JPH03220158A - 光学活性カルバサイクリン誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性カルバサイクリン誘導体の製造方法

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JPH03220158A
JPH03220158A JP2014576A JP1457690A JPH03220158A JP H03220158 A JPH03220158 A JP H03220158A JP 2014576 A JP2014576 A JP 2014576A JP 1457690 A JP1457690 A JP 1457690A JP H03220158 A JPH03220158 A JP H03220158A
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JP
Japan
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ivb
iva
formula
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Application number
JP2014576A
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English (en)
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Takashi Shimoju
下重　孝
Norihiko Tanno
丹野　紀彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH03220158A publication Critical patent/JPH03220158A/ja
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式［ＶＡ−３］にて示される光学活性力ルハ
サイタリン誘導体の新規な製造方法に関する。
ＯＨ０１１ＣＨ。
（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）本発胡に
より製造される光学活性カルバサイクリン誘導体は、優
れた抗潰瘍作用、血小板凝集抑制作用あるいは血管拡張
作用を有しく特開昭６０１５６６４０号公報）、抗潰瘍
剤、動脈硬化治療剤、狭心症治療剤、脳あるいは心臓の
虚血性疾患の予防治療剤として極めて有用なものである
。
〔従来の技術〕
従来の光学活性カルバサイクリンの製造方法としては （ｉ）光学活性コーリーラクトン［Ａ］から製造する方
法 ＣＡｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、、
２０．１０４６（１９８１）：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒ、　２４．３５２７（１９８３）］（１
１）光学活性鍵中間体（：ＢＦ　　［Ｃ］等）から製造
する方法 ［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４４．２８８０（１９７９
）　；Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、３３．２６
８８（１９８５）　　〕（ｉｉｉ　）不斉合成により製
造する方法（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、　
Ｃｏｍｍｕｕ、　、　２６７　（１９８７）　）がある
。
Ｒ （式中Ｒは水素原子、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾ
イル基またはｐ−フェニルベンゾイル基を　Ｒ／は水素
原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基または
トリチル基を意味する。）０処− また、プロスタグランジン類のω釦に存在するアリルア
ルコール部分を対応するα、β−不飽和ケトンから立体
選択的に還元する方法として下記の４つの方法が知られ
ている。
（ａ）　　Ｅ、　Ｊ、　Ｃｏｒｅｙ等、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、、９４．　８６１６（１９７２）（ｂ）
　Ｈ，Ｙａｍａｍｏｔｏ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、且
１３６３（１９７９）（Ｃ）　Ｒ，Ｎｏｙｏｒｉ等、　
Ｊ、Ａ＋＋＋、［：ｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０１．５８４
３（１９７９） （ｄ）　　Ｅ、　Ｊ、　Ｃｏｒｅｙ等、　　Ｊ、Ａｍ、
［１：ｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０９．　７９２５（１９８
７） 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、（ｉ）はいずれも高価な光学活性フーリーラク
トンを出発原料としており、工程数が多く通算収率も高
くないといった欠点を有しており、工業的に有用な製造
方法とは言い難い。（１１）も比較的多段階の工程を要
し、通算収率も高くなく、必ずしも工業的に有用な製造
方法とは言い難い。さらに、（ｉｉｉ　）も工業的製法
としては多くの問題点を有している。
また、α、β−不飽和ケトンの立体選択的還元反応とし
て知られている方法は辻較的高い選択性を示すもののい
ずれも高価な不斉配位子を用いていたり高価な還元剤を
必要とする点で工業的製造方法として使用するには問題
点が存在する。
更にプロスタグランジン類は一般に結晶性が悪く、種々
のジアステレオマーを含有する混合物から目的とする光
学活性体をたとえ少量であっても高純度に単離すること
は極めて困難なことであり、高度な分離手段、例えば高
速液体クロマトグラフィー等を用いる必要がある。しか
しながら高速液体クロマトグラフィーによる分離は大量
サンプルの精製には必ずしも有効な方法とは言い難く、
工業的製造法としては種々の問題点が存在する。
〔問題点を解決するだめの手段二 本発明者は、安価に入手可能なアルデヒド誘導体を出発
原料とする短工程の光学活性カルバサイタリン［Ｖ］の
製造法を検討し、本発明を完成するに至った。
本発明は、−船蔵［Ｉコ ＯＨ （式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）で示され
るラセミのアルデヒド誘導体に一般式［］ （式中、Ｒ３は低級アルキル基を意味する。）で示され
る光学活性ウィッテッヒ試剤を反応させた後に水酸基を
保護することによって一般式［■Ａ］およびＣＩ［ＩＢ
］ （式中、Ｒ’は有機シリル基で保護された水酸基を意味
し、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）で示される各エ
ノン化合物のジアステレオマー混合物とした後、セリウ
ム（Ｉ［［）塩の存在下、水素化ホウ素化合物で還元し
て一般式［ＩＶＡ−３］　　［ＩＶＡ−Ｒコ　［ｒＶＢ
−Ｒ］および［ｒＶＢ−３］１ ＯＨＣＨ。
（式中、Ｒ’およびＲ２は前記と同じ意味を有する。） で示される各アリルアルコール誘導体のジアステレオマ
ー混合物とし、不斉エポキシ化反応に付すことによって
ジアステレオマー［■Δ−Ｒ］と［ｒＶ　Ｂ　−Ｒ，］
を選択的にエポキシ化し、次いで水酸基の保護基を除去
した後に分離精製することを特徴とする光学活性なカル
バサイクリン誘導体［ＶＡ−Ｓ］の製造方法に関する。
本発明方法をさらに詳しく説明する。
（ａ）　　まず、−船蔵［Ｉ］で示されるラセミのアル
デヒド誘導体に一般式［ｎ］で示される光学活性ウィッ
テッヒ試剤を反応させ、水酸基を保護することによって
一般式［ＩＩＩＡ］、［ＩＩ［Ｂ］で示されるジアステ
レオマー混合物を製造することができる。−船蔵［Ｉ］
で示されるラセミのアルデヒド誘導体は、特開昭６０−
１５６６４０号公報に記載の方法によって容易に製造す
ることができる。また、船蔵［ＩＴ］で示される光学活
性ウィッテッヒ試剤は公知化合物であり例えば特開昭６
２−２６５２７９号公報に記載の方法によって容易に製
造することができる。−船蔵［Ｎと一般式［１１］で示
される化合物の反応は特開昭６０−１５６６４０号公報
に記載の方法により行われる。
水酸基の保護は当業者周知の方法で行われるが、保護基
としては、有機シリル基が用いられ、例えばトリアルキ
ルシリル基あるいはジアルキルフェニルシリル基があげ
られる。トリアルキルシリル基として、トリメチルシリ
ル基あるいはｔ−ブチルジメチルシリル基があげられる
。ジアルキルフェニルシリル基としてジメチルフェニル
シリル基があげられる。これらの中で好ましくは、ｔ−
ブチルジメチルシリル基が用いられる。
ら）次いて一船蔵ＣＩＩＩＡ］、［Ｉ［［Ｂ］で示され
るジアステレオマー混合物を、Ｊ、　−Ｌ、　Ｌｕｃｈ
ｅ等の方法ＥＪ、＾ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、　
１００．２２２６（１９７８）　；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ４４、２１９４（１９７９）］により、セリウ
ム（ＤＩ）塩存在下、安価で安全な水素化ホウ素化合物
で還元し一船蔵ＥＶＶＡ−Ｓコ、［ｒＶＡ−Ｒ］、［Ｉ
ＶＢ−Ｒ］および［ＩＶＢ−３］で示されるジアステレ
オマー混合物を得ることができる。この混合物の組成比
は、［ｒｖＡ−３］　　：　　［ｒｖＢ−Ｒ］　　・　
［ＴＶＡＲ］　　：　　［ｒＶＢ−３］！＝＝９：９：
１：１となる。
すなわち、本方法によれば、−船蔵［ＩＡ］、二ｍＢ：
に示される化合物中の１５−ケト基は還元されて高い率
で所望の１５α−ヒドロキシ基となり、不所望の１５β
−ヒドロキシ基の生成は１５α−ヒドロキシ基の生成の
ほぼ１／１０に抑えることができる。この効果は、水酸
基を有機シリル基で保護することによって生まれると考
えられ、水酸基を保護することなしに還元反応を実施し
た場合、１５α−ヒドロキシ基と１５β−ヒドロキシ基
はほぼ同率で生成する。特表平１−５０１３９０号公報
には、本願記載の化合物に類似のカルバサイクリン中間
生成物（水酸基は保護されている）に上記と同じ還元反
応を施して、１５β−ヒドロキシ基の副生を抑えたこと
が記載されているｂ 水素化ホウ素化合物としては、水酸化ホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホ
ウ素カルシウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウ
ム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニ
ウム等も用いられるが好適には水素化ホウ素ナトリウム
が用いられる。水素化ホウ素ナトリウムは化合物［Ｉ［
ＩＡ］、　　［Ｉ［［Ｂ］の混合物に対して０．５〜１
０倍モル用いられるが１〜２倍モル用いれば十分である
。
セリウム（ｍ）塩は、工業的に安価に入手できる塩化セ
リウム（Ｉ）が好ましく、無水あるいは、水和物として
用いられるが、水素化ホウ素ナトリウムに対して等モル
か、あるいは、わずかに過剰に用いられる。
反応溶媒としては、一般にアルコール系溶媒が用いられ
るが、異性体比の点からエタノールが好ましく、また、
それらの含水溶媒も用いられる。
反応温度は一８０〜３０℃までの間で行われ、使用する
反応溶媒と還元剤の組み合わせにより選ばれる。たとえ
ば、塩化セリウム（ＩＩＩ）〜水素化ホウ素ナトリウム
ーエタノールの系においては、−５０〜−３０℃が好ま
しく塩化セリウム（ＩＩＩン−水素化ホウ素ナトリウム
−メタノールの系においては、異性体比の点から−８０
〜−６０℃が好ましい。
反応時間は、反応温度の選択に応じ、数分から５０時間
である。反応終了後、反応混合物を酸で処理することに
より、−船蔵［■Δ−８］、［ＩＶＡ−Ｒ］、［ＩＶＢ
−Ｒコ、ＣＩＶ　Ｂ　−Ｓコにて示されるジアステレオ
マー混合物を得ることができる。
得られたジアステレオマー混合物から、高速液体クロマ
トグラフィーを用いてそれぞれのジアステレオマーを少
量分離することは可能であるが、大量の分取は極めて困
難である。そこで、分離を容易にするために、以下の手
段をとる。
（Ｃ）　　ジアステレオマー混合物（ジアステレオマは
いずれも第２アリルアルコールであり、１５位水酸基の
立体配置はそれぞれ［ｒＶＡ−３］；　１５Ｓ　、　　
［ｒＶＢ−Ｒコ　　；１５−Ｒ、［ＩＶＡ−Ｒ］　　　
；１５−Ｒ１［ｒＶＢ−Ｒ］　　；　１５−３である）
に対してに、　Ｂ、　５ｈａｒｐｌｅｓｓ等の不斉エホ
キン化反応［ｊ。
八ｍ、Ｃｈｅ＋ｎ、Ｓｏｃ、、１０９．５７６５（１９
８７）コを適用する。すなわち、Ｄ−（−）−酒石酸エ
ステルとテトライソプロポキシチタンの存在下、ｔ−プ
チルヒドロベルオキンドを用いてエポキシ化を実施する
。この方法によれば、四種のジアステレオマーのうち１
５−Ｒ配置を有する化合物［ｒＶＡ−ＲＥ　　［ｒＶＢ
−Ｒ］のみが選択的にエポキシ化され、［ＴＶＢ−５］
および所望の［ＩＶＡ−５］は全くエポキシ化されない
。
Ｄ−（−）−酒石酸エステルとしては、Ｄ＝（−）−酒
石酸ジメチル、Ｄ−（−）−酒石酸ジ工ｆル、Ｄ−（−
）酒石酸ジイソプロピル、Ｄ−（−）−酒石酸ジ−ｔ−
ブチル等が用いられるが、好適にはＤ−（−）−酒石酸
ジエチルあるいはＤ−（−）〜酒石酸ジイソプロピルが
用いられる。
反応溶媒としては塩化メチレン、１．２−ジクロロエタ
ン、トルエン、イソオクタン等が用いられるが、好適に
はイソオクタンあるいは塩化メチレンが用いられる。
Ｄ−（−）−酒石酸エステルおよびテトライソプロポキ
シチタンは、モレキコラーシーブの存在下における反応
においては触媒量（約１０％モル）で良いが、Ｄ〜（−
）−酒石酸エステルはテトライソプロポキシチタンに対
し、約１０％過剰に用いられる。
ｔ−１＋ルヒドロベルオキシドは一般式［ＩＶＡ−Ｒ″
Ｊ　［ＩＶＢ−Ｒ］に対して、少なくとも理論量用いな
ければならない。反応温度に、特に限定はないが、副反
応をさけるため、−４０℃〜室温付近が望ましく、さら
にアルゴンあるいは、窒素のような不活性ガスの気流下
にて行なうのが好ましい。反応時間はＤ−（−）−酒石
酸エステル、テトライソプロポキシチタンおよびｔ−ブ
チルヒドロペルオキシドの量、さらには、反応温度によ
って異なるが、通常３０分から５０時間である。
反応終了後、反応混合液にクエン酸１水和物をアセトン
に溶解した溶液を加え、析出した結晶をろ過して除いた
のち、母液を亜硫酸ソーダ水、チオ硫酸ソーダ水などに
よって洗い、有機溶媒層を乾燥し、溶媒を留去すること
によって一般式［ＩＶＡ−３］　　［ＩＶＢ−５］で示
される化合物と一般式［ｒＶＡ−Ｒ］　　［ＩＶＢ−Ｒ
］で示される化合物のエポキシ体の反応混合物が得られ
る。Ｄ−（−）酒石酸エステルは、この段階でシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって容易に回収することがで
きるし、次の脱保護後のカラムクロマトグラフィーによ
っても収率良く回収することができる。
次に、水酸基の保護基を、当業者周知の方法により除去
し、−船蔵［ＶＡ−Ｓコ、［ＶＢ−Ｒコ［ＶＡ−Ｒコ、
［ＶＢ−８］で示される化合物の混合物を得る。
叶 口ＨＣ１（。
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）−９式［Ｖ
Ａ−Ｒ］と［ＶＢ−Ｒ］　で示されるエポキシ体と一般
式［ＶＡ−３］　と［ＶＢ−３ｌで示される化合物とは
、高速液体クロマトグラフィー等の高度な分離手段を用
いなくとも通常のオーブンカラムクロマトグラフィーに
て容易にかつ大量に分離精製できる。さらに−船蔵［Ｖ
Ａ−５］と［ＶＢ−３］で示される化合物は、上記と同
様、通常のオーブンカラムクロマトクラフィーにて分離
精製でき、目的とする光学活性カルバサイクリン［ＶＡ
−３］を得ることができる。
以上述べたごとく、本発明者はα、β−不飽和ケトンの
高立体選択的還元反応および不斉エポキシ化反応を組み
合わせることによって初めて、工業的製造が可能な光化
学活性カルバサイクリンの製造方法を確立することがで
きたのである。
次に、実施例および参考例をあげて本発明をさらに具体
的に説明する。
参考例１ ８−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−３，
４−エポキシ−ビシクロ［４，３，０］ノナンの合成 ８−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−ビシ
クロ［４，３，０コノナー３−エン２５゜１ｇ、タング
ステン酸ナトリウム２水和物８２５ｍｇ５リン酸６２５
ｍｇ、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド４５０
ｍｇ、３０％過酸化水素水２８．８ｇおよび水２５−を
１．２−ジクロルエタン２４ＯｍＥ中に加え、還流下４
時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、分液し、１
．２−ジクロルエタン層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で
洗い、次に水で洗い、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
、減圧下溶媒を留去して２６．７ｇの油状物を得た。こ
のものを、酢酸エチル−ｎ−へキサン系を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、２３゜０　ｇの目的化
合物を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ ：３．１０　　（ｓ、　　ＩＨ） ３．１　１　　（ｓ、　　ＬＨ） ３．５１　　（ｔ、　　２Ｈ。
Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ　） ３．７６　　（ｓ、　　３Ｈ） ４．０７　　（ｓ、　　２Ｈ） 参考例２ ４−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−１，
２−ジ−ホルミルメチルシクロペンタンの合成 参考例１で得た８−（２−メトキシカルボニルメトキシ
エチル）−３，４−エポキシ−ビンクロ［４，３，０］
ノナン２３．Ｏｇをジクロロメタン１８ｄに溶解し、水
１００−にメタ過ヨウ素酸２０．７ｇを溶解した水溶液
中に水冷下加えた。窒素気流中で水冷下１時間、さらに
室温で４時間撹拌し、分液した。ジクロロメタン２５社
で抽出し、ジクロロメタン層をチオ硫酸ナトリウム水で
洗い、次に水で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下に溶媒を留去して２７．８ｇの油状物を得たシリカ
ゲルによるクロマトグラフィーを酢酸エチル−ｎ−へキ
サン系を用いて行い、目的化合物２０．３ｇを得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：３．５０　　（
ｔ、　　２ＨＪ　＝　６．４　　Ｈｚ　） ３．７５　　（ｓ、　　３Ｈ） ４．０６　　（ｓ、　　２Ｈ） ９．７　４　　（−ＣＨｏ。
２Ｈ，） 参考例３ ３−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−６−
ホルミルーフーヒドロキシーピシクロ［３，３，０］オ
クタンの合成 参考例２で得た４−（２−メトキシカルボニルメトキシ
エチル）−１２−ジ−ホルミルエチルシクロペンタン８
．０ｇを窒素雰囲気下ジクロロメタン５３−に溶解し、
ピペリジン４１ｍｇと酢酸１６　ｍｇとを水冷下加え窒
素気流中１時間反応した。
この中に飽和硫酸アンモニウム水溶液１００−を加え、
分液した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムにより
乾燥し、減圧下に溶媒を留去して７゜６ｇの油状物を得
た。このものを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、５．４ｇの目的化
合物を得た。
Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣＩコ）　　δ　ｐｐｍ：３．５
６３．７６ ４．０９ ９．７７ （ｔ、２Ｈ。
６、６　Ｈｚ　） （ｓ、３Ｈ） （ｓ、２Ｈ） （−ＣＨＯ。
ＩＨ） Ｈ 実施例 ■　３−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−
６−［：３−オキソ−５（Ｓ）−メチル−１（Ｅ）−ノ
ネニル］−７−ヒトロキシービシクロ［３，３，Ｏ］オ
クタンの合成 参考例３と同様に４−（２−メトキシカルボニルメトキ
シエチル）−１，２−ジ−ホルミルメチルシクロペンタ
ン　２０ｇを窒素雰囲気下ジクロロメタン１３０ｍ１’
に溶解し、ピペリジン１００　ｍｇと酢酸４０ｍｇとを
水冷下加え１時間撹拌した。
テトラヒドロフラン７００ｒＪに６０％水素化ナトリウ
ムを３．０ｇ９濁し、この中に、室温で（４Ｓ）−４−
メチル−２−オキソオクチルホスホン酸ジメチル２０．
５ｇをテトラヒドロフラン３２艷に溶解して加え、１時
間撹拌した。この中に上証のジクロロメタン溶液を室温
にて加え２時間反応した。この中に食塩水とトルエンを
加えて抽出しトルエン層を硫酸マグネシウムにて乾燥し
、減圧下に溶媒を留去すると５４．６ｇの油状物が得ら
れた。このものを溶出液にｎ−ヘキサン−酢酸エチルの
混合液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、目的化合物１９．１ｇを油状物として得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ）） δｐｐｍ　　：　　０．８　８　　（ｍ、　　６　Ｈ）
３、．５４　　（ｔ、　　２Ｈ。
Ｊ　＝　６．７　Ｈ２） ３．７６　　（ｓ、　　３Ｈ） ４．０９　　（ｓ、　　２Ｈ） ６．２０　　（ｄ、　　ＩＨ。
Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．７４　　（ｑ、　　Ｉｆ−（） ＨＰＬＣ分析によれば、（Ｉｓ、３Ｒ，５Ｓ。
６Ｒ，７Ｒ）−３−（２−メトキシカルボニルメトキシ
エチル）−６−Ｃ３−オキソ−５（Ｓ）メチル−１（Ｅ
）−ノネニル〕−７−ヒトロキシービシクロ［３，３，
Ｏ’ｌオクタンと（ＩＲ，３Ｓ、５Ｒ，６Ｓ、７Ｓ）−
３−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−６−
Ｃ３−オキソ−５（Ｓ）−メチル−１（Ｅ）−ノネニル
〕−７−ヒトロキシービシクロ（３，３，０〕オクタン
との比は、５５．３対４４．７であった。
■　３−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−
６−［３−オキソ−５（Ｓ）−メチル−１（Ｅ）−ノネ
ニル）−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ビシク
ロ［３，３，０〕オクタンの合成 ■の方法で得た３−（２−メトキシカルボニルメトキシ
エチル）−６−［３−オキソ−５（Ｓ）メチル−１（Ｅ
）−ノネニル］−７−ヒトロキシービシクロ［３，３，
０］オクタン１５．８ｇをジメチルホルムアミド７６−
に溶解し、室温にてイミダゾール４．１８とｔ−ブチル
ジメチルクロロシラン７．２ｇを加え、窒素雰囲気下３
時間反応した。この反応液を水３０〇−中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮し、油状物２２．５ｇを得た。こ
のものを酢酸エチル−ｎ−へキサンを用いたシリカゲル
クロマトグラフィーを行い目的化合物１８．８ｇを得た
。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δｐｐｍ　　ニー０．０１
　　（ｓ、　　３Ｈ）０．００　　（ｓ、３Ｈ） ３．５４（ｔ　　２Ｈ。
Ｊ＝＝６．８Ｈｚ） ３．７６　　（ｓ、　　３Ｈ） ４．０８　　（ｓ、　　２Ｈ） ６．１２　　（ｄ、　　ＬＨ。
Ｊ　＝　１６．５　Ｈ’　ｚ　） ６．７０　　（Ｑ、　　ＬＨ） ■　３−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−
６−［３−ヒドロキシ−５（Ｓ）−メチル１　　（Ｅ）
−ノネニル］−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
ビシクロ［３，３，０〕オクタンの合成 ■で得た３−（２−メト千ジカルボニルメトキシエチル
）−６−［３−オキソ−５（Ｓ）−メチル−１（Ｅ）−
ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ビ
シクロ［３，３，Ｏ〕オクタン１８ｇをエタノール１８
０ｒｎｌに溶解し、この中に塩化セリウム７永和物１６
．９ｇを加え、溶解したのち、−６０℃まで冷却した。
水素化ホウ素ナトリウム１．７２ｇを加え、−５０〜−
４０℃にて１９時間反応し、３％塩酸水を加え、室温ま
で温度を上げたのち、食塩水中にこの反応液を注ぎ酢酸
エチルで抽出した。抽出液を重曹水と食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して目的化合物１
７．０ｇを得た。
ＨＰＬＣ分析によれば、３−（２−メトキシカルボニル
メトキシエチル）−６−Ｃ３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（
Ｓ）−メチル−１（Ｅ）−ノネニル〕−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−ビシクロ［３，３，０］オクタ
ンと３−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル’）
−６−（：３（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−メチル−
１（Ｅ）　−ノネニル］−？−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−ビシクロ［３，３，０〕オクタンとの比は９
：１であ１っだ。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）　　δｐｐｍ：０．０２　　
（ｓ、　　６Ｈ） ３．５３　　（ｔ、　　２Ｈ。
Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ　） ３．７５　　（ｓ、　　３Ｈ） ４．０８　　（ｓ、　　２Ｈ） ５．５０　　（ｍ、　　２Ｈ） Ｏ５ｉ〈→　０）Ｉ　　Ｃ１ｌ。
■　　（Ｉｓ、　　３Ｒ，５Ｓ、　　６Ｒ，７Ｒ）−３
−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−６−［
３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−メチル−１（Ｅ）−
ノネニル〕−７−ヒトロキシービシクロ［３，３，０３
オクタンの合成 り−（−）−酒石酸ジイソプロピル５．２ｇをジクロロ
メタン５０−に溶解し、モレキュラーシー１４人を４．
９ｇ加え、−２５℃まで窒素雰囲気下冷却した。チタニ
ウム（ｒＶ）イソプロポキシド６゜９−を加え、−２０
℃にて約１時間攪拌後、■にて得た（Ｉｓ、３Ｒ，５Ｓ
、６Ｒ，７Ｒ）−３（２−メトキシカルボニルメトキシ
エチル）−６−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−メ
チル−１（Ｅ）−ノネニル：］−］７−ｔ−プチルジメ
チルンリルオキンービシクロ３，３．０〕オクタン９．
８　ｇをジクロロメタン２５−に溶解して加えた。
さらに、３Ｍに調整したｔ−ブチルヒドロペルオキシド
のジクロロメタン溶液３．５−を加え、２０℃にて４８
時間反応した。
クエン酸１水和物１０．６ｇをアセトン５０−にとかし
た溶液を滴下し、反応を停止し、析出した結晶をろ過し
、ろ過器液を亜硫酸ソーダ水と重曹水で洗い、ついで、
水で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥して減圧下溶媒を
濃縮すると、油状物が１３．２ｇ得られた。このものを
酢酸エチル−ｎへ牛サン系にてシリカゲルによるクロマ
トグラフィーを行い、（Ｉｓ、３Ｒ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ
）３−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−６
−［３（Ｓ）　−ヒドロキシ−５（Ｓ）−メチル−１（
Ｅ）−ノネニル］−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−ビシクロ［３，３，０］オクタンと少量の（ｉｓ、
３Ｒ１５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−３−（２−メトキシカルボ
ニルメトキシエチル）−６−Ｎ、２−エポキシ−３（Ｒ
）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−メチル−ノニル）−７−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−ビシクロ〔３，３０〕
オクタン、および（ＩＲ，３Ｓ、５Ｒ，６Ｓ、７５）−
３−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−６−
［１，２−エポキシ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）
−メチル−ノニル〕？−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−ビシクロ［３，３，０１オクタンと少量の（ＩＲ，
３Ｓ。
５Ｒ，６Ｓ、７Ｓ）−３−（２−メトキシカルボニルメ
トキシエチル）−６−Ｃ３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ
）−メチル−１（Ｅ）−ノネニル〕＝７−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−ビシクロ［：３，３．０］オクタ
ンとの混合物７．４ｇを得た。
混合物７．４ｇに水／メタノール／酢酸；１／１／３の
溶液を加え、室温にて１５時間反応させたのち、食塩水
中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。
抽出液を重曹水、次いで食塩水にて洗い、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥したのち、減圧下で濃縮すると８．８ｇの
油状物が得られた。このもの８．７ｇを酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン系にてシリカゲルによるクロマトグラフィー
を行い目的化合物２．２ｇを得た。
ＨＰＬＣ分析によれば、目的化合物のみが検出され、（
ＩＲ，３Ｓ、５Ｒ，６Ｓ、７Ｓ）−３−（２−メトキシ
カルボニルメトキシエチル）−６−［３（Ｒ）−ヒドロ
キシ−５（Ｓ）−メチル−１（Ｅ）−ノネニル〕−７−
ヒトロキシービシクロＣ３，３，０１オクタンは検出さ
れなった。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δｐｐｍ　：０．８８　　
（ｍ、　　６Ｈ）３．５３　（ｔ、２Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７７　　（ｓ、３Ｈ） ４．０９　　（ｓ、２Ｈ） ５．４８　（ｍ、２Ｈ）

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式［IVＡ−Ｓ］［IVＡ−Ｒ］［IVＢ−Ｒ］お
    よび［IVＢ−Ｓ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＡ−Ｓ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＡ−Ｒ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＢ−Ｒ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＢ−Ｓ］ （式中、Ｒ＾１は有機シリル基で保護された水酸基を、
    Ｒ＾２は低級アルキル基を意味する。）で示される各ア
    リルアルコール誘導体のジアステレオマー混合物を不斉
    エポキシ化反応に付すことによってジアステレオマー［
    IVＡ−Ｒ］と［IVＢ−Ｒ］を選択的にエポキシ化し、次
    いで水酸基の保護基を除去した後に分離精製することを
    特徴ととする一般式［ＶＡ−Ｓ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＶＡ−Ｓ］ （式中、Ｒ＾２は前記と同じ意味を有する。）で示され
    る光学活性なカルバサイクリン誘導体の製造方法。
  2. （２）一般式［IIIＡ］および［IIIＢ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IIIＡ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IIIＢ］ （式中、Ｒ＾１は有機シリル基で保護された水酸基を、
    Ｒ＾２は低級アルキル基を意味する。）で示される各エ
    ノン化合物のジアステレオマー混合物を、セリウム（I
    II）塩の存在下、水素化ホウ素化合物で還元して一般式
    ［IVＡ−Ｓ］と［IVＡ−Ｒ］［IVＢ−Ｒ］および［IVＢ
    −Ｓ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＡ−Ｓ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＡ−Ｒ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＢ−Ｒ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＢ−Ｓ］ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ意味を有する
    。） で示される各アリルアルコール誘導体のジアステレオマ
    ー混合物とし、不斉エポキシ化反応に付すことによって
    ジアステレオマー［IVＡ−Ｒ］と［IVＢ−Ｒ］を選択的
    にエポキシ化し、次いで水酸基の保護基を除去した後に
    分離精製することを特徴とする一般式［ＶＡ−Ｓ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＶＡ−Ｓ］ （式中、Ｒ＾２は前記と同じ意味を有する。）で示され
    る光学活性なカルバサイクリン誘導体の製造方法。
  3. （３）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を意味する。）で示さ
    れるラセミのアルデヒド誘導体に一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＾３は低級アルキル基を意味する。）で示さ
    れる光学活性ウィッテッヒ試剤を反応させた後に水酸基
    を保護することによって一般式［IIIＡ］および［IIIＢ
    ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IIIＡ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IIIＢ］ （式中、Ｒ＾１は有機シリル基で保護された水酸基を意
    味し、Ｒ＾２は前記と同じ意味を有する。）で示される
    各エノン化合物のジアステレオマー混合物とした後、セ
    リウム（III）塩の存在下、水素化ホウ素化合物で還元
    して一般式［IVＡ−Ｓ］［IVＡ−Ｒ］［IVＢ−Ｒ］およ
    び［IVＢ−Ｓ］▲数式、化学式、表等があります▼［I
    VＡ−Ｓ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＡ−Ｒ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＢ−Ｒ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IVＢ−Ｓ］ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ意味を有する
    。） で示される各アリルアルコール誘導体のジアステレオマ
    ー混合物とし、不斉エポキシ化反応に付すことによって
    ジアステレオマー［IVＡ−Ｒ］と［IVＢ−Ｒ］を選択的
    にエポキシ化し、次いで水酸基の保護基を除去した後に
    分離精製することを特徴とする一般式［ＶＡ−Ｓ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＶＡ−Ｓ］ （式中、Ｒ＾２は前記と同じ意味を有する。）で示され
    る光学活性なカルバサイクリン誘導体の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007333706A (ja) * 2006-06-19 2007-12-27 Sekisui Chem Co Ltd カートリッジ式検出装置
US8012680B2 (en) 2003-03-24 2011-09-06 Sony Corporation Microchip, nucleic acid extracting kit, and nucleic acid extracting method

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US8012680B2 (en) 2003-03-24 2011-09-06 Sony Corporation Microchip, nucleic acid extracting kit, and nucleic acid extracting method
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