JPH03223266A

JPH03223266A - トリアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH03223266A
Application number: JP2270783A
Authority: JP
Inventors: Minoru Tokisawa; 時沢　実; Yoshihiko Kanamaru; 喜彦金丸; Masaru Matsumoto; 勝松本; Takemitsu Asaoka; 浅岡　健光; Hideaki Matsuda; 松田　秀明; Tadayuki Kuraishi; 倉石　忠幸; Kazunori Maehashi; 一紀前橋; Naokata Taido; 泰道　直方; Ryuichi Kawahara; 川原　隆一
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1989-12-25
Filing date: 1990-10-09
Publication date: 1991-10-02
Anticipated expiration: 2011-09-04
Also published as: JP2530253B2; KR950005203B1; KR920008012A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は優れた抗真菌作用を有する新規なトリアゾール
誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする抗真菌剤に
関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕真菌症
には各種白癖、ｉＩ酊、乾１、皮膚カンジダ症などで代
表される皮膚疾患と、真菌性髄膜炎、真菌性呼吸器感染
症、真菌血症、尿路真菌症などで代表される深在性真菌
症とがある。

このうち、深在性真菌症は通常の抗生物質や化学療法剤
によっては治療できないことから、その患者は増加する
傾向にあり、これらの治療に有効な薬剤が望まれていた
。

かかる深在性真菌症の治療剤は、極めて少なく、従来、
アゾール系の深在性真菌症治療薬としては、ケトコナゾ
ール、フルコナゾール等が知られているのみであり、更
にこれらは未だ充分満足できるものではなかった。

従って本発明の目的は優れた抗真菌作用を有する新規な
化合物及びこれを含有する抗真菌剤を提供することにあ
る。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者らは数多くのトリアゾー
ル誘導体を合成し、その抗真菌作用を検討してきたとこ
ろ、後記一般式（１）で表わされるトリアゾール誘導体
が優れた抗真菌作用を有することを見出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ’及びＲ２は水素原子もしくは低級アルキル
基を示すか、又はＲ１とＲ２が一緒になって低級アルキ
レン基を形成してもよい。Ｒ３は低級アルキル基を示し
、ｎはＯ〜２の整数を示す。ただし、Ｒ１とＲ２がとも
に水素原子になることはない。］で表わされるトリアゾ
ール誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする抗真菌
剤を提供するものである。

本発明において、上記一般式（１）中Ｒ１、Ｒ２及びＲ
３で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の
直鎮又は分枝鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が
挙げられる。また、Ｒ’及びＲ２により形成される低級
アルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基等が挙げられる。

本発明化合物（１）の塩としては塩酸塩、硝酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩
、乳酸塩等が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）には、不斉炭素原子及び硫黄原子に
基づく光学異性体が存在するが、ラセミ体、光学活性体
、ジアステレオマーのいずれもが包含される。

本発明のトリアゾール誘導体（１）又はその塩は、例え
ば次の反応式に従って製造することができる。

以下余白〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ〕すなわち、
化合物（ＩＩ）をエポキシ化し、次いでトリアゾールを
反応させればスルフィド体（Ｉ−１）が製造され、この
スルフィド体（１−１）を酸化すればスルフィニル体（
Ｉ−２）又はスルホニル体（１−３＞が製造される。以
下、各反応工程について説明する。

化合物（ｎ）からスルフィド体（１−１）への反応は、
化合物（■）１モルに対し、２〜５モルのアルカリの存
在下、１〜２モルのトリメチルスルホキソニウムヨーダ
イト等のエポキシ化剤及び１〜３モルのトリアゾールを
用い、１〜３０時間、室温ないし１００℃に加熱するこ
とにより行うのが好ましい。アルカリとしては水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等が使用でき、特に水酸化アルカ
リが好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノール
、プロパツール、イソプロパツール、フタノーノベイソ
ブタノール、５ｅＣ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等のアルコール類が好ましい。

目的物を収得するには、反応終了後、有機溶媒を留去し
、氷水を加え、クロロホルム等の溶媒で抽出し、クロロ
ホルム層を乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー等で精製すればよい。

スルフィド体（Ｉ−１）にはＲ１及びＲ２が異なった置
換基の場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで先
に留出するＡ異性体と後に留出するＢ異性体の２種のジ
アステレオマーが存在する。

得られたスルフィド体（１−１）からスルフィニル体（
１−２）への反応は、スルフィド体（Ｉ−１）１モルに
対し１モルの酸化剤を使用し、１０℃〜室温にて０．１
〜２時間行うのが好ましい。

酸化剤としては有機過酸、二酸化マンガン、クロム酸、
過酸化水素等が用いられるが、有機過酸が好ましい。溶
媒としてはハロゲン化炭化水素が好ましく用いられる。

目的物を収得するには、反応終了後、炭酸アルカリ等つ
いで水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等で精製すればよい。

スルフィニル体（１−２）にはＲ１、Ｒ２が同一の場合
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで先に留出する
ａ異性体と後に留出するｂ異性体の２種のジアステレオ
マーが存在する。またＲ１、Ｒ２が異なる場合、スルフ
ィド体（Ｉ−１）で分離されたＡ異性体、Ｂ異性体各々
にａ、ｂの各異性体が存在する。

また、スルフィド体（１−１）からスルホニル体（＞３
）への反応は、スルフィド体（１−１）１モルに対し２
〜５モルの酸化剤を使用し、室温ないし５０℃の温度で
１〜３０時間行うのが好ましい。

酸化剤、反応溶媒及び精製は前記スルフィニル体（１−
２）を得る反応と同様に行うことができる。

スルホニル体（Ｉ−３）にはＲ１及びＲ２が異なる場合
２種のジアステレオマーが存在するが、スルフィド体（
Ｉ−１＞の一方の異性体を用いた場合は、単一の生成物
となる。

また、−数式（１）において水酸基が置換している炭素
原子のみが不斉原子である場合、当該不斉炭素原子に基
づく二つの光学異性体が存在するが、この光学活性体は例えば次の反応式に従って製造するこ
とができる。

以下余白〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ。（ｒＶ−１
）と（ＩＶ−２）はジアステレオマーである。〕すなわ
ち、化合物（ＩＩ）に光学活性スルフィニル化合物（Ｉ
ＩＩ＞を反応させて二種のジアステレオマー混合物（ｒ
Ｖ−１）及び（ｒＶ−２）を得、この混合物よりジアス
テレオマーの一種を分離してこれを酸化してスルホニル
体（Ｖ）を得る。このスルホニル体（Ｖ）にアセチルク
ロリド及びヨウ化ナトリウムを反応させて化合物（Ｖｌ
）とし、これをエポキシ化後、トリアゾールを反応させ
ることにより光学活性体（１−４）を得ることができる
。

以下、各反応工程ごとに税関する。

化合物（■）１モルに対し、光学活性スルフィニル化合
物（■）　１〜１．２モルを塩基１〜１．４モルの存在
下に０℃ないし室温で０．５〜５時間反応させることに
よってジアステレオマー（ＩＶ−１）及び（ＴＶ−２＞
が得られる。反応溶媒としては、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ヘキサン等が使用できる。塩基
としては、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチ
ウム、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムアミド、水素
化ナトリウム、水素化カルシウム等が使用できるが、特
にリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。

種のジアステレオマーを含む反応混合物から目的物を収
得するには、塩化アンモニウム等でＭｆｆＬ、有機溶媒
で抽出し、シリカゲルカラム等で精製すれば二つのジア
ステレオマーは分離でき、ジアステレオマー（Ｉｆ−１
）が純粋に得られる。

ジアステレオマー（ＩＶ−１）１モルをクロロホルム、
ジクロロメタン等の溶媒に溶解し、酸化剤２モルを加え
、−１０℃〜室温で０．５〜５時間攪拌することによっ
てスルホニル体（Ｖ）が得られる。

酸化剤としては、過酸化水素、過安息香酸、メタクロロ
過安息香酸等が使用できる。反応後、アルカリで洗浄し
、シリカゲルカラム等で精製すればスルホニル体（Ｖ）
は純粋に得られる。

スルホニル体（Ｖ）１モルをアセトン等の溶媒に溶解し
、アセチルクロリド１〜３モル及びヨウ化す）　ＩＪウ
ム１〜３モルを用い、−１０℃〜室温で、０．５〜５時
間攪拌すれば化合物（ＶＩ）が得られる。

反応終了後、有機溶媒で抽出し、シリカゲルカラム等で
精製すれば化合物（Ｖｌ）は純粋に得られる。

化合物（■）１モルをクロロホルム、ジクロロメタン等
に溶解し、これにトリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロポレート２ル１０ ℃〜（■）が得られる。これにアルカリを加え、０℃〜ルカラム等で精製すればエポキシ体（■）は純粋に得ら
れる。

エポキシ体（■）１モルをジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、を−ブタノール等
の溶媒に溶解し、トリアゾール１〜１０モル、アルカリ
１〜ｌＯモルを加え、０℃〜還流還流下１〜３０時間攪
拌すれば目的とする光学活性体（Ｉ−４）が得られる。

アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等が使用できる。反応混合物を有機
溶媒で抽出し、溶媒留去後適当な溶媒で再結晶すること
により光学活性体（１−４）が純粋に得られる。

なお、原料化合物（ｎ）は、例えば次の反応式（ａ）又
は（ｂ）に従い、容易に製造することができる。

反応式（ａ）：ＣＦ３ＣＦ。

ＣＦ３ＣＦ。

（式中Ｘはハロゲン原子を、Ｒ１、Ｒ２−１及びＲ３は
それぞれ低級アルキル基を示す）すなわち、４−トリフルオロメチルフェナシルハライド
（■）をアルカリの存在下低級アルキルメルカプタンで
処理してスルフィド誘導体（ＩＸ）とし、これに低級ア
ルキルハライドを反応させてモノアルキル誘導体（ＩＩ
　−　１　）とし、更に必要に応じて低級アルキルハラ
イドを反応させてジアルキル誘導体（ｎ−２）を得る。

以下余白反応式Ｑ））：（刈）ＣＦ。

ＣＦ。

（　ＸＩＩ　）　　　　　　　　　　　（　Ｘ［ＩＩ　
）（式中、ｘｌ及びｘ２はハロゲン原子を示し、Ｒ１、
Ｒ２及びＲ３は前記と同じ。）すなわち、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（
Ｘ）をグリニヤール反応によりアルコール体（ＸＩ）と
し、これを酸化してケトン体（　ｘｎ　）とし、続いて
ハロゲン化して化合物（ＸＤＩ）とし、次いでこれにメ
ルカプタンを作用させれば化合物（Ｉ［）が得られる。

〔作用〕

４週齢のＩＣＲ系雄系中ウスを一群５匹とし、Ｃａｎｄ
ｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　　３Ｊ　ｘｌＯ’個を各マ
ウスの尾静脈内に投与した。菌接種１時間後より１日１
回計４回、被検化合物を０．２％ＴＯ−１０Ｍ　（商品
名：日光ケミカルズ社）添加０．０６規定塩酸０．５ｍ
６に溶解し、経口投与した。菌接種１４日目まで観察し
、平均生存日数をコントロール群と比較し、ＴｉＣ（％
）を求めた。結果を第１表に示す。

以下余白第表以上の如く、本発明化合物（Ｉ）は経口投与によって、
フルコナゾールに比べて延命効果、すなわちｉｎ　ｖｉ
ｖｏにおける抗真菌効果が優れている。

上記本発明化合物（１）又はその塩を抗真菌剤として使
用する場合、その投与量は患者の体重、年齢、性別、投
与方法、体調、病状等により異なるが、経口投与の場合
は一日５０〜５００ｍｇ、非経ロ投与の場合−日１０〜
２００ｍｇ程度が適当である。

本発明の化合物（Ｉ）は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、半開、外用剤等の
種々の剤形の抗真菌剤とすることができる。固型製剤を
製造するには、本発明化合物（１）に賦形剤、更に必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤
、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、半開等とすることが
好ましい。注射剤を調製する場合は、本発明化合物（Ｉ
）を注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散
、乳化等するか、又は注射用の粉末にして、用時に溶解
等すればよい。注射剤の投与方法としては、静脈内投与
、動脈内投与、門脈内投与、腹腔的投与、筋肉的投与、
皮下投与が挙げられる。

〔発明の効果〕

本発明の化合物（１）は、抗真菌活性が高く、しかも吸
収が良く生体利用率が高いため、これを有効成分とする
抗真菌剤はヒトを含む哺乳動物の真菌による感染症予防
及び治療に有用である。

〔実施例〕

次に実施例及び参考例を示し、本発明を説明する。

参考例１２−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）アセトフェ
ノン１３．２ｇをメタノール４０−に溶解し、水冷下メ
チルメルカプタンナトリウム塩の１５％水溶液３４．６
ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を氷水中へ
あけ、ジクロロメタンで抽出した。

有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾煙した後溶媒を
留去し、２−メチルチオ−４’−（）リフルオロメチル
）アセトフェノンの油状物１１．３ｇ　（収率９７ゴ％
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ａ）δ：　２．１３（ｓ、３ｔ（
）、　　３．７７（ｓ、２１（）。

７．７４（ｄ、２Ｈ）、　８．１７（ｄ、２Ｈ）参考例
２２−メチルチオ−４′−（）ＩＪフルオロメチル）アセ
トフェノン５．００ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍ
ｆに氷冷下、６０％水素化ナトリウム０．８５５ｇを加
え、気体の発泡がなくなるまで攪拌した。ヨウ化メチル
３．３４ｇを加え、室温にて２時間攪拌を続けた後、反
応液を氷水中へあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去し、残渣をヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して精製し、２−メチルチオ−４′−
（トリフルオロメチル）プロピオフェノンの油状物２．
１６ｇ　（収率４０．８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＩＩ！　３）δ：　１．５５（ｄ、３）１
）、　１．９４（ｓ、３）１）４．３０（ｑ、１．）Ｉ
）、　７．７２（ｄ、２Ｈ）、　８．１１（ｄ、２８）
参考例３２−メチルチオ−４′−（トリフルオロメチル）プロピ
オフェノン２．０２ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍ
１に水冷下６０％水素化ナトリウム０．３３ｇを加え、
気体の発泡がなくなるまで攪拌した。ヨウ化メチル１．
２７ｇを加え、室温にて２時間攪拌を続けた後、反応液
を氷水中へあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
、残渣をヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して精製し、２−メチルチオ−４′−（）
！Ｊフルオロメチル）イソブチロフェノンの油状物１．
２７ｇ　（収率５９．５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤｉ　３）δ：　１．５４（ｓ、６Ｈ）。

７．６６（ｄ、２）１）、　８．ＩＨｃｌ、２Ｈ）２、
０１　（ｓ、　３Ｈ）　。

参考例４マグネシウム５．３５ｇとイソプロピルブロマイド２４
．６ｇより製したグリニヤール試薬のテトラヒドロフラ
ン溶液に水冷下４−（トリフルオロメチル）ベンズアル
デヒド１７．４ｇのテトラヒドロフラン溶液を加え、３
０分間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ，Ｃ１水溶液で処理
後、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサン／
ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して精製し、１−（トリフルオロメチル）フ
ェニル−２−メチルプロパン−１−オールの油状物８．
０２ｇ　（収率３６，８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＩ４３）δ：　０．８４．０．９６　（ｄ
、各３１４＞、　１．７−２．１（ｍ、ＬＨ）、　４．
４７（６，１ｆｔ）、　７．４３．７．５８（ｄ。

各２８）参考例５１−（トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプロ
パン−１−オール８ｇのジクロロメタン溶液にクロロク
ロム酸ピリジニウム１５．８ｇを加え、室温にて３時間
攪拌した。析出した不溶物を濾去後、濾液を濃縮し、残
渣をクロロホルムを用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して精製し、４−（）リフルオロメチル）
イソブチロフェノンの油状物７．９ｇ（収率１００％）
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！　３）δ：　１．２４（ｄ、　６Ｈ
）、　３．４−３．７（ｍ、　Ｉｆｆ）７、７１．８．
０４　（ｄ、各２日）参考例６４−（トリフルオロメチル）イソブチロフェノン１ｇの
酢酸溶液に４０℃でブロム０．８１ｇを加え３時間攪拌
した。反応液を氷水中へあけ、エーテルで抽出し、有機
層を５％炭炭酸水ナナトリウム水溶液び水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して２−ブロモ−４
′−（）リフルオロメチル）イソブチロフェノンの油状
物１．３６ｇ　（収率１００％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　３）δ：２．０３（ｓ、６）１
）、　７，７１，８．１９（ｄ。

各２Ｈ）参考例７２−ブロモ−４’−（）リフルオロメチル）イソブチロ
フェノン１ｇのメタノール溶液に、水冷下、１５％メチ
ルメルカプタンナトリウム水溶液１．７４ｇを加え、３
０分間攪拌した。反応液を氷水中へあけ、ジクロロメタ
ンで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去した。残渣をｎヘキサン／ジクロロメタン
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
精製し、２メチルチオ−４’−（トリフルオロメチル）
イソブチロフェノンの油状物０．６１ｇ　（収率６８．
７％）を得た。

ＮＭＲ（Ｃ［ｌＣｆ　３）δ　：　１．５４（ｓ、６Ｈ
）、　　２．０１（ｓ、３Ｈ）。

７．６６、８．１１（ｄ、　２Ｈ）実施例１２−メチルチオ−４′−（トリフルオロメチル）プロピ
オフェノン４．９７ｇ、　　）リメチルスルホキソニウ
ムヨーダイド８．０５　ｇ、水酸化カリウム５．６１ｇ
及び１，２．４−）り了ゾール３．１８ｇをｔ−ブタノ
ール５０ｍ１に溶解し、８０℃で７時間攪拌した。反応
終了後、溶媒を留去し、残渣に水を加えクロロホルムで
抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を留去した。残渣をヘキサンを用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、先に３−メチル
チオ−１−（１，２４−トリアゾール−１−イル）　−
１−［（４−トリフルオロメチル）フェニルコブタン−
２−オールのＡ異性体（化合物番号１）を０．６４ｇ　
（収率９．６％）得た。後にＢ異性体（化合物番号２）
を０．０６ｇ　（収率０．９％）得た。

実施例２３−メチルチオ−１−（１，２，４−）り了ゾールー１
−イル）−２−［（４−）リフルオロメチル）フェニル
〕フタンー２−オール（化合物番号１　）　ＯＪ５ｇ　
（１，０６ｘ　１０−’ｍｏｌｅ　）をクロロホルム１
０ｍ１！に溶かし水冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．２３
ｇ　（１，０６Ｘ　１０−３ｍｏｌｅ）を加え０〜１０
℃にて０．５時間攪拌した。反応液を１０％炭酸カリウ
ム、水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンを用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、先に３メチルス
ルフィニル−１−（１，２，１−１−リアゾール−１−
イル）−１−Ｃ（４−トリフルオロメチル）フェニルコ
ブタン−２−オールのａ異性体（化合物番号３）　０．
２３ｇ　（収率６２．７％）を得た。後にｂ異性体（化
合物番号４　）　０．１３７ｇ　（収率３７．３％）を
得た。

実施例３３−メチルチオ−１−（１，２，４−）リアゾール−１
−イル）−２−〔（４−トリフルオロメチル）フェニル
コブタン−２−オール（化合物番号１　）　０．３０ｇ
　（９，ＩＸ　１０−’ｍｏｌｅ）をりｏロホルム３０
顎に溶かし室温にてｍ−クロロ過安息香酸０．５８６ｇ
（２，７２Ｘ　１０−３ｍｏｌｅ）を少量ずつ加え２　
時ＩＩＪ［ｆ拌した。反応液を１０％炭酸カリウム、水
で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をジクロロメタンを用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチルス
ルホニル−１−（１，２，４−）リアゾール−１−イル
）−１−［：　（４−トリフルオロメチル）フェニルコ
ブタン−２−オール（化合物番号５）　０．３３ｇ　（
収率１００％）を得た。

実施例４３−メチルチオ−１−（１，２，４−トリアゾル−１−
イル）　−２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル
コブタン−２−オール（化合物番号２）を用い、実施例
３と同様な反応を行い３メチルスルホニル−１−（１，
２，４−）リアゾル−１−イル）　−１−［（４−）リ
フルオロメチル）フェニルコブタン−２−オール（化合
物番号６）の油状物を得た。

実施例５２−メチルチオ−４’＝（）’Ｊフルオロメチル）イソ
ブチロフェノン１．２２ｇ、　　）リメチルスルホキソ
ニウムヨーダイド１．３６ｇ、水酸化カリウム１．０７
ｇ及び１，２．４−）リアゾール０．７４ｇをｔ−フタ
ノール１０艷に溶解し、８０℃で６時間攪拌した。

反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンを
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精
製し、３−メチル−３メチルチオ−１−（１，２，４−
）リアゾール１−イル）−２−Ｃ（４−）リフルオロメ
チル）フェニルコブタン−２−オール（化合物番号７）
の油状物０．６６ｇ　（収率４１．１％）を得た。

実施例６３−メチル−３−メチルチオ−１−（１，２４−トリア
ゾール−１−イル）−２−［（４−）リフルオロメチル
）フェニルコブタン−２−オール（化合物番号？）　０
．３７ｇ　（１，０７Ｘ１０−３ｍｏｌｅ）をクロロホ
ルム１０ｍ１に溶かし氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．
２３１ｇ　（１，０７Ｘ　１０−’ｍｏｌｅ＞を加え０
〜１０℃にて２０分間攪拌した。反応液を１０％炭酸カ
リウム水溶液、水で順次洗浄した後、硫酸マグ９、シウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンを
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィに付シ、先に
３−メチル−３−メチルスルフィニル−１（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−［（ｉ）リフルオロ
メチル）フェニル〕−ブタンー２−オールのａ異性体（
化合物番号８　）　０．１２５ｇ　（収率３２，３％）
を得た。

後にｂ異性体く化合物番号９　）　０．１５５ｇ　（収
率４０．０％）を得た。

実施例７３−メチル−３−メチルチオ−１−（１，２゜４−トリ
アゾール−１−イル）　　−１−Ｃ（４−）リフルオロ
メチル）フェニルコブタン−２−オール　（化合物番号
？　）　０．３６ｇ　（１，０４Ｘ　１０−３ｍｏｌｅ
）をクロロホルム４０ｍ１に溶かし室温にてｍ−クロロ
過安息香酸０．６８　ｇ　（３，１３Ｘ　１０−’ｍｏ
ｌｅ）を少量ずつ加え、１４時間攪拌した。反応液を１
０％０％炭酸カワラムで順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
精製し、３−メチル−３−メチルスルホニル−＞　（１
，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（４−）
ＩＪリフルオロメチルフェニルコブタン−２−オール（
化合物番号１．０）　０．３６ｇ　（収率９１，５％）
を得た。

実施例８実施例１〜７と同様にして下記の化合物１１〜１５を得
た。

３−メチルスルホニル−１−（１，２，４−）リアゾー
ル−１−イル）　−１−［（４−）リフルオロメチル）
フェニル〕ペンタンー２−オール（化合物番号１１）３−エチルスルホニル−３−メチル−１−（１゜２．４
−）リアゾール−１−イル）−２−［（４−トリフルオ
ロメチル）フェニルコブタン−２オール（化合物番号１
２）３−ｔ−ブチルスルホニル−１−（１，２，４トリアゾ
ール−１−イル）−２−Ｃ（４−）リフルオロメチル）
フェニルコブタン−２−オール異性体ａ（化合物番号１
３）異性体ｂ（化合物番号１４）１−　［１−（１−メチルスルホニル）シクロプロプル
］　−２−（１，２，４−）リアゾール−１イル）−１
−［（４−）リフルオロメチル）フェニル］エタンー１
−オール（化合物番号１５）参考例８Ｓ（−）メチル−ｐ−）リルスルホキシド９．４６ｇ　
（６，１５Ｘ１０−’ｍｏ１．ｅ）とテトラヒ）’ｏ７
ランｌＱＱｍｌを混合し、リチウムジイソプロピルアミ
ドのシクロヘキサン溶液（１，５ｍｏｌｅ／　ＩＩ　）
　５３．３蔵（７，９９Ｘ１０−’ｍｏｌｅ）に５℃で
滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。２−メチルチ
オ−４′−（）リフルオロメチル）イソブチロフェノン
１６．１ｇ　（６，１５ｘ１０−”ｍｏｌｅ）のテトラ
ヒドロフラン溶液を１０℃で滴下し、室温で２時間攪拌
を続け、溶媒を留去した。

得られた油状物を飽和Ｎ　Ｈ、Ｃ１水溶液１００−で処
理後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離し、（−）−α−（１−メチル−１−メチル
チオ）エチル−α（４−メチルベンゾスルフィニル）メ
チル−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール
の２種のジアステレオマー（ＩＶ−１＞及び（ＩＶ−２
）を得た。

（ｒＶ−１）収量１１．１９ｇ（収率４３．８％）、油
状〔α〕：５−−６４．２゛（アセトン。

ｃ＝０．５）ＩＲ：　シｃｍ−’　　１３２５．１０１０６５Ｎ　（
ＣＤＩＪ　３）δｐｐｍ　：１、１？、　　１．３１　
（ｓ、各３１（）、　　１９３（ｓ、３Ｎ）。

２．４３（ｓ、３Ｈ）、　　３．６４（ｓ、２Ｈ）、　
　７．２−８．０（＋＋＋、８）１）（ＩＶ−２）　　収量１０．３５ｇ（収率４０．５％）
、油状〔α〕：５＝　　１３１，２°　（アセトン。

ｃ＝０．５）ＩＲ：　シｃｍ−’　　１３３０．１０６５ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１，）δｐｐｍ：１．１？、　１．２４（ｓ、各３ｆｌ）、　２．０４（
ｓ、３Ｈ）。

２Ｊ６（ｓ、３Ｈ）、　３．５０，４．１７（ｄ、各Ｉ
Ｈ）。

７、　Ｏ−７，７（ｍ、　８Ｈ）参考例９参考例８で得た化合物（ｒＶ　−１）　１１．１９ｇ　
（２，６９ｘ　ｌＱ−”ｍｏｌｅ）をジクロロメタン１
００ｍ１！に溶かし、水冷下８０％ｍ−クロロ過安息香
酸１１．６ｇ（５，３８ｘ１（１２ｍｏｌｅ）を加え、
０〜１０℃にて１時間攪拌した。

混合物を２０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液、水で順次
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をクロロホルムを用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して精製し、（−）−α−（１−メ
チル−１−メチルスルホニル）エチル−α−（４−メチ
ルベンゾスルフィニル）メチル−４−（）リフルオロメ
チル）ベンジルアルコール（Ｖ）の結晶１０．２０ｇ　
（収率８４．６％）を得た。融点１００〜１０２℃、〔
α〕二’−−３５．６゜（アセトン、ｃｍ０．５）。

ＩＲ：　シｃｍ−’　　１３３０．　１１２０．１０１
０６５Ｎ　（ＣＤＣｌ１３）δｐｐｍ：１、１８．１．３９　（ｓ、各３）１）、　２．４３（
ｓ、３）１）３．１８（ｓ、３）１）、　３．５１．４
Ｊ４（ｄ、各ＩＨ）。

７、Ｏ−８，２（ｍ、　８Ｈ）参考例１Ｏ（−）−α−（ｌ−メチル−１−メチルスルボニル）エ
チル−α−（４−メチルベンゾスルフィニル）メチル−
４−（）リフルオロメチル）ベンジルアルコール（Ｖ）
　ｌＯ，２０ｇ（２，２８Ｘ１０−２ｍｏｌｅ＞をアセ
トン５０ｍｊｌ！に溶かし、水冷下アセチルクロライド
５．３６ｇ（６，８３Ｘ　１０−２ｍｏｌｅ）を滴下し
た後、ヨウ化ナトリウム１０．２５ｇ（６，８３Ｘ　１
０−２ｍｏｌｅ）を加え０〜１０℃にて１時間攪拌した
。溶媒を留去後、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサン
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
精製し、（＋）−α−（１−メチル−１−メチルスルホ
ニル）エチル−α−［（４−メチルフェニル）チオコメ
チル−４−（）！Ｊフルオロメチル）ベンジルアルコー
ル（ＶＩ）の結晶８．９３ｇ（収率９０．８％）を得た
。融点１１１〜１１３℃。

〔α］：’　＝＋５．８°　（アセトン、ｃｍ０．５）
。

ＩＲ：　ｖ　ｃｍ−’　　１３３０．１１１ＯＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２　、）δｐｐｒｎ　：１、１９．１．４６　
（ｓ、各３８）、　２．２６（ｓ、３Ｈ）。

３．１０（ｓ、３Ｈ）、　４．０２，４．４０（ｄ、各
ＩＨ）。

６、９−７．２　（ｍ、　４Ｈ）　、　７．４−７．６
　（ｍ、　４）１）参考例１１（＋）〜α−（１−メチル−１−メチルスルボニル）エ
チル−α−［（４−メチルフェニル）チオコメチル−４
〜（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（Ｗ）　
８．９３ｇ（２，０７ｘ　１０−”ｍｏｌｅ）をジクロ
ロメタン５０ｄに溶かし、水冷下トリエチルオキソニウ
ムテトラフルオロボレートのジクロロメタン溶液（１ｍ
ｏｌｅ／　１　）　１００ｍ　（０，１ｍｏｌｅ）を滴
下し、室温にて終夜攪拌した。水冷下２０％水酸化ナト
リウム水溶液４０−を加え、室温で１時間攪拌後、有機
層を分離した。これを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をヘキサンを用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して精製し、（−）−２
−（１−メチル−１−メチルスルホニル）エチル−２−
Ｃ４−（）リフルオロメチル）フェニル〕オキシラン（
■）の油状物５．４５ｇ（収率８５．６％）を得た。〔
α〕＝５＝−２０，６°　（アセトン、ｃ−０゜５）。

ＩＲ：　シｃｍ−’　　１３２５．１１１ＯＮＭＲ（Ｃ
ＤＩＪ　、）δｐｐｍ　：１、４７．１．５２　（ｓ、各３８）、　２．８１，３
．６２（ｄ、各ＩＨ）、　２．８９（ｓ、３）１）、　
７．６１（ｓ、　４Ｈ）実施例９（−）−２−（１−メチル−１−メチルスルホニル）エ
チル−２−［４−（）リフルオロメチル）フェニル〕オ
キシラン（■）　１．５０ｇ（４，８７Ｘ　１０−３ｍ
ｏｌｅ）及びトリアゾール１．７３ｇ（２，５Ｘ　１０
−’ｍｏｌｅ）をジメチルホルムアミド４５−に溶かし
、炭酸カリウム０．６９ｇ（５，Ｑｘ　１０−３ｍｏｌ
ｅ）を加え、室温にて終夜攪拌した。混合物を水／エー
テルに溶かし、有機層を分離し、水洗したのち硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をクロロホル
ムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製し、イソプロピルエーテル／ジエチルエーテルで
再結晶して（−）−３−メチル−３−メチルスルホニル
−１−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）−２−
Ｃ４−（）リフルオロメチル）フェニル〕ブタンー２−
オール（化合物番号１６）　１，１９８ｇ　（収率５４
．２％）を得た。

〔α］　：５−−９．６°　（アセトン、　　ｃ＝０．
２５）。

実施例１〜９で得られた化合物の性状、ＩＲ及びＮＭＨ
のデータを第２表に示す。

以下余白

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子もしくは低級アル
キル基を示すか、又はＲ＾１とＲ＾２が一緒になって低
級アルキレン基を形成してもよい。Ｒ＾３は低級アルキ
ル基を示し、ｎは０〜２の整数を示す。ただし、Ｒ＾１
とＲ＾２がともに水素原子になることはない。〕で表わ
されるトリアゾール誘導体又はその塩。２、請求項１記載のトリアゾール誘導体又はその塩を有
効成分とする抗真菌剤。