JPH03223293A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、３位に複素環置換チオ基または複素環置換
メチルチオ基をもつ新規なセファロスポリン誘導体に関
する。さらに詳細には、本発明は新規化合物であって、
強い抗菌活性を有する経口投与用セファロスポリンに関
する。

〔従来の技術〕

セファロスポリン系抗生物質は優れた抗菌作用を有し安
全性が高いことから１人を含めて哺乳類の細菌感染症の
治療に極めて有効な殺菌剤である。

近年、特にセフェム環７位のアシルアミノ側鎖内のアシ
ル基として、アミノチアゾリルアセチル基を有するセフ
ェム化合物が強い抗菌力とβ−ラクタメースに対して安
定性を発揮することから、数多く研究開発されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

セファレキシンに代表されるセフェム化合物として、７
位にフェニルグリシルアミノ基を有し且つ３位に比較的
小さい官能基、例えば水素原子、ハロゲン原子、メチル
基、アルコキシ基、アルコキシメチル基、アルキルチオ
基等を持つセフェム化合物は経口投与すると、消化管を
介して高い吸収性を有することが知られている。しかし
その抗菌力は注射用に通常用いられるセファロスポリン
類のそれに比べ、ダラム陰性菌、特にβ−ラクタメース
産生グラム陰性菌に対して著しく劣るのが常である。

一方、最近になって、アミノチアゾール環登７位アシル
基中に含有するセファロスポリン類の４位カルボン酸基
を消化管に存在するエステル分解酵素で切断され易い種
類のエステル形成基によるエステル誘導体の形とした化
合物が経口投与用のセフェム剤として開発されてきた。

しかしながら、この種の最近開発されたセファロスポリ
ン類は、セファレキシンなどに比べてダラム陰性菌に対
する抗菌力が強化されているが、ダラム陽性菌に対する
抗菌力がかえって低下していること、また経口投与時の
吸収性がそれ程に良好でないなどの欠点を残している。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々検討を
重ねた結果、下記の一般式で表現されるセファロスポリ
ン類を合成することに成功し、それらが幅広い抗菌力と
高い経口吸収性を併せ兼ねてもつことを見出し、本発明
を完成した。

すなわち、本発明の要旨とするところは、次の一般式（
Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ２は水素原子、または消化管のエステル加水分解酵素
で容易に切断され得るエステル形成基であり、ｎはＯま
たは１の整数であり、Ｚは酸素原子の１つまたは２つを
ヘテロ原子として含有する飽和された複素環基であって
、低級アルキル基の１個又はそれ以上で置換されている
か又は置換されていない飽和された複素環基である〕で
表わされるセファロスポリン誘導体と医薬として許容さ
れるその塩類にある。

式（Ｉ）の本発明化合物において、Ｒ１で示される低級
アルキル基とは、炭素原子４個以下の直鎖または分岐し
たアルキル基１例えばメチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基を意味する。

Ｒ２で示されるエステル形成基としては、投与後に生体
内で加水分解を受けて式（Ｉ）の化合物の４位カルボキ
シル基から脱離され得るものであれば何れでもよく、こ
のようなエステル形成基の例としては、ピバロイルオキ
シメチル基、アセトキシメチル基、ｌ−アセトキシエチ
ル基などの１−アシルオキシ−低級アルキル基や１−エ
キトシ力ルポニルオキシエチノシ基、１−インプロポキ
シカルボニルオキシエチル基などの１−アルコキシカル
ボニルオキシ−低級アルキル基、あるいは（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチ
ル基などが挙げられる。

Ｚで示される飽和された複素環基はへテロ原子として酸
素原子を１つまたは２つ含む飽和の５員もしくは６員の
複素環式の基を意味する。これらの含酸素複素環の具体
的な例としては、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロ
ピラン環、１，３−ジオキソラン環、１，３−ジオキサ
ン環、１．４−ジオキサン環などが挙げられる。これら
の複素環基は炭素原子の数が４個以下の低級アルキル基
の１個又はそれ以上で置換されていてもよく、置換基の
数および複素環に対する置換位置は任意である。

−数式（Ｉ）の化合物では、Ｚはテトラヒドロフラニル
基、特にテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒ
ドロフラン−３−イル基、あるいはテトラヒドロピラニ
ル基、特にテトラヒドロピラン−２−イル基、またはテ
トラヒドロビラン−４−イル基、あるいは１．３−ジオ
キサニル基、特に１，３−ジオキソラン−４−イル基ま
たは２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル基、あるいは１．３−ジオキサニル基、特に１，３−
ジオキサン−５−イル基または２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４−イル基であるのが好ましく、また
Ｒ１は水素またはメチル基であるのが好ましい。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は下記の代表例
の化合物として例示されるが、本発明はこれに限定され
るものではない。

１、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−テト
ラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボン
酸（化合物Ｎα１） ２、ピバロイルオキシメチル　７−（（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−３
−セフェム−４−カルボキシレート（化合物Ｎα２）３
、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（テト
ラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸（化合物Ｎα３） ４、ピバロイルオキシメチル　７−（（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル
）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート　（化合
物Ｎα４） ５、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）　−３−（
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸（化合物Ｎ
Ｑ５）６、ピバロイルオキシメチル　７−（（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド）−３−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（化合物翫６） ７、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（テ
トラヒドロビラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸（化合物Ｎｎ７） ８、ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（テトラヒドロビラン−４−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート　（化
合物Ｎ。

８） ９、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（２
，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸（化合物Ｎａ　
９　）１０、ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド）−３−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４−イル）メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（化合物丸１０） １１、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２＝ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
テトラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸（化合物Ｎα１１） １２、ピバロイルオキシメチル　７−［（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−テトラヒドロフルフリルチオ
−３＝セフェム−４−カルボキシレート（化合物Ｎα１
２）１３、７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−
３−（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（化合物Ｎα１３） １４、ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド）−３−（テトラヒドロフラン−３
−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（
化合物Ｎα１４） １５、？−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３
−（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（化合物Ｎｎ１５） １６、ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド）−３−（テトラヒドロピラン−４
−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（
化合物ｋ　１６） １７、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸（化合物Ｎ
α１７）１８、ピバロイルオキシメチル　７−（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド）−３−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキサン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（化合物Ｎα１８） ］９．７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（
Ｉ，３−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸（化合物Ｎα１９） ２０、ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド）−３−（Ｉ，３−ジオキサン−５−
イル）チオ−３セフエム−４−カルボキシレート（化合
物Ｎα２０）２１、７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド）−３−（Ｉ，３−ジオキサン−５−イル）チオ−
３−セフェム−４−カルボン酸（化合物Ｎα２１） ２２、ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド）−３−（Ｉ，３−ジオキサン−５
−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（
化合物Ｎ［１２２）２３、７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２＝メトキシイミノアセ
トアミド）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）メ
チルチオ−３〜セフェム−４−カルボン酸（化合物Ｎ［
１２３） ２４、ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド）−３−（テトラヒドロピラン−２−
イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（化合物Ｎα２４） ２５、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−
（テトラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸（化合物Ｎｎ２５） ２６、ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド）−３−（テトラヒドロピラン−２
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（化合物Ｎα２６） ２７、７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（
テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（化合物Ｎα２７） ２８、ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）　−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド）−３−（テトラヒドロフラン−３
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４〜カルボキシレ
ート　（化合物Ｎα２８） ２９、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２＝メトキシイミノアセトアミド）　−３−
（Ｉ，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−
セフェム−４−カルボン酸（化合物Ｎα２９） ３０、ピバロイルオキシメチル　７−（（ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（Ｉ，３−ジオキソラン−４−
イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（化合物ＮＱ３０） ３１、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（
テトラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（化合物Ｎｏ、　３１　） ３２、ピバロイルオキシメチル　７−［：（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（テトラヒドロピラン−４−
イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（化合物ＮＱ３２） ３３、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（
Ｉ，３−ジオキサン−５−イル）メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（化合物Ｎα３３） ３４、ピバロイルオキシメチル　７−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（Ｉ，３−ジオキサン−５−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物ＮＱ３４） ３５、７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）　−３
−（Ｉ，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３
−セフェム−４−カルボン酸（化合物Ｎα３５） ３６、ピバロイルオキシメチル　７−　（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−（Ｉ，３−ジオキソラン−
４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（化合物ＮＱ　３６） ３７、７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸（化合物Ｎα３７） ３８、ピバロイルオキシメチル　７−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−（テトラヒドロピラン−４−
イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（化合物Ｎα３８） なお、上記の化合物Ｎ１１ｌｌ〜３８は後記の試験例１
又は２で夫々の化合物名の略号として参照される。

また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合
物Ｎα３、Ｎａ２７及び、Ｎα２９、並びにそれらのナ
トリウム塩（カルボキシレート）及びピバロイルオキシ
メチルエステルが本発明で好ましい化合物である。

上記の化合物Ｎｏ３．１３．１．１１．５．７．１５゜
９　、１７．１９．２１．２３．２５．２７．２９．３
１．３３．３５及び３７は後記の実施例１（ｅ）、実施
例３（ｂ）、実施例５（ｄ）、実施例７（ｂ）、実施例
９（ｃ）、実施例１１（ｄ）。

実施例１３（ｂ）、実施例１５（ｂ）、実施例１７（ｃ
）。

実施例１９（ｂ）、実施例２１　（ｂ）　、実施例２３
（ｄ）、実施例２５（ｂ）、実施例２７（ｃ）、実施例
２９（ｂ）、実施例３１　（ｂ）　、実施例３３（ｂ）
、実施例３５　（ｂ）及び実施例３７（ｂ）にて夫々に
得られたもの（Ｎａ塩として）である。

次に、式（Ｉ）の本発明の化合物は種々な製造法によっ
て製造できるが、下記の反応式で図式的に示した工程１
〜工程５から成る製造法で製造するのが便利である。

化合物（Ａ１） 化合物（Ａ２） 化合物（Ａ３） ニー程−２ 化合物（Ａ４） ゝＯＲ’ 化合物（Ａ５） 化合物（八６） ニー程−４ 化合物（Ａ６） 且保護） 化合物（Ｉ’）（Ｒ”＝Ｈ） 化合物（Ｉ） 上記の反応式中で示した各化合物の式（Ａ１）〜式（Ａ
７）及び式（Ｉ′）の各化合物におけるＲ１、Ｒ２、ｎ
、Ｚは式（Ｉ）の化合物について前記したと同じ意味で
ある。

原料化合物（Ａ１）におけるＲ３はフェニルアセチル基
、フェノキシアセチル基、２−チエニルアセチル基、ホ
ルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアミノ基の
保護基を示し、またＲ４はジフェニルメチル基、ベンジ
ル基、Ｐ−メトキシベンジル基、Ｐ−ニトロベンジル基
、ｔ−ブチル基、２，２．２−トリクロロエチル基など
のカルボン酸基のエステル形成基を示す。Ｘはハロゲン
原子、ジフェニルホスホリルオキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、Ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、などの
脱離基を示す。

反応剤化合物（Ａ５）におけるＲｓはトリチル基、クロ
ロアセチル基、ホルミル基などのアミノ基の保護基を示
し、Ｒｓは低級アルキル基であるか、またはＲ６はＲ１
が水素原子である場合、トリチル基などの、オキシム基
の保護基を示す。

上記の図式的に反応式で示された工程１〜工程５よりな
る製造法について次に説明する。

工程１においては、出発化合物（Ａ１）を塩基の存在下
に無水溶媒中で化合物（Ａ２）、すなわち所望するペテ
ロ環を有するメルカプタン化合物と置換反応させて化合
物（Ａ３）を得る。反応溶媒としては。

クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド
、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
が好適である。一方、塩基としてはトリエチルアミン、
トリブチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの有機塩基が好適である。反応温度は一２０℃〜
１０℃が好ましい。反応終了後、通常の後処理を行ない
、必要があればシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
などで化合物（Ａ３）を精製する。

工程２においては、置換反応の生成物の化合物（Ａ３）
から脱保護によりアシル側鎖（Ｒ３）を除去し、７−ア
ミノセフェム化合物（Ａ４）を得る。この脱保護手法は
Ｒ３で示されるアミノ保護基を除去する通常の方法に従
って行なえばよいが、Ｒ３がフェニルアセチル基、フェ
ノキシアセチル基、２−チエニルアセチル基などの場合
は、当該分野で繁用されている方法、即ち五塩化リンと
有機塩基例えばピリジン、次いでアルコール例えばメタ
ノールを作用させる方法を用いればよい。得られた化合
物（Ａ４）は。

結晶化あるいは各種のクロマトグラフィーでＮ製し単離
することができるが、精製せずに次の工程３で用いるこ
ともできる。

工程３においては、化合物（Ａ４）の７位アミノ基を化
合物（Ａ５）、すなわち所望のアミノチアゾリル酢酸化
合物又はその活性誘導体でアシル化することにより、化
合物（Ａ６）を得る。アシル化反応は通常のペプチド化
学で使用される方法でよい。例えばアミノ体（Ａ４）と
アミノチアゾリル酢酸化合物（Ａ５）又はその活性誘導
体を種々の縮合剤の存在下で反応させることで化合物（
Ａ６）が得られる。縮合剤としては、ＤＣＣ，ＷＳＤＣ
Ｃなどのカルボジイミドやビルスマイヤー試薬、オキシ
塩化リン、ＥＥ［）Ｑなどが挙げられる。これらは、用
いるアミノ体（Ａ４）やアミノチアゾリル酢酸（Ａ５）
又はその活性誘導体の反応性などを考慮して適宜選択さ
れる。溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン等がよく１反応部
度は一２０℃〜＋５０℃、好ましくは一り０℃〜Ｏ℃で
ある。反応終了後に通常の後処理を行ない、必要があれ
ばシリカゲルのカラムクロマトグラフィーなどで化合物
（Ａ６）を精製する。

工程４においては、化合物（Ａ６）の保護基、Ｒ４、Ｒ
５，Ｒ１を除去して即ち脱保護して本発明の一般式（Ｉ
）で示される化合物のうちＲ２が水素原子であるもの、
即ち式（Ｉ′）の化合物を得る。

脱保護反応は、用いた保護基、Ｒ４、Ｒｓ、Ｒ’を除去
する通常の方法に従って行なえばよいが、酸性条件で除
去される場合はトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸などを用
いればよく、還元条件で除去される場合は各種の触媒に
よる接触還元あるいは亜鉛などの金属還元を用いればよ
い。また、Ｒ５がクロロアセチル基である場合は、各種
のチオアミドと反応させることで除去できる。このよう
にして得られた本発明化合物（ｌ′）は含水溶液からｐ
Ｈを調節することで結晶化又は沈澱化させたり、非イオ
ン性のマクロポーラスなレジンを用いるクロマトグラフ
ィーやセファデックスなどを用いるゲル濾過などで精製
し単離すればよい。

工程５においては、本発明の化合物（Ｉ）のうちＲ２が
消化管のエステル加水分解酵素で容易に切断され得るエ
ステル形成基である場合は、工程４で得られた化合物（
ビ）を公知の方法で所望のエステル形成基Ｒ２をもつア
ルコール化合物（Ａ７）又はその活性誘導体例えば式Ｒ
Ｊｌａｌ（Ｒ”は前記と同じで１１ａｌはハロゲンを示
す）のハライド化合物でエステル化する。このエステル
化反応では溶媒としてはアセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン等が好適で
あり、反応温度は一り０℃〜室温、好ましくは一２０〜
０℃である。反応時間は、化合物（■′）の反応性、エ
ステル化剤の量、反応温度などにより異なるが、通常は
１時間以内に終了する。反応終了後、通常の後処理を行
ない必要があればシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーなどで精製し、沈澱化あるいは結晶化などにより所望
の目的化合物（Ｉ）を単離すればよい。

本発明の式（Ｉ）の化合物の製造について前記した製造
法の工程１で中間体として得られた化合物（Ａ３）と、
工程３で中間体として得られた化合物（Ａ６）は、上記
の反応図式の工程１及び工程３に示された反応とは別異
の反応の方法によっても製造することができ、即ち、本
出願人の出願に係る特願平１−３１６４２４号明細書（
発明の名称：３−置換チオー３−セフェム化合物の製造
法）に記載されるように、３−アシルチオセフェム化合
物から出発して３−アルキルチオセフェム化合物に変換
する方法によりさらに容易に調製することができる。

この化合物（Ａ３）と化合物（Ａ６）の別異な調製法と
は、下記に図式的に示された反応式によって行われる工
程（ａ）、工程（ｂ）及び工程（ｃ）から成る方法であ
る。

化合物（Ｂ１） 化合物（Ｂ２） 化合物（Ｂ３） １五より 化合物（Ｂ３） 十 三級アミン ＋ 二級アミン 化合物（Ｂ４） 工１Ｌ仕〕 化合物（Ｂ４）　　＋Ｘ−（ＣＨ，ＴｈＺ化合物（Ｂ５
） 化合物（Ｂ６） 上記の反応式中の工程（ａ）で用いられる化合物（Ｂ１
）における基Ｘ′は脱離基であり、ジフェニルホスホリ
ルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基であるのが便
利であり、またＲ４は前記と同じ意味であり、Ｒ７はア
シル基を示す。

反応剤として用いられる化合物（Ｂ２）、すなわちチオ
酸におけるＲｓはメチル基、エチル基などの低級アルキ
ル基、またはフェニル基、Ｐ−メトキシフェニル基、ｐ
−ニトロフェニル基、ｐ−トリル基などの置換もしくは
無置換のアリール基を示す。

工程（ｃ）で用いられる化合物（Ｂ５）におけるＸ、Ｚ
及びｎは前記と同じ意味を有する。

前記の工程（ａ）においては、化合物（Ｂ１）を塩基の
存在下に、無水溶媒中で化合物（Ｂ２）、すなわちＲ”
Ｃ０５）Ｉで示されるチオ酸化合物と反応させて化合物
（Ｂ３）へと導く。反応は本発明化合物（Ｉ）の製造法
の工程１に準じて行なえばよい。チオ酸化合物および塩
基は化合物（Ｂ３）に対して過剰量用いられ、各々の反
応性により異なるが、通常、チオ酸化合物を１〜２当量
、塩基を２〜４当量反応させる。

反応温度は一り０℃〜室温が好適である。反応終了後、
通常の後処理を行ない必要があればシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーなどで精製する。

工程（ｂ）においては、化合物（Ｂ３）を三級アミン及
び二級アミンと反応させて化合物（Ｂ４）を生成する。

本反応で用いられる三級アミンとしては、トノメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン、〜メチルモルホリンなど
が挙げられる。一方、二級アミンの例としてはモルホリ
ン、ピロリジン、ピベノジン、ピペラジン、ジエチルア
ミンなどが挙げられる。これらのアミンは化合物（Ｂ３
）に対してそれぞれ１．０当量以上用いる必要があるが
、１．０〜１．１　当量が最適である。反応溶媒として
は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎメ
チルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
極性溶媒やジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが
適している。反応温度は特に制限されないが、水冷下ま
たは室温で行なうのが好ましい。反応時間は化合物（８
３）の種類や反応条件などによって異なるが、通常は１
時間以内である（後記の実施例１（ｂ）、実施例５（ａ
）、等参照）。そして、薄層クロマトグラフィーなどに
より反応の終了を確認した後に、次の工程（Ｃ）を行う
。

工程（Ｃ）においては、化合物（Ｂ４）に対して化合物
（Ｂ５）を反応させて置換反応により化合物（Ｂ６）を
生成する（後記の実施例１（ｂ）、実施例５（ａ）、等
参照）。この工程（ｃ）の反応で得られる化合物（Ｂ６
）は、Ｒ７がＲ３と等しい場合は本発明化合物（Ｉ）の
製造法の工程１で生成した化合物（Ａ３）と同じであり
、Ｒ７がアミノチアゾリル酢酸誘導体である場合は工程
３の化合物（Ａ６）と同じである。

工程（ｃ）で用いる化合物（Ｂ５）すなわち式Ｚ−　（
ＣＨ，　）、、−Ｘで示される化合物は置換反応剤とし
て作用して、置換反応が行われる。化合物（Ｂ５）は化
合物（Ｂ４）に対して過剰量用いることができるが、通
常１．０〜５．０当量用いるのが好適である。反応温度
は特に制限されないが、水冷下または室温で行なうのが
好ましい。反応時間は、化合物（Ｂ４）および化合物（
Ｂ５）の反応性，使用量、あるいは使用する溶媒などの
反応条件により異なるが、通常は１時間以内に終了する
。工程（ｃ）で得られた化合物（Ｂ６）は、必要があれ
ば各種のクロマトグラフィーや結晶化などにより精製し
、単離することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示されるセファロスポリン化合
物は，各種の病原性細菌類に対して強い抗菌力と良好な
経口吸収性を併せ持っている。以下に本発明化合物（Ｉ
）のその有利な性質を代表的化合物について説明する。

試員簀上 本例は本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうちの代表例と
して前記の化合物Ｎα１，３，５，７，９。

１１、　１３，　＋５．　１７，　１９，　２１，　２
３，　２５．　２７，　２９，　３１。

３３、　３５及び３７の抗菌活性を各種の細菌に対する
最小発育阻止濃度について測定して例証する。

上記の化合物例の最小発育阻止濃度を第１表に示す。

ヌ１１」Ａ 本発明化合物が経口投与時に消化管を通して生体に吸収
される経口吸収性が高いことは、経口投与後に尿中から
本発明化合物がその遊離カルボン酸の形で回収される量
が大きいことで例証されるので、前記の代表例としての
化合物４２，４，６゜８　、１０．１２．１４．１６．
１８．２０．２２．２４．２６．２８゜３０、３２．３
４．３６及び３８について尿中回収率を測定した。試験
方法は次のとおりである。

マウス（ＩＣＲ系、雄性、４週令）−匹当りに本発明の
供試化合物の０．５ｍｇを経口投与した。投与後、０〜
４時間までの尿を採取して集め、大腸菌に−１２゜８２
３６株を検定菌とするペーパーディスク法で尿中のセフ
ェム化合物の濃度を定量してそれの全量を算定した。そ
して、各化合物の経口投与に対する回収されたセフェム
化合物の割合（％）を計算して尿中回収率とした。その
結果を第２表に示す。

第ニスー艮 形の本セファロスポリン化合物の回収率（％）を示す。

上の第２表に示された化合物Ｎα４゜ １４゜ １ １２゜ ６．８．１６，１０，１８，２０，２２，２４，２６，
２８，３０゜３２、３４．３６及び３８は後記の実施例
２，４，６，８゜＋０．１２，１４，１６，１８，２０
，２２，２４，２６，２８，３０゜３２、３４．３６及
び３８に夫々に示された化合物に対応する。

このように本発明の式（Ｉ）の化合物は、強い抗菌力と
優れた経口吸収性を示し、各種の病原性細菌に起因する
感染症の治療剤として非常に有用である。本発明の化合
物（Ｉ）を治療の目的で投与する場合は、所望により種
々の賦形剤、結合剤などの添加剤を加えた後に慣用の方
法で各種の剤形に製剤化することができる。

本発明による代表例としての化合物Ｎα２．Ｎα２８及
びＮｃｉ３０は、これをマウスに経口投与時の急性毒性
が３ｇ／ｋｇ以上であることから明らかなように、本発
明化合物は低毒性である。動物実験の結果からみて１本
発明化合物は一回当り１００■〜２５０＋ａｇを１日４
回投与するのがよいと認められる。

以下、本発明の化合物の製造を実施例により説明する。

去】１」Ｙ ３−ヒドロキシテトラヒドロフラン４４１ｍｇとピリジ
ン０．４９ｍＱをジクロロメタン４ｍＱに溶解し、−５
０℃に冷却した。この溶液へ無水トリフルオロメタンス
ルホンｆｉ１ｍＭを滴下し、得られた反応液を徐々に０
℃まで昇温した。生成されたテトラヒドロフラン−３−
イル　トリフルオロメタンスルホネートを含む反応液を
冷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
すると表題の化合物８３０ｍｇ（７５％）が淡褐色の油
状物として得られた７ＨＭＲ（ＣＤＣ１３）　、δ（ｐ
ｐｎ＋）　；２．１５〜２．３５（２Ｈ，ｍ） ３．７０−４．００（４Ｈ，ｍ） ５．３５〜５．５５（Ｉ）１．ｍ） ジフェニルメチル　７−フェニルアセトアミド−３−ア
セチルチオー３−セフェム−４−カルボキシレート２８
０ｍｇをヘキサメチルリン酸トリアミド２．８■Ｑに溶
解して第１の溶液を作り、水冷した。一方、モルホリン
０．８１ｒｒｒＱとトリエチルアミン１．３９ｍＭをベ
ンゼンに溶解して１０ｎ＋Ｒとした溶液を調製し、この
溶液０．５　ｍＱを前記の第１の溶液に滴下した。得ら
れた混合物を同温度で３０分間撹拌した後、これに前項
（ａ）で調製されたテトラヒドロフラン−３−イル　ト
リフルオロメタンスルホネート８３０ｍｇを加え、さら
に３０分間撹拌した。得られた反応液に冷水５ｍＲを加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、
無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
すると黄色の油状物が得られた。

これをシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーで
精製し、ベンゼン−酢酸エチル（２：ｌ）で溶離される
目的生成物を含有するフラクションを集め濃縮すると、
表題の化合物２１０ｍｇ（７１％）が淡黄色の結晶とし
て得られた。

（ｂ′）また、表題の化合物は以下のように３−ブロモ
テトラヒドロフランを用いても合成できる。

すなわち、ジフェニルメチル　７−フェニルアセトアミ
ド−３−アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート３．４ｇをヘキサメチルリン酸トリアミド３５ｎ
＋Ｉ２に溶解して第１の溶液を作り水冷した。一方、モ
ルホリン０．８７ｍＭとトリエチルアミン１　、３９＋
ｗＱをベンゼンに溶解して１０＋ｏ１２とした溶液を調
製し、この溶液６　、０ｍ１２を前記の第１の溶液に滴
下した。得られた混合物を同温度で３０分間撹拌した後
、３−ブロモテトラヒドロフラン４．５３ｇを加えて４
０℃で２時間撹拌した。得られた反応液に酢酸エチル５
０ｍＱと冷水５０ｍＱを加え、ＩＮ−クエン酸溶液でｐ
Ｈ５，０まで中和した。ジイソプロピルエーテル２５ｍ
１２を加えて水冷不十分に撹拌後、生成した結晶を濾取
し乾燥させると、表題の化合物１．８ｇ（５０％）が淡
黄色の結晶として得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　、δ（ｐｐｉ＋）　；１
．５０〜２．３０（２１１，ｍ） ３．２０〜４．０Ｏ（７）１．　ｍ） ３．５５　　　　（２８，ｓ） ５．１７　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．６６
　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　９Ｈｚ
）６．８７　　　　　（ｉｌｌ、　　Ｓ）７．１０〜７
．５０（Ｉ５）１．　　ｍ）９．１０　　　　　（ＩＩ
Ｉ、　　ｄ、　　Ｊ＝９ｔｌｚ）シレート ジフェニルメチル　７−フェニルアセトアミド−３（テ
トラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート５９０ｍｇをジクロロメタン８１１
ＩＮに懸濁し、−２０℃に冷却した。この懸濁液にピリ
ジン０．２４ｍＱと五塩化リン３１２ｍｇを加えてその
混合物を水冷下２時間撹拌した後、再び一２０℃に冷却
した。乾燥メタノール０．８１＋ｗＵを急速に加え、水
冷下で３時間撹拌した。得られた反応液に冷水１０＋ｎ
Ｑとジクロロメタン５−を加え水冷下３０分間撹拌する
と結晶が析出した。ジイソプロピルエーテル１０ｍＱを
加えて充分に撹拌後に濾取し結晶を、冷水次いで小量の
ジクロロメタンで洗浄し乾燥させると、表題の化合物の
塩酸塩２７０ｍｇ（５３％）が淡黄色の粉末として得ら
れた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　、δ（ｐｐｍ）　：１．
６０〜２．３０（２１１，ｍ） ３．２０〜４．００（７Ｈ，ｍ） ５．０８　　　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）５．２
９　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：５Ｈｚ）６．８４　　　
　（ＩＨ，ｓ） ７．１０〜７．５５（Ｉ０８，ｍ） ジクロロメタンＩ＋１１２中でジメチルホルムアミド５
２ｍｇとトリクロロメチル　クロロホルメート６０ｍｇ
から常法によりビルスマイヤー試薬を調製した。

これを−４０℃に冷却後、これに、（Ｚ）　−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸２６０ｍｇをジクロロメタン２ｍＱに懸濁
した液を加えた。得られた混合液を一２０℃でさらに３
０分間撹拌してビルスマイヤー試薬で活性化された前記
酢酸化合物の活性化誘導体の溶液を得た。一方、ジフェ
ニルメチル　７−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−
３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
塩酸塩２５５ｍｇをジクロロメタン２ＩＩＩＱに懸濁し
、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド０．２５
ｍ１１を加えると透明な溶液となった。これを、前記の
ビルスマイヤー試薬で活性化されたカルボン酸の溶液に
加え、水冷下６０分間撹拌した。得られた反応液に氷冷
水を加え、充分に撹拌後に有機層を分取した。

有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去した。残留した油状物をシリカゲル２０ｇを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−
酢酸エチル（２：１）で溶離される目的生成物を含むフ
ラクションを集め濃縮した。残留する油状物をジイソプ
ロピルエーテルで粉末にし、濾取し乾燥すると表題の化
合物が３４０ｍｇ（８４％）得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｉ：ｌ、　）　、δ（ｐｐｍ）　；１．
６０〜２．３０（２＋Ｉ、　ｍ） ３．３０〜４．００（７８゜ ４．０３　　　　　（３Ｈ。

５．０５　　　　　（ＬＨ。

５．８０　　　　　（ＩＨ。

６．７４　　　　　（Ｉ）１゜ ６．９１　　　　　（ＩＮ。

７．１０〜７．４０（２６Ｈ。

簾 ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）　−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート３４０
ｍｇをアニソール１ｍＱに溶解し、水冷下にトリフルオ
ロ酢酸２ｍ１１を加えた。得られた混合物を同温度で９
０分間放置後、その反応液を氷冷したジイソプロピルエ
ーテル１５＋＊Ｉ２に滴下し、生成した沈澱を濾取した
。これを冷水３ｍ１ｌに懸濁し、重曹水でｐＨ７〜８ま
で中和した。この溶液をダイヤイオン）ＩＰ−２０，２
０ｍ１１のカラムクロマトグラフィーで精製し、３０％
メタノールで溶離される目的生成物を含むフラクション
を集め、少量まで濃縮した。凍結乾燥すると表題の化合
物がナトリウム塩として１４０ｍｇ（６５％）得られた
。

ＮＭＲ（ｏ、　Ｏ）　、δ（ｐｐｍ）　：１．６０〜２
．４５（２Ｈ，ｍ） ３．４０〜４．００（７１１，ｍ） ３．９６　　　　（３Ｈ，ｓ） ５．１９　　　　（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．７
３　　　　（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ：５Ｈｚ）６、！３７　
　　　（ＩＨ，ｓ） ７〜（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（テトラ
ヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトノウム８０ｎ＋ｇをジメチルホルムアミド
１　、６ｍＡに溶解し、その溶液を一２０℃に冷却した
。この溶液にエステル化剤としてヨードメチル　ピバレ
ート７７ｍｇを加えて−２０〜−１０℃で３０分間撹拌
後、その反応液に冷水５ｄを加えて酢酸エチルで抽出し
た。

有機層を食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下に濃縮すると黄色の油状物が得られた。これをシリ
カゲル１５ｇを用いるカラムクロマトグラフィーで精製
し、酢酸エチルで溶離される目的物を含むフラクション
を集めた。減圧下に濃縮すると表題の化合物６５ｍｇ（
６８％）が無色の粉末として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　、δ（ｐｐｍ）　；１．２０　
　　　（９）１．　ｓ） １．８５〜２．００（ＩＨ，ｍ） ２．３０〜２．４５（ＩＨ，ｍ） ３．５０〜４．１０（７）１．　ｍ） ４．１０　　　　（３Ｌ　ｓ） ５．１３　　　　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．
７２　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）５
．８０　　　　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）５．９
０　　　　　　　　（ＩＨ，ｄ、　　ＪニアＨｚ）７．
１５　　　　　（ｌ）Ｉ、　　ｓ）８．６０　　　　　
（Ｉ／２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）８．６５　　　　　
（Ｉ／２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）８．６０〜９．４０（２
１１，ｂｒ−ｓ）ジフェニルメチル　７−アミノ−３−
（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート塩酸塩２７０１１ｇと（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）　−
２−トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム３７０ｍｇ　
’ｒジグロロメタン５＋＋＋Ｑに加えると半透明な溶液
になった。この溶液を一２０℃に冷却後これにピリジン
０．１３ｍ＋２を加え、３０分後にオキシ塩化リン１１
５ｍｇを加えた。ｌＯ分徐冷水を加えて反応を停止させ
、生成された表題化合物を含む反応液を充分に撹拌後、
有機層を分取した。

有機層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去し、残留する油状物をシリカゲル４
０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベン
ゼン−酢酸エチル（４：１）で溶離される目的生成物を
含むフラクションを集めた。少量まで濃縮し、ジイソプ
ロピルエーテルを滴下すると結晶が析出した。これを濾
取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると表
題の化合物３２０ｍｇ（５３％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）、δ（ｐｐｍ）　；１．５０〜２
．２０（２）１．　ｍ） ３．２０−４．００（７Ｈ，ｍ） ５．０９　　　　（ＨＬ　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．９０
　　　　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９Ｈｚ）
６．４１　　　　（Ｉｌｌ、　ｓ） ６．６９　　　　（ｌ）Ｉ、　ｓ） ６．９４　　　　（Ｉｔ（、ｓ） ７．００−７．４０（４１Ｈ，ｍ） （ｂ）　７−　（Ｚ−２−（２−７ミノチアゾールー４
−イル−２−λ直 ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）　−２−トリチルオキ
シイミノアセトアミド）−３−（テトラヒドロフラン−
３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
３２０ｍｇをアニソール１　、５ｍＱに溶解し、水冷下
にトリフルオロ酢酸３ｍＱを加えた。５分後に２−メル
カプトベンゾチアゾール９６Ｂを加え９０分間同温度で
撹拌して脱保護反応を行った。その反応液を水冷したジ
イソプロピルエーテルに滴下し、生成した沈澱を濾取し
ジイソプロピルエーテルで洗浄した。その後実施例１．
（ｅ）と同様の精製をすると、表題の化合物がナトリウ
ム塩として８５ｍｇ（６０％）得られた。

ＮＭＲ（Ｄ、０）　、　　δ（ｐｐｍ）　：１．６ｏ　
〜２．４５（２１Ｌ　ｍ） ３．４０〜４．００（７Ｈ，ｍ） ５．２５　　　　（ＬＨ，ｄ、　、Ｃ３）１ｚ）５．７
９ ６．９５ （Ｅ、　　ｄ、　　、Ｃ３Ｈｚ） （ＩＨ，ｓ） ７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−（テ
トラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩５５ｍｇをジメチルホルムア
ミド１ｍＱに溶解し、その溶液を一２０℃に冷却後にヨ
ードメチルピバレート４１Ｂを加えた。得られた混合物
を同温度で３０分間撹拌後、得られたエステル化反応液
に酢酸エチルと食塩水を加えて充分に撹拌した。

有機層を分取し、食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残留する油状物
をシリカゲル７ｇを用いるカラムクロマトグラフィーで
精製した。クロロホルム−メタノール（Ｉ０：１）で溶
離される目的生成物を含むフラクションを集め減圧下に
濃縮すると、の化合物が３５ｗ＋ｇ（５３％）得られた
。

１１ｆＭＲ（ＣＩ）Ｃ１，）　、δ（ｐｐｍ）；１．２
０　　　　（９Ｈ，ｓ） １．６０〜２．５０（２）１．　ｍ） ３．４０〜４．１０（７Ｈ，■） ５．０３　　　　（入）１．　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．
５０　　　　（２１１，ｂｒ−ｓ）５．７０　　　　（
ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝５）１ｚ、　９Ｈ２）５．７６
　　　　（ｌ）ｌ、　ｄ、　Ｊ＝７）１ｚ）５．８７　
　　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）６．９３　　　　（
ＬＨ，ｓ） ９．８０　　　　（Ｉ）１．　ｂｒ−ｓ）表題 ジフェニルメチル　７−フェニルアセトアミド−３−ア
セチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート１．
１２ｇをヘキサメチルリン酸トリアミドｌ　２ｍｆｌに
溶解して第１の溶液を作り氷冷した。一方、モルホリン
０．８７ｎ＋９とトリエチルアミン１．３０ｎ＋Ｑをベ
ンゼンに溶解してｌ　Ｏａ＋ｆｌとした溶液をｔＡＩｉ
！シ、この溶液２、ＯｍＭを前記の第１の溶液に滴下し
た。得られた混合物を同温度で３０分間撹拌した後、テ
トラヒドロフルフリルブロマイド１．６５ｇを加えて４
０℃で２時間撹拌した。その反応液に酢酸エチル５０ｎ
＋Ｑと冷水５０ｎ＋Ｒを加え、充分に撹拌後、有機層を
分取した。

有機層を食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下に留去すると黄色の油状物が得られた。これ
をシリカゲル３５　ｇを用いるカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）で溶離さ
れる目的生成物を含むフラクションを濃縮すると、表題
の化合物が淡黄色の粉末として８５０ｍｇ　（７０％）
得られた。

ＮＭＲスペクトルによると、この化合物はテトラヒドロ
フラン環の２位の不斉炭素に起因する２種類のジアステ
レオマーの混合物で、その生成比は１：１であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）、δ（ｐｐｍ）　；１．３０〜２
．１０（４Ｈ，■） ２．５５〜２．７５（２Ｈ，ｍ） ３．２０〜４．００（５Ｈ，ｍ） ３．５９　　　　　（２Ｎ、　　ｓ） ４．８８　　　　　（Ｉ／２Ｈ，ｄ、　　Ｊ：５Ｈｚ）
５．８９　　　　　（Ｉ／２Ｈ，ｄ、　　、Ｃ３Ｈｚ）
５．６０　　　　　（Ｉ／２Ｈ，ｄｄ、　　、Ｃ３Ｈｚ
、　　９Ｈｚ）５．６１　　　　　（Ｉ／２）１．　　
ｄｄ、　　Ｊ：５Ｈｚ、　　９Ｈｚ）６．６９　　　　
　（Ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ：９）１ｚ）６．８５　　
　　　（Ｉ／２Ｂ、　　ｓ）６．８６　　　　　（Ｉ／
２ｆ（、ｓ）７．１０−７．５０（Ｉ５Ｈ，ｍ） ：二Ｅ ジフェニルメチル　７−フェニルアセトアミド−３〜テ
トラヒドロフルフリルチオ− ルボキシレー）−　８５０ｍｇを用い、実施例１，（ｃ
）と同様に反応させることで、表題の化合物の塩酸塩５
４０ｍｇ（７３％）を淡黄色の粉末として得た。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄＧ）　、　　δ（ｐｐｍ）　；
１、３０〜２．００（４Ｈ，　　ｍ） ２、７０　〜３．９０（７Ｈ，　　ｍ）５、０５　　　
　　（ｌ）ｌ，　ｄ，　、Ｊ＝５）１ｚ）５、２５　　
　　　（Ｉ）１，　ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ）６、８５　　　
　　（ＩＨ．　　ｓ） ７、２０〜７．５０（Ｉ０１１，　　ｍ）ジフェニルメ
チル　７−アミノ−３−テトラヒドロフルフリルチオ−
３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩２６０１ｍ
ｇと（Ｚ）−２−（２−　トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸２７０ＩＩ１ｇを
実施例１、（ｄ）と同じ方法で縮合させて表題の化合物
３２５Ｂ（７９％）を淡黄色粉末として得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ□）、δ（ｐｐｍ）　；１、５０〜
２．１０（４）１，　Ｉｌｌ）２、８２　　　　（２Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）３．５０〜４．１０（５Ｈ。

４．０３　　　　　（３１（。

５．０４　　　　　（ＩＨ。

５．７７　　　　　（Ｉｌｌ。

６．７３　　　　　（ＩＨ。

６．９１　　　　　（ＬＨ。

７．１０〜７．５０（２７Ｈ。

ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）−２−（２−）−ク
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−
３−セフェム−４−カルボキシレート３２０ｎ＋ｇを実
施例１．（ｅ）と同じ方法で脱保護し、また精製を行な
い、表題化合物のナトリウム塩１０３＋ｏｇ（５１％）
を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　、δ（ｐｐｍ）　；１．５０〜２．
２０（４Ｈ，ｗ＋） ２．８８　　　　（２）１．　ｄ、　ＪニアＨｚ）３．
４０〜４．１０（５）１．　ｍ） ３．９４ ５．１８ ５．７３ ６．９７ 実施例６ （３Ｈ，５） （Ｉ）１．　ｄ、　Ｊ＝５１（ｚ） （ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ） （Ｉ１（、ｓ） ７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−テトラ
ヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩４０園ｇとヨードメチル　ピバレート３８
ｍｇを用い、実施例２と同様に反応させ、精製をすると
表題の化合物２７ｍｇ（５７％）が無色の粉末として得
られた。

ＮＭＲ（ｃｏｃｔ、　）　、δ（ｐｐｍ）　；１．２０
　　　　（９１１，ｓ） １．５０〜２．２０（４Ｈ，ｍ） ２．９５　　　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）３．５０
〜４．２０（５１（、ｍ） ４．１２ ５．０６ ５．６６ ５．７６ ５．９０ ７．１３ ８．４５ ９．００ （３Ｎ、　　５） （ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ） （Ｉ）１．　　ｄｄ、　　Ｊ：５Ｈｚ。

（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７１（ｚ） （ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ） （ｉｌｌ、　　５） （ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９）１ｚ） （２Ｌ　　ｂｒ−ｓ） ９１（ｚ） ジフェニルメチル　７−アミノ−３−テトラヒドロフル
フリルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸
塩５３０ｍｇと（Ｚ）−２−（２−）−クチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸
ナトリウム７１０ｍｇを実施例３．（ａ）と同様の方法
で反応させた。得られた粗生成物をシリカゲル４０ｇを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製しベンゼン−酢
酸エチル（４：ｌ）で溶離される目的生成物を含むフラ
クションを集めて濃縮した。残留する油状物をジイソプ
ロピルエーテルで粉末にすると表題の化合物５７０ｍｇ
（４８％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）、　　δ　（ｐｐｍ）；１．４５
〜２．１０（４Ｈ，ｍ） ２．７０〜２．８５（２Ｈ，ｍ） ３．３０〜３．９５（５Ｈ，ｍ） ５．０３　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．８５
　　　　（ｌ）ｌ、　ｄｄ、　Ｊ：５Ｈｚ、　９Ｈｚ）
６．４１　　　　（ＩＨ，ｓ） ６．６９　　　　（Ｉ）１．　ｓ） ６．９０　　　　（Ｉ）１．　ｓ） ７．００〜７．５０（４１１１，鵬） ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）　−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）　−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリ
ルチオ−３−セフェムー４−カルボキシレート３００ｅ
＋ｇを実施例３゜（ｂ）と同様の方法で処理し、精製す
ると表題の化合物のナトリウム塩が７２ｍｇ（５３％）
得られた。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　、δ（ｐｐｍ）　；１．５０〜２．
１０（４Ｈ，ｍ） ２．８８　　　　（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）３
．４０〜４．１０（５Ｌ　ｍ） ５．１９　　　　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）５
．７４　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）６．９３　
　　　（ｉｌｌ、　ｓ） ７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−テト
ラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩５０ｍｇとヨードメチル　ピバレート３
６＋ｗｇとを実施例４と同様の方法で反応させ処理する
と表題の化合物が無色の結晶として１５ｍｇ（２５％）
得られた。

ＮＭＲ（ｏｌＩＩｓｏ−ｄ、　）　、δ（Ｉ１ｍ）；１
．２０．　　　　（９）１．　ｓ） １．５０〜２．１０（４日、　ｍ） ３．０２　　　　（２８，ｄ、　ＪニアＨｚ）３．６０
〜４．００（５Ｈ，ｍ） ５．１９　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）５．７３
　　　　（Ｅ、　ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９Ｈｚ）５．
７９　　　　（ｌ）Ｉ、　ｄ、　ＪニアＨｚ）５．８６
　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）６．７０　　　　
（ＬＨ，ｓ） ９．５０　　　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）ジフェニ
ルメチル　７−フェニルアセトアミド−３アセチルチオ
−３−セフェム−４−カルボキシレート４．５０ｇをジ
クロロメタン６０ｍＱに溶解し、　−２０’Ｃ４こ冷却
した。ピリジンｌ、９４ｗｒＱと五塩化リン２．５０　
ｇを加えて水冷下２時間撹拌した後、その反応液を再び
一２０℃に冷却した。乾燥メタノール６．４７ｍ１２を
温度を０℃以下を保ちつつ急速に加え、その後水冷下で
３時間撹拌した。ここで得た反応液を一２０℃に冷却後
、冷水６０ｗｆｆとジクロロメタン６０ｍ１２を加え水
冷下３０分間撹拌した。重曹水を反応液のｐＨが８．０
となるまで加え、充分に撹拌後、有機層を分取した。

有機層は食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、約
６Ｏｎ＋Ｑまで濃縮した。この溶液に（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸３．５５ｇを加え、その混合物を一２０℃
に冷却した。ピリジン１．９４ｍＱを加え、１０分後に
同温度にてオキシ塩化リン１．７２ｇを滴下した。さら
に１０分間撹拌後、冷水を加えて反応を停止させ、有機
層を分取した。

有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
して得られた油状物をシリカゲル１５０ｇを用いるカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチ
ル（７：１）で溶離される目的生成物を含んだフラクシ
ョンを集め濃縮した。残留する油状物をジイソプロピル
エーテルで粉末にし、濾取し乾燥すると表題の化合物が
５．４ｇ（７７％）得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　、δ（ｐｐｍ）　；２．１０
　　　　（３Ｈ，ｓ） ３．３３　　　　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ：１８■ｚ）３
．８２　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）４．１０
　　　　（３Ｈ，ｓ） ５．１１　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）５．９
２　　　　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５１１ｚ、　９）１ｚ
）６．７９　　　　（Ｉ８，ｓ） ６．９５　　　　（ＩＨ，ｓ） ７．１０−７．５０（２７Ｈ，ｍ） シレート ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート４３３Ｂをヘキサメチルリン酸トリ
アミド５社に溶解して第１の溶液を作り水冷した。一方
、モルホリン０．８７＋ｎ１２とトリエチルアミン１　
、３９ｍ１２をベンゼンに溶解してｌＯ＠Ｒとした溶液
を調製し、この溶液０．５ｍＱを前記の第１の溶液に滴
下して同温度で３０分間撹拌した。反応液が得られた。

２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−
メタノール６６０ｎ＋ｇとピリジン０．４９ｎ＋Ｉ２お
よび無水トリフルオロメタンスルホン酸１．６９ｇより
実施例１．（ａ）に従ってトリフルオロメタンスルホン
酸のエステルすなわち２゜２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イルメチル　トリフルオロメタンスルホ
ネートを合成し、このうち２００ｍｇを前記の反応液に
加えた。ここで得られた反応液を水冷下に６０分間撹拌
した後に冷水を加えて酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗復硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して得られる油状物をシリカゲル３５ｇを用いるカラム
クロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチル
（２：１）で溶離される目的物を含むフラクションを集
め濃縮した。残留する油状物をヘキサン−ジイソプロピ
ルエーテル（Ｉ：１）で粉末にし濾取し乾燥すると表題
の化合物３４０ｍｇ（７２％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　、δ（ｐｐｍ）　；１．３０　
　　　（３Ｈ，ｓ） １．３７　　　　（３８，ｓ） ２．７０〜２．９５（２１１，ｍ） ３．４０〜４．１０（５１１，＋ｇ） ４．０４　　　　（３Ｈ，ｓ） ５．０５　　　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．８２
　　　　（ｌ）Ｉ、　ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９Ｈｚ）
６．７５　　　　（ＩＨ，ｓ） ６．９２　　　　（ｉｌｌ、　ｓ） ６．９３　　　　（ｌ）Ｉ、　ｓ） ７．２０〜７．４０（２６Ｈ，ｍ） （ｃ）　７−　　Ｚ　−２−２−アミノチアゾール−４
−イル−２−メトキシイミノアセトアミド　−３−２２
−ジメチル−１３−ジオキソラン−４−イルメチルチオ
−３−セジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド）　−３−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート３２０ｍｇをアニソール
０　、６＋ｎＱに溶解し、水冷下トリフルオロ酢酸１　
、６ｒａＱを加えて同温度で６０分間撹拌した。その反
応液を水冷したジイソプロピルエーテル１５ｄに滴下し
、生成した沈澱を濾取した。これを冷水に懸濁し、重曹
水でｐＨ７〜８まで中和した。

この溶液をＨＰ−２０５０＋ｏＱを用いるカラムクロマ
トグラフィーにチャージし、水、１０％メタノール、２
０％メタノール、３０％メタノールの順に溶離させた。

目的生成物を含むフラクションを集め、濃縮し凍結乾燥
すると表題の化合物８３＋ｇ（４４％）がナトリウム塩
として得られた。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　、　δ（ｐｐｍ）　；１．３２　　
　　（３Ｈ，ｓ） １．４０　　　　　（３Ｈ。

２．９３　　　　　（２＋１゜ ３．４０〜４．３０（５１１゜ ３．９４　　　　　（３Ｈ。

５．１９　　　　　（ＩＨ。

５．７２　　　　　（ＩＨ。

６．９６　　　　　（ｉｌｌ。

Ｓ） ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ｍ） Ｓ） ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） Ｓ） レート ７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩５
８＋＋ｇとヨードメチル　ピバレート５１ｍｇを用い、
実施例２と同様に反応し精製して表題の化合物４５ｍｇ
（６６％）を淡黄色粉末として得た。

ＮＮＲ（ＣＤＣＩ、　）　、　　δ（ｐｐｍ）　；１．
３０　　　　　（３１（、ｓ） １．３８　　　　　（３Ｈ，ｓ） ２．８０〜３．００（２Ｈ，ｍ） ３．５０〜４．３０（５Ｈ，ｍ） ４．０２　　　　　（３８，ｓ） ５．０６　　　　　（ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝５）１
ｚ）５．２５　　　　　（２）１．　　ｂｒ−ｓ）５．
７０〜５．９５（３）１．　　ｍ）６．８３　　　　　
（ＩＬ　　ｓ） ７．４２　　　　　（ＩＩＬ　　ｄ、　　Ｊ＝９１−１
ｚ）ジフェニルメチル　７−フェニルアセトアミド−３
−アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
２．２４ｇをヘキサメチルリン酸トリアミド２０ｔＱに
溶解して第１の溶液を作り水冷した。一方、モルホリン
０．８７ｍＱとトリエチルアミン１．３９ｍｆｌをベン
ゼンに溶解して１０ＩＩｌｆｌとした溶液を調製し、こ
の溶液４．０ｇＭを前記の第１の溶液に滴下して同温度
で３０分間撹拌した。反応液が得られた。別に、４−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン３．０ｇとピリジン２．８
６ｍＱおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸５　、
９３ｍＲより実施例１．（ａ）に従ってトリフルオロメ
タンスルホン酸のエステルを合成し、これを前記の反応
液に加えた。５℃でさらに６０分間撹拌した後、ここで
得られた反応液に氷冷水６０ｍＮと酢酸エチル６０１１
Ｑを加えＩＮ−クエン酸溶液でｐＨ５゜０まで中和した
。

ジイソプロピルエーテル３０ｍＱを加えて水冷上十分に
撹拌後、生成した結晶を濾取し氷冷水、ジイソプロピル
エーテルの順に洗浄し乾燥させると１表題の化合物１．
４９ｇ（６１％）が淡黄色の結晶として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　、δ（ｐｐｍ）　；１．３０〜
１．８０（４Ｈ，ｎ＋） ２．８０〜３．９０（７１１，ｍ） ３．６０　　　　（２Ｈ，ｓ） ４．９３　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：５Ｈｚ）５．６２
　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ：５Ｈｚ、　　９Ｈｚ
）６．３２　　　　　（Ｉ１（、ｄ、　　Ｊ＝９ｆｌｚ
）６．９０　　　　　（ＬＨ，ｓ） ７．１０〜７．４０（Ｉ５Ｈ，ｗ） シレート ジフェニルメチル　７−フェニルアセトアミド−３−（
テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボキシレート１．２８ｇをジクロロメタン１５
ｍＱに溶解し一２０℃に冷却した。ピリジン０．５２ｍ
Ｒと五塩化リン６６５＋ｗｇを加え、水冷下２時間撹拌
した後−３０℃に冷却した。乾燥メタノール１．７２ｍ
１２を０℃以下を保ちつつ急速に添加し、その後３時間
水冷下撹拌した。その反応液を再び一２０℃に冷却した
後に１５％食塩水１５＋ｍＱを添加し、重曹水でｐＨ１
に調節して３０分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル
３０ｍ１２を加えて、生成した沈澱を濾取し、冷水、ジ
イソプロピルエーテルの順に洗浄し乾燥すると表題の化
合物の塩酸塩が９７０ｍｇ（８７％）得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ）　、　　δ（ｐｐｍ）；１．
２０〜２．００（４Ｌ　　ｍ） ３．００〜４．００（７Ｈ，ｍ） ５．０１　　　　　（Ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ
）５．２５　　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）６．８
４　　　　　（Ｅ、　　ｓ） ７．１０〜７．５０（Ｉ０８，ｍ） ジフェニルメチル　７−アミノ−３−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩２９０ｍｇト（Ｚ）−２−（２−トＵチル
アミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸２６７ｍｇを実施例１．（ｄ）と同様の方法で反応し
、精製させると表題の化合物３６０ｍｇ（７９％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　、δ（ｐｐｉ＋）　ｉｌ、４０
〜１．８０（４Ｈ，ｍ） ２．９０〜３．９０（７１１，ｍ） ４．０３　　　　　（３Ｈ。

５．０５　　　　　（ＩＨ。

５．８０　　　　　（ＩＨ。

６．７３　　　　　（ＬＨ。

６．８２　　　　　（ＬＨ。

６．９６　　　　　（Ｉｌｌ。

７．１０〜７．４０（２６１１゜ Ｓ） ｄ、　　Ｊ＝５＋１ｚ） ｄｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　９）１ｚ）Ｓ） ｄ、　　Ｊ＝９１１ｚ） Ｓ） ｍ） 贋 ジフェニルメチル　７−（（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
チオ−３＝セフエム−４−カルボキシレート３４０ｍＨ
を用い、実施例１．（ｅ）と同様に脱保護し精製をする
と表題の化合物のナトリウム塩１７０＋＊ｇ（８６％）
が得られた。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　、δ（ｐｐｍ）　；１．４０〜２．
１０（４Ｈ，ｍ） ３．１５〜４．００（７Ｎ、　ｌ１１）３．９５ ５．２２ ５．７５ ６．９７ （３Ｈ２ （Ｉ８゜ （０１゜ （ＩＨ２ Ｓ） ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ） ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） Ｓ） ７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム塩９０１Ｉｇとヨードメチル　ピ
バレート８４＋ａｇとを実施例２と同様に反応させ、精
製すると表題の化合物８２ｍｇ（７７％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）、δ（ｐｐ＋ｗ）　；１．２０　
　　　（９Ｎ、　ｓ） １．５０〜２．００（４８，ｍ） ３．１０〜４．１０（７Ｈ，ｍ） ４．０３　　　　（３ｔ（、ｓ） ５．０８　　　　　（ＬＨ。

５．２０〜６．２０（２Ｈ。

５．８０〜６．００（３Ｎ。

６．８８　　　　　（ＩＨ。

７．５４　　　　　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ｂｒ−ｓ） ｍ） Ｓ） ｄ、　　Ｊ＝９１（ｚ） ジフェニルメチル　７−アミノ−３−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩２９０ｍｇと（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノ酢酸４０３＋＋＋ｇを実施例１．（ｄ）と同様の方
法で反応・精製させて表題の化合物５００＋ａｇ　（８
８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　、δ（ｐｐｍ）　；１．４０
〜１．８０（４Ｈ，＋ｍ） ２．９０〜３．９０（７Ｈ，ｍ） ５．０４　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．８８
　　　　　（ＩＨ，ｄｄ。

６．３９　　　　　（ＬＨ，ｓ） ６．６７　　　　　（ＩＨ，ｓ） ６．９５　　　　　（Ｉ８，ｓ） ７、ｌＯ〜７．４０（４１Ｈ，＋＋＋）Ｊ＝５Ｈｚ。

９Ｈｚ） λ漿 ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）　−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）　−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド）−３−（テトラヒドロピラン
−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト４６０ｍｇを用い、実施例３．（ｂ）と同様に反応し
精製を行なうことにより表題の化合物のナトリウム塩１
３０ｍｇ（６３％）が得られた。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　、δ（ｐｐｍ）　；１．３０〜２．
００（４Ｈ，ｍ） ３．１０〜４．００（７ｆｌ、　ｍ） ５．２０　　　　（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝５１（ｚ）５．
７５ ６．９２ （ＩＨ，ｄ、　Ｊ：５）１ｚ） （ＩＨ，ｓ） ７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩８５ｍｇとヨードメチル　ピ
バレート６１ｍｇを実施例４と同様に反応させ、精製す
ると表題の化合物５６Ｂ（５５％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）、δ（ｐｐｍ）　ｔｌ、２０　　
　　（９Ｈ，ｓ） １．５０〜２．００（４Ｈ，ｍ） ３、ｌＯ〜３．７０（５）１．　ｍ） ３．７（Ｉ−４，１５（：Ｉｌｌ、　ｍ）５．０６　　
　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）４．６０〜６．００（
２Ｎ、　ｂｒ−ｓ）５．７３ ５．８０ ５．９０ ６．９７ ９．９５ （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ。

（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ） （ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ） （ＩＨ，５） （Ｉ８，ｄ、　Ｊ：９ｔｌｚ） ９Ｈｚ） ヤニニド ジフェニルメチル　７−　［（Ｚ）　−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−アセチルチオ−３−セフェム−
４−カルボキシレート５２０ｍｇをヘキサメチルリン酸
トリアミド６ｍＱに溶解して第１の溶液を作り氷冷した
。一方、モルホリン０．８７＋ｎＱとトリエチルアミン
１　、３９ｄをベンゼンに溶解して１０ｎ＋Ｑとした溶
液を調製し、この溶液０．６ｍＱを前記の第１の溶液に
滴下して同温度で３０分間撹拌した。この反応液に２，
２〜ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イルメチル　
トリフルオロメタンスルホネート２５０１Ｉｇを加え、
水冷下６０分間撹拌した後、ここで得られた反応液に冷
水を加えて酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して得られる油状物をシリカゲル３５ｇを用いるカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。

ベンゼン−酢酸エチル（２：１）で溶離される目的生成
物を含むフラクションを集め濃縮した。残留する油状物
をヘキサン−ジイソプロピルエーテル（Ｉ：　１）で粉
末にし濾取し乾燥すると表題の化合物３３０ｍｇ（５７
％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　、　δ（ｐｐｍ）　；１．３
０　　　　（３）１．　ｓ） １．３９　　　　（３Ｈ，ｓ） １．５０〜１．８０（２Ｈ，ｍ） ２．６０〜２．９０（２Ｈ，ｍ） ３．３０〜４．１０（５Ｎ、　ｍ） ４．０３　　　　（３）１．　ｓ） ５．０４　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．７７
　　　　　（ＩＨ，ｄｄ。

６．７３　　　　　（Ｉ）１．　ｓ） ６．９０　　　　　（ｉｌｌ、　ｓ） ７．１θ〜７．５０（２７Ｎ、　ｍ） Ｊ＝５Ｈｚ。

９１１ｚ） ジフェニルメチル　７−［（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］　−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボキシレート３１０ｍｇを用い、実施例９．（ｃ）
と同様に反応し精製を行なうと、表題の化合物のナトリ
ウム塩１００ｍｇ（５４％）が得られた。

ＮＭＲ（Ｄ２０）、δ（ｐｐｍ）　； １．３４　　　　（３ｆ（、ｓ） １．４０　　　　（３Ｈ，ｓ） １．６５〜１．９５（２Ｈ，ｍ） ２．６０〜２．９０（２Ｈ，ｍ） ３．３５〜４．４０（５１１，ｍ） ３．９４　　　　　（３Ｈ，ｓ） ５．１８　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｃ３）１ｚ）５．７
１　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）６．９７　
　　　　（ＩＨ，ｓ） ：＝ド ア　−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（２，
２−ジメチル−１゜３−ジオキサン−４−イル）メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩７０
ｍｇとヨードメチル　ピバレート６０ｍｇを用い、実施
例２と同様に反応し精製を行なうと表題の化合物５５Ｂ
（６７％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｆｆ＞　、δ（ｐｐｍ）　；１．２１
　　　　（９Ｈ，ｓ） １．３２　　　　（３Ｈ，ｓ） １．３９　　　　　（３Ｈ。

１．６５〜１．９５（２Ｈ。

２．７０〜３．００（２Ｈ。

３．４０〜３．６５（３Ｈ。

３．９０〜４．３０（２）１゜ ４．０４　　　　　（３Ｌ ５．０８　　　　　（ＬＨ。

５．７０〜５．９０（ＩＨ。

５．８０　　　　　（ｉｌｌ。

５．８８　　　　　（Ｉ）！。

６．９２　　　　　（ＩＨ。

７．６０　　　　　（Ｉ）１゜ Ｓ） ｍ） ｍ） ｍ） ｍ） Ｓ） ｄ、　Ｊ＝５）１ｚ） ｍ） ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ） Ｓ） ｄ、Ｊ：９Ｈｚ） 実施例９．（ａ）において（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸３．５５ｇの代わりに（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミ
ノ酢酸５．３８ｇを用い、全く同様の反応をさせること
により表題の化合物５．３０ｇが黄色の粉末として得ら
れた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　、δ（ｐｐｍ）　；２、］、
Ｏ（３）１．　ｓ） ３．１８　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：１８１（ｚ）３．
７２　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：１８Ｈｚ）５．１２　
　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）６．０６　　　　（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９ｌ−１ｚ）６．３９　
　　　（ＬＨ，ｓ） ６．７２　　　　（Ｉ１１，ｓ） ６．９６　　　　（ＩＨ，ｓ） ７．１０〜７．５０（４１１１，ｍ） ボキシレート ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート６５６ｍｇを用い、実施例１
５．　（ａ）と同様の反応を行なって表題化合物の粗生
成物を得た。

これをシリカゲル　４０ｇを用いるカラムクロマトグラ
フィーで精製し、ベンゼン−酢酸エチル（７：１）で溶
離される目的生成物を含むフラクシミンを集めて濃縮し
た。残留する油状物をジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン（２：１）で粉末にすると表題の化合物が４２０ｍｇ
（５９％）得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　、δ（ｐｐｍ）　；１．３０　
　　　（３１１，ｓ） １．３７　　　　（３）１．　ｓ） １．５０〜１．８０（２Ｈ，ｍ） ２．６０〜２．！１０（２Ｈ，ｍ） ３．２０〜３．７０（３１１，ｍ） ３．８０〜４．２０（２Ｈ，ｍ） ５．０１　　　　（０１，ｄ、　、Ｃ３Ｈｚ）５．８８
　　　　（＋、）Ｉ、　ｄｄ、　Ｊ＝５１１ｚ、　９）
１ｚ）６．４２　　　　（ＬＨ，ｓ） ６．７０　　　　（ＩＨ，ｓ） ６．９１　　　　　（Ｉ）１．　ｓ） ７．００〜７．５０（４１Ｈ，ｍ） ジフェニルメチル　７−（（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）　−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド］−３−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート４２０Ｂを実施例３．（ｂ）と
同様の操作で脱保護反応させた。得られた粗生成物をダ
イヤイオンｔｌＰ−２０５０ｍ１２のカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、水、１５％メタノール、３０％メタ
ノールの順に溶離させた。目的物を含むフラクションを
集め濃縮し、凍結乾燥すると表題の化合物のナトリウム
塩が６０ｍｇ（３０％）得られた。

ＮＭＲ（０１０）　、δ（ｐｐｍ）　：１．３３　　　
　（３）１．　ｓ） １．４０　　　　（３Ｌ　ｓ） １．６５〜１．９５（２１Ｌ ２．６５〜２．９０（２Ｈ。

３．４７　　　　　（ＬＨ。

３．５０〜３．８０（ＩＩＩ。

３．７８　　　　　（ＩＩＩ。

４．００〜４．３０（２Ｈ。

５．２０　　　　　（ＩＨ。

５．７４　　　　　（Ｉ）１゜ ６．９３　　　　　（ｌ）Ｉ。

、） ｌ） ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ） ｌｌ） ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ） ｍ） ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ） ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ） Ｓ） ：二ド ７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−（２
，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩６
０Ｂとヨードメチルピバレート４０ｍｇを実施例４と同
様に反応させ精製すると１表題の化合物４２＋＋＋ｇ（
６０％）が得られた。

ＮＭＲ（ｃｏｃｌ、　）　、δ（ｐｐ＋ｗ）　；１．２
０　　　　（９Ｈ，ｓ） １．３０　　　　（３１１，ｓ） １．３６　　　　（３）１．　ｓ） １．６０〜２．００（２）１．　ｍ） ２．７０〜３．１０（２Ｈ，窮） ３．４０〜３．８０（３１１，ｍ） ３．９０〜４．３０（２１（、ｍ） ５．０６　　　　（ＩＩ（、ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．２
０〜６．２０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）５．６０〜５．８０（
Ｉｌｌ、窮） ５．７９　　　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）５．８８
　　　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）７．０４　　　　
（ＩＩ（、ｓ） ９．３５　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）モトアミド
−３−１３−ジオキサン−５−イルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート実施例９．（ｂ）において用い
た２、２−ジメチル−１゜３−ジオキソラン−４−イル
メチル　トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、
１．３−ジオキサン−５−イル　トリフルオロメタンス
ルホネート２３６＋ａｇを用いて実施例９．（ｂ）と、
同様に反応させた。

得られた粗生成物をシリカゲル７０ｇを用いるカラムク
ロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−酢酸エチル（３
：１）で溶離される目的物を含むフラクションを集め濃
縮した。残留する油状物をジイソプロピルエーテル−ヘ
キサン（２：１）で粉末にすると表題の化合物１８０＋
ｍｇ（３９％）が得られた。

ＮＭＲ（ｃｏｃｌ、　）　、δ（ｐｐｍ）；３．１０〜
４．００（７１１，ｌ） ４．０２　　　　（３Ｈ，ｓ） ４．４６　　　　（ＩＩＩ、　ｄ、　ＪニアＨｚ）４．
８６　　　　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）５．０４　　
　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：５Ｈｚ）５．８２　　　　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、　、Ｃ３Ｈｚ、　９Ｈｚ）６．７０　　　　
（ＩＨ，ｓ） ６．９１　　　　　（ＩＨ，ｓ） ６．９３　　　　　（ＩＮ、　ｓ） ７．２０〜７．４０（２６）１．　ｍ）ジフェニルメチ
ル　７−　（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
−３−（Ｉ，３−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１８０ｍｇを実施例１．
（ｅ）と同様の方法で脱保護反応し精製を行ない、表題
の化合物のナトリウム塩７４ｍｇ（７１％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　、δ（ｐｐｍ）　；３．２０〜４．
３０（７Ｈ，ｍ） ４．０２　　　　（３１１，ｓ） ４．８０　　　　（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）４．９
０　　　　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝８）＋ｚ）５．１９　　
　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：５Ｈｚ）５．７３　　　　（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５１＋ｚ）６．９４　　　　（ＬＨ，ｓ
） スｍ引 ７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｉ，
３−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム塩４５ｗ＋ｇとヨードメチル　ピ
バレート４２ｓ＋ｇを実施例２と同様に反応させ、精製
すると表題の化合物３０ｍｇ（５６％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）、　　δ　（ｐｐｍ）；１．２１
　　　　（９１１，ｓ） ３．２０〜３．８０（５）１．　ｍ） ３．９０〜４．３０（２Ｈ，＋＊） ４．０４　　　　（３１１，ｓ） ４．６０　　　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）４．９１
　　　　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）５．０６　
　　　（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．１３　　　　
（２Ｈ，ｂｒ−ｓ） ５．８４ ５．９０ ６．８８ ７．１８ 犬１１１叶 （２Ｈ，５） （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９ｔｌｚ）（ｉｌｌ、
　５） （ＩＢ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ） ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）　−２−トリチルオキ
シイミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート５５０ｍｇを用い、実施例
１９．　（ａ）と同様の反応を行なった。得られた粗生
成物をシリカゲル７０ｇを用いるカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、ベンゼン−酢酸エチル（Ｉ０：１）で溶
離される目的物を含むフラクションを集め濃縮した。こ
れをジイソプロピルエーテル−ヘキサン（３：１）で粉
末にすると表題の化合物３００ｍｇ（５２％）が得られ
た。

ＮＭＲ（ｃｏｃｔ、　）　、　　δ（ｐｐｍ）　；３．
１０〜４．１０（７Ｌ　ｍ） ４．４７　　　　　（ＩＨ，ｄ、ＪニアＨｚ）４．８７
　　　　　（Ｉ）１．　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）５．０４　
　　　　（０１，ｄ、　Ｊ：５Ｈｚ）５．９４　　　　
　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５１１ｚ。

６．３９　　　　　（ＩＨ，ｓ） ６．６５　　　　　（ＬＨ，ｓ） ６．９６　　　　　（Ｉ）１．　ｓ） ７．１０〜７．５０（４１Ｈ，ｍ） ９）１ｚ） ジフェニルメチル　７−（（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）　−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド）−３−（Ｉ，３−ジオキサン−５
−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート３
００ａ＋ｇ　ｋ用い、実施例３．（ｂ）と同様に反応し
精製をすると表題の化合物のナトリウム塩８０＋ｎｇ　
（５９％）が得られた。

ＮＭＲ（０，０）　、δ（ｐｐｍ）　：３．２０〜４．
３０（７Ｈ。

４．８３　　　　’（ＩＩ（。

４．９２　　　　　（ＩＨ。

５．２２　　　　　（ＩＨ。

５．７９　　　　　　　（Ｈｌ。

６．９３　　　　　（ＩＩＩ。

大１１１μ ｍ） ｄ、Ｊ：９Ｈｚ） ｄ、　Ｊ＝９１１ｚ） ｄ、　　Ｊ：５Ｈｚ） ｄ、　Ｊ＝５ｔ（ｚ） Ｓ） ７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−（］
、　］３−ジオキサンー５−イルチオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム塩５０ｍｇとヨードメチル　
ビバレート３６ｍｇを用い、実施例４と同様に反応し精
製して表題化合物３０ｍｇ（５０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　、　δ（ｐｐｌｌｌ）　；１．
２０　　　　（９Ｎ、　ｓ） ３．２０〜３．８０（５Ｈ，ｍ） ３．９０〜４．３０（２１１゜ ４．６２　　　　　（ＬＨ。

４．９１　　　　　（ＩＮ。

５．０９　　　　　（ＩＩＩ。

５．７０〜６．００（５＋１゜ ６．９２　　　　　（Ｈｌ。

実施例岨 ｍ） ｄ、、Ｃ７Ｈｚ） ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ） ｄ、　Ｊ：５１１ｚ） １１） Ｓ） ジフェニルメチル　７−フェニルアセトアミド−３−ア
セチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート１．
６８ｇと２−ブロモメチルテトラヒドロピラン１．９２
ｍＱを実施例１．（ｂ）と同様の方法で反応させた。得
られた粗生成物をシリカゲル４０６を用いるカラムクロ
マトグラフィーで精製しベンゼン−酢酸エチル（４：１
）で溶離される目的物を含むフラクションを隼め濃縮し
た。残留する油状物をジイソプロピルエーテルで粉末に
すると表題の化合物１．４２ｇ（７１％）が得られた。

ＮＭＲスペクトルによると、この化合物はテトラヒドロ
ピラン環の２位の不斉炭素に起因する２種類のジアステ
レオマーの混合物であり、その生成比は約１：１であっ
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　、δ（ｐｐ＋ｎ）　：１．２０
〜１．９０（６Ｈ，ｍ） ２．５０〜２．７５（２Ｈ，ｍ） ３．１０〜４．００（５Ｎ、　ｍ） ３．６２　　　　（２ｆＬ　ｓ） ４．９１　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５＋１ｚ）５．６
１　　　　（Ｉ／２Ｎ、　ｄｄ、　Ｊ＝５１１ｚ、　９
）１ｚ）５．６２　　　　（Ｉ／２ｔ（、ｄｄ、　Ｊ＝
５Ｈｚ、　９１１ｚ）６．２７　　　　（Ｉ／２ｔ（、
ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）６．３７　　　　（Ｉ／２１１．　
ｄ、　Ｊ＝９１１ｚ）６．８６　　　　（ＩＮ、ｓ） ７゜１０〜７．５０（Ｉ５）１．　ｍ）ジフェニルメチ
ル　７−フェニルアセトアミド−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート１　、６０ｇを実施例ｉｔ、（ｂ）と同様
の方法で反応させ、表題の化合物の塩酸塩１．２１ｇ（
８７％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　、δ（ｐｐｍ）　；１．
１０＝１．８０（６１１，ｍ） ２．９９　　　　（２１Ｌ　ｄ、　、Ｃ６１（ｚ）３．
００〜４．００（５Ｈ，＋ｎ） ５．０２　　　　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝５ｔｌｚ）５
．２４　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：５Ｈｚ）６．８３　
　　　（ＩｔＬ　ｓ） ７．１０〜７゜５０（ＩＯＨ，ｍ） ジフェニルメチル　７−アミノ−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩３００ｍｇと（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノＩ　ｌ！１２６７ｍｇを実施例１．（ｄ）と同様の
方法で反応させ精製すると表題の化合物３６０ｍｇ　（
７８％）を得た。

ＮＭＲＣｃｏｃ　１．　）　、δ（ｐｐｍ）　；１．２
０〜１．９０（６Ｈ，ｍ） ２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ） ３、ｌＯ〜４．００（５ｔｌ、　ｍ） ４．０３　　　　（３１Ｌ　ｓ） ５．０２　　　　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ：５＋１ｚ）５
．７６　　　　（ｌｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９
）１ｚ）６．７３　　　　（Ｉｌｌ、　ｓ） ６．９０　　　　（Ｉｌｌ、　ｓ） ７、ｌＯ〜７．５０（２６１１，ｍ） ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル
）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート３
５０ｎ＋ｇを用い、実施例１．（ｅ）と同様に反応させ
精製をすると表題の化合物のナトリウム塩１３０１Ｉｇ
（６３％）が得られた。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　、δ（ｐｐｎ＋）　；１．２０〜１
．９０（６Ｈ，ｍ） ２．７９　　　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）３．３
０〜４．００（５１１，ｍ） ４．００　　　　（３）ｌ、　ｓ） ５．１９　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．７５
　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：５）１ｚ）６．９８　　　
　（ｌｔＬ　ｓ） ７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩８０ｍｇとヨードメチル
　ピバレート７２ｎ＋ｇを用い、実施例２と同様に反応
させ精製をすると表題の化合物５０ｍｇ（５３％）が得
られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　、δ（ｐｐｍ）　；１．２１　
　　　（９Ｈ，ｓ） １．３０−２．２０（６Ｈ，ｍ） ２．７０〜２．り０（２Ｈ，ｍ） ３．２０〜４．００（５Ｈ，ｍ） ４．０３　　　　　　　（］Ｉ、　　ｓ）５．０７　　
　　（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）５．１０−５．８
０（２１１，ｂｒ−ｓ）５．８０　　　　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝７ｔｌｚ）５．８２　　　　　　　　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　　Ｊ：５Ｈｚ、　　！３Ｈｚ）５．８８　　　　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７１＋ｚ）６．８４　　　　（ＩＨ
，ｓ） ７．５０　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９１＋ｚ）イル メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレートド ジフェニルメチル　７−アミノ−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート塩酸塩３００ｍｇと（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）　−２−トリチル
オキシイミノ酢酸４０３ｎ＋ｇを実施例１．（ｄ）と同
様の方法で反応させ、得られた粗生成物をシリカゲル３
０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。ベ
ンゼン酢酸エチル（７：１）で溶離される目的物を含む
フラクションを集めて濃縮すると、表題の化合物３８０
ｍｇ　（６０％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　、δ（ｐｐｍ）　；１．２０
〜１．８０（６Ｈ，ｍ） ２．５０〜２．８０（２Ｈ，ｍ） ３．１０〜４．００（５Ｈ，ｍ） ５．０３　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．８８
　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９Ｈｚ）６．
４］、　　　　（ｉｌｌ、　ｓ） ６．７０　　　　（ＬＨ，ｓ） ６．９３　　　　（ＩＨ，ｓ） ７．１０〜７．５０（４１８゜ 、） ジフェニルメチル　７−（（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）　−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３〜（テトラヒドロピラン−２
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート３７０ｍｇを用い、実施例３．（ｂ）と同様に反応
させ精製すると、表題の化合物のナトリウム塩１００■
（５９％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　、　δ（ｐｐｍ）　；１、．２０〜
１．．９０（６Ｈ，ｍ） ２．７８　　　　（２Ｎ、　ｄ、　、］＝８Ｈｚ）３．
３０〜４．００（５１１，ｍ） ５．２０　　　　（ＬＨ，ｄ、　、１＝５Ｈｚ）５．７
５　　　　（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）６．９３　　
　　（ＩＨ，ｓ） 失に何匹 ピバロイルオキシメチル　７−（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−（
テトラヒドロビラン−２−イル）メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム塩６５ｍｇとヨードメ
チル　ピバレート４６ｍｇを実施例４と同様に反応させ
た。得られた粗生成物をシリカゲノ囲２ｇを用いるカラ
ムクロマトグラフィーで精製しクロロホルム−メタノー
ル（Ｉ０：１）で溶離される目的物を含むフラクション
を集め、少量まで濃縮した。これにジイソプロピルエー
テルを徐々に滴下すると、結晶が析出したので濾取し、
ジイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥した。収ｆｆｉ４
８ｍｇ（６２％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　、δ（ｐｐｍ）　；１．
２３　　　　（９Ｈ，ｓ） １．３０〜１．９０（６Ｈ，ｍ） ２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ） ３．１０〜４．００（５Ｈ。

５．０７　　　　　（ＩＨ。

５．７７　　　　　（ＩＨ。

５．８０　　　　　（Ｉ８゜ ５．８６　　　　　（ＩＨ。

６．００〜６．２０（２８゜ ６．９０　　　　　（ＩＨ。

９．９４　　　　　（ＩＨ。

ｍ） ｄ、　　Ｊ＝５１１ｚ） ｄｄ、Ｊ：５Ｈｚ、９Ｈｚ） ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ｂｒ−ｓ） Ｓ） ｄ、Ｊ：９■Ｚ） テトラヒドロフラン−３−イル−メタノール１７７ｍｇ
とピリジン０．１５ｍＭをジクロロメタン２ｍＭに溶解
し、その溶液を一６０℃に冷却した。無水トリフルオロ
メタンスルホン酸５３７ｍｇを滴下し、同湿度にて、１
０分撹拌した。このように反応させて調製されたテトラ
ヒドロフラン−３−イルメチル　トリフルオロメタンス
ルホネートを含む反応液を冷水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に約１ｍＱまで濃縮してトリフル
オロメタンスルホン酸エステルを得た。

一方、ジフェニルメチル　７−　［（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート５００■をヘキサメチルリン
酸トリアミド５ｍ１２に溶解して第１の溶液をつくり水
冷した。一方、モルホリン０．８７ｍＭとトリエチルア
ミン１．３９＋Ｑをベンゼンに溶解して１０ｍＭとした
第２の溶液を調製し、この溶液０．５８ｍＭを前記の第
１の溶液に滴下して同温度で３０分間撹拌した。この反
応液へ前述の調製したトリフルオロメタンスルホン酸の
エステルを加え、同温度にてさらに１５分間撹拌した後
、氷冷水１０＋ｏｎを加え、酢酸エチル１０ｍ１２で抽
出した。有機層を、−回水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧下に留去し、残留する油状物をシ
リカゲル７０ｇを用いるクロマトグラフィーにて、トル
エン−酢酸エチル（３：　ｌ）で溶出し、目的物を含む
フラクションを集めた。溶媒を減圧下に留去すると１表
題の化合物の４２９■（収率８２％）を得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　、　　δ（ｐｐｍ）　；１．５
６　　　　（ＩＩ（、ｍ） ２．０３　　　　（ＩＨ，ｍ） ２．２８　　　　（［１，＋＊） ２．６２　　　　（２）１．　＋ａ） ３．２０〜３．９０（６１１，ｍ） ４．０７　　　　（３Ｈ，ｓ） ５．０７　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．７６
　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９）１ｚ）６
．７８　　　　（Ｉ８，ｓ） ６．９３　　　　（ＩＨ，ｓ） ７．２０〜７．５０（２７Ｈ，ｍ） ルボン隈 ジフェニルメチル ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート４１７Ｉ
１ｇをアニソール２ｍ１２に溶解し，水冷下、トリフル
オロ酢酸４ｒｒｒＱを加えた。同温度で３０分間攪拌し
て脱保護反応を行った。その後、反応液を水冷したジイ
ソプロピルエーテル２０ｍＱに滴下し、生成した沈澱を
濾取した。これを冷水３ｍ１２に懸濁し、重曹水でρ１
（ニア〜８まで中和した。ダイヤイオンＨＰ−２０　１
００＋ｏ１２のカラムクロマトグラフィーでこの溶液を
精製し、５％アセトンで溶離される目的物を含むフラク
ションを集め夕景まで濃縮した６凍結乾燥すると表題の
化合物がナトリウム塩として１１４■（収率４８％）得
られた。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　、δ（ｐｐｍ）　；１、
５４　　　　（ＩＨ，　ｎ＋） ２、０２　　　　（ＬＨ，　ｍ） ２、３０　　　　（ＩＩＬ　ｎ＋） ２、６０〜２．８０（２ｔｌ，　＋＊）３、５０〜３．
９０（９Ｈ，　ｍ） ５、００　　　　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ）５、５
４ ６、８１ ７、２２ ９、５５ 夫践−函−２８ （ＩＨ。

（ＩＨ。

（２１１。

（ＩＮ。

ｄｄ，Ｊ：５１１ｚ，９Ｈｚ） Ｓ） Ｓ） ｄ，Ｊ−９Ｈｚ） ７−　Ｃ　（Ｚ）−　２−　（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム７１ｆｆｉｇをジメ
チルホルムアミド１ｍｌ＋に溶解し，−２０℃に冷却し
た。ヨードメチル　ピバレート６６■を加えて−２０〜
−１０℃で３０分間攪拌後、冷水１０ｎ＋Ｑを加えて酢
酸エチル１０ＩＩ＋２で抽出した。有機層を飽和食塩水
で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃
縮すると黄色の油状物が得られた。これをシリカゲル４
０ｇを用いるクロマトグラフィーで精製し，酢酸エチル
で溶離される目的物を含むフラクションを集めた．減圧
下に濃縮すると表題の化合物の７７■（収率９２％）が
得られた。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，　’）　、　　δ（ｐｐｍ）　；
１、２８　　　　（９Ｈ，　ｓ） １、６８　　　　（ＩＨ，　ｎ＋） ２、１５　　　　（ＩＨ，　ｍ） ２、４２　　　　（ＩｔＬ　ｍ） ２、８６　　　　（２Ｈ，　ｍ） ３、５０〜３．９０（６Ｎ，　ｍ） ４、０６　　　　（３Ｈ，　ｓ） ５、１５　　　　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ：５Ｈｚ）５、４
８　　　　（２Ｈ．　ｓ） ５、８８　　　　（Ｉ）１，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）５、
９２　　　　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ：６Ｈｚ）５、９７　
　　　（Ｉ８，　ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　９Ｈｚ）６、
８０　　　　（ＩＨ，　ｓ） ７、９５　　　　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝９）１ｚ）実施
例２９ （ａ）ジフェニルメチル　？−　（Ｚ　−２−（２−　
トリチルアミノチアゾール−４−イル　〜２−メトキシ
イミノア１．３−ジオキソラン−４−イル−メタノール
１８０■、ピリジン０．１５＋ｗＱ、無水トリフルオロ
メタンスルホン酸５３７Ｉｎｇより実施例２７（ａ）と
同じ方法にて、１，３−ジオキソラン−４−イルメチル
　トリフルオロメタンスルホネートを合成した。次いで
、ジフェニルメチル　７−［（Ｚ）　−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−アセチルチオ−３−セフェム−
４−カルボキシレート５００Ｉｎｇを用いて、実施例２
７（ａ）と同じ方法で反応させ、さらに精製を行ない。

表題の化合物の４９４ｍｇ（収率９４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、）　、　　δ（ｐｐｍ）　；２．
７０〜３．００（２１１，ｍ） ３．５０〜４．１０（５ｔｌ、　ｍ） ４．０８　　　　（３１１，Ｓ） ４．８１　　　　（Ｉ８，ｓ） ４．９８　　　　（Ｉ／２）１．　ｓ）５．００　　　
　　（Ｉ／２Ｈ，ｓ） ５．０８　　　　　　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ二５Ｈｚ）５．
８６　　　　　（Ｈｌ、　　ｄｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ。

６．７８　　　　　（ＬＨ，ｓ） ６．９６　　　　　（ＬＨ，ｓ） ７．１０〜７．５０（２７１１，ｍ） ９Ｈｚ） ボ」ｑｌ ジフェニルメチル　７−（（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド）　−３−（Ｉ，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
４９４Ｉｎｇを用いて、実施例２７　（ｂ）と同じ方法
で、反応及び精製に行ない１表題の化合物がナトリウム
塩として１８８■（収率６６％）得られた。

ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄＧ）　、　δ（ｐｐｍ）　；２．
６０〜３．００（２Ｈ，ｌＩ＋） ３．３０〜３．７０（３Ｎ、　ｍ） ３．８７ ４．１２ ４．７７ ４．８６ ４．８９ ５．０１ ５．６７ ６．７３ ７．１５ ９．６０ 失−真勇Ｊ９ （３Ｈ，８） （２１１，ｍ） （ＬＨ，５） （Ｉ／２Ｈ，５） （Ｉ／２１１．　５） （０１，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ） （Ｉ１１，ｄｄ、　　Ｊ＝５）１ｚ、　　９１１ｚ）（
ＬＨ，５） （２１１，５） （ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ：９Ｈｚ） ７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｉ，
３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム８７■とヨードメチル　
ピバレート８０■用いて、実施例２８と同じ方法で反応
させ、さらに精製を行ない、表題の化合物の８６＠ｇ（
収率８４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　、δ（ｐｐｍ）　；１．２３
　　　　（９Ｈ，ｓ） ２．８０〜３．１０（２Ｈ，ｍ） ３．６０〜３．８０（３Ｈ，＋ｎ） ４．００〜４．３０（２Ｈ，ｗ＋） ４．０７　　　　（３）１．　ｓ） ４．８４　　　　（Ｉ／２Ｈ，ｓ） ４．８５　　　　（Ｉ／２Ｈ，ｓ） ５．０１　　　　（Ｉ／２Ｎ、　ｓ） ５．０４　　　　（Ｉ／２１Ｌ　ｓ） ５．１４　　　　（ｌ）ｌ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．
４５　　　　（２Ｎ、　ｓ） ５．８８　　　　（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ：６Ｈｚ）５．
９２　　　　（ＩＩ（、ｍ） ５．９７　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９Ｈ
ｚ）６．８３　　　　（ＩＨ，ｓ） ７．７７　　　　（Ｉ１（、ｄ、　、Ｃ９Ｈｚ）７．７
９　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）犬１１１旦 テトラヒドロビラン−４−イル−メタノール３４８．、
ピリジン０．２７ｍＱ、無水トリフルオロメタンスルホ
ン＃９３１１ＴＩｇより実施例２７（ａ）と同じ方法に
て、テトラヒドロビラン−４−イルメチル　トリフルオ
ロメタンスルホネート酸を合成した。次いで、ジフェニ
ルメチル　７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート８６６■を用いて、実施例２７（ａ）と同じ方
法で反応させ、さらに精製を行ない１表題の化合物の９
０４ｆｆＩｇ（収率９８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）、　δ（ＰＰＯＩ）　；１．２０
−２．００（５Ｈ，ｍ） ２．５４　　　　（２１１，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）３．２
０−３．５０（４Ｈ，ｏ＋） ３．９０−４．００（２１１，ｍ） ４．０７　　　　　（３Ｈ，ｓ） ５．０８　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：５ｔｌｚ）５．
７７　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ。

６．７８　　　　　（ＩＨ，ｓ） ６．９３　　　　　（ＩＩＬ　　ｓ） ７．２０−７．５０（２７Ｈ，ｍ） ９Ｈｚ） 〃メ／＃ ジフェニルメチル　７−　［（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−（テトラヒドロビラン−４−イル
）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート９
０４　ｍｇを用いて、実施例２７（ｂ）と同じ方法で反
応させ、さらに精製を行ない、表題の化合物がナトリウ
ム塩として３１０■（収率５９％）得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　、　　δ（ｐｐｍ）　；１
．１６　　　　（２Ｈ，ｍ） １．６３　　　　　（ＩＨ。

１．７４　　　　　（２Ｈ。

２．５６　　　　　（２１Ｌ ３．２０〜３．４０（３Ｈ。

３．６２　　　　　（Ｉ１（。

３．８２　　　　　（２Ｈ。

３．８６　　　　　（３１１゜ ４．９９　　　　　（ｌ）Ｉ。

５．５３　　　　　（Ｉ）１゜ ６．７３　　　　　　（ＩＨ。

７．１６　　　　　（２１１゜ ９．５５　　　　　（ＩＩＩ。

一大脆−畦）ノ ｍ） ｍ） ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ｍ） ｄ、　　Ｊ＝７１＋ｚ） ｍ） Ｓ） ｄ、　　Ｊ：５１１ｚ） ｄｄ、、Ｃ３）１ｚ、９Ｈｚ） Ｓ） Ｓ） ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（テトラ
ヒドロビラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム２００■とヨードメチル　ピ
バレート１８１＋＋１ｇ用いて、実施例２８と同し方法
で反応させ、さらに精製を行ない１表題の化合物の１２
０ｍｇ（収率５１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　、δ（ｐｐｍ）　：１、．２
２　　　　（９１１，ｓ） １．３０〜２．００（５８，ｍ） ２．７３　　　　（２Ｈ，ｍ） ３．３４　　　　（２Ｈ，ｍ） ３．５６　　　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７１＋ｚ）３．６
３　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊニア）＋ｚ）３．９５　　
　　（２Ｈ，ｍ） ４．０５　　　　（３８，ｓ） ５．１６　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５）１ｚ）５．７
２　　　　（２１−１，ｓ） ５．８６　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ）５．９１
　　　　（ＩＨ，ｍ） ５．９８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５１１ｚ、　９
ｔｌｚ）６．７２　　　　（ＩＨ，ｓ） ８．３３　　　　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝’ｌｌｚ）矢
１０彫り １．３−ジオキサン−５−イル−メタノール２０５■、
ピリジン０．１５＋Ｑ、無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸５３９■より実施例２７（ａ）と同じ方法にて、１
．３−ジオキサン−５−イルメチル　トリフルオロメタ
ンスルホネートを合成した。次いで、ジフェニルメチル
　７−（（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
３−アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト５００■を用いて、実施例２７（ａ）と同じ方法で反
応させ、さらに精製を行ない、表題の化合物の４９０■
（収率９２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　、δ（ｐｐｍ）　；１．７３
　　　　（ＩＨ，ｍ） ２．８７　　　　（２Ｈ，■） ３．４５〜３．７０（４Ｌ　＋ｎ） ３．８９　　　　　（２１１゜ ４．０８　　　　　（３）１゜ ４．７８　　　　　（２８゜ ５．０８　　　　　（ｌ）Ｉ。

５．８３　　　　　（Ｉ）１゜ ６．７８　　　　　（ｌ）Ｉ。

６．９３　　　　　（ＩＨ。

７．２０〜７．５０（２７１１゜ ｍ） Ｓ） ＡＢｑ） ｄ、　　Ｊ＝５１１ｚ） ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ） Ｓ） Ｓ） ｍ） ）す１ ジフェニルメチル　７−（（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド）−３−（Ｉ，３−ジオキサン−５−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート４９
０１１ｇを用いて、実施例２７（ｂ）と同し方法で反応
させ、さらに精製を行ない、表題の化合物髪ナトリウム
塩として１９３１１１ｇ（収率６８％）得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ）　、δ（ｐｐｍ）　ｉｌ、７
５　　　　　（ＬＨ。

２．８０　　　　　　（２Ｎ。

３．２０〜３．７０（６Ｈ。

３．８６　　　　　（３Ｎ。

４．８０　　　　　（２Ｈ。

４．９９　　　　　（ＩＨ。

５．５３　　　　　（Ｉ）１゜ ６．７３　　　　　（ｌ）Ｉ。

７．１６　　　　　（２）１゜ ９．５５　　　　　（ＩＨ。

未１１」ド ｍ） ■） ｍ） Ｓ） ＡＢｑ） ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ） ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　　９Ｈｚ） Ｓ） Ｓ） ｄ、　Ｊ＝９）１ｚ） ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｉ，３
−ジオキサン−５−イル）メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム１５２１１１ｇとヨードメチ
ル　ピバレート１３７■用いて、実施例２８と同じ方法
で反応させ、さらしこ精製を行ない、表題の化合物の９
４＋ａｇ（収率５３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　、δ（ｐｐｍ）　；１．２５　
　　　（９）１．　ｓ） １．７３　　　　（ＩＨ，＋ａ） ３．００　　　　　　　（２Ｈ，ｍ） ３．６５　　　　（２８，ｓ） ３．７９　　　　（２１（、ｍ） ３．９６　　　　（２）１．　＋ｍ） ４．０５　　　　（３）１．　ｓ） ４．８２　　　　（２Ｈ，ＡＢｑ） ５．０５　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．６３
　　　　（２Ｈ，ｓ） ５．８７　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：６１＋ｚ）５．９
３　　　　（ｌ）１．　ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ）５．９８
　　　　（ＩＮ、　ｄｄ、　Ｊ：５Ｈｚ、　９Ｈｚ）６
．７４　　　　（Ｉ）１．　ｓ） ８．１５　　　　（Ｅ、　ｄ、　Ｊ：９）１ｚ）寒産叢
井 （ａ）ジフェニルメチル　７−（（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）　−２−トリチル
オキシイ五 １．３−ジオキソラン−４−イル−メタノール２００■
、ピリジン０．１７ｍＮ、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸５９６１１ｇより実施例２７（ａ）と同じ方法に
て、ｌ、３−ジオキソラン−４−イルメチル　トリフル
オロメタ’／　Ｘ　）Ｌ／　ホネートを合成した０次い
で、ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）　−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−
セフェム−４−カルボキシレート７００■を用いて、実
施例２７（ａ）と同じ方法で反応させ、さらに抽出を行
ない、次にトルエン−酢酸エチル（Ｉ０：１）で溶出さ
れるクロマトグラフィーで精製して表題の化合物の７２
８ｍｇ（収率１００％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）
　、　δ（ｐｐｍ）　；２．８２　　　　（２Ｈ，ｍ） ３．２０〜３．７０（３）１．　ＩＩ）４．１０　　　
　　　　（２Ｈ，醜） ４．７９　　　　　（ＩＨ。

４．８７　　　　　（ＩＨ。

ｓ、ｏｓ　　　　　（Ｉ）！。

５．９３　　　　　（ｌ）Ｉ。

６．４７　　　　　（Ｉ）１゜ ６．７５　　　　　（ＩＨ。

６．９５　　　　　（Ｉｌｌ。

７．２０〜７．５０（４１Ｈ。

四Ｊすｄｌ ジフェニルメチル　７−（（ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）　−２−）−リチルオキ
シイミノアセトアミド）　−３−（Ｉ，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート７２８■を用いて、実施例２７（ｂ）と同じ
方法で反応させ、さらに精製を行ない、表題の化合物を
ナトリウム塩として１６６＋ｎｇ（収率５０％）得た。

ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄ、　）　、　　δ（ｐｐｍ）　；
２．６５　　　　　　　（ｌ）Ｉ、　　鵬）２．９５　
　　　　　　（Ｉ）１．　　閣）３．２０〜３．７０（
３）１．　　閣）４．１０　　　　　　　（２）１．　
　ｍ）４．７８　　　　　（Ｉ８，ｓ） ４．８７　　　　　（Ｉ／２１１．　　ｓ）４．８８　
　　　　（Ｉ／２）１．　　ｓ）５．０１　　　　　（
Ｉ１（、ｄ、　　Ｊ＝５）１ｚ）５．５５　　　　　（
ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ。

６．６６　　　　　（Ｉ）１．　　ｓ）７．１３　　　
　　（２８，ｓ） ９．４２　　　　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）１１
．２８　　　　　（ｌ）ｌ、　　ｓ）ヌ】１ル硯 １１１ｚ） ？−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−（Ｉ
，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム７１■とヨードメチル
　ピバレート６８■用いて、実施例２８と同じ方法で反
応させ、さらに精製を行ない、表題の化合物の４３■（
収率５１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　、δ（ｐｐｍ）　；１．２２　
　　　（９）１．　ｓ） ３．００　　　　　　　（２Ｈ，鴎） ８．５０〜４．３０（５Ｌ　ｍ） ４．８４　　　　（ＩＨ，ｓ） ５．０１　　　　（Ｉ／２）１．　ｓ）５．０３　　　
　（Ｉ／２Ｈ，ｓ） ５．１０　　　　（Ｉ）１．　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．
５８　　　　（２１（、ｓ） ５．８２　　　　（ＩＮ、　ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９
Ｈｚ）５．８７　　　　（ｌ）ｌ、　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ
）５．９２　　　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）７．０
０　　　　（ｌ）ｌ、　５） １０．５９　　　（ＩＨ，ｓ） 失凰舅Ｍ （ａ） ジフェニルメチル　７−　（（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアート テトラヒドロピラン−４−イル−メタノール２２３■。

ビリジ２０．１フｍＱ、無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸５９６ｍｇより実施例２７（ａ）と同じ方法にて、
テトラヒドロピラン−４−イルメチル　トリフルオロメ
タンスルホネートを合成した０次いで、ジフェニルメチ
ル　７−　（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
キシル−１−７００＋ｎｇを用いて、実施例３５（ａ）
と同じ方法で反応させ、さらに精製を行い、表題の化合
物の７２２ｍｇ（収率９８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）、　δ（ｐｐｍ）　；１．２０〜
２．００（５Ｈ，ｍ） ２．５８　　　　（２Ｈ，ｍ） ３．２０〜３．５０（４Ｈ，ｍ） ３．９０〜４．００（２Ｎ、ｍ） ５．１０　　　　　（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）５．９４
　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ。

６．４５　　　　　（Ｉ）１．　　ｓ）６．７５　　　
　　（ＬＨ，ｓ） ６．９６　　　　　（Ｉ）１．　　ｓ）７．２０〜７．
５０（４１Ｈ，ｍ） ９Ｈｚ） ジフェニルメチル　７−（（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）　−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド］−３−（テトラヒドロピラン−４
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート７２２■を用いて、実施例２７（ｂ）と同じ方法で
反応させ。

さらに精製を行ない、表題の化合物をナトリウム塩とし
て１９２■（収率５３％）得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）、　　δ（ｐｐｍ）　；１．
１６　　　　（２１１，ｍ） １．６３　　　　　（ＩＨ。

１．７７　　　　　　（２ｔ（。

２．５６　　　　　　（２Ｎ。

３．２０〜３．８０（６Ｈ。

５．０１　　　　　（ＩＩ−１゜ ５．５２　　　　　　（Ｉ）１゜ ６．７５　　　　　（ＩＩＬ ７．１５　　　　　　（２Ｈ。

９　、５２　　　　　　（Ｌ　Ｈ。

１１．２２　　　　　（ｌ）Ｉ。

宋−、Ｎ、ｅｌｌｌｌ 型） ｍ） ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ｍ） ｄ、　　Ｊ＝５１１ｚ） ｄｄ、　　Ｊ　＝５Ｈｚ、　　９）１ｚ）Ｓ） Ｓ） ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） Ｓ） ７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム１３２１ＩＩｇとヨード
メチル　ピバレート１２４■用いて、実施例２と同じ方
法で反応させ、さらに精製を行ない、表題の化合物の４
８ｎｇ（収率５Ｘ％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　、　　δ（ｐｐｍ）　：１．１
０〜１．３０（ｔｉｌｌ、　ｓ）１．６０〜１．８０（
３Ｈ，ｍ） ２．３４　　　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６ｔｌｚ）３．３
０〜４．００（６Ｈ，ｍ） ５．０１　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．３０
　　　　（２１（、ｓ） ５．８０　　　　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９Ｈ
ｚ）５．８８　　　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ）５
．９６　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ）７．０７
　　　　（ＩＩ−１，５） １０．６０　　　（ＩＨ，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基であり
   、Ｒ＾２は水素原子、または消化管のエステル加水分解
   酵素で容易に切断され得るエステル形成基であり、ｎは
   ０または１の整数であり、Ｚは酸素原子の１つまたは２
   つをヘテロ原子として含有する飽和された複素環基であ
   って、低級アルキル基の１個又はそれ以上で置換されて
   いるか又は置換されていない飽和された複素環基である
   〕で表わされるセファロスポリン誘導体および医薬とし
   て許容されるその塩類。