JPH0660155B2 - イソカルバサイクリン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規なイソカルバサイクリン類に関する。更に
詳細にはプロスタグランジンI₁の6,9位の酸素原子がメ
チレン基（−HC＝）で置換された9(O)−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁（イソカルバサイク
リン）の合成中間体であり、それ自体も新規なイソカル
バサイクリン誘導体である化合物に関する。

〈従来の技術〉 プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血管
内壁で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等により
生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、このもの
を直接医薬品として供する試みが行なわれている〔（ピ
ー・ジエー・ルイス・アンド・ジエー・オー・グラデイ
ー（P.J.Lewis＆J.O.Grady）クリニカル・フアーマコロ
ジイー・オブ・プロスタサイクリン“（Clinical Pharm
acology of Prostacyclin”ラベン・プレス（Raven Pre
ss），ニユー・ヨーク（N.Y.),1981〕。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
鋭意検討されている。

中でもプロスタサイクリンの6,9一位の酸素原子をメチ
レン基で置換した誘導体、すなわち9(O)−メタノプロス
タサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定性を十
分に満足するプロスタサイクリン類として知られており
〔デイー・アール・モートンズ（D.R.Mortons）“プロ
スタサイクリン（Prostacyclin）”ジエー・アール・ベ
イン・アンド・エス・ベルグストローム（J.R.Vane and
S.Bergstrom），エデイシヨンズ，ラベン・プレス，ニ
ユー・ヨーク（Eds,Raven Press,N.Y），1979,pp31-41
参照）医薬品として期待されている。しかしこの6,9(O)
−メタノプロスタサイクリンはその生物活性が天然のプ
ロスタサイクリンよりも弱くしかもその作用選択性は特
異的とは言えず、必ずしも好ましい化合物とは言えな
い。

近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
イソカルバサイクリン、すなわち、9(O)−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁類がこの同族体の中
でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見さ
れ、医薬品としての応用が期待されるようになつた〔池
上ら，テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Let
t.），２４，３４９３（１９８３），特開昭59-13744
5〕。

従来かかる9(O)−メタノ−Δ^6(9α）−プロスタグラン
ジンI₁（イソカルバサイクリン）の製造に関しては以下
の方法が知られている。

(1)池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron L
etters），24,3493(1983)およびケミストリー・レター
ズ（Chemistry Letters)),1984,1069： (2)池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron L
etters），24,3493(1983)： (3)池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
エテイー，ケミカル・コミユニケーシヨンズ（J.Chem.S
oc.,Chemical Communications),1984,1602； (4)柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron L
etters）〕25,5087(1984)： (5)柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron L
etters），25,1067(1984)： (6)小島ら、ケミカル・アンド・フア−マシユ−テイカ
ル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull.),32,2866(1984)： (7)小島ら、特開昭６０−28943： の７方法である。

これら７種類の方法のうち、方法(1)と方法(5)はPGE₂を
出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導びき、さらに
数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得るもの
で工業的な製法とはいいがたい。

また、方法(2)と方法(3)は、いずれも、対応する出発原
料および鍵中間体を得るために高価なコーリーラクトン
から多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、必ずし
も工業的に有利な方法とはいえないという難点がある。
なお、方法(6)および方法(7)は最終生成物がdl体でしか
得られず医薬品化を意図する製法としては好ましくない
方法である。

最後に、方法(4)はその出発原料が本発明者らの方法に
より光学活性は(R)−４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノンから容易に得られるばかりでなく（特開昭５７−
155116）、その出発原料から鍵中間体への誘導も工業的
に何ら問題なく製造できる方法である。しかし、鍵中間
体から最終のイソカルバサイクリン類へ到る工程におい
て、有機水銀化合物の使用や、位置特異性の喪失、さら
には分難不可能の副生成物の混入等の数々の難点のため
に全収率が低くなり実用的，工業的製造法とはなりえな
いという大きな難点がある。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者らは上述した諸点に着目し、9(O)−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁類（イソカルバサイ
クリン類）の製造法を見出すべく鋭意研究した結果、ア
リールスルホニル基を有するイソカルバサイクリン類を
中間体として用いることにより、目的を達成し得ること
を見出し、本発明に到達したものである。

〈問題点を解決するための手段〉 すなわち本発明では下記式〔Ｉ〕 式中、Ａはカルボキシル基，カルボキシレート基（−Ｃ
ＯＯＲ^１）を表わす。Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基
を表わす。Ｒ^２，Ｒ^３は同一もしくは異なり、水素原
子，トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基を表わし、Ｒ
^４は水素原子，メチル基を表わし、Ｒ^５は直鎖もしくは
分枝鎖Ｃ_３〜Ｃ_９アルキル基，アルケニル基もしくはア
ルキニル基；またはＣ_３〜Ｃ₁₀シクロアルキル基を表わ
し、ｎは０または１を表わし、Ａｒはフェニル基を表わ
す。

で表わされる化合物、その立体異性あるいはそれらの任
意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
が提供される。

上記式〔Ｉ〕において、Ａはカルボキシ基，カルボキシ
レート基（ＣＯＯＲ^１）を表わす。尚、Ａに関する他の
参考例として４−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ
〔2.2.2〕オクト−１−イル基、または2,2−ビス（ヒド
ロキシメチル）プロプ−１−イルオキシカルボニル基が
あげられる。Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基を表わす
が、その他の参考例としてアルケニル基があげられる。
R¹のC₁〜C₄のアルキル基としてはメチル基，エチル基，
プロピル基，ブチル基などが挙げられ、アルケニル基と
しては２−プロペン基，３−ブテン基などが挙げられる
が、メチル基，２−プロペン基が好ましい。

上記式〔Ｉ〕においてR²およびR³は同一もしくは異な
り、水素原子，トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基表わす
が、その他の参考例として水酸基の酸素原子とともにア
セタール結合を形成する基があげられる。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、例えば、ト
リメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロ
ピルシリル基，ｔ−ブチルジメチルシリル基のようなト
リ（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ｔ−ブチルジフエニル
シリル基のようなジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル
基，ジメチルフエニル基のようなジ（C₁〜C₄）アルキル
フエニル基、またはトリベンジルシリル基などを好まし
いものとして挙げることができる。トリ（C₁〜C₄）アル
キルシリル，ジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル，フ
エニルジ（C₁〜C₄）アルキルシリル基が好ましく、なか
でもｔ−ブチルジメチルシリル基，トリメチルシリル基
が特に好ましい。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル基，１−エトキシエチ
ル基，２−メトキシ−２−プロピル基，２−エトキシ−
２−プロピル基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，
ベンジルオキシメチル基，２−テトラヒドロピラニル
基，２−テトラヒドロフラニル基、または6,6−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イル基を挙げることができる。２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロフラニル，１−エトキシ
エチル，２−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシ
エトキシ）メチル，6,6−ジメチル−３−オキサ−２−
オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が特に好
ましい。なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好
ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。

上記式〔Ｉ〕においてR⁴は水素原子，メチル基，を表わ
すが、その他の参考例としてビニル基があげられる。

上記式〔Ｉ〕においてR⁵は酸素原子を含んでいてもよい
直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキル基，アルケニル基も
しくはアルキニル基またはC₃〜C₁₀シクロアルキル基を
表わす。尚R⁵に関するその他の参考例として、これらの
アルキル基，アルケニル基，アルキニル基に酸素原子を
含んだもの；置換もしくは非置換のフエニル基；置換も
しくは非置換のフエノキシ基；置換されたC₃〜C₁₀シク
ロアルキル基；またはC₁〜C₆アルコキシ基，置換されて
いてもよいフエニル基，置換されていてもよいフエノキ
シ基もしくは置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アル
キル基を表わす。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アル
キル基，アルケニル基もしくはアルキニル基としては、
２−メトキシエチル，２−エトキシエチル基，プロピル
基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，
２−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘキシル基，２−メ
チルブチル基，２−メチルペンチル基，２−メチルヘキ
シル基，2,2−ジメチルヘキシル基などを挙げることが
できる。ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル
基，２−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘキシル基，２
−メチルブチル基，２−メチルペンチル基，４−ヘキシ
ン−１−イル基，４−ヘキシン−２−イル基，３−ペン
チン−１−イル基，４−ヘプチン−２−イル基，５−ヘ
プテン−2,6−ジメチル−１−イル基，が好ましい。

置換フエニル基，置換フエノキシ基、もしくはC₃〜C₁₀
の置換シクロアルキル基の置換基としては、例えばハロ
ゲン原子，保護された水酸基（例えばシリルオキシ基，
C₁〜C₆アルコキシ基など），C₁〜C₄アルキル基などが挙
げられる。C₃〜C₁₀のシクロアルキル基としては、例え
ば、シクロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキ
シル基，シクロヘキセニル基，シクロへプチル基，シク
ロオクチル基，シクロデシル基などを挙げることができ
る。シクロペンチル基，シクロヘキシル基が好ましい。

C₁〜C₆アルコキシ基，置換されていてもよいフエニル
基、置換されていてもよいフエノキシ基，もしくは置換
されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換され
ている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基において、
C₁〜C₅アルコキシ基としては、例えばメトキシ基，エト
キシ基，プロピルオキシ基，イソプロピルオキシ基，ブ
トキシ基，ｔ−ブトキシ基，ヘキシルオキシ基などが挙
げられる。置換されていてもよいフエニル基，置換され
ていてもよいフエノキシ基、もしくは置換されていても
よいC₃〜C₁₀シクロアルキル基の置換基およびC₃〜C₁₀シ
クロアルキル基としては前述の例示と同じものを挙げる
ことができる。直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基と
しては、例えば、メチル基，エチル基，プロピル基，イ
ソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，sec−ブチル
基，ｔ−ブチル基，ペンチル基などを挙げることができ
る。かかるR⁵としてはブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘ
プチル，２−ヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル，２
−メチルブチル，２−メチルペンチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，フエニル，フエノキシ，シクロペ
ンチルメチル，シクロヘキシルメチル基などを好ましい
ものとして挙げることができる。なお、置換基はその任
意の位置に結合していてもよい。

上記式〔Ｉ〕においてｎは０または１を表わす。Arはフ
ェニル基を表わすが、その他の参考例として置換された
フェニル基があげられる。その置換基の例としては前述
したものが挙げられる。フエニル基，ｐ−トリル基など
を好ましく挙げることができる。

また上記式〔Ｉ〕で表わされる化合物においてビシクロ
〔3.3.0〕オクタン環自身およびそのビシクロ〔3.3.0〕
オクタン環上に結合している置換基の結合している炭
素；ω鎖上の水酸基が置換した炭素等は不斉な環境のた
めに立体異性体が存在するが本発明ではいずれの立体異
性体をも含むものであり、またこれらの任意の割合の立
体異性混合物でもさしつかえない。また、式で代表され
る化合物とはこれらの立体異性体すべて、およびそれら
の異性体の任意の割合の混合物をあらわすが、式であら
わされた立体構造を有する化合物が最も好ましいものと
してあげられる。

本発明において提供される上記式〔Ｉ〕で表わされる新
規なイソカルバサイクリン類の好ましい具体例を参考例
とともにあげる。

(1)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシク
ロ〔3.3.0〕−２−オクテン (2)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル−６−〔（E,3S）−３−ヒ
ドロキシ−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン (3)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル−６−〔（E,3S）−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (4)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−4,4−ジメチル−１−オクテニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (5)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−５−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (6)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (7)(6)の６−〔（E,3S,5S）……〕体 (8)(6)の６−〔（E,3S,5R）……〕体 (9)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル−６−〔（E,3S）−３−ヒ
ドロキシ−３−シクロペンチル−１−プロペニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (10)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルブチル
−３−（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（E,3S）
−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−１−プロペニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテ
ン (11)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルブチル
−３−（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（E,3S）
−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテ
ン (12)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルブチル
−３−（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（E,3S）
−３−ヒドロキシ−５−フエノキシ−１−ペンテニル〕
−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (13)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（E,3S）−３−
ヒドロキシ−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (14)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシ−４−ヒドロキシ−４−メチル−
１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕
−２−オクテン (15)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニルブチル
−３−（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（E,4R）
−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (16)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（Ｅ）−４−ヒ
ドロキシ−４−ビニル−１−オクテニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (17)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（Ｅ）−３−ヒ
ドロキシ−１−ヘプテン−７−イン−１−イル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (18)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
（４−カルボメトキシブチル）−６−〔（Ｅ）−３−ヒ
ドロキシ−１−オクテン−６−イン−１−イル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (19)(1)〜(18)の２−ｐ−トリルスルホニル体。

(20)(1)〜(19)のメチルエステルがカルボン酸である化
合物。

(21)(1)〜(18)のメチルエステルがアリルエステルであ
る化合物。

(22)(1)〜(19)の３−〔４−（４−メチル−2,6,7−トリ
オキサビシクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル）ブチル体 (23)(1)〜(22)の化合物の鏡像体。

(24)(1)〜(22)の化合物の１位，５位，６位，７位の不
斉炭素及び６位の置換基上の水酸基が置換した不斉炭素
に由来する立体異性体。

などを挙げることができるが、さらにこれらの化合物の
水酸基が先に例示した保護基により保護された化合物な
どを挙げることができるが、これらに限定されるもので
は無い。

上記式〔Ｉ〕で表わされる新規なイソカルバサイクリン
類は下記式〔IV〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である3,6,7−三置換ビシクロ〔3.
3.0〕−２−オクテン類を塩基存在下アリールチオクロ
リドと反応せしめ下記式〔II−２〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類を得、このものを酸化反応に付すことにより下記式
〔II−１〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類を得、このものを塩基で処理後下記式〔III〕 〔式中、Ｘ，Ａ′は前記定義に同じである。〕 で表わされるハロゲン化物と反応せしめ、さらに必要に
応じて脱保護反応，加水分解反応に付すことにより得ら
れる。

本反応の原料であり、上記式〔IV〕で表わされる3,6,7
−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類においてR
²¹およびR³¹は同一もしくは異なり、トリ（C₁〜C₇）炭
化水素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセタ
ール結合を形成する基を表わす。かかるトリ（C₁〜C₇）
炭化水素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基としては、前記式〔Ｉ〕のR²あ
るいはR³で例示したものと同じ基が好ましいものとして
あげることができる。

上記式〔IV〕においてR⁴は水素原子，メチル基、または
ビニル基を表わし、R⁵は酸素原子を含んでいてもよい直
鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキル基；置換もしくは非置
換のフエニル基；置換もしくは非置換のフエノキシ基；
置換もしくは非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル基；また
はC₁〜C₆アルコキシ基，置換されていてもよいフエニル
基，置換されていてもよいフエノキシ基、もしくは置換
されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換され
ている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、
いずれも前述の式〔Ｉ〕のR⁵で例示したものと同様のも
のが好ましくあげられる。

式〔IV〕においてｎは０または１を表わす。

かかる式〔IV〕で代表される3,6,7−三置換−ビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン類は、例えば、柴崎ら、テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），25,50
87(1984)記載の方法と同様にして製造されるがその製造
工程を簡単に紹介すると次の工程図のようになる。すな
わち、 の製造工程である。

上記式〔IV〕で表わされるアルコールを塩基存在下アリ
ールチオクロリドと反応させることにより上記式〔II−
２〕で表わされるスルホキシド体に導くことができる。
アリールチオクロリドとしてはフエニルチオクロリド，
ｐ−トリルチオクロリドが好ましく用いられる。その使
用量は上記式〔IV〕で代表される原料アルコール１モル
に対して0.5〜１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍で
ある。この反応は塩基存在下に行なうが、用いる塩基と
しては種々の含窒素有機塩基が使用可能であり、好まし
くはトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
ピリジン，ジメチルアミノピリジン，コリジン，ＤＢ
Ｕ，ＤＢＮなどが用いられる。反応温度は−５０℃から
２００℃、好ましくは−３０℃〜３０℃であり、反応時
間は反応温度により異なるが、０℃においては１時間で
充分である。反応は有機溶媒中で行なわれ、用いられる
溶媒は例えばエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロ
ロホルム，四塩化炭素、ジクロロメタン等のハロゲン系
溶媒；ベンゼン，トルエンなどの芳香族溶媒；その他Ｄ
ＭＦ，ＤＭＳＯなどが用いられる。好ましくはエチルエ
ーテル，テトラヒドロフランが用いられる。

かくして上記式〔II−２〕で表わされるスルホキシド体
が得られる。次いで酸化反応に付すことにより上記式
〔II−１〕で表わされるスルホン体に導くことができ
る。酸化剤としては過マンガン酸塩，クロム酸，四酸化
ルテニウム，過酸化水素，有機過酸等を挙げることがで
きる。有機過酸を用いるのが好ましく、特に好ましくは
ｍ−クロロ過安息香酸である。酸化剤の使用量は上記式
〔II−２〕で代表されるスルホキシド体１モルに対して
0.2〜２０モル倍、好ましくは１〜３モル倍である。反
応温度は−７８℃〜１００℃、好ましくは−３０℃〜３
０℃の範囲であり、反応時間は反応温度により異なる
が、０℃で１時間程度である。反応は有機溶媒中で行な
われ、通常の酸化反応に用いる溶媒なら何でも良いが、
例えばエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホル
ム，四塩化炭素，ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；
ベンゼン，トルエンなどの芳香族溶媒などが用いられ
る。好ましくはジクロロメタン，クロロホルムなどが用
いられる。かくして上記式〔II−１〕で表わされるスル
ホン体に導くことができる。

得られた上記式〔II−２〕および〔II−１〕は下記式
〔II〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類に包括され、それ自体新規な化合物である。R²¹，
R³¹，R⁴，R⁵，Arの具体例については上記式〔Ｉ〕また
は上記式〔IV〕で例示したものと同一である。

次いで上記式〔II−１〕で表わされるスルホン体を塩基
で処理したのち、上記式〔III〕で表わされるハロゲン
化合物と反応せしめ、必要に応じて脱保護反応，加水分
解反応を行うことにより上記式〔Ｉ〕で表わされる新規
なイソカルバサイクリン類が得られる。

上記式〔III〕で表わされるハロゲン化物においてＸは
ハロゲン原子を表わし、例えば塩素，臭素，ヨウ素など
を挙げることができる。Ａ′は４−メチル−2,6,7−ト
リオキサビシクロ〔2,2,2〕オクト−１−イル基または
カルボキシレート基（−COOR¹）を表わすが、R¹の具体
例としては上記式〔Ｉ〕におけるＡにおいて例示したも
のと同一である。

かかるハロゲン化物は上記式〔II−１〕で表わされるス
ルホン体１モルに対して0.5〜３０モル倍、好ましくは
１〜１０モル倍用いられる。この反応に用いる塩基は、
有機リチウム化合物が用いられ、例えばｎ−ブチルリチ
ウム，sec−ブチルリチウム，ｔ−ブチルリチウム，フ
エニルリチウム，メチルリチウム，ナフチルリチウム，
トリチルリチウムなどが用いれる。好ましくはｎ−ブチ
ルリチウムが用いられる。使用量は上記式〔II−１〕で
表わされるスルホン体１モルに対し、0.5〜３０モル
倍、好ましくは１〜１０モル倍用いられる。反応温度
は、−１００℃〜１００℃、好ましくは−７８℃〜２０
℃のであり、反応時間は５分から５０時間であり、好ま
しくは１０分〜２時間である。反応は有機溶媒中で行な
われ、用いられる溶媒はエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン，ベ
ンゼンなどの炭化水素系溶媒が用いられる。好ましくは
エーテル，テトラヒドロフランを用いる。

かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方法
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，石油エーテル，エチルエーテル，酢酸エチルなどの
水に難溶の有機溶媒を加えて得た有機混合物を必要に応
じて食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウム，無水
硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウムなどの乾燥剤にて
乾燥後、有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られる。
粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラフイー，
薄層クロマトグラフイー，液体クロマトグラフイーなど
の精製手段により、精製することが出来る。このような
後処理は前述した上記式〔II−２〕および〔II−１〕の
場合も同様に行われる。

次いで得られた生成物を必要に応じて脱保護反応，加水
分解反応に付すことにより最終的に上記式〔Ｉ〕で表わ
される新規なイソカルバサイクリン類が得られる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸，ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水，テトラヒドロ
フラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
える。反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０
分〜３日間程度行なわれる。保護基がトリ（C₁〜C₇）炭
化水素シリル基の場合には、例えば酢酸，テトラブチル
アンモニウムフルオライド，セシウムフルオライド，フ
ツ化水素水，ピリジン−フツ化水素の存在下に、上記し
たような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施され
る。

なお、Ａが４−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ
〔２．２．２〕オクト−１−イル基である式〔III〕の
化合物の場合、上記の保護された水酸基の脱保護条件下
（例えば、酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウ
ム塩または陽イオン交換樹脂等の触媒下の反応）で、そ
のＡは2,2−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イ
ルオキシカルボニル基に変換される。

この2,2−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イル
オキシカルボニル基は通常のエステル基の加水分解条
件、すなわち、水または水を含む溶媒中で水酸化リチウ
ム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウムと−４０℃〜１
００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で１０分〜
２４時間反応させることによりＡがカルボキシ基の化合
物へと変換される。

同様にＡが-COOR¹で表わされるエステル基である時も上
記条件と同様に加水分解反応によりカルボン酸体へと変
換される。

上記式〔Ｉ〕で表わされる新規なイソカルバサイクリン
の合成原料である上記式〔II〕で表わされる化合物はそ
れ自体新規な化合物であり、その具体例としては水酸基
の保護基を除去した化合物として例示すると下記に示し
たものが挙げられる。

(25)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−１−オク
テニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (26)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−１−ノネ
ニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (27)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕オクタン (28)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−4,4−ジ
メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (29)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕オクタン (30)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕オクタン (31)(30)の６−〔（E,3S,5S）……〕体 (32)(30)の６−〔（E,3S,5R）……〕体 (33)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−３−シク
ロペンチル−１−プロペニル〕−７−ヒドロキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン (34)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−３−シク
ロヘキシル−１−プロペニル〕−７−ヒドロキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン (35)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−３−シク
ロヘキシル−１−ブテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (36)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレンメ−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−５−フ
エノキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (37)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,3S）−３−ヒドロキシ−５−エト
キシ−１−ペンテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.
3.0〕オクタン (38)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,4S）−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕オクタン (39)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（E,4R）−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕オクタン (40)（1S,5S,6S,7R）−２−フエニルスルホニル−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−ビニル
−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕オクタン (41)(25)〜(40)の２−ｐ−トリルスルホニル体 (42)(25)〜(40)の２−ｐ−トリルスルフイニル体 (43)(25)〜(40)の２−フエニルスルフイニル体 以上例示した化合物の水酸基が先に例示した保護基によ
り保護された化合物が上記式〔II〕で示された化合物に
相当するものである。

かくしてイソカルバサイクリン骨格を有する上記式
〔Ｉ〕で表わされる化合物が製造される。

〈発明の効果〉 本発明で得られる新規イソカルバサイクリンはそれ自体
イソカルバサイクリン様活性、例えば血小板凝集抑制作
用，血管拡張作用，降圧作用，抗ＳＲＳ−Ａ作用，細胞
保護作用等を有することが期待される。また医薬品とし
て有望視されているイソカルバサイクリンを合成する中
間体として有用な化合物である。

〈実施例〉 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ （1S,5S,6S,7R）−３−ヒドロキシメチル−６−〔（E,3
S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オク
テニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕−２−オクテン４００μｇ（0.79mmol）の
エーテル溶液（５ml）にトリエチルアミン３３０μｌ
（2.4mmol）を加え、０℃に冷却した。ここにチオフエ
ニルクロリド（１mmol／ml）９５０μｌ（0.95mmol）を
滴下し、０℃で１時間攪拌した。水を加えて反応を終結
させ、エーテル抽出を行つた。無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に供し、（1S,5S,
6S,7R）−２−フエニルスルホニルブチル−３−メチレ
ン−６−〔（E,3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン３９２mg（８１
％）を得た。

ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，Rf＝0.35，0.
4） ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.85(s,18H)，0.7〜2.6(m,18H)， 3.1〜4.2(m,3H)，4.65〜5.5(m,4H)， 7.4(m,5H) ＩＲ（cm^-1,neat）： 2950,2850,1460,1440,1360, 1250,1110,1045 実施例２ スルホキシド体１３０mg（0.21mmol）の塩化メチレン溶
液（ ２ml）を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸５
４mg（0.32mmol）を加え、４０分間攪拌した。重ソーを
加えて反応を終結させ、ヘキサンにて抽出した。有機層
を乾燥後溶媒を留去し、カラムクロマトグラフイー（シ
リカゲルヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に供し、ス
ルホン体１０７mg（８０％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.9(s,18H)，0.7〜3.3(m,18H)， 3.5〜4.2(m,3H)，4.7(br.s,1H)， 5.1(br.s,1H)，5.45(m,2H)， 7.3〜8.1(m,5H) ＩＲ（cm^-1,neat）： 2950,2860,1650,1510,1460, 1440,1385,1360,1310,1255 実施例３ スルホン体１０５mg（0.17mmol）を５００μｌＴＨＦ溶
液とし、窒素気下−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチ
ウム（0.156M，ヘキサン）を1.17ml（0.183mmol）を加
え、１０分後にＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホリツクト
リアミド）１mlを加え、３０分間攪拌した。次いで４−
ヨード酪酸メチル４２mg（0.18mmol）のＴＨＦ（１ml）
溶液を加え、１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液
を加え、エーテル抽出した。有機層を乾燥後カラムクロ
マトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）、
次いでＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）で精
製し、回収３６mg（３４％），α成績体４２mg（３５
％），γ成績体１２mg（１０％）を得た。

γ成績体 ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.9(s,18H)，0.8〜2.8(m,26H)， 3.6(s,3H)，3.6〜4.2(m,2H)， 5.4(m,2H)，7.5〜8.0(m,5H) 実施例４ ジシリル体２０mg（0.027mmol）の１mlアセトニトリル
溶液を０℃に冷却し、ピリジン１００μｌ，フツ化水素
酸−ピリジン２００μｌを加え、１時間攪拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチ
ルにて抽出を行つた。有機層を乾燥後溶媒を減圧下留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：４ ２％メタノール）に供し、ジオー
ル体９mg（６５％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.7〜1.0(m,3H)，1.0〜3.0(m,23H)， 3.5〜4.2(m,2H)，3.65(s,3H)， 5.35〜5.6(m,2H)，7.3〜7.9(m,5H) 実施例５ 実施例１と同様にしてアルコール体３２０mg（0.6mmo
l）よりスルホキシド体３１５mg（８２％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.85(s,18H)，0.7〜2.5(m,22H)， 3.1〜4.2(m,3H)，4.6〜5.5(m,4H)， 7.4(m,5H) 実施例６ 実施例２と同様にしてスルホキシド体３１０μｇよりス
ルホン体２７６μｇ（８７％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.9(s,18H)，0.7〜3.4(m,22H)， 3.5〜4.2(m,3H)，4.7(br.s,1H)， 5.1(br.s,1H)，5.45(m,2H)， 7.3〜8.1(m,5H) 実施例７ 実施例３と同様にしてスルホン体１０mg（0.17mmol）よ
り目的物であるγ成績体２０μｇ（１６％）及びα成績
体６５μｇ（５１％）を得た。

γ成績体 ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.9(s,18H)，0.8〜2.8(m,30H)， 3.6(s,3H)，3.6〜4.2(m,2H)， 5.4(m,2H)，7.5〜8.1(m,5H) 実施例８ アルコール体２５１μｇ（0.52mmol）より実施例１と同
様にしてスルホキシド２１０μｇ（６８％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.9(s,9H)，1.1(s,3H)，0.7〜1.7(m,11H)， 1.7〜3.0(m,7H)，3.1〜4.2(m,3H)， 4.65〜5.5(m,4H)，7.4(m,5H) 実施例９ 実施例２と同様にしてスルホキシド体２００μｇ（0.34
mmol）よりスルホン体１５８μｇ（７７％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.9(s,9H)，1.1(s,3H)，0.7〜3.3(m,18H)， 3.5〜4.2(m,3H)，4.7(br.s,1H)， 5.1(br.s,1H)，5.45(m,2H)， 7.3〜8.1(m,5H)， 実施例１０ 実施例３と同様にしてスルホン体１４０μｇ（0.23mmo
l）より目的物であるγ成績体２７μｇ（１７％）及び
α成績体７６μｇ（１７％）を得た。

γ成績体 ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.9(s,9H)，0.8〜2.8(m,26H)，1.1(s,3H)， 3.5〜4.3(m,2H)，5.5(m,2H)， 7.5〜8.0(m,5H) 実施例１１ 実施例１と同様にしてアルコール体２９０μｇ（0.57mm
ol）よりスルホキド体２５／mg（７１％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.9(s,18H)，0.1〜2.5(m,16H)， 3.1〜4.1(m,3H)，4.6〜5.5(m,4H)， 7.4(m,5H) 実施例１２ 実施例２と同様にしてスルホキシド体２４０μｇ（0.39
mmol）よりスルホン体２１１μｇ（８６％）を得た。

ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.9(s,18H)，1.0〜3.3(m,16H)， 3.5〜4.2(m,3H)，4.7(br.s,1H)， 5.1(br.s,1H)，5.45(m,2H)， 7.3〜8.1(m,5H) 実施例１３ 実施例と同様にしてスルホン体１５０mg（0.24mmol）よ
り目的物であるγ成績体３０μｇ（１７％）及びα成績
体７９μｇ（４５％）を得た。

γ成績体 ＮＭＲ（δppm，ＣＤＣｌ₃）： 0.9(s,9H)，1.0〜2.9(m,24H)， 3.65(s,3H)，3.6〜4.2(m,2H)， 5.4(m,2H)，7.5〜8.0(m,5H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＣＬ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるイソカルバサイクリン類。
2. 【請求項２】Ａがカルボキシ基またはメトキシカルボニ
   ル基である特許請求の範囲第１項記載のイソカルバサイ
   クリン類。
3. 【請求項３】Ｒ^２とＲ^３は同一もしくは異なり、水素原
   子，トリメチルシリル基，ジメチル−ｔ−ブチルシリル
   基である特許請求の範囲第１項または第２項記載のイソ
   カルバサイクリン類。
4. 【請求項４】Ｒ^４が水素原子である特許請求の範囲第１
   項〜第３項のいずれか１項記載のイソカルバサイクリン
   類。
5. 【請求項５】Ｒ^５がブチル基，ペンチル基，ヘキシル
   基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘ
   キシル基，２−メチルブチル基，２−メチルペンチル
   基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基である特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載のイソカル
   バサイクリン類。
6. 【請求項６】ｎ＝０である特許請求の範囲第１項〜第５
   項のいずれか１項記載のイソカルバサイクリン類。