JPH03218378A - キサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は気管支拡張作用及び脳機能改善作用を有し、気
道疾患及び脳機能疾患の治療剤として有用である新規な
キサンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関
するものである。

従来の技術 テオフィリン〔メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃ
ｋＩｎｄｅｘ）、１１版、９２１２〕、ベントキシフィ
リン〔メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎ
ｄｅｘ）、１１版、７０９２〕あるいはプロベントフィ
リン〔メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎ
ｄｅｘ）、１１版、７　８　２　２）に代表されるキサ
ンチン誘導体は、気道疾患あるいは脳機能疾患の治療剤
として広く臨床に供されている。

しかしながら、本発明の化合物の様なキサンチン骨格の
３位にシクロプロピル基を有し、かつ１位にオキソアル
キル基を有する化合物は、これまで全く知られていない
。

発明が解決しようとする課題 キサンチン誘導体を用いる治療の主な欠点は、その薬剤
がしばしば重篤な副作用、即ち、心悸元進，頻脈等の心
臓興奮作用、痙彎，頭痛等の中枢作用、あるいは悪心，
嘔吐等の消化器系作用を引き起こすことである。従って
、臨床の場では、これら副作用の発現の少ない新しい薬
剤の開発が強く望まれている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係る新規なキサンチン誘導体か、気道疾患及び脳
機能疾患の治療に有用な気管支拡張作用及び脳機能改善
作用を有し、しかも心臓興奮作用等の副作用の少ない化
合物であることを見い出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子，４−メトキシベンジル基，Ｃ
，〜Ｃ６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基あるいは０３
〜Ｃ６のシクロアルキル基を、ｎは１〜４の整数を、Ａ
は一ＣＯＣＲ３基又は−Ｃ　（ＯＲ２）（ＯＲ３）ＣＨ
３基を表し、ココニＲ２及びＲ３はそれぞれＣ１〜Ｃ３
のアルキル基を表すか、もしくはＲ２とＲ３か一緒にな
って０２〜Ｃ４のポリメチレン基を表す。） で示されるキサンチン誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１て示されるＣ１〜Ｃ
６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基あるいは０３〜Ｃ６
のシクロアルキル基としては、たとえば、メチル基，エ
チル基，ｎ−プロビル基，イソプロビル基，シクロプロ
ピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，　ＳｅＣ−ブチ
ル基，　ｔｅｒｔ−ブチル基，シクロブチル基，ｎ−ペ
ンチル基，２−メチルブチル基，シクロペンチル基，ｎ
−ヘキシル基，シクロヘキシル基等が挙げられ、Ｒ２及
びＲ３て示されるＣ１〜Ｃ３のアルキル基としては、メ
チル基，エチル基，ｎ−プロピル基等が、又、Ｒ２及び
Ｒ３か一緒になって形成する０２〜Ｃ４のポリメチレン
基としては、エチレン基，プロピレン基等が挙げられる
。

本発明中の好ましい化合物としては、以下の様な化合物
が挙げられる。

３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７メチル−１
−（２−才キソプ口ピル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
才ン ３−シクロプロピル−７−エチル−３．７−ジヒドロ−
１−（２−才キソプ口ピル）−１Ｈ−プリン−２，６−
シオン ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１（２−才キ
ソプ口ピル）−７−ｎ−プロビル−ＩＨ一プリン−２，
６−ジオン ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７メチル＝１
−（３一才キソブチル）−１Ｈ−プリン−２　６−シオ
ン ３−シクロプロピル−７−エチル−３，７−ジヒドロ−
１−（３−オキソブチル）−１Ｈ−プリン−２，６−シ
オン ３−シクロプロピル−３．７−ジヒドロ−１一５ （３−才キソブチル）−７−ｎ−プロビル−ＩＨプリン
−２，６−シオン ３−シクロプロピル−３．７−ジヒドロ−７メチルーｌ
−（４一才キソペンチル）−１Ｈ−プリン−２，６−シ
オン ３−シクロプロピル−７−エチル−３，７−シヒドロ−
１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１（４−才キ
ソペンチル）−７−ｎ−プロビル−ＩＨプリン−２．６
−シオン ３−シクロプロピル−３．７−ジヒドローｌ（５一才キ
ソヘキシル）−１８−プリン−２，６ジオン ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７メチル−１
−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
才ン ３−シクロプロピル−７−エチル−３，７−ジヒドロ−
１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−
シオン ６ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１（５−オキ
ソヘキシル）−７−ｎ−プロビル−ＩＨプリン−２，６
−シオン ７−ｎ−ブチルー３−シクロプロピル−３，７ジヒドロ
−１−（５−オキソヘキシル）　−ＬＨプリン−２，６
−ジ才ン ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１（５−オキ
ソヘキシル）−７−ｎ−ペンチルーＩＨ一プリン−２，
６−シオン ３−シクロプロピル−７−ｎ−へキシル−３，７ジヒド
ロ−１−（５一才キソヘキシル）−１Ｈプリン−２，６
−ジオン ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７（４−メト
キシベンジル）−１−　（５一才キソヘキシル）−１Ｈ
−プリン−２．６−ジオン３−シクロプロピル−３，７
−シヒドロ−７メチル−１−（（２−メチル−１，３−
ジオキソラン−２−イル）メチル〕−ＩＨ−プリン−２
，６−ジ才ン ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロー７メチル−１
−　Ｃ４−　（２−メチル−１．３−ジオキソラン−２
−イル）ブチル〕−ＩＨ−プリン２，６−ジ才ン 本発明の前記一般式（Ｉ）て示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、たとえば、ナトリウム，カリ
ウム，カルシウム，アンモニウム等の無機塩、あるいは
、エチレンジアミン，エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジア
ルキルエタノールアミン，トリエタノールアミン等の有
機塩基の塩等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なキサンチン
誘導体は種々の方法により製造することかできる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中Ｒ１が４−メトキシベンジル基Ｉ　
　Ｃｌ〜Ｃ６の直鎖又は分技鎖状のアルキル基，もしく
はＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり、かつＡが−Ｃ
ＯＣＨｆｆ基である化合物は、次の一般式（ＩＩ） （式中、Ｒｌ’は４−メトキシベンジル基，Ｃｌ〜Ｃ６
の直鎖又は分技鎖状のアルキノレ基あるシ）（よＣ，〜
Ｃ，のシクロアルキル基を表す。）で示されるキサンチ
ン誘導体に、次の一般式（Ｉ［）♀ ＣＨ３−Ｃ　−　（ＣＨ２）。一Ｘ　　　　　（ＩＩ［
）（式中、ｎは前述と同意義を表し、Ｘはノ−ロゲン原
子を表す。） て示されるハロゲン化アルキル誘導体を、有機溶媒中、
脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存在下で反応させる
ことにより製造することができる。

本製造方法において使用される有機溶媒としては、たと
えば、メタノール，エタノール，ｎ−プロパノール，イ
ソプロバノール，ｎ−ブタノーノレ等のアルコール系溶
媒、テトラヒトロフラン，アセトニ１・リル，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド，Ｎ９ メチル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド等の非
プロトン性極性溶媒等か挙げられ、使用される塩基とし
ては、たとえば、金属ナトリウム，水素化ナ１・リウム
，ナトリウムアミド，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等が挙げられ、又、
反応は水冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる
。

本製造方法において出発原料となった前記一般式（ＩＩ
）で示される化合物は以下の様にして製造することかで
きる。

（式中、Ｒｌ’は前述と同意義を表し、Ｙはハロゲン原
子を表す。） 尚、前記式（ＩＶ）で示される化合物は、特開昭５５−
５７５８９号に開示されている公知化合物であり、それ
に記載の方法により製造することが１０ できる。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中Ｒ１か４−メトキシベンジル基，Ｃ
，−Ｃ．の直鎖又は分技鎖状のアルキル基もしくはＣ３
〜Ｃ６のシクロアルキル基てあり、ｎか２であり、かっ
Ａか−Ｃ　Ｏ　Ｃ　Ｈ　３基てある化合物は、前記一般
式（ＩＩ）て示されるキサンチン誘導体に、メチルビニ
ルケトンを、塩基性有機溶媒中、マイケル付加反応させ
ることにより製造することかできる。

このマイケル付加反応はそれ自体公知の方法で、使用さ
れる塩基性有機溶媒としては、たとえば、ピリジン，２
−ピコリン，２．６−ルチジン等か挙げられ、又、反応
は室温から溶媒の還流温度まての範囲で行われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中Ｒ１か水素原子であり、かつＡか−
ＣＯＣＨ３基てある化合物は、前記一般式（Ｉ）中Ｒ１
が４−メトキシベンジル基であり、かつＡが−ＣＯＣＨ
３基てある化合物を、無溶媒あるいは有機溶媒中、スカ
ベンジャーの存在下、酸で処理することにより製造する
ことがてきる。

本製造方法において使用される有機溶媒としては、たと
えば、ベンセン，トルエン，キシレン，四塩化炭素，１
，２−ジクロ口エタン等か、スカベンジャーとしては、
たとえは、アニソール，チオアニソール等か、酸として
は、トリフルオロ酢酸，トリフルオロメタンスルホン酸
，硫酸，塩酸臭化水素酸等か挙げられる。又、反応は室
温から溶媒あるいは酸の還流温度までの範囲で行われる
。

本発明に係る化合物の製造方法の第四の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中Ｒ１か４−メトキンベンジル基，Ｃ
１〜Ｃ６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基もしくは０３
〜Ｃ６のシクロアルキル基であり、かつＡか−ＣＯＣＨ
２基てある化合物は、次の一般式（Ｖ） （式中、ｎは前述と同意義を表す。） で示されるキサンチン誘導体に、次の一般式（ＶＩ）Ｒ
ｌ・一Ｙ　　　　　　　　　　（ＶＩ）（式中、Ｒ１゜
及びＹは前述と同意義を表す。）で示されるハロゲン化
アルキル誘導体を、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤と
しての塩基の存在下で反応させることにより製造するこ
とがてきる。

本製造方法において使用される有機溶媒としては、たと
えば、メタノール，エタノール，ｎ−プロパノール，イ
ソプロパノール，ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒
、テトラヒド口フラン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，Ｎメチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等か挙げられ
、使用される塩基としては、たとえば、金属ナトリウム
，水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，水酸化ナｌ３ トリウム，水酸化カリウム，炭酸ナ１・リウム，炭酸カ
リウム等か挙げられ、又、反応は水冷下から溶媒の還流
温度までの範囲で行われる。

本発明化合物の製造方法の第五の様式によれば、前記一
般式（Ｉ）中八が一Ｃ（ＯＲ２）（ＯＲ３）ＣＨ３基で
ある化合物は、前記一般式（Ｉ）中ＡかＣＯＣＨ３基で
ある化合物を、有機溶媒中、酸の存在下、ケタール化さ
せることにより製造することができる。

ケタール化反応はそれ自体公知の方法で、使用される有
機溶媒としては、たとえば、ベンゼン，１〜ルエン，キ
シレン等か挙げられ、酸触媒としては、たとえば、ｐ−
トルエンスルホン酸，ピリジニウムｐ−１’ルエンスル
ホネート等が挙げられ、又、反応は溶媒の還流温度付近
て行われる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なキサンチン
誘導体、あるいはその薬理学的に許容しうる塩を有効成
分とする気管支拡張剤及び脳機能改善剤は、通常、カプ
セル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，シロップ剤，散剤等の
経口投与剤、あるいｌ４ は注射剤，坐剤として投与される。これらの製剤は、薬
理学的，製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法によ
り製造できる。即ち、経口剤及び坐剤にあっては、賦形
剤（乳糖，Ｄ−マンニトール，デンプン，結晶セルロー
ス等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボ
キシメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロ
キシプ口ピルセルロース，ヒドロキシプ口ピルメチルセ
ルロス，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤（ヒド
ロキシプ口ピルメチルセルロース，白糖等），基剤（ポ
リエチレングリコール，ハードファット等）等の製剤用
成分か、又、注射剤にあっては水性あるいは用時溶解型
注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸
留水，生理食塩水，プロピレングリコール等），ｐＨ調
節剤（無機酸，有機酸又は無機塩基），安定化剤等の製
剤用成分か使用される。

本剤の治療患者への投与量は、患者の症状にもよるか、
通常成人の場合一日量として、経口投与て１回１０〜１
０ＱＯｍｇである。

作用 以下、本発明化合物の優れた効果を示す一例として、気
管支拡張作用の指標として摘出モルモット気管弛緩作用
の試験結果を表１に、脳機能改善作用の指標として摘出
イヌ腸間膜動脈弛緩作用及びマウスの完全脳虚血に対す
る保護作用の試験結果を、各々表２及び表３に示した。

また副作用である心臓興奮作用の指標として摘出モルモ
ット右心房における変時作用の試験結果を表４に示した
。

尚、対照薬物としては、テオフィリン及びプロペン１・
フィリンを用いた。

？験例ｌ 摘出モルモット気管弛緩作用 ハートレー系の雄性モルモット（体重５００ｇ前後）か
ら気管を摘出し、鎖状標本を作成した。

標本は９５％０２及び５％ＣＯ■の混合ガスを通気した
ロックーリンガー液槽中（３７゜Ｃ）に懸垂し、静止時
緊張に対する被験化合物の弛緩作用を等張性に測定した
。被験化合物は液槽中に累積適用した。被験化合物の作
用は、イソプロテレノール１０−’Ｍの弛緩反応を１０
０％とした時，５０％弛緩させるために必要な濃度（Ｅ
Ｄｓｏ値）として表した。

その結果を表１に示した。

表１ 表１から明らかな如く、本発明化合物は対照薬物である
テオフィリンに比べ、優れた気管弛緩作用を示した。

試験例２ 摘出イヌ腸間膜動脈弛緩作用 雌雄の雑種イヌ（体重１０ｋｇ前後）より腸間膜動脈を
摘出し、長さ２０ｍｍ，幅２ｍｍのラセン標本１７ を作成した。標本は９５％０２及び５％Ｃ○２の混合ガ
スを通気したクレブスーヘンゼライト液槽中（３７゜Ｃ
）に１，Ｏｇの負荷をかけて懸垂し、プロスタグランデ
ィンＦ２α（３Ｘ１０−’Ｍ）収縮に対する被験化合物
の弛緩作用を等尺性に測定した。被験化合物は液槽中に
累積適用した。被験化合物の作用は、パバベリン１０−
’Ｍの弛緩反応を１００％とした時，５０％弛緩させる
ために必要な濃度（ＥＤｓｏ値）として表した。

その結果を表２に示した。

表２ 試験例３ マウスの完全脳虚血に対する保護作用 ｄｄＹ系雄性、体重２５ｇ前後のマウスを使用１８ し、完全脳虚血は頚部を延髄と脊髄の間で切断しておこ
した。ガスピング時間は断頭から、最後のもかき（ｇａ
ｓｐ）までとした。被験化合物は蒸留水に溶解したプロ
ペントフィリンを除き、他は０，５％力ルボキシメチル
セルロース溶液に懸濁して断頭の３０分前に経口投与し
た。ガスピング時間は用量５　０　ｍｇ／　Ｋｇで評価
した。

その結果を表３に示した。

表３ 表２及び表３から明らかな如く、本発明化合物は対照薬
物であるプロペン１・フィリンに比へ、優れた脳機能改
善作用を示した。

試験例４ 摘出モルモット右心房における変時作用ハートレ一系雄
性モルモット（体重５００ｇ前後）から右心房を摘出し
、右心房標本を作成した。

標本は９５％０２及び５％Ｃ０２の混合ガスを通気した
クレブスーヘンゼライト液槽中（３０゜Ｃ）に０．５ｇ
の負荷をかけて懸垂し、右心房の自発拍動数をタコメー
ターを介して測定した。被験化合物は液槽中に累積適用
した。被験化合物の作用は、被験化合物の適用前の自発
拍動数を１５％増加させるために必要な濃度（ＥＤ，５
値）として表した。

その結果を表４に示した。

表４ 表４から明らかな如く、本発明化合物は対照薬物である
テオフィリン及びプロベントフィリンに比べ、心臓興奮
作用が極めて弱く、安全性の高い化合物であることがわ
かった。

実施例 以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するか、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例１ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７（４−メ１
〜キシペンジル）−１Ｈ−プリン−２，６−シオン ３−シクロプロピル−３．７−ジヒドロ−ＩＨブリン−
２，６−ジ才ン４，００ｇ，４−メトキシペンジルクロ
リド３．１０ｍｊ’，炭酸カリウム２．８７ｇ及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍρの混合物を６０゜Ｃ
て２．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ｌＯ％塩
酸てｐＨ５とした。析２１ 出結晶を濾取し、水及びイソプロビルエーテルで順次洗
浄して淡黄色結晶５．６５ｇを得た。ＮＮ−ジメチルホ
ルムアミドーエタノールから再結晶して融点２２４．５
〜２２６゜Ｃの無色針状品を得た。

元素分析値　Ｃ＋ｃＨＩｅＮ４０， 理論値　Ｃ，６１．５３；　Ｈ，　５．１６・Ｎ，１７
．９４実験値　Ｃ．６１．４８；　Ｈ，　５．３６Ｎ，
１７．８５参考例１の方法に準拠し、参考例２〜７の化
合物を得た。

参考例２ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７メチル−Ｉ
Ｈ−プリン−２，６−ジオン性状　淡褐色針状晶　（Ｄ
ＭＦ） 融点　２８８〜２９０°Ｃ 元素分析値　Ｃ９Ｈ，ｏＮ４０２ 理論値　Ｃ，５２．４２；　Ｈ，　４．８９．　Ｎ，２
７．１７実験値　Ｃ．５２．１９：　Ｈ．　４．９８Ｎ
．２６．９８２２ 参考例３ ３−シクロプロピル−７−エチル−３，７−ジヒドロ−
ＩＨ−プリン−２．６−ジ才ン性状　無色針状晶　（Ｅ
ｔＯＨ） 融点　２２７．５〜２２８．５゜Ｃ 元素分析値　Ｃ　１ｏ　Ｈ　ｌ　２　Ｎ　４０　２理論
値　Ｃ．５４．５４；　Ｈ．　５．４９・Ｎ　，　２５
．　４４実験値　Ｃ．５４．６１．　Ｈ．　５．６０・
Ｎ　．　２５．　４８参考例４ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７ｎ−プロビ
ル−ＩＨ−プリン−２，６−シオン性状　無色針状晶　
（ＥｔＯＨ） 融点　１６５〜１６６°Ｃ 元素分析値　Ｃ，，Ｈ，４Ｎ４０２ 理論値　Ｃ，５６．４０；　Ｈ．　６．０２：　Ｎ．２
３．９２実験値　Ｃ，５６．２８．　Ｈ．　６．０７・
Ｎ　２３．９６参考例５ ｎ−ブチルー３−シクロプロピル−３，ジヒドロ−ＩＨ
−プリン−２　６−シオン性状　微黄色針状晶　（Ｅｔ
ＯＨ） 融点　１５４〜１５５．５゜Ｃ 元素分析値　Ｃ１。Ｈ，．Ｎ４０２ 理論値　Ｃ，５８．０５．　Ｈ．　６．５０．実験値　
Ｃ．５７．８１；　Ｈ．　６．５０Ｎ　　２２．５７ ７ Ｎ．２２．３７ ７ ？考例６ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロｎ−ペンチルー
ＩＨ−プリン−２，６−シオン性状　淡黄色プリズム晶
　（　ｉｓ■−ＰｒＯＨ）融点　１２８〜１２９．５゜
Ｃ 元素分析値　Ｃ１３Ｈｌ８Ｎ４０２ 理論値　Ｃ．５９．５３：　Ｈ，　６．９２：実験値　
Ｃ．５９．６０．　Ｈ．　６．７７．Ｎ，２１．３６ Ｎ．２１．３３ ７一 参考例７ ３−シクロプロピル−７−ｎ−へキシル−３，７ジヒド
ロ−ＩＨ−プリン−２，６−シオン性状　微黄色板状晶
　（ＥｔＯＨ） 融点　１３０．５〜１３１．５℃ 元素分析値　Ｃ１４Ｈ２ｏＮ４０２ 理論値　Ｃ．６０．８５．　Ｈ．　７．２９；　Ｎ，２
０．２７実験値　Ｃ．６０．８７．　Ｈ．　７．２４：
　Ｎ，２０．０１実施例１ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７（４−メト
キシベンジル）−１−（５一才キソヘキシル）−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−
ジヒドロ−７（４−メトキシベンジル）−ＬＨ−プリン
−２６−ジ才ン４．００ｇ，５一才キソヘキシルブロミ
ド２．７５ｇ，炭酸カリウム２．１３ｇ及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２６ｍｊの混合物を６０゜Ｃで９．
５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水を
加えた。析出結晶を濾取し、水及びｎ−ヘキサンで順次
洗浄して無色結晶５．００ｇを得た。酢酸エチル−■−
ヘキサンから再結晶して融点１１３〜１１４．５゜Ｃの
無色針状品を得た。

２５ 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０４ 理論値　Ｃ，６４．３８．　Ｈ．　６．３８Ｎ，１３．
６５実験値　Ｃ．６４．２４．　Ｈ．　６．２６：　Ｎ
．１３．４７実施例２ ３−シクロプロピル−３．７−ジヒドロ−１（５−オキ
ソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６ジオン ３−シクロプロピル−３．７−ジヒドロ−７一（４−メ
トキシベンジル）−１−（５−オキソヘキシル）−１Ｈ
−プリン−２，６−ジ才ン４．５０ｇ，アニソール１６
７ｍｌ及びトリフルオロ酢酸２０ｍｊの混合物に、室温
攪拌下濃硫酸０．２０ｍｌを加えた後、ｌＯ時間加熱還
流した。溶媒を留去し、残渣に水及びイソプロビルエー
テルを加えた後、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐ
Ｈ６とした。析出結晶を濾取し、水及びｎ−ヘキサンて
順次洗浄して、微褐色結晶２．５５ｇを得た。エタノー
ルから再結晶して融点２０３〜２０５゜Ｃの無色結晶を
得た。

２６ 元素分析値　Ｃ１４Ｈ＋ｓＮ４０３ 理論値　Ｃ．５７．９２．　Ｈ，　６。２５；　Ｎ，１
９．３０実験値　Ｃ．５７．９７；　Ｈ，　６．１９．
　Ｎ，１９．１９実施例３ ３−シクロプロピル−３．７−ジヒドロ−７メチル−１
−（２−オキソプ口ピル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７メチル−Ｉ
Ｈ−プリン−２　６−ジオン３　８０ｇ，炭酸カリウム
３．０６ｇ及びＮ，　Ｎ−ジメチルホルムアミド３８ｍ
ｊの混合物に、水冷攪拌下プロモアセトン１．８５ｍｌ
を滴下した後、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣に水を加えた。析出結晶を濾取し、水及びｎ
−ヘキサンて順次洗浄して、淡褐色結晶３．１８ｇを得
た。酢酸エチルから再結晶して融点１８３〜１８５゜Ｃ
の淡褐色プリズム品を得た。

元素分析値　Ｃ　１２Ｈ　１４Ｎ４０　２理論値　Ｃ．
５４．９６；　Ｈ，　５．３８；　Ｎ．２１．３６実験
値 Ｃ　．５４．８５ Ｈ， ５．６６ Ｎ ２１．３５ 実施例３の方法に準拠し、 合物を得た。

実施例４〜１ ７の化 実施例４ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７メチルーｌ
−（３−才キソブチル）−１Ｈ−プリン−２，６−シオ
ン 性状　無色結晶　（ＡｃＯＥｔ） 融点　１４５〜１４７゜Ｃ 元素分析値　Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４０３ 理論値　Ｃ，５６．５１：　Ｈ，　５．８４；　Ｎ，２
０、２８実験値　Ｃ，５６．４３：　Ｈ．　５．７９；
　Ｎ，２０．３１実施例５ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロメチル−１−（
４−才キソペンチル）−１Ｈリン−２，６−シオン 性状　淡褐色結晶　（　ＡｃＯＥｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅ
）７ 融点　８６．５〜８８℃ 元素分析値　Ｃ　ｚＨ，ｓＮ４０ｓ 理論値　Ｃ，５７．９２；　Ｈ．　６．２５実験値　Ｃ
，５７．９５：　Ｈ．　６．２９．Ｎ．１９．３０ Ｎ　　１９．２４ 実施例６ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７メチル−ｌ
一（５−オキソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２．６−ジ
オン 性状　無色柱状晶　（　ｉｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　８９
〜９０’Ｃ 元素分析値　Ｃ，．Ｈ２。Ｎ４０３ 理論値　Ｃ．５９．２０；　Ｈ，　６．６２；　Ｎ．１
８．４１実験値　Ｃ．５９．ｌ６；　Ｈ，　６．６６：
　Ｎ．１８．４６実施例７ ３−シクロプロピル−７−エチル−３，７−ジヒドロ−
１−（２一才キソプ口ピル）−ｌＨ−プリン−２，６−
シオン 性状　褐色柱状晶　（　ｉｓｏ−ＰｒＯＨ−ｉｓｏ−Ｐ
ｒ２０）２９ 融点　１６３〜１６５℃ 元素分析値　Ｃ　１３　Ｈ　＋　＠Ｎ　４０　３理論値
　Ｃ，５６．５１；　Ｈ，　５、８４：実験値　Ｃ．５
６．２７．　Ｈ．　５．８３Ｎ，２０．２８ Ｎ，２０．２３ 実施例８ ３−シクロプロピル−７−エチル−３，７−ジヒドロ−
１−（３一才キソブチル）−１Ｈ−プリン−２，６−シ
オン 性状　淡褐色結晶　（ＡｃＯＥｔ） 融点　１３０〜１３２゜Ｃ 元素分析値　Ｃ．４Ｈ．．Ｎ４０３ 理論値　Ｃ．５７．９２＋　Ｈ．　６．２５；　Ｎ．１
９．３０実験値　Ｃ，５７．８５：　Ｈ，　６．２２；
　Ｎ．１９．２９実施例９ ３−シクロプロピル−７−エチル−３，７ヒドローｌ一
（４−オキソペンチル）−１Ｈリン−２，６−シオン 性状　淡黄色針状晶　（　ｉｓｏ−Ｐｒ２０）３０ ジ プ 融点　９１〜９３°Ｃ 元素分析値　Ｃ　Ｉ５Ｈ２０Ｎ４０　ｓ理論値　Ｃ　，
　５９．　２０・Ｈ．　６．６２実験値　Ｃ．５９．０
３：　Ｈ，　６．４７Ｎ Ｎ １８．４１ １８．　２０ 実施例１０ ３−シクロプロピル−７−エチル−３，７−ジヒドロ−
ｌ一（５−オキソヘキシルｌ）−１Ｈ−プリン−２，６
−ジ才ン 性状　無色針状晶　（　ｉｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　９８
〜１０１’Ｃ 元素分析値　Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４０３ 理論値　Ｃ，６０．３６；　Ｈ，　６．９６Ｎ．１７．
６０実験値　Ｃ　，　６０．　１９・Ｈ．　６．７７Ｎ
１７．６０実施例１１ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１（２−オキ
ソプ口ピル）−７−ｎ−プロビル−１プリン−２　６−
シオン 性状　淡黄色板状晶　（　ＡｃＯＥｔ−ｉｓｏ−Ｐｒ２
０）Ｈ 融点　１２３〜１２５℃ 元素分析値　Ｃ　，４Ｈ　１８Ｎ　４０，理論値　Ｃ．
５７．９２．　Ｈ．　６．２５・Ｎ．１９．３０実験値
　Ｃ．５７．９５．　Ｈ．　６．１３；　Ｎ．１９．５
８実施例ｌ２ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１−（３−才
キソブチル）−７−ｎ−プロビル−ＩＨプリン−２　６
−シオン 性状　無色針状晶　（　ｉｓｏ−Ｐｒ２０）融点　８３
〜８５゜Ｃ 元素分析値　Ｃ　＋　ｓ　Ｈ　２　０　Ｎ　４０　ｓ理
論値　Ｃ．５９．２０；　Ｈ．　６．６２；　Ｎ．１８
、４１実験値　Ｃ，５９．２８：　Ｈ．　６．６１Ｎ１
８．５２実施例１３ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ（４一才キソペ
ンチル）−７−ｎ−プロビルプリン−２，６−ジ才ン 性状　無色板状晶　（　ｉｓｏ−Ｐｒ２０）１ ＩＨ 融点　６５〜６６℃ 元素分析値　Ｃ　，６　Ｈ　２　２　Ｎ　４０　３理論
値　Ｃ，６０．３６．　Ｈ，６．９６；　Ｎ．１７．６
０実験値　Ｃ．６０．２８Ｈ，　６．９６．　Ｎ．１７
．４８？施例ｌ４ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１＝（５一才
キソヘキシル）−７−ｎ−プロビル−ＩＨプリン−２，
６−ジオン 性状　無色結晶　（　ｉｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　８４〜
８６゜Ｃ 元素分析値　Ｃ１■Ｈ　２　４Ｎ　４　０　３理論値　
Ｃ．６１．４３；　Ｈ．　７．２８；　Ｎ．１６、８６
実験値　Ｃ．６１．２６；　Ｈ．　７．２２：　Ｎ．１
６．７４実施例ｌ５ ７−ｎ−ブチルー３−シクロプロピル−３，７ジヒドロ
−１−（５−オキソヘキシル）−ＬＨプリン−２，６−
ジ才ン 性状　無色針状晶　（　ｉｓｏ−ＰｒＯＨ　−　ｉｓｏ
−Ｐｒ２０）３３ 融点　５４〜５６℃ 元素分析値　Ｃ　＋　８Ｈ　２６Ｎ　４　０　，ｌ理論
値　Ｃ　，　６２．　４１・Ｈ，　７．５６：　Ｎ，１
６．１７実験値　Ｃ，６２．３２；　Ｈ．　７．５４：
　Ｎ．１６．０８実施例１６ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１＝（５一才
キソヘキシル）−７−ｎ−ペンチルーＩＨプリン−２，
６−ジオン 性状　無色針状晶　（　ｉｓｏ−ＰｒＯＨ　−　ｉｓｏ
−Ｐｒ２０）融点　５１〜５３゜Ｃ 元素分析値　Ｃ，９Ｈ２８Ｎ４０， 理論値　Ｃ，６３．３１；　Ｈ．　７．８３；　Ｎ．１
５．５４実験値　Ｃ．６３．３０；　Ｈ，　７．８８；
　Ｎ，１５．２９実施例ｌ７ ３−シクロプロピル−７　−ｎ−ヘキシルジヒド口−１
−（５−オキソヘキシル）一プリン−２，６−シオン 性状　無色針状晶　（　ｉｓｏ−Ｐｒ２０）３４ ３７ １　Ｈ 融点　４９〜５１゜Ｃ 元素分析値　Ｃ　２　０　Ｈ　３　ｏ　Ｎ　４　０　ｓ
理論値　Ｃ，６４．１５．　Ｈ，　８．０７．　Ｎ，１
４．９６実験値　Ｃ．６４．２１；　Ｈ．　８．１５；
　Ｎ，１４．６３実施例１８ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７メチル−１
（（２−メチル−１．３−ジオキソラン−２−イル）メ
チル〕−ＩＨ−プリン−２，６−ジオン ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７メチル−１
−（２−才キソプ口ピル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
才ン１．６０ｇ，エチレングレコール３．４０ｍｊ’，
ｐ−トルエンスルホン酸・ｌ水和物１．１６ｇ及びベン
ゼン１６０ｍｌの混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ　　ｔ
ｒａｐ装置を用いて、４３．５時間加熱還流したく生じ
た水は時々除去した）。反応液を炭酸水素ナトリウム水
溶液，水及び飽和食塩水て順次洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、無色結
晶１． して融点１ ８６ｇを得た。酢酸エチルから再結晶 ３０〜１３５゜Ｃの無色プリズム品を得た。

元素分析値　Ｃ，４Ｈ，８Ｎ４０４ 理論値　Ｃ，５４．８９；　Ｈ，　５．９２．　Ｎ．１
８．２９実験値　Ｃ，５４．９７．　Ｈ，　５．８８：
　Ｎ．１８．５９実施例１８の方法に準拠し、実施例ｌ
９の化合物を得た。

実施例１９ ３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７メチル−１
−　（４−　（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）ブチル〕−ＩＨ−プリン２，６−ジオン 性状　微黄色板状品　（ＡｃＯＥｔ） 融点　１３４〜１３５．５゜Ｃ 元素分析値　Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４０４ 理論値　Ｃ　，　５８．　６１・Ｈ，　６．９４；　Ｎ
．１６．０８実験値　Ｃ．５８．５１；　Ｈ，　６．９
５：　Ｎ．１５．９３発明の効果 この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なキサンチン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩
は、気管支拡張作用及び脳機能改善作用を有し、医薬品
として極めて有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、４−メトキシベンジル基、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基あるい
   はＣ＿３〜Ｃ＿６のシクロアルキル基を、ｎは１〜４の
   整数を、Ａは−ＣＯＣＨ＿３基又は−Ｃ（ＯＲ＾２）（
   ＯＲ＾３）ＣＨ＿３基を表し、ここにＲ＾２及びＲ＾３
   はそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を表すか、もし
   くはＲ＾２とＲ＾３が一緒になってＣ＿２〜Ｃ＿４のポ
   リメチレン基を表す。） で示されるキサンチン誘導体及びその薬理学的に許容し
   うる塩。