JPH03220163A - 新規ベンゾキノン化合物およびその組成物 - Google Patents

新規ベンゾキノン化合物およびその組成物

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JPH03220163A JP2012341A JP1234190A JPH03220163A JP H03220163 A JPH03220163 A JP H03220163A JP 2012341 A JP2012341 A JP 2012341A JP 1234190 A JP1234190 A JP 1234190A JP H03220163 A JPH03220163 A JP H03220163A
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alkyl
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隆文 池田
Hiroaki Wakabayashi
宏明 若林
Masami Nakane
中根　正己
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ呈上■ｌ公立 本発明は新規ベンゾキノン化合物およびその組成物に間
する。本発明の新規化合物はンクロオキノゲナーゼ（Ｃ
Ｏ）およびリポキシゲナーゼ（ＬＯ）両酵素の阻害剤で
あり、ヒトを含む哺乳類におけるアレルギーまたは炎症
の治療または軽減に使用される。
従ｍ支肪 アラキドン酸は内在性代謝産物のいくつかの群（プロス
タサイクリン類を含むプロスタグランジン類、トロンボ
キサン類およびロイコトリエン類）の生体前駆体として
知られている。アラキドン酸代謝の第一段階はホスホリ
パーゼの作用による膜リン脂質からのエステル化された
アラキドン酸および関連不飽和脂肪酸の放出である。遊
離脂肪酸はその後シクロオキシゲナーゼによりプロスタ
グランジン類およびトロンボキサン類を生成するか、ま
たはりボキシゲナーゼによりヒドロペルオキシ脂肪酸（
これは更にロイコトリエン類に変換される）を発生する
ように代謝−される。プロスタグランジン類はその構造
に依存して多様な生理的効果を示す。例えばＰＧＥおよ
びＰＧＡは動脈血圧を低下させるｂみならず、胃分泌も
抑制する。トロンボキサン、特にトロンボキサンＡ２は
強力な血管収縮藁および血小板凝集物質である。ロイコ
トリエン類はアレルギー性気管支喘息の化学媒介物であ
るアナフィラキシ−の遅反応物質（ＳＲ５−Ａ）の生体
起源物である。
アスピリンおよび大抵の他の非ステロイド系抗炎症薬は
シクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。
これらの薬剤に関係する抗炎症活性および鎮痛活性の両
方ともシクロオキシゲナーゼ作用の抑制の点から説明さ
れる。一つの薬品、ＡＡ８６１　　（２，３，５−トリ
メチル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−シクロデ
カシイニル）−１，４−ベンゾキノン〕のりポキシゲナ
ーゼ阻害活性が報告されているＣＹｏｓｈｉｍｏｔ。
ら、Ｂｉｏｃｈｉ＋ｓ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　７１
３　４７０−４７３（１９８２）を参照されたい〕。
ＣＧ５−５３９１８　　（Ｃ，Ｅ、Ｈｏｃｋら、プロス
タグランジン、兆、　５５７−５７１（１９８４）　）
は最近シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ阻
害剤が複合されたものであることが知られるようになっ
た。
さらに、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＪＰ８４１００４５２
　（−〇８５１０１２８９）および日本特許公開第１０
７９５８／１９８８は炎症状態および血栓症の処置に有
益な多数のヘンジオキサゾロンおよびヘンジチアゾロン
誘導体について記載および特許請求している。
゛しよ゛と　る　　占 シクロオキンゲナーゼおよびリポキノゲナーゼの両方を
阻害できる化合物の製造について研究し、以下に詳細に
説明されるであろうごとく、一連の化合物の合成に成功
した。
、１　　　”　　るたへ塵１段 本発明は次式の新規ベンゾキノン化合物およびその使用
を提供する： またはその医薬として適当な塩。
式中： Ｒ１はＨ，１−２０の炭素原子を持つ置換または処置ま
たは−Ｃｏ−Ｒ’であり（式中Ｒ４は−ＯＨまたはカル
ボキシアルキル、その低級アルキルエステルまたは金属
塩、または１−６の炭素原子を持つアルキル、アルコキ
シルまたはアリール、あるいは−級または二級アミン基
である）； Ｒ２はＨ、アリールまたはアミノアルキルであり；およ
び 硫黄または窒素原子を含むであろうシクロアルキルまた
はシクロアルキルアルキル、５−１２の炭素原子を持つ
Ｒ７−アルキル、またはＲ２のアミノアルキルと共通の
窒素原子を持つことにより連結されて複素環を形成して
いるアミノアルキルである〔式中Ｒ５およびＲ６は（同
じかまたは異って）、■、ハロゲン、−ＣＯＯＨまたは
カルボキシアルキル、その低級アルキルエステルまたは
金属塩、またはＣ０ＮＨ−Ｒ”、−ＳＯ□−Ｎｌ（−Ｒ
’、　−ＮＨＲ”、−ＮＣＲ”）２であり、Ｒ７は一〇
ｉ（、−ＣＯＯ）Ｉその低級アルキルエステルまたは金
属塩、ヒドロキシアルコキシルまたはフリルであり（Ｒ
１１はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキルまた
はシクロアルキルである）、およびｍは０−６の整数で
ある］。
上記の式において、術語“アリール゛はフェニル、ナフ
チルまたはシクロヘキシルを意味し、および術語゛′複
素環パはピペラジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリ
ダジンから成る群より選択されるものである。アリール
および複素環は随意に更に１つまたはそれ以上の置換基
により置換されていてもよい、好適な置換基として、カ
ルボキシル、カルバモイル、ピリジン、塩素、フッ素、
臭素およびヨウ素のごときハロゲン、メチル、エチルお
よびプロピルのごときアルキル、およびメトキシおよび
エトキンのごときアルコキシルが挙げられる。上記の式
における金属塩はナトリウム塩、カルシウム塩およびカ
リウム塩のごとき医薬に通常使用される任意の金属塩を
意味する。上記の式におけるＲ’のための置換基として
、ヒドロキシル、アルコキシル、カルボキシルおよびカ
ルバモイルが挙げられる。
式（１）の化合物の医薬として適当な塩とは、非毒性の
酸付加塩を形成する酸から形成されるものである。例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、ギ酸塩。
本発明の好適な化合物として次のものが挙げられる： ２−アニリノ−５，６−ジメチル−３−ヒドロキシメチ
ル−１，４〜ヘンゾキノン、 ５．６−ジメチル−２−フルフリルアミノ−１，４−ベ
ンゾキノン、 ２−アニリノ−５，６−ジメチル−１．４−ベンゾキノ
ン、 ３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アニリノ−５，６
−ジメチル−１．４−ベンゾキノン　および３−アセチ
ル−２−アニリノ−５，６−ジメチル１．４−ヘンゾキ
ノン 本発明はまた、医薬として適当な担体または希釈剤およ
び式（１）の化合物から成る医薬組成物も含んでいる。
また本発明には哺乳類、特にヒトにおけるアレルギーま
たは炎症状態の処置の方法も包含されている。
式（１）の化合物は多くの異った経路により合成される
であろう、１つの実施態様においては、次の反応に従っ
て３−置換または３−無置換５．６ジメチルベンゾキノ
ン（ｎ）および置換アミンから合成される。
る、酸化剤はベンゾキノン（１１）それ自身でありうる
。温度を上昇させても何の不都合も起こらない０反応物
および／または生成物と反応しない適した溶媒は、例え
ば、メタノール、エタノール、ジクロロメタンおよびク
ロロホルムである。好適な温度を用いると反応は実質的
に数時間以内に完了する。完了後、生成物（１）は通常
通りに（例えば再結晶またはクロマトグラフィー）単離
および／または精製できる。
他の実施態様においては、式（１）の化合物は、３−置
換または無置換５，６−シメチルヒドロキノン（Ｉ［ｌ
）および置換アミンを用いて次の反応により合成される
： に１ １ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１上記
の式においてＲ１，「およびＲ″は前に定義した通りで
ある。アミン置換基Ｒ２およびＲｆｆで好適であるのは
Ｈ、アルキルまたはアラルキル基である。
、反応は好適には酸化剤存在下室温にて実施されｎｌ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ上記の式
においてＲ′およびＲＺは前に定義したとうりである。
アミン置換基Ｒ：で好適であるのはアリール基である。
反応は酸化剤存在下、室温にて好適に実施される。酸化
剤として好適であるのはＮａ１Ｏｚであるが、Ｎａｌ０
ａ　、Ｎａ（ＪＯ３またはＭｎ０ｚもまた使用すること
ができる。反応物および／または生成物と反応しない適
した溶媒は例えば水性メタノールである。好適な温度を
使用した場合、反応は通常数時間から数日を必要とする
。式（Ｉ）の生成物は標準的方法により単離され、再結
晶またはクロマトグラフィーのごとき常法により精製さ
れる。
他の実施態様においては、式（１）の化合物（ｎ３がア
ルキル、アリールアルキルまたはＲ？−アルキルである
）はまた次の過程により式（１）の化合物（Ｒ３は水素
である）から合成される：１　　　（Ｒ”＝Ｈ） ■ ■ ■ ■ アミン置換基で好適であるのはアリールであり、ＲＣＨ
ｚはアラルキルまたはＲ７アルキルである。上記の式に
おいてＲ１，Ｒ”およびＲ７は前に定義したとうりであ
る。第一の工程は還元剤による式（１）の化合物（Ｒ３
・Ｈ）の基の処理を含んでいる。好適な還元剤は亜硫酸
水素ナトリウムであるが、Ｐｄ炭素存在下のごとき接触
還元もまた使用できる。反応は好適に室温で実施される
０反応物および／または生成物と反応しない適した溶媒
は、例えば、ジエチル　エーテル／水または酢酸エチル
／水である。好適な温度を用いると、通常反応には数時
間必要である。完了後、生成物（ＩＶ）は普通どうりに
単離および／または精製できる（例えば再結晶）。
この生成物を単離せずに第２の工程の反応条件にかける
方がより都合がよい。
第２の工程は酸存在下におけるアルデヒドとの脱水素反
応が含まれる。酸はｐ〜トルエンスルホン酸、ショウノ
ウスルホン酸または三弗化ホウ素エーテル錯化合物のご
とくプロトン性または非プロトン性のどちらでも良い。
この反応に対しての好適な温度は０からｌｏＯ’ｃであ
る。生成物（Ｖ）の精製は再結晶またはクロマトグラフ
ィーのごとき常法により達成できる。第３の工程は適当
な水素源との反応によるＣ−Ｎ結合の還元を含んでいる
。例えば、化合物（Ｖ）は金属水素化物を用いて還元さ
れるであろう。この還元に使用される通した水素化剤は
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムまたはシアノ水素化ホウ素リチウムが挙げられる。こ
の反応は室温にて、例えば酢酸中の過剰の水素化剤で実
施する。この反応の好適な温度は１５から５０°Ｃであ
る。還元は暫１１１１時間以内で完了する。完了後、生
成物（ＶＩ）は通常のとうりに単離および／または精製
できる（例えば再結晶）。この生成物を単離しないで第
４の工程の反応条件にかけるのがより都合がよい。
第４工程には適当な酸化剤によるヒドロキノン（Ｖｌ）
部分の酸化が含まれている。例えば、化合物（Ｖｌ）は
ＦｅＣ１ｚ、　Ｍｎ０ｚ、Ｎａ１ＯａまたはＮａ１Ｏａ
により酸化されるであろう。反応は好適には室温で実施
される。反応物および／または生成物と反応しない適し
た溶媒は、例えば、水および／またはメタノールである
。式（１）の生成物は標準的方法により単離され、再結
晶またはクロマトグラフィーのごとき常法により精製さ
れる。
出発物ｔ　（１１　）　（Ｒ＝Ｈ）または（１）　（Ｉ
ｌ＝ＣＯＣＨ，）は両方とも既知の化合物であるがまた
はこの分野の論文に報告されている方法により合成でき
るであろう０例えばＥｔｓｕｏ　Ｋｕｒｏｓａｗａ、　
Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。
ｏｆ　Ｊａｐａｎ　　３４．３００（１９６１）を参照
されたい。他の出発物質は次の過程により合成されるで
あろう。
■ ■ ＩＸ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ上記の式
においてＣＯＲは前に定義したＲ１に対応するかまたは
Ｒ１に変換できる官能基であろう。第１の工程は化合物
（■）の基のメタル化剤による処理と続いての二酸化炭
素処理を含んでいる。好適なメタル化剤はアルキルリチ
ウムまたはマグネシウムである。反応物および／または
生成物と反応しない適した溶媒は、例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランおよび低級炭化水素である
。完了後、生成物（■）は普通どうりに単離および／ま
たは精製できる（例えば再結晶）、第２の工程はエステ
ル化またはアミド化を含んでいる。
これらの反応条件は標準的方法により導かれるであろう
。例えば“包括的有機化学”　Ｓｉｒ　ＤｅｒｉｃＢａ
ｒｔｏｕ、　Ｆ、Ｒ，ＳおよびＷ、Ｄａｖｉｄ　０１ｌ
ｉｓ、　Ｆ、Ｒ，Ｓ、　鳩、パーガモンプレス、１９７
９．　２巻、８６９および９５７ページ参照。
第３工程は化合物（ＩＸ）の基の酸化剤での処理を含ん
でいる。好適な酸化剤は例えば硝酸第二セリウムアンモ
ニウム（ＣＡＮ）である。酸化通常室温にて数秒で完了
する。式（Ｘ）の生成物は標準的方法により単離され、
再結晶またはクロマトグラフィーのごとき常法により精
製される。
出発物質は次の反応系列によってもまた合成される： 上記の式においてＣＯＲは前に定義したＲ１に対応する
かまたはＲ１へ変換できる官能基であろう。この特定の
反応において、受は入れられるルイス酸触媒または溶媒
は“有機化学”　Ｊｅｒｒｙ　Ｍａｒｃｈ編、ジョンウ
ィリーアンドサンズ社、１９８５、ｐｐ４８４のごとき
この分野の文献に記載されているようなものであろう。
アシル化生成物（ＩＸ）は酸化剤で処理されるであろう
。好適な酸化剤は、例えば、硝酸第二セリウムアンモニ
ウム（ＣＡＮ）である。酸化は通常室温にて数秒以内で
完了する。式（Ｘ）の生成物は標準的方法により単離さ
れ、再結晶またはクロマトグラフィーのごとき常法によ
り精製される。
式（１）の新規化合物の医薬として適当な塩は水ｆ４液
かまたは適当な有機溶媒中、前記化合物と化学量論量の
適当な鉱酸または有機酸または塩基と接触せしめること
により製造される。塩はその後沈殿または溶媒の蒸発に
より得られるであろう。
前に列挙した塩のうち特に好適な塩は塩酸塩またはナト
リウムである。
作二」１ 式（１）の化合物はりボキシゲナーゼの作用に対してと
同様にシクロオキシゲナーゼの作用にも阻害活性を持っ
ている。この活性はアラキドン酸の代謝における前記化
合物の効果を決定するラット腹膜腔常在性細胞を用いて
の細胞培養検定により示されてきた。
両方の酵素を阻害する式（１）の化合物の能力はそれを
哺乳類患者のアラキドン酸から生じる内在性代謝物によ
り誘発される徴候の抑制に対して有用となしている。そ
れ故、本化合物は前記アラキドン酸代謝物の蓄積が原因
となる因子であるそのような疾病状態の予防および処置
に有益である、例えば、アレルギー性気管支喘息、皮膚
病、慢性関節リウマチ、骨関節炎および血栓症。
アスピリンのごとき通常の非ステロイド性炎症薬はシク
ロオキシゲナーゼのみを阻害するので、酵素阻害による
多様な胃腸の反応を起こす傾向があるのと同様にして炎
症状態を抑制する。しかしながら本発明の化合物は抗ア
レルギーおよび抗炎症活性を持っているのに加え胃腸の
細胞を保護する。それ故それらは多様な効果が少なく、
安全な薬として使用できることに価値がある。
式（１）の化合物またはその医薬として適当な塩が抗ア
レルギー薬または抗炎症薬として使用される場合、ヒト
患者に単独て、または好適にもま標準的製剤に従った医
薬組成物中の医薬として適当な担体または希釈剤と組合
わせて投与できる。経口、非経口または吸入を含む多く
の通常の投与経路により本化合物は投与される。本化合
物力（経口で投与される場合、用量範囲は一回また番よ
分１１量で、１日当り処置を受ける患者の体重誌当り約
０．１から２０ｍｇであろう、もし非経口投与が望まれ
るなら１日当り処置を受ける患者の体重当り０．１力Ａ
ら１．０■が有効量であろう、用量は患者の徴候の微振
さおよび投与される特定の化合物の強力さ同様に個々の
患者の年令、体重および応答性に従って必然的に変化す
るであろうから、し）りつかの例ではこれらの制限外の
用量を用いる必要があるかもしれない。
経口投与に対して、式（１）の化合物は、例えば、゛錠
剤、粉剤、ロゼンジ、シロップまたはカプセル、または
水溶液または懸濁液の形で投与できる。経口使用のため
の錠剤の場合においては、通常使用される担体には乳糖
およびコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシ
ウムのごとき滑沢剤が通常添加される。カプセルの場合
、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチである
。
経口使用の為の水性懸濁液が必要とされる場合、活性処
方成分を乳化側および懸濁剤と混和する。
必要なら、ある種の甘味剤および／または芳香剤が加え
られるであろう。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投
与のためには活性処方成分の無菌溶液が通常調製され、
溶液のｐｉは適切に調整および緩衝化されていなければ
ならない。
１隻■ 本発明が以下の実施例により例示される。しかしながら
、実施例は単なる例示であり、本発明はこれらの実施例
の特定の細部に制限されるわけではない事が理解されな
ければならない。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は特に示さな
いかぎり、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−
ｄｂ）？８？ａ中６０Ｍ）Ｉｚで測定され、ピーク位置
はテトラメチルシランからの低磁場への百方分率（ｐｐ
ｍ）で表現されている。ピーク形は以下のごとく表示さ
れている；Ｓ、単一線；ｄ、二重線；を三重線；ｑ、四
重線−ｍ、多重線；ｂ、巾広。
■ ２．３−ジメチルヒドロキノン（１３，８ｇ、　０．１
モル）およびアニリン（１８，６ｇ、　０．２モル）の
メタノール（６００ｄ）溶液を攪拌し、室温にてＨ２Ｏ
（６００−）に熔解したＮａ１Ｏｓ（５９，４ｇ、０．
３モル）を添加する。混合物は１７時間攪拌する。混合
物を濃縮しく溶媒の６００−の除去）Ｃ＋ｌｃｚ、で抽
出する（７００ｍｌ！　Ｘ　３　）　。
合併した有機層を乾燥し、濃縮すると暗赤紫色油状物を
得る。この油状物を一夜放置する。残金が固化するので
ヘキサンに懸濁する。得られる湿った沈殿を吸引濾過に
より集め、沈殿はＩＰＨに懸濁する。沈殿を吸引濾過に
より集める。固形物を［ＰＥで洗浄すると暗褐色固体（
１１，７ｇ）を得る。これを（１，０５ｇ　）　ＭｅＯ
Ｈ（４０Ｉ＋ｌｉりに溶解し活性炭（２９０ｍｇ）を加
える。混合物を５０°Ｃにて１０分間攪拌し、ケイソウ
土を通して濾過する。残金をＭｅＯＨ（１０ｄ）で洗浄
する０合併した濾液は真空上濃縮する。ＭｅＯＨから再
結晶すると表題化合物（５００■、４７．６Ｘ）のあづ
き色薄片結晶を得る。これを５０°Ｃにて３時間乾燥す
るとＣＪ−１０７１８ｗｐ、１１５．０−１１５．７℃
（分解）を与える。母液からまた第２のクロップを得る
（３５０■、３３χ）。
’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＺ＝）６７．４２−
７．３３（３Ｈ，＋ｓ；　ｐｈ−）１ｘ２＋ＮＨ）、　
７．２２−７．１２（３Ｈ，ｍ、ｐｈ−Ｈ）、　６．１
５（ｉｌｌ、ｓ、Ｈ−３）。
２．０６−２．（１３（６Ｈ，ＩＩ、ＣＨ３Ｘ２）ＴＲ
（ＫＢｒ）　　ν３３００ｐ　１６７０．１６４５同様
にして次の化合物が製造された。
碌掩 実１１引］ ＩＲ（ＫＢｒ） ν３３００゜ ６７０ ６５０ 同様にして以下の化合物が製造された。
２．３−ジメチル−１，４−ベンゾキノン（２，７２ｇ
、２０ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｄ）溶液に室温にて
ベンジルアミン（２，１４ｇ、１２ミリモル）を添加す
る。１時間攪拌した後、溶媒を除去し、残香をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（２５０ｇ、　ヘキサン／
＾ｃＯＥｔで溶出）にて精製する。　Ａｃ０Ｅｔ＃ＰＥ
から再結晶すると表題化合物のえび茶色針状晶を得る（
（Ｌ８２ｇ。
３４χ）、 ｍｐ　１１０−１１１’Ｃ。
’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ７５）６７．３６−
７．２６（５１１，ｍ；Ｐｈ−Ｈｘ５）。
５．９３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ；Ｎ）Ｉ）、　５．４８（Ｉ
Ｈ，ｓ；）（−３）、　４．２８（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝５．９Ｈ２，ＣＩり、　２．（１３（３８，ｂｒ　
ｓ、ＣＦＩｆｆ）、２．００（３Ｈ，ｂｒｓ、Ｃ）１３
） Ｘ施舅−跡 Ｈ 土 ２−アニリノ−５，６−シメチルベンゾキノン（１）（
２，２４ｇ、０．０１モル）のジエチルエーテル（１０
０ｄ）溶液を攪拌し、ＮａｔＳｚＯａ（６，９６ｇ、０
．０４モル）の水溶液（２０ｄ）を添加する。混合物は
Ｎ２雰囲気下２．５時間激しく攪拌する。有機層を食塩
水で洗浄し、ＦＩｇＳＯａで乾燥する。溶液を濃縮する
と暗紫色油状物（２）を得る。混合物にベンジル（３２
ａｆ）、ヘンズアルデヒド（１，１ｄ、　１．０８ミリ
モル）および触媒量のショクノウスルホン酸を加える。
混合物はＮ２雰囲気下、２時間還流する。混合物はＮａ
ＨＣＯ３溶液続いて食塩水で洗浄する。溶液を乾燥し、
濃縮すると暗いあづき色の無定形固体を与える。このも
のをエタノールから再結晶すると淡紫色固体（３）（１
，７ｇ、７６χ収率）を与える。＋ｗｐ、１４８．５−
１４９．０°Ｃ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）６７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、　７．３５７．
４２（ｍ、３Ｈ）、　７．２０−７．２８（ｍ、２Ｈ）
、　７．０７（ｂｒ　ｄ、　２ｌ−ＩＪ＝７．６Ｈｚ）
、　６．９７（ｂｒ　ｔ、Ｉ）ｌ、Ｊ＝７．６Ｈ２）、
　６．７１（ｓ、ＩＨ）６．５５（ｓ、ＩＮ）、　４．
３３＜ｓ、１）１，０）１）、　２．１Ｈｓ、３Ｎ）、
　２．１０（ｓ　３８）、　ＩＲ（ＸＢｒ）　　シ１．
６００　１５１３゜アセタール（３）　（ＣＪ−１０７
３７，１ｇ、　　３ミリモル）のＡｃＯＨ（４ｄ）　溶
液を攪拌し、室温にてＮａＢＣＮＨ３（３００■、４．
７ミリモル）を添加する。混合物を２０分間攪拌した後
エーテルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｍｇ５
Ｏｄ上で乾燥する。溶液を真空上濃縮すると淡いあづき
色の油状物を得る（４）（Ｌｇ）。
このヒドロキノンをメタノール（Ｌｏａｆ）に溶解し、
ＮＮａ１（１３（Ｉ、　　５ミリモル）のＨｚＯ（ｌｏ
ｄ）　Ｌｇ液を添加する。混合物は２時間攪拌する。こ
の混合物に酸化を完全にするためＮａ１０４（６００■
、２．８ミリモル）を添加する。混合物を１分間攪拌し
、その後混合物を水（５０滅）およびＥｔＯＡｃ（ｌｏ
ｏａｔ）で希釈する。
分離された有機層を食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥
する。溶液を真空上濃縮するとあづき色の油状物を得る
（〜５００■）。ヘキサン／　Ｅ　ｔｏＡｃ　（２０／
　１〜１５／１）で１容出するソリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、続いてヘキサン／ＩＰＥからの再結晶す
るとあづき色の粉末を与える（１１０■、１２χ収率）
。
ｍｐ、　１１９．４−１１９．８°Ｃ ’ＨＮｎＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ７．３７−
７．１５（８）１．ｓ＋Ｌ　７．０８（２Ｈ，ｂｒ、ｄ
、Ｊ＝７．６１１ｚ）、　５．８３（ＬＨ，ｓ）、　４
．９４（２１（、ｓ）１．９８（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　
１．９２（３Ｌｂｒ、ｓ＞ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｖ　１６
７２．１６４９　１６２９同様にして以下の化合物が製
造された。
実１１比は 攪拌した２−アセチル−５，６−シメチルヒドロキノン
（１，８ｇ、　１０ミリモル）のメタノール−１ｈＯ（
１：２゜３９６ｄ）懸濁液にアニリン（２，４８ｇ、　
２６．６ミリモル）のメタノール（３３〆）溶液を添加
する。混合物はほとんど透明な黄色溶液となる。この混
合物に熱水（６７ｄ）に溶解したＮａ１Ｏｚを添加し、
２４時間攪拌する。生しる沈殿を吸引濾過により集め、
ＥｔｏＡｃおよび水により抽出する。濾液を３００ｄま
で濃縮し、ＥｔｏＡｃで抽出する（２００戚×２）。抽
出液を食塩水で洗浄する。合併した抽出液をＭｇ５Ｏａ
にて乾燥した後ｆＡ縮する。シリカゲル上、ヘキサン−
ＥｔｏＡｃ（２０：１から１０：１）で溶出するクロマ
トグラフィーにより所望の分画を得る。真空下１１１１
ｉ！する茶−あづき色の粉末（２，８ｇ）を得る。エタ
ノールから再結晶すると茶−あづき色針状晶を得る（２
．０ｇ７４．３罵）。
ｍｐ、　１１５．４−１１６．３°Ｃ ’ＨＮＭＲ（２７０門１（ｚ、ＣＤＣ／３）δ１２．９
７（ｂｒ　ｓ、１８）、　７．２２７．４１（＋ｍ、３
Ｈ）、　７．０６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　２
．６３（ｓ、３Ｈ）２．１０（ｂｒ　ｓ　３Ｋ）、　１
．９６（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）。
ＴＲ（ＫＢｒ）　　ｙ　１６７５．１６２５．１６０５
゜撹拌した３−アセチル−２−アリ二ノー５．６−ジメ
チル−１，４〜ベンゾキノン（７００■、２．６ミリモ
ル）のＴＨＦ−ＨｚＯ（５：４．１２．５ｄ）　ｉ液に
室温にてＮａＢＨｎ（１９４■、５．２ミリモル）添加
する。混合物を室温で１０分間攪拌する。　ＩＮ　Ｈ（
Ｊ　（ｌ１１１）およびＥｔｏＡｃ（５０ｄ）を加え、
混合物を１０分間撹拌する。有機層をＮａＨＣＯ３溶液
および食塩水で洗浄する。溶液をＭｇ５Ｏ。
にて乾燥し、真空上濃縮すると薄い赤色の油状物を得る
。この生成物はメタノール（７ｄ）に溶解する。この溶
液に室温にてＮａ１ＯａのＨｚＯ溶液を加える。混合物
は５分間攪拌した後ＥｔｏＡｃ（５０ｄ）で抽出し、食
塩水で洗浄する（１０ｄｘ　４　）。溶液をＭｇ５Ｏａ
で乾燥した後真空下濃縮すると暗赤色油状物を得る。こ
の油状物はＥｔｏＡｃ−ヘキサン（１：３．５）で溶出
するシリカゲルカラムにかける。所望の赤色分画をヘキ
サン−ＩＰＥから結晶化させると表題化合物の赤色粉末
を得る（３８０■、５４χ収率）。
ｍｐ、１０１．２〜１０１．６℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　　ＣＤＣ１２）６７．０７
−７．４１（−，６Ｈ）、　　４．４０４．５３（ｍ、
ＬＨ）、　３．７７（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、　２
．０５（ｓ、３Ｈ）。
２．０４（ｓ、３Ｈ）、　１．２９（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ）。
ＩＲν３５００．３２００．１６００ 同様に以下の化合物が製造された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその医薬として適当な塩。 〔式中：Ｒ＾１はＨ、１−２０の炭素原子を持つ置換ま
    たは無置換の、アルキル、アラルキルまたはシクロアル
    キル、または−ＣＯ−Ｒ＾４（式中Ｒ＾４は−ＯＨまた
    はカルボキシアルキル、その低級アルキルエステルまた
    は金属塩、または、１−６の炭素原子を持つ、アルキル
    、アルコキシまたはアリール、あるいは一級または二級
    のアミノ基である）であり； Ｒ＾２はＨ、アリールまたはアミノアルキルであり；お
    よび Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼、環の構成
    員として酸 素、硫黄、または窒素原子を含むシクロアルキルまたは
    シクロアルキルアルキル、５−１２の炭素原子を持つＲ
    ＾７−アルキル、または共通な窒素原子を持つことによ
    りＲ＾２のアミノアルキルと連結され複素環を形成して
    いるアミノアルキルである〔式中Ｒ＾５およびＲ＾６は
    同じかまたは異っていて、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨま
    たはカルボキシアルキル、その低級アルキルエステルま
    たは金属塩、または−ＣＯＮＨ−Ｒ＾８、ＳＯ＿２−Ｎ
    Ｈ−Ｒ＾８、−ＮＨＲ＾８、−Ｎ（Ｒ＾８）＿２であり
    、Ｒ＾７は−ＯＨ、−ＣＯＯＨその低級アルキルエステ
    ルまたは金属塩、ヒドロキシアルコキシルまたはフリル
    であり（Ｒ＾８はＨＮアルキル、アリール、アリールア
    ルキルまたはシクロアルキルである）、およびｍは０−
    ６の整数である〕〕（２）Ｒ＾１が、ヒドロキシル、ア
    ルコキシルおよびカルボキシルのうち少くとも１つで置
    換された炭素数１〜６の、アルキル、アラルキルまたは
    シクロアルキル、その低級アルキルエステルまたは金属
    塩、または−ＣＯ−Ｒ＾４（式中、Ｒ＾４はＯＨ、１−
    ６の炭素原子を持つ低級アルキル、低級アルコキシル、
    カルボキシアルキルまたはアリール、またはアミノ基で
    ある）であり； Ｒ＾２がＨであり；および Ｒ＾３が置換されていてもよいフェニル、フェニルアル
    キルまたはフリルアルキルである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物またはその医薬として適当な塩。 （３）Ｒ＾１が、少くとも１つの水素原子がアルキル、
    メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシ
    メチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルで保護されて
    いてもよいヒドロキシル基で置換され、１−６の炭素原
    子を持つアルキルまたはカルボキシアルキルであり； Ｒ＾２がＨであり；および Ｒ＾３が置換されていてもよいフェニルまたはフェニル
    アルキルまたはフリルアルキルである特許請求の範囲第
    ２項記載の化合物またはその医薬として適当な塩。 （４）Ｒ＾１が−ＣＯ−Ｒ＾４（式中、Ｒ＾４はＯＨま
    たは１−６の炭素原子を持つ低級アルキル、低級アルコ
    キシル、カルボキシルアルキルまたはアリール、または
    アミノ基である）であり； Ｒ＾２がＨであり；および Ｒ＾３が置換されていてもよいフェニル、フェニルアル
    キルまたはフリルアルキルである特許請求の範囲第２項
    記載の化合物またはその医薬として適当な塩。 （５）Ｒ＾１がＨであり； Ｒ＾２がＨ、フェニルまたはアミノエチルであり；およ
    び Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼、環の構成
    員として酸 素、硫黄または窒素原子を含んでいてもよいシクロアル
    キルまたはシクロアルキルアルキル、５−１２の炭素原
    子を持つＲ＾７−アルキル、またはＲ＾２のアミノアル
    キルと共通の窒素原子を持つことにより連結されピペラ
    ジン環を形成しているアミノアルキルである〔式中Ｒ＾
    ５およびＲ＾６は同じかまたは異っており、Ｈ、ハロゲ
    ン、−ＣＯＯＨまたはカルボキシアルキル、その低級ア
    ルキルエステルまたは金属塩、または−ＣＯＮＨ＿２で
    あり、Ｒ＾７は−ＯＨ、−ＣＯＯＨその低級アルキルエ
    ステルまたは金属塩、ヒドロキシアルコキシルまたはフ
    リルであり、ｍは０−６の整数である〕特許請求の範囲
    第１項記載の化合物またはその医薬として適当な塩。 （６）Ｒ＾１がＨであり； Ｒ＾２がＨであり；および Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼、環構成員
    として酸素 原子を含んでいるであろうシクロアルキル、または５−
    １２の炭素原子を持つＲ＾７−アルキルである〔式中Ｒ
    ＾５およびＲ＾６は同じかまたは異っており、Ｈ、ハロ
    ゲン、−ＣＯＯＨまたはカルボキシアルキル、その低級
    アルキルエステルまたは金属塩、または−ＣＯＮＨ＿２
    であり、Ｒ＾７は−ＯＨ、−ＣＯＯＨその低級アルキル
    エステルまたは金属塩、ヒドロキシアルコキシルまたは
    フリルであり、ｍは０−６の整数である〕特許請求の範
    囲第５項記載の化合物またはその医薬として適当な塩。 （７）Ｒ＾１がＨであり；および Ｒ＾２がフェニルであり；および Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼、または５
    −１２の炭素 原子を持つＲ＾７−アルキルである〔式中Ｒ＾５および
    Ｒ＾６は同じかまたは異っており、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ
    ＯＯＨまたはカルボキシアルキル、その低級アルキルエ
    ステルまたは金属塩、または−ＣＯＮＨ＿２であり、Ｒ
    ＾７は−ＣＯＯＨまたはその低級アルキルエステルまた
    は金属塩であり、およびｍは０−６の整数である〕特許
    請求の範囲第５項記載の化合物またはその医薬として適
    当な塩。 （８）前記ピペラジン環がＮ−（２−ピリジル）ピペラ
    ジニルである特許請求の範囲第５項記載の化合物または
    その医薬として適当な塩。 （９）２−アニリノ−５，６−ジメチル−３−ヒドロキ
    シメチル−１，４−ベンゾキノン（１０）５，６−ジメ
    チル−２−フルフリルアミノ−１，４−ベンゾキノン （１１）２−アニリノ−５，６−ジメチル−１，４−ベ
    ンゾキノン （１２）３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アニリノ
    −５，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン（１３）３
    −アセチル−２−アニリノ−５，６−ジメチル−１，４
    −ベンゾキノン （１４）医薬として適当な担体と一緒に有効量の次式の
    化合物またはその医薬として適当な塩を含むアレルギー
    または炎症治療用医薬組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中：Ｒ＾１はＨ、１−２０の炭素原子を持つ置換ま
    たは無置換の、アルキル、アラルキルまたはシクロアル
    キル、または−ＣＯ−Ｒ＾４（式中Ｒ＾４は−ＯＨまた
    はカルボキシアルキル、その低級アルキルエステルまた
    は金属塩、または、１−６の炭素原子を持つ、アルキル
    、アルコキシルまたはアリール、または一級または二級
    アミノ基である）であり； Ｒ＾２はＨ、アリールまたはアミノアルキルであり；お
    よび Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼、環構成員
    として酸素、 硫黄または窒素原子を含むであろうシクロアルキルまた
    はシクロアルキルアルキル、５−１２の炭素原子を持つ
    Ｒ＾７−アルキル、またはＲ＾２のアミノアルキルと共
    通の窒素原子を持つことにより連結されて複素環を形成
    しているアミノアルキルである（式中Ｒ＾５およびＲ＾
    ６は同じかまたは異っており、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯ
    Ｈまたはカルボキシアルキル、その低級アルキルエステ
    ルまたは金属塩、または−ＣＯＮＨＲ＾８、ＳＯ＿２−
    ＮＨ−Ｒ＾８、−ＮＨＲ＾８、−Ｎ（Ｒ＾８）＿２であ
    り、Ｒ＾７は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、その低級アルキルエ
    ステルまたは金属塩、ヒドロキシアルコキシルまたはフ
    リルであり（Ｒ＾８はＨ、アルキル、アリール、アリー
    ルアルキルまたはシクロアルキルである）、およびｍは
    ０−６の整数である〕）。
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