JPH03220155A - ヒペリシンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式・ を有する天然物ピペリジンの新規合成法を提供するもの
である。

従来の技術および解決するための課題 ピペリジンはＨｙｐｅｒｉｃｕｍ属に属する植物の一成
分である。ピペリジンはこの天然給源からＨ，Ｂｒｏ−
ｃｋｍａｎｎ等（へｎｎ、］９４２，５５３．１）によ
り化学的に純粋な状態で単離された。ピペリジンは自然
界に化学的関連化合物プソイトヒペリシンを伴なって常
に出現する。

ピペリジンは、その抗ウィルスおよび抗レトロウイルス
活性の発見によってここ数年関心を集めて来た（とりわ
け、欧州特許願第０　２５６　４５２号明細書ならびに
Ｇ、Ｌａｖｉｅ等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ　　Ｉ　９８９．　８６
．　５９６参照９゜現在、ピペリジンは、上記ウィルス
に起因する幾つかの疾患に対し潜在的に有効な薬物と考
えられている。

Ｈｙｐｅｒｌｃｕｍ　ｙｚ物力）らのピペリジンの単離
は大規模に実行できない。それは大量の溶媒を用いての
抽出を含む長い手順とソリ力ゲル力うム上での面倒なり
ロマトグラフィー分離を必要とするからである。植物原
料からピペリジンを純粋な状態で得ることの主な難点は
、付随するプソイドピペリジンからピペリジンを分離す
ることにある。それには上記のクロマトグラフィーを必
要とし、多数のフラクションを溶離してもそのうちごく
少数か望む純物質を含むに過ぎない。植物からのピペリ
ジンの収量は非常に低く、乾燥植物原料に基づき０．３
％以下である。

ピペリジンに対し幾つかの合成経路も報告されでいる。

一つは３，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルから
出発し、全収率約６〜９９６の１２段階を要する全合成
である（　Ｈ，Ｂｒｏｃｋｍａｎ等、Ｃｈｅ＋ｎ、Ｂｅ
ｒ、　　１　９５７．　９０．　２３０２）。

他の合成法は、出発原料として市販エモノンを使用する
ものである（エモシンの構造は反応スキームに記載）。

エモジンは置換ヘリアントロン誘導体であるプロトピペ
リジンに直接変換でき、後者は可視光線て照射するとピ
ペリジンに変わる。

最初の変換は、塩基水溶液にエモジンを溶かした溶液を
、ヒドロキノン存在下に密封アンプル中１２０°Ｃで３
週間処理することにより行なう（Ｈ，Ｊ、　Ｂａｎｋｓ
等、Ａｕ５ｔｊ、Ｃｈｅｍ、　１９７６．　２９゜１５
０９　；　Ｄ、　５ｐｉｔｚｎｅｒ、　Ａｎｇｅｗ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ。

１９７７、　１６．　４６　；　　Ｇ、Ｒｏｄｅｗａｌ
ｄ等、１ｂｉｄ。

１９７７．１６．４６）。報告されたプロトピペリジン
の収率は２９％以下である。この低収率に加えて、この
合成法は他の欠点、即ちこの反応の規模拡大における実
験上の困難（抽出に大量の溶媒を必要とし、また時間の
かかるクロマトグラフィー分離を行なう）を伴なう。

エモジンをエモジンアントロンに還元する他のエモジン
利用合成法もある（反応スキーム参照）。

エモジンアントロンは、ピペリジン存在下にピリル溶液
中でプロトヒペリソンに酸化できる。しかしプロトヒペ
リノンの収率、従ってまた誘導されるヒペリンンの収率
は、約ｌＯ％より低いと報告された（　Ｈ，Ｂｒｏｃｋ
ｍａｎ等、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　　ｌ　９５８゜９１．
５４７）。この低収率のために特別な分離手順か必要と
なり、そのためこの方法はヒペリソンの大規模生産に不
向きであるとされるのである。

別法として、エモンンアシトロンをエモノンビアントロ
ンに酸化しく反応スキーム参照）、これを空気存在下に
塩基性溶液中でプロトピペリジンにつくることもてきる
。後者の反応は非常に小規模でのみ順調に実施てきた（
約ｌＯ■規模）（Ｄ、Ｗ。

Ｃａｍｅｒｏｎ等、Ａｕ５ｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　ｌ　９
７６．　２９．　１５３５　；　ｌ（、ｊ、Ｂａｎｋｓ
等、Ａｕ５ｔ、ｊ、Ｃｈｅｍ、　＋　９７６．　２９．
１５０９）。

従って、ピペリジンを比較的大量に合成できる簡単な、
能率的な、そして経済的に実行しうる方法に対する要望
かますます増大しつつある。その方法は先行技術による
方法のもつ上記欠点のすへてを回避しなければならない
。本発明の目的はこの要望を満足させることにある。

課題を解決するための手段 上記目的は式 を有するピペリジンの製造法を提供する本発明方法によ
って達成される。本発明方法は式を有するエモジンアン
トロンの酸化的三量化からなるものであり、エモジンア
ントロンを通常のレドックス触媒および第二級アミンの
存在下、芳香族第三級アミンから選ばれる溶媒中で酸素
移動触媒と反応させることにより式 のプロトピペリジンをつくり、このようにして得られた
プロトピペリジンを可視光線照射によりピペリジンに変
換することにより行なわれる。

本発明に係る新規方法は、以前に開示されたピペリジン
合成法のもつ欠点のすへてを克服したものであり、従っ
て、抗ウィルス薬としての潜在的使用に要求されるこの
化合物の大量生産に適する。

本発明方法は出発原料としてエモジンアントロンを用い
る。エモジンアントロンは、市販エモジンから公知の方
法により高収量で得られる。（Ｒ，Ａ。

ＪａＣｏｂｓｏｎ等、Ｊ、Ａｍｅｒ、ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、　１９２４　、　４６　。

１３１２およびＲ，Ｋｉｎｇｅｔ、Ｐｌａｎｔａ　Ｍｅ
ｄ、　　Ｉ　９６７゜１５．２３３）。同化合物の構造
を上記反応スキームに示す。

選はれた特別な条件下で、即ち通常のレドックス触媒、
なるへくは硫酸第一鉄の存在下に、第二級アミン、なる
べくはピリジン中のエモジンアントロン溶液（第二級ア
ミン、なるべくはピペリジンを含有）を第三級アミンオ
キシド、なるへくはピリシンＮ−オキシドで処理するこ
とにより、エモシンアントロンを高収量でプロトピペリ
ジンに変換できることか本発明により分かった。上記の
通り、得られたプロトピペリジンは可視光線照射によっ
て望むピペリジンに定量的に変換される。

２−メトキシ−１−ヒドロキシアントロンを硫酸第一鉄
存在下ピリジンＮ−オキシドにより三量化するとヘリア
ントロンのジメトキソシヒドロキシ誘導体（構造は前記
反応スキーム参照）を生成しうろことか、Ｊ、　Ｈａｇ
ｉｎｉｗａ等、Ｙａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ　　１
９８３．１０３，２７３−２７８により、以前に報告さ
れた。しかし本発明者等は、これら反応条件をエモジン
アントロンに適用したとき、プロトピペリジンを生成し
ないことを見出した。

このことは上記反応かピペリジン合成に不適当であるこ
とを示している。

従って、エモソンアシトロンをピリジン溶液中空気を排
除しつつピペリジンおよび触媒量の硫酸第一鉄の存在下
にピリンンＮ−オキントと加熱したとき、プロトピペリ
ジンか約７０％収率て生成することか本発明により見出
されたことは予想外のことてあった。この化合物は抽出
手順あるいはクロマトグラフィー分離を必要とすること
なく反応混合物から直接単離てきた。もし上記試薬ある
いは溶媒（ピリジン、ピペリジン、ピリシンＮ−オキノ
ドまたは硫酸第一鉄）のとねか−っても反応混合物から
欠けると、プロトピペリジンの収量は非常に少なくなる
か、セロとなることさえある。

反応混合物中の空気の存在も上記生成物の収量を相当に
減少させる。

本発明者等は、ピリジンＮ−オキノドおよび硫酸第一鉄
か中性の極性あるいは非極性溶媒中では、または酸性溶
媒中では（例えば酢酸中で）エモジンアシトロンをプロ
トピペリジンに変換しないことも見出した。

上記の通り、ピリジンＮ−オキシドは本発明方法におけ
る特に適当な酸素移動試薬である。しかし、池の第三級
アミンＮ−オキシド（例えば、ピリダノンＮ−オキソド
、ピラジンＮ−オキシド、ジメチルアニリンＮ−オキシ
ド）あるいは他の酸素移動試薬、例えばヨードソベンセ
ンも、エモジンアシトロンを高収量でプロトピペリジン
に変換するのに順調に使用できる。

本発明方法への使用に適した通常のレドックス触媒のう
ち、２価および３価のニッケル、鉄およびコバルト塩、
とりわけ硫酸塩またはハロゲン化物、例えば塩化物かあ
げられる。このような塩のうち、硫酸第一鉄か特に適当
な触媒である。別法として、炭素上担持第■族金属、例
えば、パラジウムまたは白金もこの反応の触媒として使
用できる。

種々な芳香族第三級アミンか本発明方法における溶媒と
して使用でき、ピリジンか特によい。同様に、本発明方
法による反応混合物中に存在せねばならない第二級アミ
ンは、このような多種多様の化合物から選ぶことかでき
るか、ピペリジンか特によい。

本発明の特に適当な具体例によると、本発明方法は、ｌ
Ｏｌの割合（体積）のピリジンとビペ１ンンとからなる
溶媒混合物中にエモジンアントロンを５０６溶液として
約１時間還流下に（約　１００°Ｃ）加熱することによ
り行なわれる。なお前記溶液は５〜６モル相当量のピリ
ジンＮ−オキシドおよび触媒量の硫酸第一鉄七水和物（
約０．１モル相当量）を含有する。生した暗いすみれ′
色の溶液を減圧で蒸発乾固し、残留物をアセトンに溶か
し、可視光線で一晩照射してピペリジンをつくる。

本発明を下記の例１て説明するか、これに本発明の範囲
を制限すべきてないことは明らかである。

例２は対照例てあり、そこに記載された方法は本発明と
は関係かない。

例１ ２ｇのエモジンアントロンをピリジン４０ｒｎｌとピペ
リジン４ｍｌとの混合物に溶かした。得られた溶液に、
ピリジンＮ−オキシド４ｇおよび硫酸第一鉄七水和物０
．１ｇを加え、反応混合物を１００　’Ｃて１時間還流
した。次に混合物を真空下（２５ｍｍＨｇ）で５　ｍｌ
の体積まで濃縮し、残留物を３％塩酸水溶液１００ｙｄ
と混合すると黒ずんだ沈殿を生した。この沈殿を濾別し
、洗液か中性になるまで水洗した。得られた物質をアセ
トン４００ｒｒＬｌに溶かし、濾過した溶液をハロゲン
ランプ（５００ワツト）で−晩照射した。次にアセトン
溶液を５０ｄの体積まで濃縮し、次に５００−のヘキサ
ンとすりまぜた。生じた沈殿を濾別した。このものは１
．２５　ｇのピペリジン（収率６３％）からなっていた
。λｍａｘ　５８８ｎｍ（ε４６０００）、５４５ｎｍ
（ε　２３０００）　　、　　３２５ｎｍ（８３０，０
００）。

例２ エモジンアントロン２ｇへ、ピリジンＮ−オキシド４ｇ
および硫酸第一鉄七水和物０．１　ｇを加え、反応混合
物を１時間加熱した。生じた物質を上記例１記載のよう
に処理して緑色の固体を得た。この固体をクロマトグラ
フィー分析したところプロトヒペリノンまたはピペリジ
ンの存在を示さなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ I ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するヒペリシンの製造法において、式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ を有するエモジンアントロンを、通常のレドックス触媒
   および第２級アミン存在下、第３級芳香族アミンから選
   ばれる溶媒中で酸素移動試薬と反応させることにより式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するプロトヒペリシンをつくり、このようにして得
   られたプロトヒペリシンを可視光線照射によりヒペリシ
   ンに変換する酸化的二量化からなる上記方法。 （２）酸素移動試薬はピリジンＮ−オキシド、ピリダジ
   ンＮ−オキシド、ピラジンＮ−オキシド、およびＮ、Ｎ
   −ジメチルアニリンＮ−オキシドから選ばれる第三級ア
   ミンオキシドである、 請求項第１項記載の方法。 （３）第三級アミンオキシドはピリジンＮ−オキシドで
   ある、 請求項第２項記載の方法。 （４）溶媒はピリジンである、前記第１項から第３項の
   いずれか１項に記載の方法。 （５）第二級アミンは溶媒の約１重量部から約１０重量
   部の割合で存在する、前記第１項から第４項のいずれか
   １項に記載の方法。 （６）第二級アミンはピペリジンである、前記第１項か
   ら第５項のいずれか１項に記載の方法。 （７）レドックス触媒は、Ｎｉ＾＋＾２、Ｎｉ＾＋＾３
   、Ｆｅ＾＋＾２、Ｆｅ＾＋＾３、Ｃｏ＾＋＾２およびＣ
   ｏ＾＋＾３の硫酸塩およびハロゲン化物、ならびに炭素
   上金属パラジウムおよび金属白金から選ばれる、前記第
   １項から第６項のいずれか１項に記載の方法。 （８）レドックス触媒は硫酸第一鉄である、請求項第７
   項記載の方法。 （９）エモジンアントロン１モル相当量当り第三級アミ
   ンオキシド約５〜６モル相当量を用いる、前記第１項か
   ら第８項のいずれか１項に記載の方法。