JPH01102065A - 抗糸状菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は病気、殊に糸状菌症（ｍｙｃｏｓｅｓ）の装置
に対する新規なアゾリルメチル−シクロプロピル−カル
ビノール誘導体及びその薬理学的に許容し得る酸付加塩
に関するものである。

あるアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール−
１−　（１−フルオロ−シクロプロポ−１−イル）−２
−（１，２．４−トリアゾル−１−イル）ーエタンー１
ーオール及びｌ−（１−フルオロ−シクロプロポ−１−
イル）−１−フェニル−２−（１．２．４−トリアゾル
−１−イル）−エタン−ｌ−オールが抗糸状菌特性（ａ
ｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｙ）を示すことが
既に一般に開示されている（ヨーロッパ特許出願第０．
１８０．８５０号参照）。しかしながら、これらの物質
の作用はすべての分野において完全に満足できるもので
ない。

式 式中、Ｒは炭素原子１〜４個を有するパーフルオロアル
キル、トリクロロメチル、ジフルオロクロロメチルまた
はフルオロジクロロメチルを表わし、 Ｒ１は水素、アルキルまたはアシルを表わし、２はハロ
ゲン、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子１
〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４個を有する
アルキルチオ、炭素原子ｌもしくは２個及び／＼ロゲン
原子１〜５個を有するハロゲノアルキル、炭素原子ｌも
しくは２個及びハロゲン原子１〜５個を有するハロゲノ
アルコキシ、炭素原子ｌもしくは２個及びハロゲン原子
１〜５個を有するハロゲノアルキルチオ、随時炭素原子
ｌもしくは２個を有するアルキル及び／またはノ１０ゲ
ンで置換されていてもよいフェニル或いは随時炭素原子
ｌもしくは２個を有するアルキル及び／またはハロゲン
で置換されていてもよいフェノキシを表わし、 ｍはＯ，ｌ，２または３の数を表わし、ｎは０，ｌまた
は２の数を表わし、そしてＸは窒素またはＣＨ基を表わ
す、 の新規なアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノー
ル誘導体及びその酸付加塩が良好な抗微生物、′殊に抗
糸状菌特性を示すことが見い出された。

式（Ｉ）は本発明に用いるアゾリルメチル−シクロプロ
ピル−カルビノール誘導体の一般的定義を与える。この
式において、好ましくはＲがトリフルオロメチル、トリ
クロロメチル、ジフルオロクロロメチルまたはフルオロ
ジクロロメチルを表わし　Ｒ１が水素、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ　−；ｉ
’ロピル力ルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブ
チルカルボニル及びイソブチルカルボニルを表わし、２
がフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル
、ｔ−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
、随時フッ素、塩素及び／またはメチルよりなる群から
の置換基に置換されていてもよいフェニル或いは随時フ
ッ素、塩素及び／またはメチルよりなる群からの置換基
で置換されていてもよいフェノキシを表わし、ｍが０．
１．２または３の数を表わし、ｎが０，１または２の数
を表わし、モしてＸが窒素またはＣＨ基を表わすものが
好ましい。

ｍが２または３の数を表わす場合、Ｚを表わす基は同一
もしくは相異なるものであり得る。

また本発明による好適な化合物は酸並びにＲ１Ｒ’　、
Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎがこれらの基及び数値に対して好適な
ものとして既に挙げられた意味を有する式（１）のアゾ
リルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘導体であ
る。

付加し得る酸には好ましくはハロゲン化水素酸例えば塩
酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、更にリン酸、硝酸、硫酸
、−及び二官能性カルボン酸及びヒドロキシカルボン酸
例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマール酸、酒石
酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸並びに
またスルホン酸例えばｐ−）ルエンスルホン酸、■、５
−す７タレンシスルホン酸またはカンフルスルホン酸が
含まれる。

挙げ得る式（１）のアゾリルメチル−シクロプロピル−
カルビノール誘導体の例には次の表に示される物質があ
る。

４−ＣＩ　　　　　　　　ＣＦ３　　　　ＨＮ　　　　
　０２．４−Ｃｌ２ＣＦ、　　　ＨＮ　　　　０２．４
−Ｆ！　　　　　　ＣＦ、　　　ＨＮ　　　　０４−Ｃ
ｌ　　　　　　　　ＣＦ、　　　　ＨＣＨ０４−Ｃｌ　
　　　　　　ＣＦ、　　　ＨＣＨ１４−ＣＩ−ＣＦ、　
　　ＨＣＨ２ ４−Ｃｌ　　　　　　　　ＣＦ３ＣＨ３Ｎ　　　　　Ｏ
４−ＣＨ，ＣＦ、　　　ＨＮ　　　　　０４−Ｃ１，Ｃ
Ｆ３ＨＮ　　　　　０ ４−ＯＣＦ、　　　　　　ＣＦ、　　　　ＨＮ　　　　
　０４−５ＣＦ、　　　　　　ＣＦｓ　　　ＨＮ　　　
　　０４−ＯＣＨ，ＣＦ、　　　　ＨＮ　　　　　０表
　（統） Ｚｍ　　　　　　　ＲＲ”　　　　　　Ｘ　　　　ｎ４
−５ＣＨ，ＣＦ、　　　ＨＮ　　　　０２．４．６−Ｃ
ｌ３　　　　ＣＦｓ　　　ＨＮ　　　　０４−ｔ、−Ｃ
，Ｈｅ　　　　ＣＦ、　　　ＨＮ　　　　０２−Ｃ１，
４−Ｃｌ５ＣＦ、　　　ＨＮ　　　　０２．４−ｃｔＩ
ＣＦ３　　　ＨＮ　　　　１２．４−ＣＩ、　　　　　
ＣＦＩ　　　ＨＮ　　　　２２．４−ＣＩ、　　　　　
ＣＦ、　　　−Ｃｏ−ＣＩ、　　　Ｎ　　　　Ｏ２，４
−ＣＩ、　　　　　ＣＦｓ　　　−Ｃ，Ｈ，Ｎ　　　　
Ｏ２，４−ＣＩ、　　　　　ＣＦ、　　　−ＣＨ，Ｎ　
　　　Ｏ２，４−ＣＩ、　　　　　ＣＦ、　　　ＨＣｌ
　　　ＯＣＦ、　　　ＨＮ　　　　Ｑ ＣＦ、　　　ＨＣｌ　　　Ｏ ＣＦ、　　　ＨＮ　　　　Ｉ ＣＦ、　　　Ｉ　　　　　　Ｎ　　　　２表（統） ＺＩｌｌＲＲ’　　　　　　Ｘ　　　　ｎ２．４−Ｆ＊
　　　　　ＣＦｓ　　　ＨＣＨ０４−Ｆ　　　　　　　
ＣＦｓ　　　ＨＣＨ０４−Ｆ　　　　　　　ＣＦ、　　
　ＣＨ，Ｎ　　　　０４−Ｆ　　　　　　　ＣＦ、　　
　ＣＢ、　　　　　Ｎ　　　　２本発明に用いる式（１
）のアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘
導体及びその酸付加塩は先に公開された親会社による古
い特許出願の目的物である（１９８７年６月２４日付け
、ドイツ国特許出願第Ｐ３．７２０．７５６号参照）。

これらのものはそこに示される方法によりａ）第二工程
で式 式中、Ｒ，Ｚ及びｍは上記の意味を有する、のフェニル
シクロプロピルケトンを希釈剤例えばジメチルスルホキ
シドの存在下にて１０乃至６０℃間の温度で ａ）式 のジメチルオキソスルホニウムメチライドまたはβ）式 のジメチルスルホニウムメチライドのいずれかと反応さ
せ、そして第二工程においてこの様に得られる式 式中、Ｒ，Ｚ及びｍは上記の意味を有する、のオキシラ
ンを酸結合剤例えばアルカリ金属アルコラードの存在下
及び希釈剤例えばジメチルホルムアミドの存在下にて６
０乃至１５０℃間の温度で式 式中、Ｘは上記の意味を有する、 のアゾールを反応させるか、 ｂ）式 式中、Ｒ，Ｘ、Ｚ及びｍは上記の意味を有する、 のアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘導
体を適当ならば希釈剤例えば過酸化水素／氷酢酸の存在
下にて−３０乃至９０℃間の温度で酸化剤と反応させる
か、または Ｃ）式 式中、Ｒ％Ｚ％Ｘ％ｍ及びｎは上記の意味を有する、 のアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘導
体を希釈剤例えばジオキサンの存在下にて２０乃至１０
０℃間の温度で強塩基例えばアルカリ金属アミドまたは
アルカリ金属水素化物と反応させ、そしてこの様にして
生じる式 式中、Ｒ，Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは上記の意味を有し、そし
て Ｙは塩基の陽イオン性基を表わす、 のアルコラードを希釈剤例えばジオキサンの存在下にて
２０乃至１００℃間の温度で式 ％式％（） 式中、Ｒ２はアルキルまたはアシルを表わし、そして Ｈａｔはハロゲンを表わす、 のハロゲン化合物と反応させ、続いて適当ならば常法に
より酸をかくて得られる式（１）の化合物は付加させる
ことにより得ることができる。

本発明による物質は不斉置換された炭素原子を含む。従
ってこれらのものは光学異性体の状態で生じる。本発明
は個々の異性体及びその混合物の両方に関するものであ
る。

式（ＩＩ）のフェニルシクロプロピルケトンに従来未知
のものであり、そしてまたこれらのものは親会社による
上記の古いドイツ国特許出願の目的物である。これらの
ものは ｄ）第一工程で式 式中、２及びｍは上記の意味を有し、モしてＨａｔは塩
素または臭素を表わす、 のフェニルケトンを希釈剤の存在下で式％式％（） 式中、Ｒは上記の意味を有し、モして Ｈａ　１　’は塩素または臭素を表わす、のメルカプタ
ンと反応させ、そして生じる式式中、ＲＳＺ、Ｈａｌ及
びｍは上記の意味を有する、 のフェニルプロピルケトンを第二工程で酸結合剤の存在
下及び希釈剤の存在下で反応させることにより製造し得
る。

工程（ｄ）に対する出発物質として必要とされる式（■
）のフェニルケトンは公知で有るか、または原理的に公
知である方法により簡単に製造し得る（ドイツ国特許出
願公開第２．５２１．１０４号、同第２．３２０．３５
５号及び同第２．３５１゜９４８号参照）。かくて式（
■）のフェニルケトンは式 式中、Ｚ及びｍは上記の意味を有する、のベンゼン誘導
体をフリーデル−クラフッ触媒例えば塩化アルミニウム
の存在下、適当ならば希釈剤例えば塩化メチレンの存在
下にて−１５乃至６゛０℃間の温度で式 ％式％（［） 式中、Ｈａｌは上記の意味を有する、 のブチルハロゲン化物と反応させることにより得られる
。

工程（ｄ）に対する出発物質として更に必要とされる式
（ＩＩ）のメルカプタンは公知である。

工程（ｄ）の第一工程を行う際に可能な希釈剤はこのタ
イプの反応に通常であるすべての不活性有機溶媒である
。ハロゲン化された脂肪族炭化水素例えば塩化メチレン
、クロロホルム及び四塩化炭素が好適に利用できる。

工程（ｄ）の第一工程を行う場合、反応温度はある範囲
内で変え得る。一般に、工程は０乃至８０℃間、好まし
くは１０乃至５０℃間の温度で行う。

工程（ｄ）の第一工程を行う場合、式（■）のフェニル
ケトン１モル当り一般に２〜４モルの式（Ｉりのメルカ
プタンを用いる。生じる式（Ｘ）のフェニルプロピルケ
トンの単離は常法により行う。一般に、溶媒を除去し、
そして残った生成物を更に合成のために直接にか、また
は前もって精製した後のいずれかで用いる方法を用いる
。

工程（ｄ）の第二工程を行う場合、可能な酸結合剤はこ
のタイプの反応に通常のすべての塩基である。アルコラ
ード例えばナトリウムメチラートまたはカリウムｔ−ブ
チラード、並びに更に低級の第三級アルキルアミン、シ
クロアルキルアミン及びアリールアルキルアミン例えば
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、１．５−ジアザ
ビシクロ［４，３，０１ノン−５−エン及び１．８−ジ
アザビシクロ［５，４，０１ウンデセンが好適に利用で
きる。

工程（ｄ）の第二工程を行う際に適する希釈剤はこのタ
イプの反応に通常であるすべての不活性有機溶媒である
。アルコール例えばメタノール、エタノール、メトキシ
エタノール、゛プロパツールまたはｔ−ブタノール、更
にケトン例えばアセトン及びブタン−２−オン、加えて
ニトリル例えばアセトニトリル、並びに更にエステル例
えば酢酸エチル、更にエーテル例えばジオキサン、炭化
水素例えばベンゼンまたはトルエン、並びにまたアミド
例えばジメチルホルムアミドが好適に利用できる。

工程（ｄ）の第二工程を行う場合、温度は比較的広い範
囲内で変え得る。一般に、工程は０乃至１００°Ｃ間、
好ましくは２０乃至６０°Ｃ間の温度で行う。

工程（ｄ）の第二工程を行う場合、式（Ｘ）のフェニル
プロピルケトン１モル当り一般に１〜３モルの塩基を用
いる。処理は常法により行う。−般に、反応混合物を水
と混合し、続いて水にわずかに可溶性の有機溶媒を用い
て抽出し、−緒にした有機相を水で洗浄し、そして乾燥
後に濃縮する方法を用いる。残った生成物から多分まだ
存在する不純物を常法例えばカラムクロマトグラフィー
により除去する。

工程（ａ）における反応成分として必要とされる式（Ｉ
ＩＩ）のジメチル−オキソ−スルホニウムメチライドは
公知である［ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル
・ソサイアテイ−（Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　８７．１３６３〜１３６４　（
１９６５）参照ｊ、このものは上の反応において新たに
調製された状態で用いられ、その際にこのものは希釈剤
の存在下でヨウ化トリメチルオキソスルホニウムと水素
化ナトリウムまたはナトリウムアミド、殊にカリウムｔ
−ブチラードまたはナトリウムメチラートとの反応によ
りその場で発生させる。

また工程（ａ）に対する反応成分として加えて必要とさ
れる式（ｍＶ）のジメチルスルホニウムメチライドは公
知である［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ）　８ｓ　３９７　（１９７７）参照Ｊ。

またこのものは上の反応において新たに調製された状態
で用いられ、その際にこのものは強い塩基例えば水素化
ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート
、カリウムｔ−ブチラードまたは水酸化カリウムの存在
下で、希釈剤例えばｔ−ブタノールまたはジメチルスル
ホキシドの存在下で例えばハロゲン化トリメチルスルホ
ニウムまたはトリメチルスルホニウムメチル硫酸からそ
の場で発生させる。

本発明による工程（ａ）において中間体とじて生じる式
（Ｖ）のオキシランは従来未知であった。

一般に、これらのものは興味ある中間体を表わす。

本発明による工程（ａ）の第二工程に対する反応成分と
して必要とされる式（ＶＩ）のアゾールは一般的に公知
の有機化学の化合物である。

本発明による工程（ｂ）に対する出発物質として必要と
される式（Ｉａ）のアゾリルメチルーシクログロビルー
カルビノール誘導体は本発明による化合物である。

本発明による工程（ｂ）に可能な反応成分はこのタイプ
の反応に通常のすべての酸化剤である。

過酸化水素及び過酸例えばｍ−クロロ過安息香酸及び過
酢酸が好適に利用できる。

本発明による工程（ｂ）を行う場合、本発明による（Ｉ
ａ）の化合物１モル当り約１〜５モルの酸化剤を用いる
。酸化剤例えば塩化メチレン中のｍ−クロロ過安息香酸
または酢酸もしくは無水酢酸中の過酸化水素１モルを−
３０乃至９０°Ｃ間で°用いる場合、−５Ｏ基を有する
本発明による式（１）の化合物が好適に生じる。過剰の
酸化剤及び１０乃至９０°Ｃ間の温度により、−ＳＯ，
基を有する本発明による式（りの化合物が好適に生じる
。酸化生成物の単離は常法で行う。

本発明による工程（ｃ）に対する出発物質として必要と
される式（Ｉｂ）のアゾリルメチル−シクロプロピル−
カルビノール誘導体は同様に本発明による化合物である
。その対応するアルコキシドへの転化は一般に公知の方
法により不活性希釈剤例えばジオキサン中にて室温で適
当な強塩基例えばアルカリ金属のアミドまたは水素化物
、第四級アンモニウム水酸化物またはホスホニウム水酸
化物と反応させることにより行う。従って、式（ＩＣ）
の化合物におけるＹは好ましくはナトリウムもしくはカ
リウム陽イオン、または第四級アンモニウムもしくはホ
スホニウム陽イオンを表わす。

本発明による工程（ｃ）に対する出発物質として加えて
用いられるハロゲン化合物は公知であるか、または原理
的に公知である方法により製造し得る。

式（１）の化合物の酸付加塩は普通の塩生成法による簡
単な方法において、例えば式（１）の化合物を適当な不
活性溶媒に溶解し、そして酸、例えば塩化水素酸を加え
ることによって得ることができ、このものを公知の方法
において、例えば濾過によって単離し、そして適当なら
ば不活性有機溶媒で洗浄して精製することができる。

本発明に従って使用し得る式（１）の化合物、そのエス
テル誘導体及びその酸付加塩は抗微生物作用、殊に強い
抗糸状菌作用を示す。これらの化合物は極めて広い抗糸
状菌作用スペクトルを有し、特に皮膚糸状菌（Ｄｅｒａ
＋ｏｔｏｐｈｙｔｅｓ）及び分芽菌（Ｂ１ａｓｔｏ＋ｍ
ｙｃｅｓ）並びに二相菌（１）ｉｐｈａｓｅ）に対して
、例えばカンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ　５ｐｅｃｉｅｓ
）例えば鵞ロ癒カンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉ
ｃａｎｓ）　、表皮菌種（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｒｐｈｙｔ
ｏｎ　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば有毛表皮菌（Ｅｐｉｄｅ
ｒｍｏｒｐｈｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）　、アスペ
ルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　５ｐｅｃｉｅｓ
）例えば黒色麹菌クロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　
ｎｉｇｅｒ）及び明色麹菌ケムカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌ
ｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）　、自縛菌種（Ｔｒｉｃ
ｈｏｐｈｔｏｎ　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば毛癒自廖菌（
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　　ｍａｎｔａｇｒｏｐｈｙ
ｔｅｓ）　、小胞子菌種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ　５
ｐｅｃｉｅｓ）例えば猫小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒ
ｏｎ　ｆｅｌｉｕｍ）及びトルロプシス種（Ｔｏｒｕｌ
ｏｐｓｉｓ　５ｐｅｃｉｅｓ）例えばトルロプシス・ゲ
ラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　　ｇｌａｂｒａｔａ
）に対して広い抗糸状菌活性を有する。これらの微生物
の表示は、防除しうる細菌を限定するものでなく、単な
る例示にすぎない。

人間の医薬における適用分野について挙げうる例は次の
通りである：毛癒白廖菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍ
ｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および自勝菌属（Ｔｒｉ
ｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）の他の種、小胞子菌属（Ｍｉｅｒ
ｏｓｐｏｒｏｎ）の種１有毛表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏ
ｒｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕ＋ｗ）　、分芽菌属
（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）および二相菌（ｂｉｐｈａ
ｓｅｆｕｎｇｉ）ならびにカビによって起こされる皮膚
糸状菌症および全身的糸状菌症。

獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通り
である：すべての皮膚糸状菌症および全身的糸状菌症、
特に前述の病原菌によって引き起こされるもの。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化
合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明
における化合物からなる製薬学的調製物、並びに該調製
物の製造方法が含まれる。

また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製物
が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣光、カプセル剤、先刻、生薬及び
アンプル剤であり、その活性化合物の含有量が個々の投
薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投薬
単位は例えば１．２．３または４倍の個々の投薬量、或
いは投薬量のに、にまたはにを含むことができる。個々
の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物量及び
通常１日当りの投薬量の全部、％、にまたはにに相当す
る活性化合物量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種々の配合補助
剤であることを意味する。

好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル剤、
先刻、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟
膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレーを
挙げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、先刻及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び
ケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセリン、（ｄ
）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリ
ウム、Ｃｅ”）溶解遅延剤例えばパラフィン、（ｆ）再
吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）
湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノス
テアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベント
ナイト、並びに潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固体のポリエ
チレングリコール、或いは（ａ）〜（Ｉ）に示した物質
の混合物と共に活性化合物の１種まＩ；は複数種を含ま
せることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、先刻及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることができ、
またこれらのものは活性化合物の１種または複数種のみ
を或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時間にわ
たって放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウで
ある。

また活性化合物の１種または複数種を場合によっては１
種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル
状につくることができる。

坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ＋ａ−脂肪酸によるＣ１４−アルコール）
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルクミ
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びボ
、リーア゛ミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含
ませることができる。スプレーには追加的に普通の噴射
基剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることがで
きる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解遅延剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−７
’チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に
綿実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、
グリセリン、グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフ
ルフリルアルコール、ポリエチレングリコール並びにソ
ルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエ
ステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム
、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばノ＼ツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることも
できる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。− 上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／または治療のために医
薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１種
またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれる
。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは非経口的、
殊に静脈内に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るだめに、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計量２
．５〜２００　ｍｇ／に９体重、好ましくは５〜１５０
　ｍｇ／　ｋｇ体重の量を投与することが有利であるこ
とがわかった。

経口投与の場合、本発明における活性化合物を２４時間
当り約２−５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜
１５０　ｍｙ／ｋｇ体重の合計量で投与し、非経口投与
の場合、本化合物を２４時間当り約２．５〜５０ｍｇ／
ｋｇ体重、好ましくは１〜２５１Ｉ１ｇ／ｋｇ体重の合
計量で投与する。

しかしながら、上記の投与量からはずれる必要があり、
殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物のタイプ及び薬剤の投与タイプ
、並びに投与する時期または間隔に依存する。かくして
、成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少な
い量を用いて十分であり、−力値の場合には、活性化合
物の上記量の上限を超えなければならない。活性化合物
Ｑ必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は当該分野に
精通せる者にとってはその専門知識によって容易に決定
することができる。

製造実施例 実施例１ ＣＨ。

無水ジメチルホルムアミド２０−中の２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２−［１−（トリフルオロメチル
メルカプト）−シクロプロポ−１−イル］−オキシラン
１５．９９　　（５４ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下
で、撹拌しながら無水ジメチルホルムアミド３０ｍＱ中
の１．２．４−トリアゾル１２ｇ　（１７４ミリモル）
及びカリウムｔ−ブチラード１．４９　　（１２，５ミ
リモル）の混合物に滴下しながら加えた。反応混合物を
１００°Ｃで８時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去
し、残渣を酢酸エチル中に採取し、溶液を水で２回洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した後に減圧下で濃
縮した。残渣を溶離液としてクロロホルムを用いてシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフにかけた。この様にし
て、融点１０３℃の１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−１−ヒドロキシ−２−（１，２，４−トリアゾル−
１−イル’）−１−（１−トリフルオロメチルメルカプ
ト−シクロプロポ−１−イル）−エタンが得られた。

出発化合物の製造 無水ジメチルスルホキシド５０ｍＱを窒素雰囲気下にて
１０℃で水素化ナトリウム（８０％）１゜９９（６３ミ
リモル）及びヨウ化トリメチルオキソスルホニウム１３
．５９（，６１ミリモル）の混合物に滴下しながら加え
た。混合物を１０℃で１時間撹拌し、次に無水ジメチル
スルホキシド２０ｍＱ中の２．４−ジフルオロフェニル
ｌ−トリフルオロメチルメルカブトーシクログロポ−１
−イルケトン１５゜３９　　（５４ミリモル）の溶液を
同じ温度で滴下しながら加えた。混合物を室温で４８時
間、続いて４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中
に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、−緒にした有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
減圧下で濃縮した。２−　（２゜４−ジフルオロフェニ
ル”）　−２−［１−（１−リフルオロメチルメルカプ
ト）−シクロプロポ−１−イル］−オキシラン１５．９
９（理論値の９９％）が無色油の状態で得られた。

”Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；　ＣＤＣｌ５　）：δ潟
１．００−１．５０　（ｍ、　４Ｈ）；　３．０４　（
ｍ、　２Ｈ）；６．８０−６．９６　（１１，２Ｈ）；
　７．３８−７．４８　（ｍ、　ＩＨ）。

ｔ−ブタノール７０ｍＱ中の３−クロロ−１−１−リフ
ルオロメチルメルカプトプロピル２．４−ジフルオロフ
ェニルケトン４７ｇ　（０，１５モル）の溶液をカリウ
ムｔ−ブチシー）２０ｇ　（０−１８モル）及びｔ−ブ
タノール５０ｍ１２の混合物に撹拌しながら４０℃で滴
下して加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌し、次
に水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、−緒に
した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして減圧下で溶媒を除去することにより濃縮した。残
った残渣を溶離液として石油エーテル：塩化メチレン−
１：０．４を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フに、かけた。２．４−ジフルオロフェニル−トリフル
オロメチルメルカプト−シクロプロポ−１−イルケトン
１５．３ｇ　（理論値の３６％）が無色油の状態で得ら
れた。

’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：δ−１
，５７（■、　２Ｈ）；　１．９５　（ｍ、　２Ｈ）；
６．８０−７．０２　（ｍ、　２Ｈ）；　７．５５−７
．６８　（ｍ、　ＩＨ）。

塩化トリフルオロメチルフェニル７５９　　（０゜５５
モル）を撹拌しながら２０〜２５℃で塩化メチレン１０
０社中の３−クロロプロピル２．４−ジフルオロフエニ
ルケトン４３ｇ　（０，２モル）の溶液に加えた。混合
物を室温で１０８時間撹拌し、次に減圧下で溶媒を除去
することにより濃縮した。３−クロロ−１−トリフルオ
ロメチルメルカプト−プロピル２．４−ジフルオロフェ
ニルケトン６３ｇが得られた。

”Ｆ−ＮＭＲ（外部標準：　ＣＦＩＣＯＯＨ）　：δ−
−３６，６ｐｐ＋ａ　（二重線） ＋２４．５　ｐｐｍ　（多重線） ÷２７．９　ｐｐｍ　（多重線） 塩化４−クロロブチリル６２ｇ　（０，４４モル）を２
０℃で撹拌しながら１．３−ジフルオロベンゼン５０９
　　（０，４４モル）及び無水塩化アルミニウム６４ｇ
　（０，４８モル）の混合物に滴下しながら加えた。反
応混合物を透明な溶液が生じ、そしてガスの発生が静止
するまで３０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却後、
塩化メチレン３００ｍ１２を加えた。生じた溶液を氷３
００９上に注ぎ、有機相を分別し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去することにより濃縮
しｔ；。

３−クロロプロピル２．４−ジフルオロフェニルケトン
８３ｇ　（理論値の８６％）が液体の状態で得られた。

沸点−８０℃１０．１ミリバール 実施例２ ３５％過酸化水素溶液６１を８５℃で撹拌しながら米酢
ａ３０ｍｆｆ中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１−ヒドロキシ−２−（１，２，４−トリアゾル−１
−イル）　−１−（１−）リフルオロメチルメルカプト
−シクロプロポ−１−イル）−エタン４ｇの溶液に滴下
して加えた。反応混合物を８５°Ｃで４時間撹拌し、次
に水８〇社中に注いだ。希釈水酸化ナトリウム水溶液を
加えることにより溶液を塩基性に調整した。混合物を塩
化メチレンでくり返して抽出し、−緒にした有機相を希
釈水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄、次に硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去すること
により濃縮した。残った残渣をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより精製した。融点１０１　’Ｏの１−
（２，４−ジフルオロ７エ二ル）−１−ヒドロキシ−２
−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−１−（）リ
フルオロメチルスルホニル−シクロプロポ−１−イル）
−エタン１．７９　　（理論値の４１％）が得られた。

また次に実施例に示される化合物を実施例１に示した方
法により製造した。

実施例３ Ｈ ＣＩ。

実施例４ Ｈ ＣＩ。

■ 実施例５ Ｈ ＣＨ！ 使用例 次の生体内試験における比較物質として下記の化合物を
用いた： Ｈ ＣＨ３ ＣＨ。

（ヨーロッパ特許出願公開第０．１８０．８５０号から
公知） 実施例Ａ 実験方法： ５ＰＦ−ＣＦＩタイプのマウスに生理学的食塩水中に懸
濁させた１〜２ＸＩＯ＠個の対数的に生長したカンジダ
細胞を静脈内に接種した。接種の１時間前及び７時間後
に、動物を各々の場合に体重１ｋｓ当りｌ（１”ｌｏＯ
ｍｇの調製物で経口的に装置した。

Ｕ： 未処置の動物は接種３〜６日後に死亡した。接種６日後
の生存割合は未処置対照動物においては約５％であった
。

この試験において、例えば本発明による化合物（１−１
）、（１−２）及び（１−４）は従来未公知の化合物（
Ａ）及び（Ｂ）より良好な作用を示した。その結果を第
Ａ表に示す。

第Ａ表 マウスカンジダ症における抗糸状菌生体内作用（経口） 活性化合物　　　　　　　　　　　作用（Ａ）公知　　
　　　　　　　　　ｎ、ａ・（Ｂ）公知　　　　　　　
　　　　ｎ、ａ。

製造　施例による化合物 （１−１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　＋＋＋＋＋（Ｉ　−２）　　　　　　　　　　　
　＋＋＋＋＋（１−４）　　　　　　　　　　　　＋＋
＋＋＋記号の説明： 子骨＋十−極めて良好な作用−接種６日後に９０％生存
＋＋＋十−良好な作用　　　−接種６日後に８０％生存
÷千十−作用　　　　　　−接種６日後に６０％生存＋
十−弱い作用　　　　−接種６日後に４０％生存十−微
小の作用　　　−接種６日後に４０％以下生存ｎ、ａ、
　　　　　　　　　　−未処置感染対照と差異なし実施
例Ｂ／調製物 ｌ）液剤 式（１）による活性化合物　　　　　　　　　　　：１
０ｇアルコール、純粋（９６％）　　　　　　　　　　
　　：　３００９ミリスチン酸イソプロピル　　　　　
　　　　　　　：　５２６９３６ｇ ２）クリーム： 式（Ｉ）による活性化合物　　　　　　　　　　　＝ｌ
ＯｇＬａｎｅｔｔｅ　Ｏ：　１００９ ベンジルアルコ−ル 水、脱イオン化　　　　　　　　　　　　　　　　：　
６８０　９１、０００　９ 本発明の主なる特徴及び態様は以下やとおりである。

１、病気の調節に対する、一般式 式中、Ｒは炭素原子１〜４個を有するパーフルオロアル
キル、トリクロロメチル、ジフルオロクロロメチルまた
はフルオロジクロロメチルを表わし、 Ｒ１は水素、アルキルまたはアシルを表わし、２はハロ
ゲン、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子１
〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４個を有する
アルキルチオ、炭素原子ｌもしくは２個及びハロゲン原
子１〜５個を有するハロゲノアルキル、炭素原子ｌもし
くは２個及びハロゲン原子１〜５個を有するハロゲノア
ルコキシ、炭素原子１もしくは２個及びハロゲン原子１
〜５個を有するハロゲノアルキルチオ、随時炭素原子ｌ
もしくは２個を有するアルキル及び／またはハロゲンで
置換されていてもよいフェニル或いは随時炭素原子ｌも
しくは２個を有するアルキル及び／またはハロゲンで置
換されていてもよいフェノキシを表わし、 ｍは０、ｌ、２または３の数を表わし、ｎは０、ｌまた
は２の数を表わし、そしてＸは窒素またはＣＨ基を表わ
す、 のアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘導
体及びその酸付加塩。

２、病気の調節に対する、相互に独立して、Ｒがトリフ
ルオロメチル、トリクロひメチル、ジフルオロメチルま
たはフルオロジクロロメチルを表わし　Ｒ１が水素、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル
、ｎ−７’口ピル力ルポニル、イングロビル力ルポニル
、ｎ−ブチルカルボニル及びイソブチルカルボニルを表
わし、２がフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チルチオ、随時フッ素、塩素及び／またはメチルよりな
る群からの置換基で置換されていてもよいフェニル或い
は随時フッ素、塩素及び／またはメチルよりなる群から
の置換基で置換されていてもよいフェノキシを表わし、
ｍが０．１．２または３の数を表わし、ｎが０％　ｌま
たは２の数を表わし、モしてＸが窒素またはＣＨ基を表
わす、上記１に記載のアゾリルメチル−シクロプロピル
−カルビノール誘導体及びその酸付加塩。

３、病気の調節に対する、式 の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シ−２−（１，２，４−）リアゾル−１−イル）−１−
（１−トリフルオロメチルメルカプトシクロプロポ−１
−イル）−エタン及びその酸付加塩。

４、病気の調節に対する、式 の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シ−２−（１，２，４−トリアゾル−ｌ−イル）−１−
（トリフルオロメチルスルホニルオキシシクロプロポ−
１−イル）−エタン及びその酸付加塩。

５、糸状菌症を調節する際の、上記１〜４のいずれかに
記載のアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール
誘導体。

６、上記１〜４のいずれかに記載のアゾリルメチル−シ
クロプロピル−カルビノール誘導体を含む薬剤。

７、上記１〜４のいずれかに記載のアゾリルメチル−シ
クロプロピル−カルビノール誘導体を含む抗糸状菌剤。

８、病気を調節する薬剤の製造における、上記１〜４の
いずれかに記載のアゾリルメチル−シクロプロピル−カ
ルビノール誘導体の使用。

９、糸状菌症を調節する薬剤の製造における、上記１〜
４のいずれかに記載のアゾリルメチル−シクロプロピル
−カルビノール誘導体の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、病気の調節のための、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは炭素原子１〜４個を有するパーフルオロアル
   キル、トリクロロメチル、ジフルオロクロロメチルまた
   はフルオロジクロロメチルを表わし、 Ｒ＾１は水素、アルキルまたはアシルを表わし、Ｚはハ
   ロゲン、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子
   １〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４個を有す
   るアルキルチオ、炭素原子１もしくは２個及びハロゲン
   原子１〜５個を有するハロゲノアルキル、炭素原子１も
   しくは２個及びハロゲン原子１〜５個を有するハロゲノ
   アルコキシ、炭素原子１もしくは２個及びハロゲン原子
   １〜５個を有するハロゲノアルキルチオ、随時炭素原子
   １もしくは２個を有するアルキル及び／またはハロゲン
   で置換されていてもよいフエニル或いは随時炭素原子１
   もしくは２個を有するアルキル及び／またはハロゲンで
   置換されていてもよいフェノキシを表わし、 ｍは０、１、２または３の数を表わし、 ｎは０、１または２の数を表わし、そして Ｘは窒素またはＣＨ基を表わす、 のアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘導
   体及びその酸付加塩。 ２、病気の調節のための、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキ
   シ−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−１−
   （１−トリフルオロメチルメルカプトシクロプロポ−１
   −イル）−エタン及びその酸付加塩。 ３、特許請求の範囲第１及び２項記載のアゾリルメチル
   −シクロプロピル−カルビノール誘導体を含む薬剤。 ４、病気を調節する薬剤の製造における、特許請求の範
   囲第１及び２項記載のアゾリルメチル−シクロプロピル
   −カルビノール誘導体の使用。