JPH0443906B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規９−フルオル−プロスタグランジ
ン誘導体及びその製法に関する。 プロスタグランジン及びその類似化合物に関す
る多くの文献から、これら物質群はその生物学的
及び薬理学的特性のために人も含めた哺乳類の処
置に好適であることは公知である。しかしながら
医薬品としてのその使用はしばしば困難につきあ
たる。多くの天然のプロスタグランジンは、種々
の酵素行程により迅速に代謝分解されるので、治
療目的のためには作用時間は短かすぎる。すべて
の構造変換は作用時間並びに活性の選択性を上昇
させる目的を有する。 ９位に弗素原子を有するプロスタン誘導体は西
ドイツ国特許公開第2628364号公報に記載されて
いる。この公開公報において記載されている化合
物は唯一の構造の変形としてプロスタグランジン
の天然の側鎖の15位にアルキル基を有するだけで
ある。 ９−フルオル−プロスタグランジンの下の側鎖
及び／又は１位で更に構造変換を行なうことによ
り、より長い作用時間、より大きな選択性及び良
好な作用が達せられることが判明した。 本発明は一般式 〔式中、R₁は基−CH₂OH又は

【式】（こ こで、R₂は水素原子又はC₁〜C₄−アルキル基を
表わす）、又は基

【式】 （ここでR₃はC₁〜C₁₀−アルカノイル−、メタン
スルホニル−又はイソプロパンスルホニル基、又
は基R₂を表わす）を表わし、Ａは−CH₂−CH₂
−又はシス−CH＝CH−基を表わし、Ｂは−
CH₂−CH₂−、又はトランス−CH＝CH−又は−
Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離のヒドロキシメチ
レン基を表わし、ここでOH−基はα−又はβ−
位であつてよく、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結
合を表わすか、又はＤは弗素原子で置換されてい
てもよい炭素原子数１〜10の直鎖又は分枝鎖のア
ルキレン基を表わし、Ｅは酸素原子又は硫黄原子
又は直接結合又は−Ｃ≡Ｃ−結合又は−CR₆＝
CR₇−基（ここでR₆及びR₇は異なつており、水
素原子又は塩素原子又はアルキル基を表わす）を
表わし、R₄は遊離のヒドロキシ基を表わし、R₅
は水素原子又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝
鎖の飽和又は不飽和アルキル基を表わすか、又は
Ｅが酸素原子を表わす場合、R₅はフエニル基を
表わし、そして基−DER₅はｎ−ペンチル基を表
わさない〕の９−フルオル−プロスタン誘導体並
びにR₂が水素原子を表わす場合は生理学的に認
溶性の塩基との塩に関する。 一般式の９位の弗素原子はα位であつてもβ
位であつてもよい。 アルキル基R₂は炭素原子数１〜４のもの、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、ジメチル
アミノプロピル基、イソブチル基、ブチル基を挙
げることができる。 R₃としては生理学的に認溶性の酸残基を挙げ
ることができ、有利な酸は炭素原子数１〜10の有
機カルボン酸及びスルホン酸である。例えば、次
のようなカルボン酸をあげることができる：蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプ
リル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル
酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、
ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢
酸、tert−ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シ
クロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロ
プロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン
酸、フエニル酢酸、フエノキシ酢酸、メトキシ酢
酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジ−及びトリクロル
酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリ
ジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、ア
ジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオル
メチル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−又はカル
ボキシ基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イ
ソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロ
ペンチルプロピオン酸。特に有利なアシル基は炭
素原子数10までのものである。スルホン酸として
は例えばメタンスルホン酸又はイソプロパンスル
ホン酸を挙げることができる。 アルキル基R₅としては直鎖及び分枝鎖の飽和
及び不飽和のアルキル基を表わし、有利に炭素原
子数１〜６の飽和アルキル基である。例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ブテニル基、イソブテニル基、プロペニル基
及びペンテニル基を挙げることができる。 アルキレン基Ｄとしては直鎖又は分枝鎖で飽和
及び不飽和のアルキレン基であり、有利には炭素
原子１〜10、特に１〜５の飽和のものがあげら
れ、これらは場合により弗素原子で置換されてい
てよい。例えば：メチレン、フルオルメチレン、
ジフルオルメチレン、エチレン、１，２−プロピ
レン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、１，１−ジフルオルエ
チレン、１−フルオルエチレン、１−メチル−テ
トラ−メチレン、１−メチル−トリ−メチレン、
１−メチレン−エチレン、１−メチレン−テトラ
メチレンを挙げることができる。 塩形成のためには生理学的に認溶性の塩を形成
することが専門家に公知である無機及び有機塩基
が好適である。例えばアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、アル
カリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウ
ム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス
−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等である。 更に、本発明は本発明による一般式の９−フ
ルオル−プロスタン誘導体の製法に関し、この方
法は一般式 〔式中、OH基はα−又はβ−位であつてよく、
R₁は

【式】又は

【式】を表わし、 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R₂、R₃及びR₅は前記のものを
表わし、R₄及びＷ中の遊離OH基は保護されてい
る〕の化合物を自体公知法で中間体のスルホン酸
エステルを介してテトラアルキルアンモニウムフ
ルオリドと反応させ、場合により引き続き任意の
順序で、保護されたヒドロキシ基を遊離し、及
び／又は遊離ヒドロキシ基をエステル化又はエー
テル化し、及び／又は二重結合を水素添加し、及
び又はエステル化カルボキシル基

【式】を鹸化し、及び又はカルボキ シル基（R₂＝Ｈ）をエステル化し、及び／又は
遊離カルボキシル基（R₂＝Ｈ）をアミド

【式】に変換し、及び／又は遊離 又はエステル化カルボキシル基

【式】を還元することを特徴とす る。 一般式の化合物のスルホン酸エステルへの変
換は自体公知法でアルキルスルホニルクロリド又
はアリールスルホニルクロリドもしくはアルキル
スルホン酸無水物又はアリールスルホン酸無水物
とアミン、例えばピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン又はトリエチルアミンの存在下に−60℃
〜＋100℃の間、有利に−20℃〜＋50℃の間の温
度で行なう。弗素原子による９−スルホネートの
求核置換はテトラアルキルアンモニウムフルオリ
ド、有利にテトラブチルアンモニウムフルオリド
を用いて、不活性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトア
ミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ヘキサメチル燐酸トリアミド等中で、０℃〜80
℃、有利に20〜45℃で行なう。 中間体であるスルホンエステル形成及び引き続
く求核置換において、９−ヒドロキシ基がβ位で
ある一般式のアルコールを使用すると、９−α
位の弗素原子を有する一般式の化合物が得ら
れ、α位にヒドロキシ基を有するアルコールを使
用すると、９−β−位弗素原子を有する一般式
の化合物が得られる。 一般式のR₁が−CH₂OH基を表わす化合物へ
の還元はエステル又はカルボン酸の還元に好適な
還元剤、例えばリチウムアルミニウムヒドリド、
ジイソブチルアルミニウムヒドリド等を用いて実
施する。溶剤としてはジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルオール等
を挙げることができる。還元は−30℃〜使用した
溶剤の沸点まで、有利に０℃〜30℃で実施する。 官能的に変換したヒドロキシ基の遊離は自体公
知法で行なう。例えば、ヒドロキシ保護基、例え
ばテトラヒドロピラニル基の脱離は有機酸、例え
ば蓚酸、酢酸、プロピオン酸等の水溶液中、又は
無機酸、例えば塩酸の水溶液中で実施する。溶解
性の改良のためには有利に水と混和性の不活性有
機溶剤を加える。好適な有機溶剤は例えばアルコ
ール、例えばメタノール及びエタノール、及びエ
ーテル、例えばジメトキシエタン、ジオキサン及
びテトラヒドロフランである。有利にテトラヒド
ロフランを使用する。脱離は有利に20℃〜80℃の
温度で実施される。 アシル基の鹸化は例えばアルカリ金属炭酸塩、
アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物
又はアルカリ土類金属水酸化物でアルコール中又
はアルコールの水溶液中で行なう。 アルコールとしては脂肪族アルコール、例えば
メタノール、エタノール、ブタノール等で、有利
にメタノールをあげることができる。アルカリ金
属炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物としてはカリ
ウム塩及びナトリウム塩を挙げることができる。
有利にはカリウム塩である。 アルカリ土類金属炭酸塩及びアルカリ土類金属
水酸化物としては例えば炭酸カルシウム、水酸化
カルシウム及び炭酸バリウムが好適である。この
反応は−10℃〜＋70℃、有利に＋25℃で行なわれ
る。 R₁としてエステル基

【式】（ここで、 R₂は炭素原子数１〜10のアルキル基を表わす）
の導入は専門家に公知の方法で行なわれる。１−
カルボキシ−化合物を例えばジアゾ炭化水素と自
体公知法で反応させる。ジアゾ炭化水素でのエス
テル化は、例えば不活性溶剤、有利にジエチルエ
ーテル中のジアゾ炭化水素の溶液に同じ、又は他
の不活性溶剤、例えば塩化メチレン中の１−カル
ボキシ化合物を加えることにより行なう。１〜30
分間して反応が終了した後、この溶剤を除去し、
エステルを常法で精製する。ジアゾアルカンは公
知であるか、又は公知法により製造することがで
きる（Org.Reactions.第８巻、第389−394頁
（1954））。 R₁としてエステル基

【式】（ここで、 R₂は置換又は未置換のアリール基を表わす）の
導入は専門家に公知の方法により行なう。例え
ば、１−カルボキシ化合物とジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを有する相応するアリールヒドロキ
シ化合物とを好適な塩基、例えばピリジン、
DMAP又はトリエチルアミンの存在下に不活性
溶剤中反応させる。溶剤としては塩化メチレン、
エチレンクロリド、クロロホルム、酢酸エステ
ル、テトラヒドロフラン、有利にクロロホルムを
挙げることができる。この反応を−30℃〜＋50℃
の温度で、有利に10℃で実施する。 先ず得られる生成物中に含有されるＣ＝Ｃ−二
重結合を還元する場合には自体公知法で水素添加
を行なう。 ５，６−二重結合の水素添加は自体公知法で、
低温、有利に約−20℃で、水素雰囲気中で貴金属
触媒の存在下に実施する。触媒としては例えば10
％炭素上パラジウムが好適である。 ５，６−二重結合及び13，14−二重結合の両方
を水素添加するならば、より高い温度、有利に約
20℃で行なう。 R₂が水素原子である一般式のプロスタグラ
ンジン誘導体は相応する無機塩基の好適量で中和
して塩に変換することができる。例えば化学量論
量の塩基を含有する水中に相応するPG−酸を溶
解し、水を留去し、水と混和性の溶剤、例えばア
ルコール又はアセトンを加えた後、固体無機塩が
得られる。 常法で行なわれるアミン塩の製造のためには、
PG−酸を例えば好適な溶剤、例えばエタノール、
アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル又
はベンゾール中に溶かし、少なくとも化学量論量
のアミンをこの溶液に加える。この際、この塩は
ふつうに固体の形で生じるか又は溶剤を蒸発させ
た後常法で単離される。 R₁としてアミド基

【式】の導入は専門 家に公知の方法で行なわれる。一般式（R₂＝
Ｈ）のカルボン酸を先ず３級アミン、例えばトリ
エチルアミンの存在下にクロル蟻酸イソブチルエ
ステルと共に混合無水物とする。この混合無水物
と相応するアミドのアルカリ塩又はアンモニア
（R₃＝Ｈ）との反応は不活性溶剤又は溶剤混合
物、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸ト
リアミド中で−30℃〜＋60℃、有利に０℃〜30℃
の温度で行なわれる。 R₁としてアミド基

【式】を導入するた めのその他の可能性は、遊離ヒドロキシ基が場合
により中間的に保護されている一般式（R₂＝
Ｈ）の１−カルボン酸を一般式 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R₃ （） 〔式中R₃は前記のものを表わす〕の化合物を反
応させることによりなる。 一般式（R₂＝Ｈ）の化合物と一般式のイ
ソシアネートとの反応は場合により３級アミン、
例えばトリエチルアミン又はピリジンの添加下に
行なわれる。反応は溶剤なしに、又は不活性溶
剤、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化メチ
レン、ジエチルエーテル、トルオール中で−80℃
〜100℃、有利に０〜30℃の温度で行なわれる。 出発物質がプロスタン基中にOH−基を含有し
ている場合、これらのOH基も反応する。プロス
タン基中に遊離ヒドロキシル基を有する最終生成
物を所望とするならば、出発物質中のヒドロキシ
ル基が有利に容易に脱離性のエーテル基又はアシ
ル基で中間的に保護されている出発物質からはじ
めるのが有利である。 出発物質として使用される一般式の化合物
は、自体公知法で一般式 〔式中、R₁は基

【式】又は

【式】 を表わし、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R₂、R₃及びR₅は前
記のものを表わし、R₄及びＷ中の遊離OH基は保
護されている〕のケトンを硼水素化ナトリウム、
リチウム−トリス（tert−ブトキシ）アルミニウ
ムヒドリド等で還元し、場合により引き続き、一
般式のエピマー9α及びβ−位ヒドロキシ化合
物を分離することによつて製造することができ
る。 PGE−誘導体に比較して新規９−フルオル−
プロスタグランジンは大きな安定性によりすぐれ
ている。 一般式の新規９−フルオル−プロスタン誘導
体は類似の作用スペクトルにおいて相応する天然
のプロスタグランジンより著しく改良され（高い
特異性）、かつ特に明らかに長い作用を示すので、
これらの化合物は重要な薬剤である。 新規のプロスタグランジン−類似物質は強く黄
体退縮性に作用する。すなわち黄体退縮
（Luteolyse）の開始のために、相応する天然のプ
ロスタグランジンにおけるより著しくわずかな投
与量で十分である。 特に経口又は腔内投与による堕胎の惹起のため
にも、天然のプロスタグランジンに比較して新規
プロスタグランジン類似物質は著しく少量でたり
る。 麻酔ラツト及び単離されたラツト子宮の等張性
子宮収録を記録する際に、本発明による物質が天
然のプロスタグランジンにおけるより著しい作用
を示し、かつその作用がより長く保持されるとい
うことが示された。 新規プロスタグランジン誘導体は１回の腸管内
及び腸管外適用により月経を誘発するか又は妊娠
を中断するために好適である。更に該化合物は家
兎、牛、馬、豚等のような哺乳動物の雌において
性周期の同期化に好適である。更に、本発明によ
るプロスタグランジン誘導体は診断又は治療処置
のための準備としての頚管拡張に好適である。 本発明による抗受胎作用物質の良好な組織特異
性は、他の平滑筋器官、例えばモルモツト−回腸
又は単離した家兎気管での検査において、これら
器官は天然のプロスタグランジンによるよりも著
しく僅かな刺激がかんさつされる。本発明による
物質は気管支鎮けい作用も有する。更に、鼻粘膜
の腫脹がひくように作用する。 本発明による作用物質は胃酸分泌を抑制し、細
胞保護及び潰瘍治療効果を示し、これにより非ス
テロイド性消炎物質の不所望な後作用（プロスタ
グランジン−合成−抑制因子）に対して作用す
る。更に、これらは肝臓及び膵臓に関し細胞保護
に作用する。 これら化合物のいくつかは血圧降下、不整脈に
おける調整及び血小板凝集の抑制に作用し、更
に、これらの作用から明らかになる使用可能な範
囲にも作用する。新規プロスタグランジンはβ遮
断剤及び利尿剤と組み合わせて使用することもで
きる。 例20及び例21からの化合物はPGE2より胃酸分
泌において５倍強く抑制に作用し、胃での細胞保
護に３倍強く作用する。更に、これら両方の化合
物はモルモツトの堕胎に作用する。 医学上の使用には、作用物質を吸入、経口、腸
管外又は局所（例えば膣）適用に好適な形にする
のがよい。 吸入のためにはエーロゾル溶液を製造するのが
有利である。 経口投与には例えば錠剤、糖衣丸又はカプセル
が好適である。 腸管外適用には無菌の、注入可能な、水性又は
油性溶液を使用する。 膣適用には例えば坐薬が好適であり、通常であ
る。 薬理実験 １ 鼻粘膜の腫脹に対して： 式 の例17の化合物をヒヒの鼻孔内に投与した。ヒ
ヒの鼻孔中の流れ抵抗を測定した。第１図のダ
イヤグラムは大きな振幅において高い流れ抵抗
を示し、こうして実験の開始に鼻粘膜の強い腫
脹（ダイヤグラム(1)の対称）を示し、例17の化
合物250nｇを投与して１分後小さな振幅を示
した、すなわち鼻中での僅かな流れ抵抗、後退
した腫脹（ダイヤグラム(2)）を示した。時間と
共に鼻粘膜の腫脹は増大し、こうして流れ抵抗
は再び増大し（ダイヤグラム(3)〜(6)）、約５時
間後（ダイヤグラム(7)）再び実験開始と同じ値
に達した。 同様にして50nｇ及び100nｇの投与量におけ
る実験を行なつたが、同様に鼻の開放において
投与量に比例した効果を生ぜしめた。これらの
効果は３〜５時間の間継続した。 ２ 堕胎作用に関して： 妊娠中のモルモツトを43日及び44日目に物質
で処理した。投与は皮下注射により１日１回行
なつた。観察を50日（p.c.）まで行なつた。結
果を次表にまとめる。

【表】

【表】 この結果は例21及び24の化合物は引例の化合
物と同じ投与量で３匹の実験動物中３匹におい
て流産に作用し、一方引例の化合物は全く流産
を引き起こさない。 例32及び19は1/10の投与量においてなお強く
有効であり、３匹のうち３匹が、もしくは10匹
中９匹において流産が惹起される。 こうして本発明は一般式の化合物、常用の
助剤及び担体を基礎とする医薬品にも関する。 本発明による作用物質を、例えば堕胎を惹起
するための、周期を調節するための、出産を起
こすための、又は高血圧の治療のための調剤を
製造するためにガーレン式製剤において公知で
常用の助剤と組み合わせて使用すべきである。
これらの目的のためにも、他の使用のためにも
調剤は活性化合物0.01〜50mgを含有していてよ
い。 次に実施例につき本発明を詳細に説明する
が、本願発明はこれにより限定されるものでは
ない。 例 １ （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジ
ヒドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−
17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロス
タジエン酸メチルエステル ピリジン18ml中の（5Z，13E）−（9S，11R，
15R）−９−ヒドロキシ−11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−16−フエノキ
シ−17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロ
スタジエン酸メチルエステル（塩化メチレン中の
相応する酸と0.5モルジアゾメタンエーテル溶液
とから０℃で製造）5.7ｇの溶液に０℃でｐ−ト
ルオールスルホン酸クロリド3.8ｇを０℃で加え、
氷浴温度で16時間及び室温で48時間撹拌する。引
き続き、水15mlを加え、20℃で３時間撹拌し、エ
ーテルで希釈し、順次、水、５％硫酸、５％炭酸
水素ナトリウム溶液及び水と振盪する。硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。シリ
カゲル上残分をヘキサン／酢酸エステル（３＋
２）を用いてクロマトグラフイーにかけることに
より無色油状物質として９−トシレート5.2ｇが
得られる。 IR：2950、2875、1733、1600、1590、1496、
1365、1240、974／cm。 無水ジメチルスルホキシド75ml中の前記得られ
た９−トシレート5.2ｇの溶液にテトラブチルア
ンモニウムフルオリド（トルオールと数回濃縮す
ることにより乾燥させる）13ｇを加え、この溶液
を1.5時間22℃でアルゴン雰囲気下に撹拌する。
引き続き、エーテルで希釈し、水で４回振盪し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。残分をシリカゲルでのクロマトグラフイーに
より精製する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エス
テル（９＋１）を用いて、先ず相応する△^8,9−化
合物並びに極性成分として（5Z，13E）−（9R，
11R，15R）−11，15−ビス−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−９−フルオル−16−フエ
ノキシ−17，18，19，20−テトラノル−５，13−
プロスタジエン酸メチルエステル0.72ｇが無色油
状物質として得られる。 IR：2955、1733、1600、1588、1495、970／cm。 保護基脱離のために前記得られた9β−フルオ
ル化合物0.72ｇを22℃で16時間酢酸、水、テトラ
ヒドロフラン（65＋35＋10）からなる混合物20ml
と共に撹拌し、引き続き真空中で濃縮する。残分
をシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけるこ
とにより精製する。溶離剤としてエーテルを用い
て表題化合物370mgが無色油状物質として得られ
る。 IR：3600、3430（幅広）、2952、2930、2870、
1730、1600、1588、1495、970／cm。 例 ２ （5Z，13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジヒ
ドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−
17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロス
タジエン酸メチルエステル。 ピリジン27ml中の（5Z，13E）−（9R，11R，
15R）−９−ヒドロキシ−11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−16−フエノキ
シ−17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロ
スタジエン酸メチルエステル（塩化メチレン中の
相応する酸と0.5モルジアゾメタンエーテル溶液
とから０℃で製造）4.8ｇの溶液にｐ−トルオー
ルスルホン酸クロリド3.4ｇを20℃で加え、20℃
で20時間撹拌する。引き続き、水12mlを加え、20
℃で３時間撹拌し、エーテルで希釈し、順次、
水、５％硫酸、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び
水と振盪する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。この際、無色油状物質として
９−トシレート6.05ｇが得られる。 IR：2950、2873、1730、1599、1588、1495、
1360、972／cm。 無水テトラヒドロフラン180ml中の前記得られ
た９−トシレート6.05ｇの溶液にテトラブチルア
ンモニウムフルオリド（トルオールと数回濃縮す
ることにより乾燥）13.3ｇを加え、この溶液を１
時間アルゴン雰囲気下に煮沸還流する。引き続
き、エーテルで希釈し、水で４回振盪し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残
分をシリカゲル上クロマトグラフイーにより精製
する。ヘキサン／エーテル（７＋３）を用いて、
（5Z，13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ビス−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−９−フ
ルオル−16−フエノキシ−17，18，19，20−テト
ラノル−５，13−プロスタジエン酸メチルエステ
ル2.2ｇが無色油状物質として得られる。 IR： 2956、1731、1599、1588、1495、972／
cm。 保護基脱離のために、前記得られた9α−フル
オル化合物2.2ｇを酢酸／水／テトラヒドロフラ
ン（65＋35＋10）からなる混合物90mlと共に20℃
で16時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮する。残
分をシリカゲルでのクロマトグラフイーにより精
製する。溶離剤としてエーテルを用いると、無色
油状物質として表題化合物1.45ｇが得られる。 IR：3600、3420（幅広）、2930、2860、1730、
1600、1589、1434、970／cm。 例 ３ （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸メ
チルエステル 例１と同様にして、（13E）−（9S，11R，15R）
−９−ヒドロキシ−11，15−ビス−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−16−フエノキシ−
17，18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸
−メチルエステル2.5ｇから（13E）−（9R，11R，
15R）−11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−フルオル−16−フエノキシ
−17，18，19，20−テトラノル−13−プロステン
酸メチルエステル0.39ｇが無色油状物質として得
られる。 IR：2956、1732、1600、1588、1495、970／cm。 例１により保護基を脱離した後無色油状物質と
して表題化合物0.24ｇが得られる。 IR：3600、3440（幅広）、2953、2930、2870、
1730、1600、1588、1495、970／cm。 例 ４ （13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸メ
チルエステル 例２と同様にして（13E）−（9R，11R，15R）−
９−ヒドロキシ−11，15−ビス−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸メチ
ルエステル2.1ｇから（13E）−（9S，11R，15R）
−11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸メチ
ルエステル0.9ｇが無色油状物質として得られる。 IR：2955、1732、1599、1588、1495、971／cm。 例１により保護基を脱離させた後、無色油状物
質として表題化合物0.52ｇが得られる。 IR：3600、3450（幅広）、2930、2860、1731、
1600、1589、1494、970／cm。 例 ５ （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジ
ヒドロキシ−16，16−ジメチル−９−フルオル
−５，13−プロスタジエン酸メチルエステル 例１と同様にして、（5Z，13E）−（9S，11R，
15R）−11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−16，16−ジメチル−９−ヒドロ
キシ−５，13−プロスタジエン酸メチルエステル
2.9ｇから（5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，
15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ−16，16−ジメチル−９−フルオル−５，13−
プロスタジエン酸メチルエステル0.35ｇが無色油
状物質として得られる。 IR：2960、2855、1732、974／cm。 例１により保護基を脱離した後、無色油状物質
として表題化合物0.23ｇが得られる。 IR：3610、3400（幅広）、2940、2860、1732、
974／cm。 例 ６ （5Z，13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジヒ
ドロキシ−16，16−ジメチル−９−フルオル−
５，13−プロスタジエン酸メチルエステル 例２と同様にして、（5Z，13E）−（9R，11R，
15R）−９−ヒドロキシ−11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−16，16−ジメ
チル−５，13−プロスタジエン酸メチルエステル
１ｇから（5Z，13E）−（9S，11R，15R）−11，15
−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−16，16−ジメチル−９−フルオル−５，13−プ
ロスタジエン酸メチルエステル0.44ｇが油状物質
として得られる。 IR：2960、2856、1731、974／cm。 例２により保護基を脱離した後、表題化合物
0.28ｇが油状物質として得られる。 IR：3600、3440（幅広）、2935、2860、1732、
974／cm。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
れる： （6a）（5Z，13E）−（9R，11R，15R）−９−ヒド
ロキシ−11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−16，16−ジメチル−５，13−
プロスタジエン酸メチルエステル メタノール400ml中の（5Z，13E）−（11R，
15R）−11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−16，16−ジメチル−９−オキソ
−５，13−プロスタジエン酸メチルエステル18ｇ
の溶液に硼水素化ナトリウム6.5ｇを０℃で加え、
０℃で30分間撹拌する。引き続き、エーテルで希
釈し、水で４回振出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、真空中で濃縮する。残分をシリカゲル上
カラムクロマトグラフイーにより精製する。溶離
剤としてエーテル／ヘキサン（４＋１）を用い
て、先ず、相応する9α−ヒドロキシ化合物6.8ｇ
並びに更に極性の成分として表題化合物6.05ｇが
無色油状物質として得られる。 IR：3600、3420（幅広）、2960、2855、1731、
972／cm。 例 ７ （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−16，16−ジメチル−９−フルオル−13−
プロステン酸メチルエステル 例１と同様にして（13E）−（9S，11R，15R）−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−16，16−ジメチル−９−ヒドロキシ−
13−プロステン酸メチルエステル1.5ｇから
（13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ビス−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−16，16−ジ
メチル−９−フルオル−13−プロステン酸メチル
エステル180mgが油状物質として得られる。 IR：2962、2855、1731、972／cm。 例１により保護基を脱離した後、表題化合物
105mgが無色油状物質として得られる。 IR：3600、3440（幅広）、2935、2860、1731、
972／cm。 例 ８ （5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α−
ジヒドロキシ−９−フルオル−16−メチル−
５，13−プロスタジエン酸メチルエステル 例１と同様にして（5Z，13E）−（9S，11R，
16RS）−11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−９−ヒドロキシ−16−メチル
−５，13−プロスタジエン酸メチルエステル３ｇ
から、（5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α
−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−９−フルオル−16−メチル−５，13−プロスタ
ジエン酸メチルエステル0.33ｇが無色油状物質と
して得られる。 IR：2965、2855、1732、970／cm。 例１により保護基を脱離した後、油状物質とし
て表題化合物0.2ｇが得られる。 IR：3600、3430（幅広）、2935、2860、1732、
970／cm。 例 ９ （5Z，13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−
ジヒドロキシ−９−フルオル−16−メチル−
５，13−プロスタジエン酸メチルエステル 例２と同様にして（5Z，13E）−（9R，11R，
16RS）−11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−９−ヒドロキシ−16−メチル
−５，13−プロスタジエン酸メチルエステル1.3
ｇから（5Z，13E）−（9S，11R，16RS）−11，
15α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−９−フルオル−16−メチル−５，13−プ
ロスタジエン酸メチルエステル0.58ｇが無色油状
物質として得られる。 IR：2966、2858、1732、971／cm。 例２により保護基を脱離した後油状物質として
表題化合物0.45ｇが得られる。 IR：3600、3440（幅広）、2935、2860、1732、
971／cm。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
れる： （9a）（5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α
−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−９−ヒドロキシ−16−メチル−５，13−プロス
タジエン酸メチルエステル 例6aと同様にして（5Z，13E）−（11R，16RS）
−11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−16−メチル−９−オキソ−５，13
−プロスタジエン酸メチルエステル７ｇから表題
化合物2.4ｇが油状物質として得られる。 IR：3610、3440（幅広）、2960、2856、1732、
971／cm。 例 10 （5Z，13E）−（9R，11R，15R，16RS）−11，
15−ジヒドロキシ−９，16−ジフルオル−５，
13−プロスタジエン酸メチルエステル 例１と同様にして（5Z，13E）−（9S，11R，
15R，16RS）−11，15−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−９−ヒドロキシ−16−
フルオル−５，13−プロスタジエン酸メチルエス
テル4.2ｇから（5Z，13E）−（9S，11R，15R，
16RS）−11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−９，16−ジフルオル−５，13
−プロスタジエン酸メチルエステル490mgが油状
物質として得られる。 IR：2960、1735、976／cm。 例１により保護基を脱離した後、表題化合物
285mgが油状物質として得られる。 IR：3600、3430（幅広）、2930、2857、1734、
976／cm。 例 11 （5Z，13E）−（9S，11R，15R，16RS）−11，
15−ジヒドロキシ−９，16−ジフルオル−５，
13−プロスタジエン酸メチルエステル 例２と同様にして、（5Z，13E）−（9R，11R，
15R，16RS）−11，15−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−９−ヒドロキシ−16−
フルオル−５，13−プロスタジエン酸メチルエス
テル（例6aにより相応する９−ケトンから製造）
0.8ｇから（5Z，13E）−（9S，11R，15R，16RS）
−11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−９，16−ジフルオル−５，13−プロ
スタジエン酸メチルエステル0.37ｇが無色油状物
質として得られる。 IR：2958、1734、974／cm。 例２により保護基を脱離した後、表題化合物
240mgが油状物質として得られる。 IR：3600、3440（幅広）、2932、2856、1732、
974／cm。 例 12 （5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α−
ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオ
ル−５，13，18−プロスタトリエン酸メチルエ
ステル 例１と同様にして、（5Z，13E）−（9S，11R，
16RS）−11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−16，19−ジメチル−９−ヒド
ロキシ−５，13，18−プロスタトリエン酸メチル
エステル2.8ｇから（5Z，13E）−（9R，11R，
16RS）−11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−16，19−ジメチル−９−フル
オル−５，13，18−プロスタトリエン酸メチルエ
ステル0.38ｇが無色油状物質として得られる。 IR：2960、1731、972／cm。 例１により保護基を脱離した後、表題化合物
0.29ｇが油状物質として得られる。 IR：3600、3440（幅広）、2935、2855、1731、
972／cm。 例 13 （5Z，13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−
ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオ
ル−５，13，18−プロスタトリエン酸メチルエ
ステル 例２と同様にして（5Z，13E）−（9R，11R，
16RS）−11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−16，19−ジメチル−９−ヒド
ロキシ−５，13，18−プロスタトリエン酸メチル
エステル0.6ｇから（5Z，13E）−（9S，11R，
16RS）−11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−16，19−ジメチル−９−フル
オル−５，13，18−プロスタトリエン酸メチルエ
ステル0.24ｇが無色油状物質として得られる。 IR：2962、1732、970／cm。 例１により保護基を脱離した後、表題化合物
140mgが油状物質として得られる。 IR：3600、3420（幅広）、2935、2856、1731、
970／cm。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
れる： （13a）（5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，
15α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−16，19−ジメチル−９−ヒドロキシ−５，
13，18−プロスタトリエン酸メチルエステル 例6aと同様にして、（5Z，13E）−（11R，16RS）
−11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−16，19−ジメチル−９−オキソ−
５，13，18−プロスタトリエン酸メチルエステル
（相応する酸とジアゾメタンエーテル溶液とから
０℃で製造）4.2ｇから表題化合物1.7ｇが無色油
状物質として得られる。 IR：3600、3420（幅広）、2965、2855、1733、
970／cm。 例 14 （13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−ジヒ
ドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオル−
13，18−プロスタジエン酸メチルエステル 例１と同様にして（13E）−（9S，11R，16RS）
−11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−16，19−ジメチル−９−ヒドロキ
シ−13，18−プロスタジエン酸メチルエステル
1.3ｇから（13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α
−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−16，19−ジメチル−９−フルオル−13，18−プ
ロスタジエン酸メチルエステル170mgが無色油状
物質として得られる。 IR：2962、1730、971／cm。 例１により保護基を脱離した後、表題化合物95
mgが無色油状物質として得られる。 IR：3610、3450（幅広）、2937、2855、1730、
971／cm。 例 15 （13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−ジヒ
ドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオル−
13，18−プロスタジエン酸メチルエステル 例２と同様にして（13E）−（9R，11R，16RS）
−11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−16，19−ジメチル−９−ヒドロキ
シ−13，18−プロスタジエン酸メチルエステル
0.9ｇから（13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α
−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−16，19−ジメチル−９−フルオル−13，18−プ
ロスタジエン酸メチルエステル0.38ｇが無色油状
物質として得られる。 IR：2960、1731、970／cm。 例２により保護基を脱離した後、無色油状物質
として表題化合物220mgが得られる。 IR：3600、3440（幅広）、2936、2855、1731、
970／cm。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
れる： （15a）（13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
16，19−ジメチル−９−ヒドロキシ−13，18−プ
ロスタジエン酸メチルエステル 例6aと同様にして、（13E）−（11R，16RS）−
11，15α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−16，19−ジメチル−９−オキソ−13，
18−プロスタジエン酸メチルエステル（相応する
酸とエーテル性ジアゾメタンエーテル溶液とから
０℃で製造する）5.1ｇから表題化合物2.2ｇが無
色油状物質として得られる。 IR：3600、3440（幅広）、2963、2855、1732、
970／cm。 例 16 （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジ
ヒドロキシ−９−フルオル−16，16，19−トリ
メチル−５，13，18−プロスタトリエン酸メチ
ルエステル 例１と同様にして、（5Z，13E）−（9S，11R，
15R）−11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−９−ヒドロキシ−16，16，19−
トリメチル−５，13，18−プロスタトリエン酸メ
チルエステル2.9ｇから、（5Z，13E）−（9R，
11R，15R）−11，15−ビス−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−９−フルオル−16，16，
19−トリメチル−５，13，18−プロスタトリエン
酸メチルエステル350mgが無色油状物質として得
られる。 IR：2960、2855、1732、974／cm。 例１により保護基を脱離した後、表題化合物
190mgが油状物質として得られた。 IR：3600、3440（幅広）、2942、2850、1732、
973／cm。 例 17 （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジ
ヒドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−
17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロス
タジエン酸 例１により製造したメチルエステル350mgを５
時間エタノール及び水中の水酸化カリウムからな
る溶液（製造：エタノール75mg及び水25mg中の水
酸化カリウム２ｇを溶かす）10mlと撹拌する。引
き続き、10％クエン酸溶液でPH４とし、塩化メチ
レンで３回抽出し、有機抽出液を塩水で１回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮する。残分をシリカゲル上で溶離剤として塩化
メチレン／イソプロパノール（９＋１）を用いて
クロマトグラフイーを行なうことにより表題化合
物300mgが無色油状物質として得られる。 IR：3580、3400（幅広）、2925、2863、1710、
1598、1588、1493、970／cm。 例 18 （5Z，13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジヒ
ドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−
17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロス
タジエン酸 例17と同様にして例２により製造したメチルエ
ステル0.42ｇから表題化合物0.34ｇが油状物質と
して得られる。 IR：3590、3410（幅広）、2925、2865、1708、
1598、1588、1493、970／cm。 例 19 （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸 例17と同様にして、例３により製造したメチル
エステル0.26ｇから表題化合物0.20ｇが無色結晶
（融点：98〜99℃）として得られる。 IR：3600、3400（幅広）、2924、2864、1709、
1599、1588、1493、971／cm。 例 20 （13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸 例17と同様にして、例４により製造したメチル
エステル0.32ｇから表題化合物が無色結晶（融
点：86〜87℃）として得られる。 IR：3590、3400（幅広）、2924、2865、1708、
1598、1588、1493、970／cm。 例 21 （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジ
ヒドロキシ−16，16−ジメチル−９−フルオル
−５，13−プロスタジエン酸 例17と同様にして、例５により製造したメチル
エステル0.15ｇから表題化合物0.11ｇが油状物質
として得られる。 IR：3600、3405（幅広）、2952、2860、1710、
974／cm。 例 22 （5Z，13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジヒ
ドロキシ−16，16−ジメチル−９−フルオル−
５，13−プロスタジエン酸 例17と同様にして、例６により製造したメチル
エステル0.15ｇから表題化合物0.10ｇが油状物質
として得られる。 IR：3600、3405（幅広）、2950、2858、1710、
975／cm。 例 23 （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−16，16−ジメチル−９−フルオル−13−
プロステン酸 例17と同様にして、例７により製造されたメチ
ルエステル0.2ｇから表題化合物0.16ｇが油状物
質として得られる。 IR：3600、3410（幅広）、2952、2862、1708、
974／cm。 例 24 （5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α−
ジヒドロキシ−９−フルオル−16−メチル−
５，13−プロスタジエン酸 例17と同様にして、例８により製造されたメチ
ルエステル0.2ｇから表題化合物0.16ｇが油状物
質として得られる。 IR：3600、3405（幅広）、2945、2848、1710、
976／cm。 例 25 （5Z，13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−
ジヒドロキシ−９−フルオル−16−メチル−
５，13−プロスタジエン酸 例17と同様にして、例９により製造されたメチ
ルエステル0.2ｇから表題化合物0.17ｇが油状物
質として得られる。 IR：3600、3405（幅広）、2950、2852、1710、
976／cm。 例 26 （5Z，13E）−（9R，11R，15R，16RS）−11，
15−ジヒドロキシ−９，16−ジフルオル−５，
13−プロスタジエン酸 例17と同様にして、例10により製造されたメチ
ルエステル0.15ｇから表題化合物0.12ｇが油状物
質として得られる。 IR：3600、3410（幅広）、2955、2860、1708、
976／cm。 例 27 （5Z，13E）−（9S，11R，15R，16RS）−11，
15−ジヒドロキシ−９，16−ジフルオル−５，
13−プロスタジエン酸 例17と同様にして、例11により製造されたメチ
ルエステル0.15ｇから表題化合物0.11ｇが油状物
質として得られる。 IR：3600、3405（幅広）、2954、2858、1708、
974／cm。 例 28 （5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α−
ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオ
ル−５，13，18−プロスタトリエン酸 例17と同様にして、例12により製造されたメチ
ルエステル0.30ｇから表題化合物0.26ｇが油状物
質として得られる。 IR：3600、3410（幅広）、2938、2856、1710、
976／cm。 例 29 （5Z，13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−
ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオ
ル−５，13，18−プロスタトリエン酸 例17と同様にして、例13により製造されたメチ
ルエステル90mgから表題化合物75mgが油状物質と
して得られる。 IR：3600、3410（幅広）、2940、2856、1710、
974／cm。 例 30 （13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α−ジヒ
ドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオル−
13，18−プロスタジエン酸 例17と同様にして、例14により製造されたメチ
ルエステル80mgから表題化合物50mgが油状物質と
して得られる。 IR：3600、3405（幅広）、2952、2840、1710、
974／cm。 例 31 （13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−ジヒ
ドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオル−
13，18−プロスタジエン酸 例17と同様にして、例15により製造されたメチ
ルエステル150mgから表題化合物110mgが油状物質
として得られる。 IR：3600、3405（幅広）、2940、2862、1710、
974／cm。 例 32 （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジ
ヒドロキシ−９−フルオル−16，16，19−トリ
メチル−５，13，18−プロスタトリエン酸 例17と同様にして、例16により製造されたメチ
ルエステル100mgから表題化合物70mgが油状物質
として得られる。 IR：3600、3400（幅広）、2958、2850、1710、
976／cm。 例 33 （13E）−（9R，11R，15R）−９−フルオル−
１，11，15−トリヒドロキシ−16−フエノキシ
−17，18，19，20−テトラノル−13−プロステ
ン テトラヒドロフラン10ml中の（13E）−（9R，
11R，15R）−11，15−ジヒドロキシ−９−フル
オル−16−フエノキシ−17，18，19，20−テトラ
ノル−13−プロステン酸メチルエステル（例３に
より製造）200mgの溶液にリチウムアルミニウム
ヒドリド300mgを少量宛０℃で撹拌下に加え、引
き続き25℃で30分間撹拌する。試薬過剰量を０℃
で酢酸エステルを滴加することにより分解し、水
２ml及びエーテル60mlを加え、25℃で３時間強力
に撹拌する。濾過し、残分をエーテルで洗浄し、
エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。シリカゲル上残分を酢酸エス
テル／ヘキサン（４：１）でクロマトグラフイー
にかけると、表題化合物150mgが油状物質として
得られる。 IR：3600、3420（幅広）、2942、2860、1600、
1588、1498、976／cm。 例 34 （13E）−（9S，11R，15R）−９−フルオル−
１，11，15−トリヒドロキシ−16−フエノキシ
−17，18，19，20−テトラノル−13−プロステ
ン 例33と同様にして、（13E）−（9S，11R，15R）
−11，15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16−フ
エノキシ−17，18，19，20−テトラノル−13−プ
ロステン酸メチルエステル（例４により製造）
200mgから表題化合物160mgが油状物質として得ら
れる。 IR：3600、3420（幅広）、2948、2860、1600、
1588、1495、975／cm。 例 35 （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−16，16−ジ
メチル−９−フルオル−１，11，15−トリヒド
ロキシ−５，13−プロスタジエン 例33と同様にして、（5Z，13E）−（9R，11R，
15R）−11，15−ジヒドロキシ−16，16−ジメチ
ル−９−フルオル−５，13−プロスタジエン酸メ
チルエステル（例５により製造）100mgから表題
化合物70mgが油状物質として得られる。 IR：3600、3410（幅広）、2952、2858、978／cm。 例 36 （13E）−（9R，11R，16RS）−16，19−ジメチ
ル−９−フルオル−１，11，15α−トリヒドロ
キシ−13，18−プロスタジエン 例33と同様にして（13E）−（9R，11R，16RS）
−11，15α−ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−
９−フルオル−13，18−プロスタジエン酸メチル
エステル（例14により製造）100mgから表題化合
物72mgが油状物質として得られる。 IR：3600、3420（幅広）、2962、2840、974／cm。 例 37 （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸−
メチルスルホンアミド ジメチルホルムアミド５ml中の（13E）−（9R，
11R，15R）−11，15−ジヒドロキシ−９−フル
オル−16−フエノキシ−17，18，19，20−テトラ
ノル−13−プロステン酸（例19により製造）200
mgの溶液に、０℃でクロル蟻酸イソブチルエステ
ル90mg及びトリエチルアミン70mgを加える。30分
後、メチルスルホンアミドのナトリウム塩（メチ
ルスルホンアミド及びナトリウムメチレートから
製造）300mg及びヘキサメチル燐酸トリアミド２
mlを加え、20℃で５時間撹拌する。引き続きクエ
ン酸塩緩衝液（PH４）で希釈し、酢酸エステルで
抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をシリ
カゲル上で塩化メチレンを用いてクロマトグラフ
イーにかけることにより表題化合物150mgが油状
物質として得られる。 IR：3600、3405、2950、2856、1718、1600、
1588、978／cm。 例 38 （13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸−
メチルスルホンアミド 例37と同様にして、（13E）−（9S，11R，15R）
−11，15−ジヒドロキシ−９−フルオル−16−フ
エノキシ−17，18，19，20−テトラノル−13−プ
ロステン酸（例20により製造）100mgから表題化
合物60mgが油状物質として得られる。 IR：3600、3410、2950、2856、1720、1600、
1588、978／cm。 例 39 （13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α−ジヒ
ドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオル−
18−プロスタジエン酸メチルスルホンアミド 例37と同様にして、（13E）−（9R，11R，
16RS）−11，15α−ジヒドロキシ−16，19−ジメ
チル−９−フルオル−13，18−プロスタジエン酸
（例30により製造）100mgから表題化合物65mgが油
状物質として得られる。 IR：3600、3420、2958、2852、1720、1480、
976／cm。 例 40 （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸−
イソプロピルスルホンアミド メチルスルホンアミドのナトリウム塩のかわり
にイソプロピルスルホンアミドのナトリウム塩を
使用する他は例37と同様に実施すると、（13E）−
（9R，11R，15R）−11，15−ジヒドロキシ−９−
フルオル−16−フエノキシ−17，18，19，20−テ
トラノル−13−プロステン酸（例19により製造）
150mgから表題化合物105mgが油状物質として得ら
れる。 IR：3600、3410、2955、2848、1717、1600、
1588、976／cm。 例 41 （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸−
アセチルアミド メタノール10ml中の（13E）−（9R，11R，15R）
−11，15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸−メ
チルエステル（例３により製造）600mgの溶液を
2N水酸化ナトリウム溶液2.5mlとアルゴン雰囲気
下に５時間撹拌する。真空中で濃縮し、塩水で希
釈し、クエン酸でPH4.5とし、酢酸エステルで数
回抽出する。有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残
分として、（13E）−（9R，11R，15R）−11，15−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
９−フルオル−16−フエノキシ−17，18，19，20
−テトラノル−13−プロステン酸560mgが得られ
る。アセチルアミドを形成するために、この酸を
アセトニトリル15ml中に溶かし、トリエチルアミ
ン135mgを加え、０℃でアセトニトリル10ml中の
アセチルイソシアネート106mgの溶液を滴加する。
20℃で２時間後、クエン酸塩緩衝剤（PH４）で希
釈し、エーテルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮する。保護基を脱離するために、残分を氷酢
酸／水／テトラヒドロフラン（65／35／10）15ml
で40℃で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮す
る。残分をシリカゲル上塩化メチレン中に0.2〜
１％イソプロピルアルコールを加えてクロマトグ
ラフイーを行なう。表題化合物250mgが油状物質
として得られる。 IR：3600、3410、2952、2858、1712、1600、
1588、976／cm。 例 42 （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒドロ
キシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸−
アミド テトラヒドロフラン５ml中の（13E）−（9R，
11R，15R）−11，15−ジヒドロキシ−９−フル
オル−16−フエノキシ−17，18，19，20−テトラ
ノル−13−プロステン酸（例19により製造）200
mgの溶液にクロル蟻酸イソブチルエステル80mg及
びトリエチルアミン60mgを加え、０℃で１時間撹
拌し、次いで０℃で15分間アンモニアガスを導入
し、25℃で１時間放置する。引き続き、水で希釈
し、塩化メチレンで数回抽出し、合した抽出液を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。精製のためには塩化メチレン
（イソプロピルアルコール0.2〜１％）でクロマト
グラフイーを行なう。表題化合物145mgが油状物
質として得られる。 IR：3600、3505、3410、2955、2848、1670、
1605、1590、978／cm。 例 43 （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジ
ヒドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−
17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロス
タジエン酸−トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン塩 アセトニトリル35ml中の（5Z，13E）−（9R，
11R，15R）−11，15−ジヒドロキシ−９−フル
オル−16−フエノキシ−17，18，19，20−テトラ
ノル−５，13−プロスタジエン酸（例17により製
造）を65℃で水0.2ml中のトリス−（ヒドロキシメ
チル）−アミノメタン60mgの溶液を加える。撹拌
下に20℃に冷却し、溶剤から傾瀉分離し、残分を
真空中で乾燥させる。高粘性油状物質として表題
化合物180mgが得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図はヒヒの鼻孔内に例17の化合物を投与し
た際の鼻孔脈圧の経時変化を示すダイヤグラムの
図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R₁は基−CH₂OH又は【式】 （ここで、R₂は水素原子又はC₁〜C₄−アルキル
   基を表わす）、又は基【式】 （ここでR₃はC₁〜C₁₀−アルカノイル−、メタン
   スルホニル−又はイソプロパンスルホニル基、又
   は基R₂を表わす）を表わし、Ａは−CH₂−CH₂
   −又はシス−CH＝CH−基を表わし、Ｂは−
   CH₂−CH₂−、又はトランス−CH＝CH−又は−
   Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離のヒドロキシメチ
   レン基を表わし、ここでOH−基はα−又はβ−
   位であつてよく、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結
   合を表わすか、又はＤは弗素原子で置換されてい
   てもよい炭素原子数１〜10の直鎖又は分枝鎖のア
   ルキレン基を表わし、Ｅは酸素原子又は硫黄原子
   又は直接結合又は−Ｃ≡Ｃ−結合又は−CR₆＝
   CR₇−基（ここでR₆及びR₇は異なつており、水
   素原子又は塩素原子又はアルキル基を表わす）を
   表わし、R₄は遊離のヒドロキシ基を表わし、R₅
   は水素原子、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分
   枝鎖の飽和又は不飽和アルキル基を表わすか、又
   はＥが酸素原子を表わす場合、R₅はフエニル基
   を表わし、そして基−DER₅はｎ−ペンチル基を
   表わさない］の９−フルオル−プロスタグランジ
   ン誘導体並びにR₂が水素原子を表わす場合は生
   理学的に認容性の塩基との塩。 ２ （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15−
   ジヒドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−
   17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロスタ
   ジエン酸メチルエステルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ （5Z，13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジ
   ヒドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−
   17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロスタ
   ジエン酸メチルエステルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４ （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒド
   ロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
   18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸メチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５ （13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジヒド
   ロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
   18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸メチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６ （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15−
   ジヒドロキシ−16，16−ジメチル−９−フルオル
   −５，13−プロスタジエン酸メチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ （5Z，13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジ
   ヒドロキシ−16，16−ジメチル−９−フルオル−
   ５，13−プロスタジエン酸メチルエステルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒド
   ロキシ−16，16−ジメチル−９−フルオル−13−
   プロステン酸メチルエステルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ９ （5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α
   −ジヒドロキシ−９−フルオル−16−メチル−
   ５，13−プロスタジエン酸メチルエステルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ （5Z，13E）−（9S，11R，16RS）−11，
   15α−ジヒドロキシ−９−フルオル−16−メチル
   −５，13−プロスタジエン酸メチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ （5Z，13E）−（9R，11R，15R，16RS）−
   11，15−ジヒドロキシ−９，16−ジフルオル−
   ５，13−プロスタジエン酸メチルエステルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ （5Z，13E）−（9S，11R，15R，16RS）−
   11，15−ジヒドロキシ−９，16−ジフルオル−
   ５，13−プロスタジエン酸メチルエステルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ （5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，
   15α−ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フ
   ルオル−５，13，18−プロスタトリエン酸メチル
   エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １４ （5Z，13E）−（9S，11R，16RS）−11，
   15α−ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フ
   ルオル−５，13，18−プロスタトリエン酸メチル
   エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １５ （13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−
   ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオル
   −13，18−プロスタジエン酸メチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ （13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−
   ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオル
   −13，18−プロスタジエン酸メチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15
   −ジヒドロキシ−９−フルオル−16，16，19−ト
   リメチル−５，13，18−プロスタトリエン酸メチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １８ （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15
   −ジヒドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ
   −17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロス
   タジエン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １９ （5Z，13E）−（9S，11R，15R）−11，15−
   ジヒドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−
   17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロスタ
   ジエン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２０ （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒ
   ドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
   18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ （13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジヒ
   ドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
   18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２ （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15
   −ジヒドロキシ−16，16−ジメチル−９−フルオ
   ル−５，13−プロスタジエン酸である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２３ （5Z，13E）−（9S，11R，15R）−11，15−
   ジヒドロキシ−16，16−ジメチル−９−フルオル
   −５，13−プロスタジエン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ２４ （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒ
   ドロキシ−16，16−ジメチル−９−フルオル−13
   −プロステン酸である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ２５ （5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，
   15α−ジヒドロキシ−９−フルオル−16−メチル
   −５，13−プロスタジエン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ２６ （5Z，13E）−（9S，11R，16RS）−11，
   15α−ジヒドロキシ−９−フルオル−16−メチル
   −５，13−プロスタジエン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ２７ （5Z，13E）−（9R，11R，15R，16RS）−
   11，15−ジヒドロキシ−９，16−ジフルオル−
   ５，13−プロスタジエン酸である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ２８ （5Z，13E）−（9S，11R，15R，16RS）−
   11，15−ジヒドロキシ−９，16−ジフルオル−
   ５，13−プロスタジエン酸である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ２９ （5Z，13E）−（9R，11R，16RS）−11，
   15α−ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フ
   ルオル−５，13，18−プロスタトリエン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０ （5Z，13E）−（9S，11R，16RS）−11，
   15α−ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フ
   ルオル−５，13，18−プロスタトリエン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３１ （13E）−（9R，11R，16RS）−11，15α−
   ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオル
   −13，18−プロスタジエン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３２ （13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−
   ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオル
   −13，18−プロスタジエン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３３ （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15
   −ジヒドロキシ−９−フルオル−16，16，19−ト
   リメチル−５，13，18−プロスタトリエン酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３４ （13E）−（9R，11R，15R）−９−フルオル
   −１，11，15−トリヒドロキシ−16−フエノキシ
   −17，18，19，20−テトラノル−13−プロステン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３５ （13E）−（9S，11R，15R）−９−フルオル
   −１，11，15−トリヒドロキシ−16−フエノキシ
   −17，18，19，20−テトラノル−13−プロステン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３６ （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−16，16
   −ジメチル−９−フルオル−１，11，15−トリヒ
   ドロキシ−５，13−プロスタジエンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３７ （13E）−（9R，11R，16RS）−16，19−ジ
   メチル−９−フルオル−１，11，15α−トリヒド
   ロキシ−13，18−プロスタジエンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３８ （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒ
   ドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
   18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸−メ
   チルスルホンアミドである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３９ （13E）−（9S，11R，15R）−11，15−ジヒ
   ドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
   18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸−メ
   チルスルホンアミドである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４０ （13E）−（9S，11R，16RS）−11，15α−
   ジヒドロキシ−16，19−ジメチル−９−フルオル
   −13，18−プロスタジエン酸−メチルスルホンア
   ミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４１ （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒ
   ドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
   18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸−イ
   ソプロピルスルホンアミドである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４２ （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒ
   ドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
   18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸−ア
   セチルアミドである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４３ （13E）−（9R，11R，15R）−11，15−ジヒ
   ドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ−17，
   18，19，20−テトラノル−13−プロステン酸アミ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４４ （5Z，13E）−（9R，11R，15R）−11，15
   −ジヒドロキシ−９−フルオル−16−フエノキシ
   −17，18，19，20−テトラノル−５，13−プロス
   タジエン酸−トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
   メタン塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４５ 一般式 ［式中、R₁は基−CH₂OH又は【式】 （ここで、R₂は水素原子又はC₁〜C₄−アルキル
   基を表わす）、又は基【式】 （ここでR₃はC₁〜C₁₀−アルカノイル−、メタン
   スルホニル−又はイソプロパンスルホニル基、又
   は基R₂を表わす）を表わし、Ａは−CH₂−CH₂
   −又はシス−CH＝CH−基を表わし、Ｂは−
   CH₂−CH₂−、又はトランス−CH＝CH−又は−
   Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離のヒドロキシメチ
   レン基を表わし、ここでOH−基はα−又はβ−
   位であつてよく、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結
   合を表わすか、又はＤは弗素原子で置換されてい
   てもよい炭素原子数１〜10の直鎖又は分枝鎖のア
   ルキレン基を表わし、Ｅは酸素原子又は硫黄原子
   又は直接結合又は−Ｃ≡Ｃ−結合又は−CR₆＝
   CR₇−基（ここでR₆及びR₇は異なつており、水
   素原子又は塩素原子又はアルキル基を表わす）を
   表わし、R₄は遊離のヒドロキシ基を表わし、R₅
   は水素原子、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分
   枝鎖の飽和又は不飽和アルキル基を表わすか、又
   はＥが酸素原子を表わす場合、R₅はフエニル基
   を表わし、そして基−DER₅はｎ−ペンチル基を
   表わさない］の９−フルオル−プロスタグランジ
   ン誘導体並びにR₂が水素原子を表わす場合は生
   理学的に認容の塩基との塩を製造するために、一
   般式 ［式中、−OH基はα−又はβ−位であつてよく、
   R₁は基【式】又は【式】 を表わし、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R₂、R₃及びR₅は前
   記のものを表わし、R₄及びＷの遊離OH−基は保
   護されている］の化合物を自体公知法で中間体の
   スルホン酸エステルを介してテトラアルキルアン
   モニウムフルオリドと反応させ、かつ場合により
   引き続き任意の順序で、保護されたヒドロキシ基
   を遊離し、及び／又は遊離ヒドロキシ基をエステ
   ル化又はエーテル化し、及び／又は二重結合を水
   素添加し、及び／又はエステル化カルボキシル基
   【式】を鹸化し、及び／又はカルボキ シル基（R₂＝Ｈ）をエステル化し、及び／又は
   遊離カルボキシル基（R₂＝Ｈ）をアミド
   【式】に変換し、及び／又は遊離 又はエステル化カルボキシル基
   【式】を還元することを特徴とする ９−フルオル−プロスタグランジン誘導体の製
   法。