JPH0576473B2 - - Google Patents
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- JPH0576473B2 JPH0576473B2 JP59021529A JP2152984A JPH0576473B2 JP H0576473 B2 JPH0576473 B2 JP H0576473B2 JP 59021529 A JP59021529 A JP 59021529A JP 2152984 A JP2152984 A JP 2152984A JP H0576473 B2 JPH0576473 B2 JP H0576473B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Description
本発明は胃潰瘍治療の１次選択薬として重要な
比較的新しいH2受容体拮抗薬であるニザチジン
（Nizatidine）の合成改良法に関し、さらに本合
成において有用な新規中間体に関する。ニザチジ
ン、すなわちＮ−メチル−N′−［２−（２−ジメ
チルアミノメチルチアゾール−４−イルメチルチ
オ）エチル］−２−ニトロ−１，１エテンジアミ
ンは、下記構造式：
比較的新しいH2受容体拮抗薬であるニザチジン
（Nizatidine）の合成改良法に関し、さらに本合
成において有用な新規中間体に関する。ニザチジ
ン、すなわちＮ−メチル−N′−［２−（２−ジメ
チルアミノメチルチアゾール−４−イルメチルチ
オ）エチル］−２−ニトロ−１，１エテンジアミ
ンは、下記構造式：
【式】
を有し、米国特許明細書第4382090に開示されて
いる。 本発明の一態様によれば、式（）：
いる。 本発明の一態様によれば、式（）：
【化】
で表わされるイソチオ尿素をニトロメタンと反応
せしめる事を特徴とするニザチジン合成法を提供
する。 本発明は更に、下記式：
せしめる事を特徴とするニザチジン合成法を提供
する。 本発明は更に、下記式：
【式】
で表わされるメチルチオエチルアミンを酸の存在
下（該チアゾール１モルに対し、少なくとも約１
モルの割合）で、式： H3CN＝Ｃ（SCH3）2 で表わされるメチルカルボンイミドジチオ酸ジメ
チルエステルと反応せしめる事を特徴とする式
（）で表わされる新規中間体の製造法をも提供
する。 式（）の新規中間体は本発明の３番目の一態
様として提供されている。 本明細書中では、温度の単位は全てセ氏で記述
している。 上述の如く、式（）の中間体はニトロメタン
と反応せしめてニザチジンを製造するために用い
る事ができる。この反応は好ましくは、２−ブタ
ノール、イソプロパノールなどの２級アルカノー
ル中で行う。使用し得る溶媒として他に例示すれ
ば、少々収率は落ちるが、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチル、酢
酸ブチルなどのエステル類、エタノール、イソブ
タノールなどの１級アルカノール類が挙げられ
る。 このニトロメタンとの反応は、他に溶媒を全く
使用せずに行う事が可能であるが、何らかの溶媒
を用いるのが好ましい。この反応は溶媒とニトロ
メタンをほぼ等重量ずつ用いる事、およびニトロ
メタンをイソチオ尿素に対しかなりの余分量、例
えばイソチオ尿素１モルに対し少なくとも５モル
量を用いる事が最も有利であることが知られてい
る。所望なら大過剰量、すなわち約10〜約25モル
の範囲あるいはそれ以上のニトロメタンを用いて
も良いしまた、それが障害になる事はない。この
ニトロメタン反応は高温すなわちおよそ50〜150
℃の範囲の温度で行うことが望ましく、約100℃
で行うのが特に便利である。 この反応は高温においてでさえ、さほど速くは
なく、反応時間は数時間が必要であり、およそ12
〜24時間が便利である。通常、温度は高温である
程度反応は速く進行し、又所望なら反応温度を高
温にするために、この工程を加圧下に行つても良
いことは理解し得るところである。 式（）の中間体の製造に使用し得る出発化合
物は既知化合物である。このチアゾールは英国特
許明細書第2067987号に開示されており、またジ
チオ酸エステルはエインリー等により公表されて
いる［Ainley et al.，J.Chem.Soc.147〜52
（1944）］。出発化合物を精製する必要は無い。 中間体の製造は好ましくは、水、エタノールま
たはイソプロパノールなどのアルカノール、ある
いはアルカノール水溶液中で行う。２−ブタノー
ルなどの高分子量アルカノールも使用し得るが、
収率は低く、かつ生成物の純度も低い。要すれ
ば、アルカノール以外の溶媒、たとえばエステ
ル、ハロゲン化アルカン、エーテルおよび芳香族
類も使用し得るが、決して好ましいものでは無
い。 反応は少なくとも約１モルの酸の存在下で行
う。鉱酸および有機酸はどちらも有用であり、酸
としては、これらを加えるか、または反応物質の
いずれかの酸付加塩として加える。下記諸実施例
には使用する様々な酸を示しており、例えば比較
的弱い酸であるシユウ酸と同様に塩酸やメタンス
ルホン酸などの非常に強力な酸がある。有機酸ま
たは無機酸は、反応条件に合せて、何でも利用し
得る。実例を挙げれば酢酸、ブタン酸、安息香
酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、マレイン
酸などである。 水性又は水性アルカノールの反応媒質を使用す
る際には、PH約５〜７に調整するのが特に好まし
い。生成物の純度および収率は、これにより一挙
に改善される。混合物中で用いた酸の種類によつ
ては、所望のPHを得るために何らかの塩基を加え
ることが必要となることもある。基質の溶解度を
考慮に入れている限り、加える塩基が何であるか
は重要でない。 カリウム、リチウムおよびナトリウムの水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩、ピリジン、トリエチ
ルアミン、トリエタノールアミンなどの３級アミ
ンなどの塩基は反応条件に合せて用い得る。非水
性の反応混合物を使用する際には、酸／塩基の比
率は、さほど重要ではない。 反応溶媒としての水の中で取り扱うのが好まし
い。以下の諸実施例には、酸希釈水溶液おび比較
的高濃度の酸の使用は勿論のこと、水性反応混合
物およびアルコール性混合物の使用についても示
してある。 この反応は比較的高温域では適当な時間で起
る。温度は約50〜約125℃の範囲が便利である。
有機化学の分野では良く知られている事である
が、反応混合物を大気圧における還流温度で取り
扱うのが特に便利であるが、該混合物の沸点を上
昇させる目的で還流を加圧下に行う事を防げるも
のではない。特に有利な温度は約75〜100℃の範
囲である。反応時間は数時間〜１日の範囲が適当
である。下記の諸実施例中に、約３〜８時間の反
応時間で生成物が高収率で得られることを示して
いる。 本工程で用いる出発化合物が不快な臭気を有す
るだろうと、化学者なら誰でも思うだろうが、正
にその通りである。その為に、反応を行う場所が
悪臭の蒸気で汚染されるのを避けうる程度に蒸気
を漏れなくした装備中で中間体を取り扱うべきで
あり、またその反応工程もこの様にして行うべき
である。そして本工程の廃棄物は適当な方法で処
理しなければならない。 この工程の生成物は便利な事に、以下の実施例
で示す如く、常法により高純度で単離される。例
えば、反応混合物は中性とした後、有機溶媒で抽
出しても良く、さらに水層を強塩基性とした後、
適当な有機溶媒とくにジクロロメタンで抽出して
該水層から生成物を単離してもよい。 以下の諸実施例により本発明を説明する。 参考例 １ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール（２ｇ）、変性エ
タノール（25ml）、濃塩酸（0.72ml）およびメチ
ルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル
（1.16ｇ）をフラスコ中に混じ、16時間加熱還流
した。次いで反応混合物を減圧濃縮して油状残渣
とし、残渣を水（25ml）中に取り出し、ジエチル
エーテル（１回宛15ml）にて２回抽出した。水層
を冷却し、50％水酸化ナトリウム水溶液（３ml）
を加えた。この水性溶液を、次にジエチルエーテ
ル（１回宛20ml）にて２回抽出し、抽出液を減圧
下で蒸発乾固させ粗生成物を2.0ｇ得、この質量
スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルより以下
の事が確認された。 分子量（イオン）：318 1H−NMR（CDCl3）：δ7.07（ｓ，1H）、 3.87（ｓ，2H）、3.75（ｓ，2H）、3.42（ｔ，2H）、 2.75（ｍ，2H）、2.33（ｓ，9H）。 参考例 ２ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール・シユウ酸塩（１
ｇ）を変性エタノール（10ml）および1N水酸化
ナトリウム溶液（4.8ml）中に溶解した。該混合
物にメチルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエス
テル（0.36ｇ）を加え、ついで反応混合物を還流
下16時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を水（12ml）および50％水酸化ナトリウ
ム水溶液（1.5ml）中に取出した。この溶液をジ
エチルエーテル（１回宛25ml）で２回抽出し、有
機層を合し、炭酸カリウムにて乾燥させ、減圧下
で溶媒を蒸発させて、目的生成物（0.65ｇ）を粗
生成物として得た。これは核磁気共鳴分析の結果
から、参考例１で得た生成物と同一である事を確
認した。 参考例 ３ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： 冷却器、撹拌機、温度計を取り付けたフラスコ
に２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾールの二シユウ酸塩
（20ｇ）および水50mlを加えた。この溶液に2N水
酸化カリウム水溶液（52ml）を加えてPH6.1に調
整した後、メチルカルボンイミドジチオ酸ジメチ
ルエステル（7.5ｇ）を加えた。この混合物を75
℃にて３時間撹拌し、次いで常温にまで冷却し
た。さらに、2N水酸化カリウム水溶液（3.2ml）
を加えてPH6.5とした後、該混合物にジクロロメ
タン100mlを激しく撹拌しながら加えた。さらに
2N水酸化カリウム水溶液１mlを加えてPHを再び
6.5とし、有機層を分取し廃棄した。水層と別の
ジクロロメタン（100ml）を混じ、2N水酸化カリ
ウム水溶液（55ml）を加えてPH13に調整した。有
機層を分取し炭酸カリウムにて乾燥し、次いで減
圧下に溶媒を除去して生成物（13.1ｇ）を得た。
これをNMR分析した結果、参考例１の生成物と
事実上同一である事を確認した。高速液体クロマ
トグラフイーによれば純度は94.6％であつた。 参考例 ４ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール（10ｇ）をイソプ
ロパノール（100ml）に溶解し、これにメタンス
ルホン酸（2.8ml）を加え、次いでメチルカルボ
ンイミドジチオ酸ジメチルエステル（6.5ｇ）を
加えた。この混合物を還流下16時間撹拌し、減圧
下で溶媒を除去して残渣を得て、この残渣を水
100ml中に取り出した。これをジクロロメタン
（１回宛25ml）で２回抽出し、水層を冷却した。
水層にジクロロメタン（50ml）および50％水酸化
ナトリウム水溶液（15ml）を加えた。各層を分離
し、水層をジクロロメタン（50ml）で再び抽出し
た。有機層を合し、炭酸カリウムにて乾燥し、つ
いで減圧下溶媒を留去して生成物10.3ｇを得た。
これは参考例１の生成物と事実上同一であり、
HPLCによれば純度96.7％であつた。 参考例 ５ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール（２ｇ）およびメ
チルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル・
塩酸塩（1.49ｇ）をイソプロパノール（20ml）中
に加え、還流下16時間撹拌する。次いでこの混合
物を減圧蒸留し、残渣を水20ml中に溶解し、次い
でジクロロメタンで抽出し、参考例４の記載と同
様の処理をして生成物2.5ｇを得た。これは
HPLCによれば純度95.7％であつた。この生成物
はNMR分析した結果から、参考例１の生成物と
実質上同一である事を確認した。 参考例 ６ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール（1.1ｇ）を水
（９ml）中に溶解した後、シユウ酸二水和物
（0.65ｇ）を加えてPH5.9の酸性溶液とし、これに
メチルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル
（0.7ｇ）を加えた。この混合物を75℃にて一晩撹
拌した後に冷却した。これに2N水酸化カリウム
水溶液を加えてPH6.5とした後、ジクロロメタン
12mlで抽出した。水層を参考例４に記載の方法で
処理して生成物1.4ｇを得た。これはHPLCによ
れば純度95.2％であり、さらにNMR分析の結果、
参考例１の生成物と事実上同一である事が確認さ
れた。 参考例 ７ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： 最初の酸性化を氷酢酸（0.6ml）の添加により
行つた以外は参考例６の工程と同様に行つた。生
成した物は所望の生成物（1.3ｇ）であり、さら
にHPLCによれば純度93.1％、NMR分析によれ
ば参考例１の生成物と事実上同一であつた。 参考例 ８ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： フラスコに２−ジメチルアミノメチル−４−
（２−アミノエチル）チオメチルチアゾール（10
ｇ）、水（14.5ml）、1N塩酸（73.5ml）およびメチ
ルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル
（6.4ｇ）を加えた。この混合物を冷却器に取り付
け75℃にて６時間撹拌した後、常温に冷却した。
この混合物に参考例４記載と同様の処理を行い、
生成物11.3ｇを得た。これはHPLCによれば純度
93.7％であり、NMR分析の結果参考例１の生成
物と事実上同一であつた。 実施例 １ Ｎ−メチル−N′−［２−（２−ジメチルアミノ
メチルチアゾール−４−イルメチルチオ）エチ
ル］−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン： Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチル
チオ）エチル］イソチオ尿素（９ｇ）をニトロメ
タン（45ml）および２−ブタノール（45ml）中で
95℃浴にて20時間撹拌した。この反応混合物を次
いで湯浴上、減圧下にて蒸発乾固させ、残渣を酢
酸エチル（50ml）に溶解し、常温にて撹拌した。
析出した結晶状固型物および該溶液を氷浴中で30
分間冷却した。混合物を次いで過し、固型物を
冷酢酸エチルで洗浄し、次いで風乾し所望の粗生
成物（6.5ｇ）を得た。これは高速液体クロマト
グラフイー（HPLC）にて、６種の不純物を含む
純度88.6％のものである事が判つた。この粗精物
（６ｇ）を温変性エタノール（50ml）中に溶解し、
この溶液が常温にまで冷却される間、撹拌を続け
た。結晶を取し、変性エタノールで洗浄し、次
いで一晩風乾させて精製ニザチジン（4.61ｇ）を
得た。融点134〜136℃；純度96.7％（HPLCによ
る）。
下（該チアゾール１モルに対し、少なくとも約１
モルの割合）で、式： H3CN＝Ｃ（SCH3）2 で表わされるメチルカルボンイミドジチオ酸ジメ
チルエステルと反応せしめる事を特徴とする式
（）で表わされる新規中間体の製造法をも提供
する。 式（）の新規中間体は本発明の３番目の一態
様として提供されている。 本明細書中では、温度の単位は全てセ氏で記述
している。 上述の如く、式（）の中間体はニトロメタン
と反応せしめてニザチジンを製造するために用い
る事ができる。この反応は好ましくは、２−ブタ
ノール、イソプロパノールなどの２級アルカノー
ル中で行う。使用し得る溶媒として他に例示すれ
ば、少々収率は落ちるが、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチル、酢
酸ブチルなどのエステル類、エタノール、イソブ
タノールなどの１級アルカノール類が挙げられ
る。 このニトロメタンとの反応は、他に溶媒を全く
使用せずに行う事が可能であるが、何らかの溶媒
を用いるのが好ましい。この反応は溶媒とニトロ
メタンをほぼ等重量ずつ用いる事、およびニトロ
メタンをイソチオ尿素に対しかなりの余分量、例
えばイソチオ尿素１モルに対し少なくとも５モル
量を用いる事が最も有利であることが知られてい
る。所望なら大過剰量、すなわち約10〜約25モル
の範囲あるいはそれ以上のニトロメタンを用いて
も良いしまた、それが障害になる事はない。この
ニトロメタン反応は高温すなわちおよそ50〜150
℃の範囲の温度で行うことが望ましく、約100℃
で行うのが特に便利である。 この反応は高温においてでさえ、さほど速くは
なく、反応時間は数時間が必要であり、およそ12
〜24時間が便利である。通常、温度は高温である
程度反応は速く進行し、又所望なら反応温度を高
温にするために、この工程を加圧下に行つても良
いことは理解し得るところである。 式（）の中間体の製造に使用し得る出発化合
物は既知化合物である。このチアゾールは英国特
許明細書第2067987号に開示されており、またジ
チオ酸エステルはエインリー等により公表されて
いる［Ainley et al.，J.Chem.Soc.147〜52
（1944）］。出発化合物を精製する必要は無い。 中間体の製造は好ましくは、水、エタノールま
たはイソプロパノールなどのアルカノール、ある
いはアルカノール水溶液中で行う。２−ブタノー
ルなどの高分子量アルカノールも使用し得るが、
収率は低く、かつ生成物の純度も低い。要すれ
ば、アルカノール以外の溶媒、たとえばエステ
ル、ハロゲン化アルカン、エーテルおよび芳香族
類も使用し得るが、決して好ましいものでは無
い。 反応は少なくとも約１モルの酸の存在下で行
う。鉱酸および有機酸はどちらも有用であり、酸
としては、これらを加えるか、または反応物質の
いずれかの酸付加塩として加える。下記諸実施例
には使用する様々な酸を示しており、例えば比較
的弱い酸であるシユウ酸と同様に塩酸やメタンス
ルホン酸などの非常に強力な酸がある。有機酸ま
たは無機酸は、反応条件に合せて、何でも利用し
得る。実例を挙げれば酢酸、ブタン酸、安息香
酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、マレイン
酸などである。 水性又は水性アルカノールの反応媒質を使用す
る際には、PH約５〜７に調整するのが特に好まし
い。生成物の純度および収率は、これにより一挙
に改善される。混合物中で用いた酸の種類によつ
ては、所望のPHを得るために何らかの塩基を加え
ることが必要となることもある。基質の溶解度を
考慮に入れている限り、加える塩基が何であるか
は重要でない。 カリウム、リチウムおよびナトリウムの水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩、ピリジン、トリエチ
ルアミン、トリエタノールアミンなどの３級アミ
ンなどの塩基は反応条件に合せて用い得る。非水
性の反応混合物を使用する際には、酸／塩基の比
率は、さほど重要ではない。 反応溶媒としての水の中で取り扱うのが好まし
い。以下の諸実施例には、酸希釈水溶液おび比較
的高濃度の酸の使用は勿論のこと、水性反応混合
物およびアルコール性混合物の使用についても示
してある。 この反応は比較的高温域では適当な時間で起
る。温度は約50〜約125℃の範囲が便利である。
有機化学の分野では良く知られている事である
が、反応混合物を大気圧における還流温度で取り
扱うのが特に便利であるが、該混合物の沸点を上
昇させる目的で還流を加圧下に行う事を防げるも
のではない。特に有利な温度は約75〜100℃の範
囲である。反応時間は数時間〜１日の範囲が適当
である。下記の諸実施例中に、約３〜８時間の反
応時間で生成物が高収率で得られることを示して
いる。 本工程で用いる出発化合物が不快な臭気を有す
るだろうと、化学者なら誰でも思うだろうが、正
にその通りである。その為に、反応を行う場所が
悪臭の蒸気で汚染されるのを避けうる程度に蒸気
を漏れなくした装備中で中間体を取り扱うべきで
あり、またその反応工程もこの様にして行うべき
である。そして本工程の廃棄物は適当な方法で処
理しなければならない。 この工程の生成物は便利な事に、以下の実施例
で示す如く、常法により高純度で単離される。例
えば、反応混合物は中性とした後、有機溶媒で抽
出しても良く、さらに水層を強塩基性とした後、
適当な有機溶媒とくにジクロロメタンで抽出して
該水層から生成物を単離してもよい。 以下の諸実施例により本発明を説明する。 参考例 １ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール（２ｇ）、変性エ
タノール（25ml）、濃塩酸（0.72ml）およびメチ
ルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル
（1.16ｇ）をフラスコ中に混じ、16時間加熱還流
した。次いで反応混合物を減圧濃縮して油状残渣
とし、残渣を水（25ml）中に取り出し、ジエチル
エーテル（１回宛15ml）にて２回抽出した。水層
を冷却し、50％水酸化ナトリウム水溶液（３ml）
を加えた。この水性溶液を、次にジエチルエーテ
ル（１回宛20ml）にて２回抽出し、抽出液を減圧
下で蒸発乾固させ粗生成物を2.0ｇ得、この質量
スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルより以下
の事が確認された。 分子量（イオン）：318 1H−NMR（CDCl3）：δ7.07（ｓ，1H）、 3.87（ｓ，2H）、3.75（ｓ，2H）、3.42（ｔ，2H）、 2.75（ｍ，2H）、2.33（ｓ，9H）。 参考例 ２ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール・シユウ酸塩（１
ｇ）を変性エタノール（10ml）および1N水酸化
ナトリウム溶液（4.8ml）中に溶解した。該混合
物にメチルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエス
テル（0.36ｇ）を加え、ついで反応混合物を還流
下16時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を水（12ml）および50％水酸化ナトリウ
ム水溶液（1.5ml）中に取出した。この溶液をジ
エチルエーテル（１回宛25ml）で２回抽出し、有
機層を合し、炭酸カリウムにて乾燥させ、減圧下
で溶媒を蒸発させて、目的生成物（0.65ｇ）を粗
生成物として得た。これは核磁気共鳴分析の結果
から、参考例１で得た生成物と同一である事を確
認した。 参考例 ３ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： 冷却器、撹拌機、温度計を取り付けたフラスコ
に２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾールの二シユウ酸塩
（20ｇ）および水50mlを加えた。この溶液に2N水
酸化カリウム水溶液（52ml）を加えてPH6.1に調
整した後、メチルカルボンイミドジチオ酸ジメチ
ルエステル（7.5ｇ）を加えた。この混合物を75
℃にて３時間撹拌し、次いで常温にまで冷却し
た。さらに、2N水酸化カリウム水溶液（3.2ml）
を加えてPH6.5とした後、該混合物にジクロロメ
タン100mlを激しく撹拌しながら加えた。さらに
2N水酸化カリウム水溶液１mlを加えてPHを再び
6.5とし、有機層を分取し廃棄した。水層と別の
ジクロロメタン（100ml）を混じ、2N水酸化カリ
ウム水溶液（55ml）を加えてPH13に調整した。有
機層を分取し炭酸カリウムにて乾燥し、次いで減
圧下に溶媒を除去して生成物（13.1ｇ）を得た。
これをNMR分析した結果、参考例１の生成物と
事実上同一である事を確認した。高速液体クロマ
トグラフイーによれば純度は94.6％であつた。 参考例 ４ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール（10ｇ）をイソプ
ロパノール（100ml）に溶解し、これにメタンス
ルホン酸（2.8ml）を加え、次いでメチルカルボ
ンイミドジチオ酸ジメチルエステル（6.5ｇ）を
加えた。この混合物を還流下16時間撹拌し、減圧
下で溶媒を除去して残渣を得て、この残渣を水
100ml中に取り出した。これをジクロロメタン
（１回宛25ml）で２回抽出し、水層を冷却した。
水層にジクロロメタン（50ml）および50％水酸化
ナトリウム水溶液（15ml）を加えた。各層を分離
し、水層をジクロロメタン（50ml）で再び抽出し
た。有機層を合し、炭酸カリウムにて乾燥し、つ
いで減圧下溶媒を留去して生成物10.3ｇを得た。
これは参考例１の生成物と事実上同一であり、
HPLCによれば純度96.7％であつた。 参考例 ５ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール（２ｇ）およびメ
チルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル・
塩酸塩（1.49ｇ）をイソプロパノール（20ml）中
に加え、還流下16時間撹拌する。次いでこの混合
物を減圧蒸留し、残渣を水20ml中に溶解し、次い
でジクロロメタンで抽出し、参考例４の記載と同
様の処理をして生成物2.5ｇを得た。これは
HPLCによれば純度95.7％であつた。この生成物
はNMR分析した結果から、参考例１の生成物と
実質上同一である事を確認した。 参考例 ６ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−４−（２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール（1.1ｇ）を水
（９ml）中に溶解した後、シユウ酸二水和物
（0.65ｇ）を加えてPH5.9の酸性溶液とし、これに
メチルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル
（0.7ｇ）を加えた。この混合物を75℃にて一晩撹
拌した後に冷却した。これに2N水酸化カリウム
水溶液を加えてPH6.5とした後、ジクロロメタン
12mlで抽出した。水層を参考例４に記載の方法で
処理して生成物1.4ｇを得た。これはHPLCによ
れば純度95.2％であり、さらにNMR分析の結果、
参考例１の生成物と事実上同一である事が確認さ
れた。 参考例 ７ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： 最初の酸性化を氷酢酸（0.6ml）の添加により
行つた以外は参考例６の工程と同様に行つた。生
成した物は所望の生成物（1.3ｇ）であり、さら
にHPLCによれば純度93.1％、NMR分析によれ
ば参考例１の生成物と事実上同一であつた。 参考例 ８ Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）エチル］イソチオ尿素： フラスコに２−ジメチルアミノメチル−４−
（２−アミノエチル）チオメチルチアゾール（10
ｇ）、水（14.5ml）、1N塩酸（73.5ml）およびメチ
ルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル
（6.4ｇ）を加えた。この混合物を冷却器に取り付
け75℃にて６時間撹拌した後、常温に冷却した。
この混合物に参考例４記載と同様の処理を行い、
生成物11.3ｇを得た。これはHPLCによれば純度
93.7％であり、NMR分析の結果参考例１の生成
物と事実上同一であつた。 実施例 １ Ｎ−メチル−N′−［２−（２−ジメチルアミノ
メチルチアゾール−４−イルメチルチオ）エチ
ル］−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン： Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−N′−［２−（２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール−４−イルメチル
チオ）エチル］イソチオ尿素（９ｇ）をニトロメ
タン（45ml）および２−ブタノール（45ml）中で
95℃浴にて20時間撹拌した。この反応混合物を次
いで湯浴上、減圧下にて蒸発乾固させ、残渣を酢
酸エチル（50ml）に溶解し、常温にて撹拌した。
析出した結晶状固型物および該溶液を氷浴中で30
分間冷却した。混合物を次いで過し、固型物を
冷酢酸エチルで洗浄し、次いで風乾し所望の粗生
成物（6.5ｇ）を得た。これは高速液体クロマト
グラフイー（HPLC）にて、６種の不純物を含む
純度88.6％のものである事が判つた。この粗精物
（６ｇ）を温変性エタノール（50ml）中に溶解し、
この溶液が常温にまで冷却される間、撹拌を続け
た。結晶を取し、変性エタノールで洗浄し、次
いで一晩風乾させて精製ニザチジン（4.61ｇ）を
得た。融点134〜136℃；純度96.7％（HPLCによ
る）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： 【化】 で表わされるイソチオ尿素をニトロメタンと反応
せしめる事を特徴とするニザチジンの製造法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JPS59152378A JPS59152378A (ja) | 1984-08-31 |
| JPH0576473B2 true JPH0576473B2 (ja) | 1993-10-22 |
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Family Applications (1)
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