JPS5910593A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（１）
〔式中Ｒ’は水素ま九は通常のアミノ保護基であり、Ｒ
２は１−４個の炭素原子を含有する直＠またはＭ枝鎖ア
ルキル基、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルまたは
弐３ −Ｃ−ＣＯ０ＩＩ ４ （式中８３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、メチル
またはエチルであり、凍たはＲｓおよびＲ４はそれらが
結合している炭素原子と共に３−５個の炭素原子を含有
するシクロアルキリデン環であってもよい）を有する基
であり、そしてＲｓは水素、アミノ、（低級）アルキル
、（低級）アルコキシまたは（低級）アルキルチオであ
る〕を有する新規なセファロスポリン誘導体ならびにそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され
得るエステルおよび溶媒化物に関する。また、それらの
製造方法にも関する。
２は１−４個の炭素原子を含有する直＠またはＭ枝鎖ア
ルキル基、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルまたは
弐３ −Ｃ−ＣＯ０ＩＩ ４ （式中８３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、メチル
またはエチルであり、凍たはＲｓおよびＲ４はそれらが
結合している炭素原子と共に３−５個の炭素原子を含有
するシクロアルキリデン環であってもよい）を有する基
であり、そしてＲｓは水素、アミノ、（低級）アルキル
、（低級）アルコキシまたは（低級）アルキルチオであ
る〕を有する新規なセファロスポリン誘導体ならびにそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され
得るエステルおよび溶媒化物に関する。また、それらの
製造方法にも関する。
英国特許第１，８９９，０８６号には、式（式中ＩＩは
水素または有機基であり、Ｒａは炭素原子を経て酸素に
結合したエーテル性−価有機基であり、ＢはンＳまたは
ンＳ−＞Ｏであり、そしてｌ）は有機基である）を有す
る多数のセファロスポリンを包含する一般的記載が与ら
れる。しかし、２−アミノチアゾール−４−イル基は可
能なＲＲ換検分しては同定されていない。Ｐは基−ＣＩ
Ｉ＊ Ｙ （Ｙは窒素含有複素環残基であり得る）であ
り得るが、ピリジニウムおよび４−カルバモイルピリジ
ニウムのみが例示されていて、セしてＹが５−チアゾロ
（４，５−ｃｌピリジニオ部分であってよいとする示唆
は何もない。米国特許第８．９７１，７７８号およびそ
の分割出願に係る特許第４，０２４゜１３３号、第４，
０２４，１８７号、第４，０６４，８４６号、第４．０
８８，９５０号、第４，９７９，１７８号、第４，０９
１，２０９号、第４，０９２，４４７号および第４，０
９８，８０３号にも同じ記載がある。
水素または有機基であり、Ｒａは炭素原子を経て酸素に
結合したエーテル性−価有機基であり、ＢはンＳまたは
ンＳ−＞Ｏであり、そしてｌ）は有機基である）を有す
る多数のセファロスポリンを包含する一般的記載が与ら
れる。しかし、２−アミノチアゾール−４−イル基は可
能なＲＲ換検分しては同定されていない。Ｐは基−ＣＩ
Ｉ＊ Ｙ （Ｙは窒素含有複素環残基であり得る）であ
り得るが、ピリジニウムおよび４−カルバモイルピリジ
ニウムのみが例示されていて、セしてＹが５−チアゾロ
（４，５−ｃｌピリジニオ部分であってよいとする示唆
は何もない。米国特許第８．９７１，７７８号およびそ
の分割出願に係る特許第４，０２４゜１３３号、第４，
０２４，１８７号、第４，０６４，８４６号、第４．０
８８，９５０号、第４，９７９，１７８号、第４，０９
１，２０９号、第４，０９２，４４７号および第４，０
９８，８０３号にも同じ記載がある。
米国特許第４，２７８，７９８号には、式（式中変化可
能外Ｒ１、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＡは本発明での
式Ｉの化合物の対応置換外の一般的定義を包含する）を
有する多数のセファロスポリン誘導体を含む一般的記載
がみられる。置換外Ａは−ＣＩＩ２ Ｙなる基（Ｙは求
核基の残基であってよい）であり得る（Ｙについて記載
された唯一の複素環はピリジニウム、キノリニウムおよ
びインキノリニウムである）。種々の置換外の基の定義
の２０欄、７８頁の長い構造式の表および２２５の実施
例には、Ａが５−チアゾロ（４，５−ｃ）ピリジニオ部
分であってよいとする記載がない。英国特許１Ｌ６０４
，９７１号が対応し、実質的に同一の記載がある。公開
英国特許出願第２，０２８，８０５Ａ号は、−見すると
形式上関係がないが、同じ広い一般的記載を含有してい
るが、Ａとしては水素のみが例示されている。
能外Ｒ１、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＡは本発明での
式Ｉの化合物の対応置換外の一般的定義を包含する）を
有する多数のセファロスポリン誘導体を含む一般的記載
がみられる。置換外Ａは−ＣＩＩ２ Ｙなる基（Ｙは求
核基の残基であってよい）であり得る（Ｙについて記載
された唯一の複素環はピリジニウム、キノリニウムおよ
びインキノリニウムである）。種々の置換外の基の定義
の２０欄、７８頁の長い構造式の表および２２５の実施
例には、Ａが５−チアゾロ（４，５−ｃ）ピリジニオ部
分であってよいとする記載がない。英国特許１Ｌ６０４
，９７１号が対応し、実質的に同一の記載がある。公開
英国特許出願第２，０２８，８０５Ａ号は、−見すると
形式上関係がないが、同じ広い一般的記載を含有してい
るが、Ａとしては水素のみが例示されている。
米国特許第４，２７８，６７１号には式（式中Ｒ，ＮＨ
は任意に保護されているアミン基であり、セしてＲ１は
水素または「求核性化合物の残基」である）を有する？
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
ａｙｎ）−メトキシイミノアセトアミド〕セファロスポ
リン誘導体が開示されている。「求核性化合物の残基」
なる用語は広い定義を有し、そしてＢＲは「４級アンモ
ニウム基であってもよい」と記述されている。ピリジニ
ウム、種々の置換外を有するピリジニウム、キノリニウ
ム、ピコリニウムおよびルチジニウムのみが可１走な４
級アンモニウム基として開示されている。４級アンモニ
ウム基が５−チアゾロ（４，５−ｃ）ピリジニオ部分で
あってよいとする示唆は与られない。英国特許第１，５
８１，８５４号は対応するものであり、実質的に同一の
記載がある。形式上は関係していないが同じような記載
のある同−特許梅者の他の特許としては、米国特許第４
，０９８，８８８号ならびにその分割出願に係る特許第
４．２０８．８９９号、第４，２０５，１８０号、第４
．２９８．６０６号および英国特許第１，５８６，２８
１号が包含される。
は任意に保護されているアミン基であり、セしてＲ１は
水素または「求核性化合物の残基」である）を有する？
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
ａｙｎ）−メトキシイミノアセトアミド〕セファロスポ
リン誘導体が開示されている。「求核性化合物の残基」
なる用語は広い定義を有し、そしてＢＲは「４級アンモ
ニウム基であってもよい」と記述されている。ピリジニ
ウム、種々の置換外を有するピリジニウム、キノリニウ
ム、ピコリニウムおよびルチジニウムのみが可１走な４
級アンモニウム基として開示されている。４級アンモニ
ウム基が５−チアゾロ（４，５−ｃ）ピリジニオ部分で
あってよいとする示唆は与られない。英国特許第１，５
８１，８５４号は対応するものであり、実質的に同一の
記載がある。形式上は関係していないが同じような記載
のある同−特許梅者の他の特許としては、米国特許第４
，０９８，８８８号ならびにその分割出願に係る特許第
４．２０８．８９９号、第４，２０５，１８０号、第４
．２９８．６０６号および英国特許第１，５８６，２８
１号が包含される。
本発明は式（１）
〔式中８１は水素または通常のアミノ保護基であり、Ｒ
２は１−４個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖・
アルキル基、アリル、２−ブテニル、８−ブテニルまた
は式％式％ （式中Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、メチル
またはエチルであり、あるいはＲ３とＲ４とはそれらが
結合している炭素原子と共に８−５個の炭素原子を含有
するシクロアルキリデン環であってもよい）を有する基
であり、そしてＲ１′は水素、アミン、（低級）アルキ
ル、（低級）アルコキシまたは（低級）アルキルチオで
ある〕を有する新規なセファロスポリン誘導体ならびに
その無毒性の製薬上許容し得る塩および生理学的に加水
分解され得るエステルならびにその製法に関する。本発
明の範囲内圧は式（１）の化合物の溶媒化物（水和物を
包含する）ならびに式（１）の化金物の互変異性体形態
例えば２−アミノチアゾール−４−イル部分の２−イミ
ノチアゾリン−４−イル形態もまた包含される。
２は１−４個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖・
アルキル基、アリル、２−ブテニル、８−ブテニルまた
は式％式％ （式中Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、メチル
またはエチルであり、あるいはＲ３とＲ４とはそれらが
結合している炭素原子と共に８−５個の炭素原子を含有
するシクロアルキリデン環であってもよい）を有する基
であり、そしてＲ１′は水素、アミン、（低級）アルキ
ル、（低級）アルコキシまたは（低級）アルキルチオで
ある〕を有する新規なセファロスポリン誘導体ならびに
その無毒性の製薬上許容し得る塩および生理学的に加水
分解され得るエステルならびにその製法に関する。本発
明の範囲内圧は式（１）の化合物の溶媒化物（水和物を
包含する）ならびに式（１）の化金物の互変異性体形態
例えば２−アミノチアゾール−４−イル部分の２−イミ
ノチアゾリン−４−イル形態もまた包含される。
構造式に示される如く、式（１）の化合物はアルコキシ
イミノ基に関して“ｓｙｎ”すなわち”Ｚ”配置を有す
る。化合物が幾何異性体であるので、”ａｎｔｉ”異性
体のいくつかもまた存在し得る。本発明は少くとも”ｓ
ｙｎ”異性体９゜チを含む式（１）の化合物を包含する
。好ましくは式（１）の化合物は本質的に相当する”ａ
ｎｔｉ”異性体を有していない” ｓｙｎ”異性体であ
る。
イミノ基に関して“ｓｙｎ”すなわち”Ｚ”配置を有す
る。化合物が幾何異性体であるので、”ａｎｔｉ”異性
体のいくつかもまた存在し得る。本発明は少くとも”ｓ
ｙｎ”異性体９゜チを含む式（１）の化合物を包含する
。好ましくは式（１）の化合物は本質的に相当する”ａ
ｎｔｉ”異性体を有していない” ｓｙｎ”異性体であ
る。
式（１）の化合物の無毒性の製薬上許容し得る酸付加塩
には例えば塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硝酸、硫酸、メタ
ンスルホン酸、りん酸、酢酸およびトルフルオロ酢酸な
らびにペニシリンおよびセファロスポリン分野で用いら
れてきたその他の酸との塩が包含される。
には例えば塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硝酸、硫酸、メタ
ンスルホン酸、りん酸、酢酸およびトルフルオロ酢酸な
らびにペニシリンおよびセファロスポリン分野で用いら
れてきたその他の酸との塩が包含される。
！？１が水素である式（１）の化合物は種々のダラム陽
性およびダラム陽性閑に対して高い抗菌活性を示し、人
を包含する動物での細菌感染症の処置に有用である。弐
ａ）の化合物は既知の製薬担体および賦形剤を用いて常
法で非経口用途に処方することができ、そして単位投与
量形態または多投４量容器で提供することができる。組
成物は溶液、懸濁剤、もしくは乳剤（油状もしくは水性
ビヒクル中）の形態であり、そして通常の分散剤、懸濁
剤まだは安定剤を含有していてよい。組成物はまた使用
前に例えば無菌の発熱因子を言まない水で再製するため
の乾燥粉末の形態であってもよい。式（１）の化合物は
また通常の生前基剤例えばカカオ脂またはその他のグリ
セライドを用いて坐削として処方してもよい。本発明の
化合物は所望によりその他の抗生物質例えば〈ニジリン
または他のセファロスポリンと併用して投与してもよい
。
性およびダラム陽性閑に対して高い抗菌活性を示し、人
を包含する動物での細菌感染症の処置に有用である。弐
ａ）の化合物は既知の製薬担体および賦形剤を用いて常
法で非経口用途に処方することができ、そして単位投与
量形態または多投４量容器で提供することができる。組
成物は溶液、懸濁剤、もしくは乳剤（油状もしくは水性
ビヒクル中）の形態であり、そして通常の分散剤、懸濁
剤まだは安定剤を含有していてよい。組成物はまた使用
前に例えば無菌の発熱因子を言まない水で再製するため
の乾燥粉末の形態であってもよい。式（１）の化合物は
また通常の生前基剤例えばカカオ脂またはその他のグリ
セライドを用いて坐削として処方してもよい。本発明の
化合物は所望によりその他の抗生物質例えば〈ニジリン
または他のセファロスポリンと併用して投与してもよい
。
単位投与量形態で提供される場合の組成物は好ましくは
式（１）の有効成分約５０−１５００１１１ｇを含有す
る。式（１）の化金物の投与量は例えば患者の体重、年
令および疾病の特別な性状、程度のような要因によって
左右され、医師の載情の範囲内にある。しかし、成人の
処置のだめの投与量はＭ）常約５００−５０００ｍｙ１
日の範囲にあり１．投与ひん度および経路で左右される
。成人に筋肉内もしくは静脈内に投与する場合、分割投
与量で約７５０−８０００．η／日の全投与量で十分で
あるが、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｒｎｏｎα８）
感染症例では化合物のうちのあるものはより高い一日投
与量が望ましいこともある。
式（１）の有効成分約５０−１５００１１１ｇを含有す
る。式（１）の化金物の投与量は例えば患者の体重、年
令および疾病の特別な性状、程度のような要因によって
左右され、医師の載情の範囲内にある。しかし、成人の
処置のだめの投与量はＭ）常約５００−５０００ｍｙ１
日の範囲にあり１．投与ひん度および経路で左右される
。成人に筋肉内もしくは静脈内に投与する場合、分割投
与量で約７５０−８０００．η／日の全投与量で十分で
あるが、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｒｎｏｎα８）
感染症例では化合物のうちのあるものはより高い一日投
与量が望ましいこともある。
式（１）の好ましい化合物は％ ＲＩが水素であり、Ｒ
２がメチル、エチルまたは式 ％式％ （式中Ｒ３およびＲ４はそれぞれメチルであるか、また
はＲ３と／Ｉ！’とがそれらが結合している炭素原子と
共にシクロプロピリデンまたはシクロブチリデンである
）を有する基であり、そしてＩＩ！”が水素またはアミ
ンである化合物である。特に好ましいのはＲ１が水素で
あり、Ｒ２がメチル、エチル、２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノまたは１−カルボギシシクロプトー１
−オキフイミノであり、そしてＲ５が水素、メチルまた
はアミノである化合物である。
２がメチル、エチルまたは式 ％式％ （式中Ｒ３およびＲ４はそれぞれメチルであるか、また
はＲ３と／Ｉ！’とがそれらが結合している炭素原子と
共にシクロプロピリデンまたはシクロブチリデンである
）を有する基であり、そしてＩＩ！”が水素またはアミ
ンである化合物である。特に好ましいのはＲ１が水素で
あり、Ｒ２がメチル、エチル、２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノまたは１−カルボギシシクロプトー１
−オキフイミノであり、そしてＲ５が水素、メチルまた
はアミノである化合物である。
本発明の最も好ましい化合物は次のものである。
１） ７− Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドＪ−８
−［（５−チアゾロ（４，５−ｃ］ピリジニオ）メチル
）−８−セフェ１１−４−カルボキシレート、 ２） ７− （（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−・４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミドＪ−８−（（５−チアゾロ（
４，５−ｆｆコピリジニオ）メチル）−８−セフェム−
４−カルボキシレート、 ３）７−［（Ｊ）−２−（２−アミノデアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−８−（（
５−チアゾロ（４，５−ｃ）ピリジニオ）メチル）−８
−セフェム−４−カルボキシレート、 ４）７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド）−８−（（５−チアゾロ（４，
５−ｃコピリジニオ）メチル）−８−セフェム−４−カ
ルボキシレート、 ５） ７− （（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−８
−（１５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃＪピリジ
ニオ））メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレー
トおよび６） ７− ＣＣＺ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキンイミノアセトアミ
ド、ｌ−８−（（５−（２−メチルチアゾロ［４，５−
ｃＪピリジニオ）〕〕メチルー３−セフェムー４−カル
ボキシレート本発明の化合物の主要評価において、化合
物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を６群の供試微生物８２株
に対してミューラーーヒントン（Ｍｕｇｌｌｅｒ−１１
ｉｎｔｏｎ）寒天中で二倍系列寒天希釈法により測定し
た。これらの試験で求めたＭＩＣの等比中項を第１表罠
示す。
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドＪ−８
−［（５−チアゾロ（４，５−ｃ］ピリジニオ）メチル
）−８−セフェ１１−４−カルボキシレート、 ２） ７− （（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−・４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミドＪ−８−（（５−チアゾロ（
４，５−ｆｆコピリジニオ）メチル）−８−セフェム−
４−カルボキシレート、 ３）７−［（Ｊ）−２−（２−アミノデアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−８−（（
５−チアゾロ（４，５−ｃ）ピリジニオ）メチル）−８
−セフェム−４−カルボキシレート、 ４）７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド）−８−（（５−チアゾロ（４，
５−ｃコピリジニオ）メチル）−８−セフェム−４−カ
ルボキシレート、 ５） ７− （（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−８
−（１５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃＪピリジ
ニオ））メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレー
トおよび６） ７− ＣＣＺ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキンイミノアセトアミ
ド、ｌ−８−（（５−（２−メチルチアゾロ［４，５−
ｃＪピリジニオ）〕〕メチルー３−セフェムー４−カル
ボキシレート本発明の化合物の主要評価において、化合
物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を６群の供試微生物８２株
に対してミューラーーヒントン（Ｍｕｇｌｌｅｒ−１１
ｉｎｔｏｎ）寒天中で二倍系列寒天希釈法により測定し
た。これらの試験で求めたＭＩＣの等比中項を第１表罠
示す。
好ましい化合物のいくつかの吸収性をマウスで２０ｍ９
／に９の投与量で供試化合物の単−筋肉内注射（０，１
Ａ／りん酸塩緩衝剤、ｐｌｉ ７に溶解）に従って測定
した。通液試料をヘパリン添加毛細管に眼か洞から採集
し、そして供試菌としてＥ、コリ（Ｅ、コリ） Ｅｓ５
−２２−８１を用いて栄養寒天（ｐＨ６，６）で検定し
た。種々の時間間隔での血中濃度、半減値（ｔイ）およ
び曲線下の面積（ＡＵＣ）を第２表に示す。
／に９の投与量で供試化合物の単−筋肉内注射（０，１
Ａ／りん酸塩緩衝剤、ｐｌｉ ７に溶解）に従って測定
した。通液試料をヘパリン添加毛細管に眼か洞から採集
し、そして供試菌としてＥ、コリ（Ｅ、コリ） Ｅｓ５
−２２−８１を用いて栄養寒天（ｐＨ６，６）で検定し
た。種々の時間間隔での血中濃度、半減値（ｔイ）およ
び曲線下の面積（ＡＵＣ）を第２表に示す。
８３５−
妊娠性細菌３０株に対する好適な化合物のいくつかの試
験管内活性をゴノコツカス（Ｇｏｎｏｃｏｃｃｒｂｓ）
寒天ＣＧＣ寒天）での二倍系列寒天希釈法で測定し、結
果を第８表に示す。
験管内活性をゴノコツカス（Ｇｏｎｏｃｏｃｃｒｂｓ）
寒天ＣＧＣ寒天）での二倍系列寒天希釈法で測定し、結
果を第８表に示す。
第８表
妊娠性ｍ菌に対する好ましい化合物の試験管内活性種々
の微生物に対する好適な化合物のいくつかの５０％防御
量（ＰＤｓｏ府マウスで腹腔内細菌攻撃直後に供試化合
物を筋肉内投与により測定した。結果を第４表に示す。
の微生物に対する好適な化合物のいくつかの５０％防御
量（ＰＤｓｏ府マウスで腹腔内細菌攻撃直後に供試化合
物を筋肉内投与により測定した。結果を第４表に示す。
他の特徴によれば、本発明は式（１）の化合物の製法に
関する。容易に入手し得る出発セファロスポリンを７−
および３−位の異る置換分を有する別のセファロスポリ
ンに変換するには二通りの基本方法がある。最初に７−
置換分を除去し、そして所望の７−置換分と置き換え、
次に所望の８−置換分を挿入することができる。あるい
はまた、最初に所望の３−置換分を挿入し、次に７−置
換分を交換してもよい。式（１）の化合物はいずれの方
法でも製造することができ、双方共に本発明の範囲内に
包含される。しかし、初めに所望の７−置換分を挿入し
、次に所望の８−置換分を挿入するのが好ましい。好ま
しい方法を以下に反応式１で示すが、代替の方法も反応
式２で示す。各反応式において、ルは０または１である
。略号ｒ７″ｒ」はトリチル（トリフェニルメチル）基
を示し、これは好ましいアミノ保護基である。略号ｒ−
ｐｈ４はフェニル基を示す。すなわち、 −（ＢＰｈ）
。
関する。容易に入手し得る出発セファロスポリンを７−
および３−位の異る置換分を有する別のセファロスポリ
ンに変換するには二通りの基本方法がある。最初に７−
置換分を除去し、そして所望の７−置換分と置き換え、
次に所望の８−置換分を挿入することができる。あるい
はまた、最初に所望の３−置換分を挿入し、次に７−置
換分を交換してもよい。式（１）の化合物はいずれの方
法でも製造することができ、双方共に本発明の範囲内に
包含される。しかし、初めに所望の７−置換分を挿入し
、次に所望の８−置換分を挿入するのが好ましい。好ま
しい方法を以下に反応式１で示すが、代替の方法も反応
式２で示す。各反応式において、ルは０または１である
。略号ｒ７″ｒ」はトリチル（トリフェニルメチル）基
を示し、これは好ましいアミノ保護基である。略号ｒ−
ｐｈ４はフェニル基を示す。すなわち、 −（ＢＰｈ）
。
部分はベンズヒドリル基であり、これは好ましいカルホ
キ反応式１ 反応式２ ＣＯＯＣＲ（Ｐｈ ）ｔ 上記の反応式は式ｒｌ）の化合物を製造するための多工
程の好ましい方法を示すものであるが、各々の反応式の
重要工程で使用される中間体を製造するのにその他の出
発物質および操作を使用し得ることは明らかである。す
なわち、反応式１での重要工程は式（■１）の化合物と
チアゾロ〔４，５−ｃ３ピリジンとの反応である。同様
に、反応式２での重要工程は化合物（ＸＩ ）を化合物
（ＩＶ）でアシル化する反応である。化合物（Ｘｎ）お
よび（ＩＶ）共にその他の方法で製造することかできる
。
キ反応式１ 反応式２ ＣＯＯＣＲ（Ｐｈ ）ｔ 上記の反応式は式ｒｌ）の化合物を製造するための多工
程の好ましい方法を示すものであるが、各々の反応式の
重要工程で使用される中間体を製造するのにその他の出
発物質および操作を使用し得ることは明らかである。す
なわち、反応式１での重要工程は式（■１）の化合物と
チアゾロ〔４，５−ｃ３ピリジンとの反応である。同様
に、反応式２での重要工程は化合物（ＸＩ ）を化合物
（ＩＶ）でアシル化する反応である。化合物（Ｘｎ）お
よび（ＩＶ）共にその他の方法で製造することかできる
。
本発明によれば、式
〔式中Ｒ′は水素または通常のアミノ保護基であり、Ｒ
１は１−４個の炭素原子を含冶する直鎖または有枝鎖ア
ルキル基、アリル、２−ブテニル、８−ブテニルまたは
式％式％ （式中Ｒ３およびＲ′はそれぞれ独立して水素、メチル
またはエチルであり、またはＲ８およびＲ４はそれらが
結合している炭素原子と共に３−５個の炭素原子を含有
するシクロアルキリデン環であってもよい）を有する基
であり、そしてＲ′は水素、アミノ、（低級）アルキル
、（低級）アルコキシまたは（低級）アルキルチオであ
る〕を有する化合物およびその無毒性製薬上許容し得る
塩、生理学的に加水分解され得るエステルおよび溶媒化
物の製法が提供される。この製法は１式 （式中Ｒ２は先の定義のとおりであり、Ｂ１は通常のカ
ルボキシル保護基であり、Ｂ２は通常のアミノ保護基で
あり、そしてルは０または１である）を有する化合物を
式（式中ＲＩ′は先の定義のとおりである）を有するチ
アゾロ［４，５−ｃ３ピリジンと反応させて式を有する
化合物を生成させ、そして、ルが１のときは、常法によ
りスルホキザイドを還元しそして次に常法により全ての
保護基を除去することを特徴とする。
１は１−４個の炭素原子を含冶する直鎖または有枝鎖ア
ルキル基、アリル、２−ブテニル、８−ブテニルまたは
式％式％ （式中Ｒ３およびＲ′はそれぞれ独立して水素、メチル
またはエチルであり、またはＲ８およびＲ４はそれらが
結合している炭素原子と共に３−５個の炭素原子を含有
するシクロアルキリデン環であってもよい）を有する基
であり、そしてＲ′は水素、アミノ、（低級）アルキル
、（低級）アルコキシまたは（低級）アルキルチオであ
る〕を有する化合物およびその無毒性製薬上許容し得る
塩、生理学的に加水分解され得るエステルおよび溶媒化
物の製法が提供される。この製法は１式 （式中Ｒ２は先の定義のとおりであり、Ｂ１は通常のカ
ルボキシル保護基であり、Ｂ２は通常のアミノ保護基で
あり、そしてルは０または１である）を有する化合物を
式（式中ＲＩ′は先の定義のとおりである）を有するチ
アゾロ［４，５−ｃ３ピリジンと反応させて式を有する
化合物を生成させ、そして、ルが１のときは、常法によ
りスルホキザイドを還元しそして次に常法により全ての
保護基を除去することを特徴とする。
反応は非水性有機溶媒例えばジメチルスルホキサイド、
ヘキサメチルホスホルアミド、メチレンクロライド、ク
ロロホルム、エチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル等またはこれらの
混合物中で実施される。反応は通常約−１０℃乃至約＋
５０℃のしい。化合物（Ｘｌｌ／）１モル当り少くとも
１モルの８級アミンを使用しなければならない。普通チ
アゾロＣ４、５−Ｌ）ピリジン約５０−１００％過剰量
を使用するのが好ましい。
ヘキサメチルホスホルアミド、メチレンクロライド、ク
ロロホルム、エチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル等またはこれらの
混合物中で実施される。反応は通常約−１０℃乃至約＋
５０℃のしい。化合物（Ｘｌｌ／）１モル当り少くとも
１モルの８級アミンを使用しなければならない。普通チ
アゾロＣ４、５−Ｌ）ピリジン約５０−１００％過剰量
を使用するのが好ましい。
上記反応においてＢ１ として使用するのに適したカル
ボキシル保護基は当業者に周知であり、アラルキル基例
えばベンジル、ｐ−メトヤシベンジル、ｐ−ニトロベン
ジルおよびジフェニルメチル（ベンズヒドリル）；アル
キル基例えばｔ−ブチル；ハロアルキル基例えば２ 、
２ 、２− ） ＩＪジクロロチルおよび文献例えば英
国特許第１，８９９．Ｏｓ ６号に記載のその他のカル
ボキシル保護基が包含される。酸処理によって容易に除
去されるカルボキシル保護基を使用するのが好ましい。
ボキシル保護基は当業者に周知であり、アラルキル基例
えばベンジル、ｐ−メトヤシベンジル、ｐ−ニトロベン
ジルおよびジフェニルメチル（ベンズヒドリル）；アル
キル基例えばｔ−ブチル；ハロアルキル基例えば２ 、
２ 、２− ） ＩＪジクロロチルおよび文献例えば英
国特許第１，８９９．Ｏｓ ６号に記載のその他のカル
ボキシル保護基が包含される。酸処理によって容易に除
去されるカルボキシル保護基を使用するのが好ましい。
特に好ましいカルボキシル保＠基はベンズヒドリルおよ
びｔ−ブチル部分である。
びｔ−ブチル部分である。
Ｂ２として使用するのに適したアミノ保護基もまた当業
者間で周知であり、トリチル基およびアシル基例えばク
ロロアセチル、ホルミルおよびトリクロロエトキシカル
ボニルが包含される。酸処理で容易に除去されるアミノ
保護基例えばトリチル基が好ましい。
者間で周知であり、トリチル基およびアシル基例えばク
ロロアセチル、ホルミルおよびトリクロロエトキシカル
ボニルが包含される。酸処理で容易に除去されるアミノ
保護基例えばトリチル基が好ましい。
本発明によれば、式（１）
〔式中Ｒ１が水素または通常のアミン保護基であり、Ｒ
ｚは１−４個の炭素原子を含有する直弾または有枝釦ア
ルキル基、アリル、２−ブテニル、８−ブテニル筐たは
式％式％ （式中／＜’およびＲ′はそれぞれ独立して水素、メチ
ルまたはエチルであり、あるいはＲ３およびＲ４はそれ
らが結合している炭素原子と共に８−５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であってもよい）を有す
る基であり、セしてＲ５は水素、アミノ、（低級）アル
キル、（低級）アルコキシ筐たは（低級）アルキルチオ
である〕を有する化合物およびその無毒性製薬上許容し
得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルおよび溶
媒化物の別途製法もまた提供される。こＱ方法は、式 （式中Ｂ１は水素または通常のカルボキシル保護基であ
り、ルは０または１であり、そして／ｌ’５は先の定義
のとおりである）を有する化合物またはそのＮ−シリル
誘導体を式（式中Ｂ２は通常のアミン保護基であり、そ
してＲ２は先の定義のとおりである）を有する酸のアシ
ル化誘導体でアシル化して式 を有する化合物を生成させ、そして、ｎが１であるとき
は常法によりスルホヤサイドを還元し次に全ての保護基
を除去することを特徴とする。
ｚは１−４個の炭素原子を含有する直弾または有枝釦ア
ルキル基、アリル、２−ブテニル、８−ブテニル筐たは
式％式％ （式中／＜’およびＲ′はそれぞれ独立して水素、メチ
ルまたはエチルであり、あるいはＲ３およびＲ４はそれ
らが結合している炭素原子と共に８−５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であってもよい）を有す
る基であり、セしてＲ５は水素、アミノ、（低級）アル
キル、（低級）アルコキシ筐たは（低級）アルキルチオ
である〕を有する化合物およびその無毒性製薬上許容し
得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルおよび溶
媒化物の別途製法もまた提供される。こＱ方法は、式 （式中Ｂ１は水素または通常のカルボキシル保護基であ
り、ルは０または１であり、そして／ｌ’５は先の定義
のとおりである）を有する化合物またはそのＮ−シリル
誘導体を式（式中Ｂ２は通常のアミン保護基であり、そ
してＲ２は先の定義のとおりである）を有する酸のアシ
ル化誘導体でアシル化して式 を有する化合物を生成させ、そして、ｎが１であるとき
は常法によりスルホヤサイドを還元し次に全ての保護基
を除去することを特徴とする。
式（Ｘ■）の酸のアシル化誘導体には、酸ハライド（そ
して特に酸クロライド）、混合酸無水物（例えばピバリ
ン酸と形成される酸無水物またはハロホルメート例えば
クロロギ酸エチル）および活性エステル（例えば、縮合
剤例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在下にＮ
−ヒドロキシベンズトリアゾールで形成され得る）が包
含される。アシル化はまた縮合剤例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはイ
ンキサゾリウム塩の存在下ｍｖｌｌ）の遊離酸を用いて
実施することもできる。
して特に酸クロライド）、混合酸無水物（例えばピバリ
ン酸と形成される酸無水物またはハロホルメート例えば
クロロギ酸エチル）および活性エステル（例えば、縮合
剤例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在下にＮ
−ヒドロキシベンズトリアゾールで形成され得る）が包
含される。アシル化はまた縮合剤例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはイ
ンキサゾリウム塩の存在下ｍｖｌｌ）の遊離酸を用いて
実施することもできる。
本文で使用される式（Ｘ■）の酸の「アシル化誘導体」
には上述のような縮合剤の存在下の遊離酸それ自体も包
含される。式（Ｘ■）の酸の好ましいアシル化誘導体は
、好ましくは酸結合剤（特に８級アミン酸結合剤例えば
トリエチルアミン、ジメチルアニリンまたはピリジン）
の存在下に使用される酸クロライドである。
には上述のような縮合剤の存在下の遊離酸それ自体も包
含される。式（Ｘ■）の酸の好ましいアシル化誘導体は
、好ましくは酸結合剤（特に８級アミン酸結合剤例えば
トリエチルアミン、ジメチルアニリンまたはピリジン）
の存在下に使用される酸クロライドである。
アシル化を酸クロライドで行う場合、水性反応媒質を使
用することが可能であるが、非水性媒質が好ましい。酸
無水物、活性化エステルまたは縮合剤の存在下の遊離酸
をアシル化に用いる場合、反応媒質は非水性でなければ
ならない。アシル化反応のための％に好ましい溶媒はハ
ロゲン化炭化水素例えばメチレンクロライドおよびクロ
ロホルムであるが、８級アミド例えばジメチルアセトア
ミドまたはジメチルホルムアミドを用いてもよいし、同
じく他の通常の溶媒例えばテトラヒドロフラン、アセト
ニトリル等も用む）てもよい。
用することが可能であるが、非水性媒質が好ましい。酸
無水物、活性化エステルまたは縮合剤の存在下の遊離酸
をアシル化に用いる場合、反応媒質は非水性でなければ
ならない。アシル化反応のための％に好ましい溶媒はハ
ロゲン化炭化水素例えばメチレンクロライドおよびクロ
ロホルムであるが、８級アミド例えばジメチルアセトア
ミドまたはジメチルホルムアミドを用いてもよいし、同
じく他の通常の溶媒例えばテトラヒドロフラン、アセト
ニトリル等も用む）てもよい。
アシル化反応は約−５０℃乃至約＋５０℃の温度で行う
ことができる。しかし、反応は室温もしくはそれ以下で
好まし〈実施さ札約−８０℃乃至約０℃が最も好ましＧ
）。
ことができる。しかし、反応は室温もしくはそれ以下で
好まし〈実施さ札約−８０℃乃至約０℃が最も好ましＧ
）。
通常は、式（ＸＶＩ）の化合物をほぼ化学量論量の式（
Ｘ■）のアシル化剤でアシル化するのが好ましいが、ｌ
アシル化剤の小過剰量（例えば５−２５％）を使用する
こともできる。
Ｘ■）のアシル化剤でアシル化するのが好ましいが、ｌ
アシル化剤の小過剰量（例えば５−２５％）を使用する
こともできる。
式（ＸＶＩ）の化合物はそのＮ−シリル誘導体の形態で
アシル化されるのが好ましい（非水性反応媒質を用（１
する場合）。
アシル化されるのが好ましい（非水性反応媒質を用（１
する場合）。
これは通常は、式（Ｘ■）のアシル化剤の添加の前に、
式（ＸＶＩ）の化合物の溶液に適当なシリル化剤（例え
ばＮ、０−ビストリメチルシリルアセトアミド）を単に
添加することにより系中で達成される。化合物（ＸＶＩ
） １モル当りシリル化剤約３モルを用いるのが好まし
いが、これは限定的なものではない。シリル化合物はア
シル化後水を添加することにより容易に除去される。
式（ＸＶＩ）の化合物の溶液に適当なシリル化剤（例え
ばＮ、０−ビストリメチルシリルアセトアミド）を単に
添加することにより系中で達成される。化合物（ＸＶＩ
） １モル当りシリル化剤約３モルを用いるのが好まし
いが、これは限定的なものではない。シリル化合物はア
シル化後水を添加することにより容易に除去される。
式（Ｘ■）のアシル化酸の置検分Ｒ２が式３
−Ｃ−ＣＯＯＨ
４
を有する基である場合、アシル化酸がカルボキシル保護
基を有すること、すなわちアシル化酸を式（式中Ｂ！は
上記の通常のアミノ保護基であり、そしてＢ３はＢ′
について上述したような通常のカルボキシル保護基であ
る）の形態で使用することが好ましい。
基を有すること、すなわちアシル化酸を式（式中Ｂ！は
上記の通常のアミノ保護基であり、そしてＢ３はＢ′
について上述したような通常のカルボキシル保護基であ
る）の形態で使用することが好ましい。
式（Ｘ％’ｌ）のアシル化酸（および相当する前駆体エ
ステル）（そのカルボキシル−およびアミノ−保ｆｉ誘
導体Ｘ■ヲ包含する）は当業者間に知られていて、既知
の方法で製造することができる。すなわち、化合物■α
、ｙｌｌｂおよび［［ｃ（以下の製造例１に示す）およ
び化合物■α、ｙｂおよびＰｉ６Ｃ以下の製造例２に示
す）はテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａ−ｉ４．ｇｄｒｏｎ
”）ｓ第８４巻、第２２８８−２２４８頁、１９７８年
に記載さ札そこではこれらのものは別異のルートで製造
されていた。製造例１１および１８でそれぞれ出発物質
として用いられる化合物ｙｄｌおよび■ｇ／は米国特許
第４．２５８．０４１号および公開英国特許出願用２．
０２５，８９８号に記載の一般的方法によって製造され
た。
ステル）（そのカルボキシル−およびアミノ−保ｆｉ誘
導体Ｘ■ヲ包含する）は当業者間に知られていて、既知
の方法で製造することができる。すなわち、化合物■α
、ｙｌｌｂおよび［［ｃ（以下の製造例１に示す）およ
び化合物■α、ｙｂおよびＰｉ６Ｃ以下の製造例２に示
す）はテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａ−ｉ４．ｇｄｒｏｎ
”）ｓ第８４巻、第２２８８−２２４８頁、１９７８年
に記載さ札そこではこれらのものは別異のルートで製造
されていた。製造例１１および１８でそれぞれ出発物質
として用いられる化合物ｙｄｌおよび■ｇ／は米国特許
第４．２５８．０４１号および公開英国特許出願用２．
０２５，８９８号に記載の一般的方法によって製造され
た。
式
（式中Ｒｓは先のとおりである）を有するチアゾロ〔４
，５チルテアル化合物の製造はファルム・プル（ジャパ
ン）（Ｐｈａｒｒｎ、Ｂｕｌｌ 、Ｊａｐａｎ）、Ｍ２
巻、第１９６−２００頁、１９５４年〔ケミカル・アブ
ストラクッ（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ）、
第５０巻、１０００ｊ、）に記載されている。、Ｒ
３がアミノである化合物の製造はファルム・プル（ジャ
パン）、第２巻、第８４−８７頁、１９５４年〔ケミカ
ル・アブストラクッ、第５０巻、８８５ｈ〕に記載され
ている。Ｒ′がメチルチオである化合物はＪ、ヘテロサ
イクリック・ケム（Ｊ、Ｈｅｔｔｔｒｏｃｙｌｉｃ Ｃ
ｈｅｍ、ｌ第１４巻、ｇ１０４５頁、１９７７年に記載
されている。
，５チルテアル化合物の製造はファルム・プル（ジャパ
ン）（Ｐｈａｒｒｎ、Ｂｕｌｌ 、Ｊａｐａｎ）、Ｍ２
巻、第１９６−２００頁、１９５４年〔ケミカル・アブ
ストラクッ（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ）、
第５０巻、１０００ｊ、）に記載されている。、Ｒ
３がアミノである化合物の製造はファルム・プル（ジャ
パン）、第２巻、第８４−８７頁、１９５４年〔ケミカ
ル・アブストラクッ、第５０巻、８８５ｈ〕に記載され
ている。Ｒ′がメチルチオである化合物はＪ、ヘテロサ
イクリック・ケム（Ｊ、Ｈｅｔｔｔｒｏｃｙｌｉｃ Ｃ
ｈｅｍ、ｌ第１４巻、ｇ１０４５頁、１９７７年に記載
されている。
セファロスポリン核が１−オキサイドの形態（７Ｌ＝１
）である反応式１または２を用いるとき、１−オキサイ
ドは既知の方法で例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸
等ｒｃよる酸化のような既知の方法で製造される。１−
オキサイドを次に既知の方法例えば水性媒質中ヨーダイ
トイオンで相当するアルコキシスルホニウム塩を還元す
ることにより還元することができる。アルコキシスルホ
ニウム塩自体は、１−オキサイドを例えばアセチルクロ
ライドで処理することにより容易に製造される。
）である反応式１または２を用いるとき、１−オキサイ
ドは既知の方法で例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸
等ｒｃよる酸化のような既知の方法で製造される。１−
オキサイドを次に既知の方法例えば水性媒質中ヨーダイ
トイオンで相当するアルコキシスルホニウム塩を還元す
ることにより還元することができる。アルコキシスルホ
ニウム塩自体は、１−オキサイドを例えばアセチルクロ
ライドで処理することにより容易に製造される。
本文で使用される「（低級）アルキル」および（低級）
アルコキシ」なる用語は１−６個の炭素原子を有する直
鎖または有枝鎖アルギルおよびアルコキシ基を意味する
。
アルコキシ」なる用語は１−６個の炭素原子を有する直
鎖または有枝鎖アルギルおよびアルコキシ基を意味する
。
製造例１
乾燥ジメチルスルホキサイドＣＤＭＳＯ）（１００１１
１）中のエチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（
２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート
（Ｉｔ） （５，００ｐ、１０．９ｍモル）、ＣＨｓ
Ｉ （２，０４ｒｎＬ、 ８２．８ ｍモル）および
ＫｖＣＯｓ （４，５４，９，８２，８ｍ、モル）ノ混
合物を室温で一夜かくはんし、次に水（２５０＋＋ｌ）
に性別した。形成した沈殿を炉果し、水洗し、そして乾
燥すると標記化合物（５，１５９、定量収率）が得られ
た。融点１１５℃（分解） ＮＭＲ：δＣ′）”” ｐｐｒｎ １．８２ （８Ｈ、
ｔ ）、８．９８ （８Ｈ９８）、４．８０Ｃ２Ｈ，ｑ
）、６．４２（ＩＨ，ｉｔ ）、７．２（１＃、ｙａ）
、７．２５（１５Ｈ，ｓ）メチルアイオダイドを適切な
アイオダイドで置き換える以外は上記の一般的操作によ
り化合物ｍｂ、Ｉｌｌ ｃ、 Ｉｌｌ ｄ’および■
ｅ′を製造した。
１）中のエチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（
２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート
（Ｉｔ） （５，００ｐ、１０．９ｍモル）、ＣＨｓ
Ｉ （２，０４ｒｎＬ、 ８２．８ ｍモル）および
ＫｖＣＯｓ （４，５４，９，８２，８ｍ、モル）ノ混
合物を室温で一夜かくはんし、次に水（２５０＋＋ｌ）
に性別した。形成した沈殿を炉果し、水洗し、そして乾
燥すると標記化合物（５，１５９、定量収率）が得られ
た。融点１１５℃（分解） ＮＭＲ：δＣ′）”” ｐｐｒｎ １．８２ （８Ｈ、
ｔ ）、８．９８ （８Ｈ９８）、４．８０Ｃ２Ｈ，ｑ
）、６．４２（ＩＨ，ｉｔ ）、７．２（１＃、ｙａ）
、７．２５（１５Ｈ，ｓ）メチルアイオダイドを適切な
アイオダイドで置き換える以外は上記の一般的操作によ
り化合物ｍｂ、Ｉｌｌ ｃ、 Ｉｌｌ ｄ’および■
ｅ′を製造した。
文献
■ａ メチル １００ １１５（分解）約１２０（
分解）（１）■ｂ エチル ６７９７−９８＊
ｃｏｏｔプ １８４（３）チル ｎ１ｇ’ ６８ ８１−８８ 報
告なしく３）米 エステルを単離することなく加水分解
した。
分解）（１）■ｂ エチル ６７９７−９８＊
ｃｏｏｔプ １８４（３）チル ｎ１ｇ’ ６８ ８１−８８ 報
告なしく３）米 エステルを単離することなく加水分解
した。
（１） テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａんｅｄｒｏｎ）
、 ３４巻、２２８８頁（１９７８年） （２）米国特許第４，２５８．０４１号（３）米国特許
第４，２８８，４８４号（Ｚ）−２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチ製造例１で製造したエチル
エステル■αＣ６，００，９゜１２．７ ｍモル）（エ
タノール１２９ｍ／中）を室温で一夜２Ｎ ＮａＯＨ（
１２，７ｍｌ ）で処理した。反応混合物を粉末ドライ
アイスを加えてｐｌＩ ８に調節し、そして溶媒を減圧
で蒸発させた。残渣を水（１００ｍ／）に溶解し、そし
て溶液をｌＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次に酢酸エチ
ル（３ｘ５０酎）で抽出した。合した抽出液を飽和Ｎａ
（Ａ水溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。残渣を
酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させると標記化合物５
．５６ 、！ｉ’ （収率９８％）が得られた。融点１
８８−１４８℃（分解）ＮＭＲ：δＣＤ”” ｐｐｍ
８．８９ （８Ｈ、ｔｔ ）、６．５２（ＩＨ９８）、
７．２（１５Ｒ，ｓ） 上記の一般的操作により化合物ＩＶｂ％ ｒｖｃ、
ｌＶｄ’ および■ｅ／を製造したり 融 点 文献 融点 ｃｏｏｔプ １９０（３）デル ＩＶ ｇ’ ７８ １６８ １６４
報告ｆｚシ（２）（１） テトラヘドロン、３４
巻、２２３３頁（１９７８年）（２） 米国特許第４
，２５８．０４１号（３） 米国特許第４，２８８．
４８４号製造例３ ベンズヒドリル ８−ヒドロキシメチル−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート（
■）りん酸緩衝液（ｐＨ７，１６２，５ｄ）および小麦
ふすま（２０ｇ、乾燥）の室温かくはん懸濁液に７−フ
ェニルアセトアミドセファロスポラン酸ナトリウム塩（
５，！７，１２．１ｍモル）を一度に加えた。加水分解
が完成するまで（５時間）反応の進行をＩｉ Ｐ Ｌ
Ｃでモニターした。懸濁液を濾過して小麦ふすまを除去
し、ｐ液を５−１０℃に抽出エステル化のために冷却し
た。冷却溶液にメチレンクロライド（８２１Ｍ）を加え
、次いでメチレンクロライド（４４ｍ／）中のジフェニ
ルジアゾメタンの０．５ Ｍ溶液を加えた。次にｐＨを
２８％りん酸で８０に調節した。１時間後反応混合物を
２０℃に上昇させる。ヘプタン（５６ｍｌ）をゆっくり
と加え、得られた結晶性標記化合物を戸取した。標記生
成物の収率は８．０ ｇ（５０％）であった。
、 ３４巻、２２８８頁（１９７８年） （２）米国特許第４，２５８．０４１号（３）米国特許
第４，２８８，４８４号（Ｚ）−２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチ製造例１で製造したエチル
エステル■αＣ６，００，９゜１２．７ ｍモル）（エ
タノール１２９ｍ／中）を室温で一夜２Ｎ ＮａＯＨ（
１２，７ｍｌ ）で処理した。反応混合物を粉末ドライ
アイスを加えてｐｌＩ ８に調節し、そして溶媒を減圧
で蒸発させた。残渣を水（１００ｍ／）に溶解し、そし
て溶液をｌＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次に酢酸エチ
ル（３ｘ５０酎）で抽出した。合した抽出液を飽和Ｎａ
（Ａ水溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。残渣を
酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させると標記化合物５
．５６ 、！ｉ’ （収率９８％）が得られた。融点１
８８−１４８℃（分解）ＮＭＲ：δＣＤ”” ｐｐｍ
８．８９ （８Ｈ、ｔｔ ）、６．５２（ＩＨ９８）、
７．２（１５Ｒ，ｓ） 上記の一般的操作により化合物ＩＶｂ％ ｒｖｃ、
ｌＶｄ’ および■ｅ／を製造したり 融 点 文献 融点 ｃｏｏｔプ １９０（３）デル ＩＶ ｇ’ ７８ １６８ １６４
報告ｆｚシ（２）（１） テトラヘドロン、３４
巻、２２３３頁（１９７８年）（２） 米国特許第４
，２５８．０４１号（３） 米国特許第４，２８８．
４８４号製造例３ ベンズヒドリル ８−ヒドロキシメチル−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート（
■）りん酸緩衝液（ｐＨ７，１６２，５ｄ）および小麦
ふすま（２０ｇ、乾燥）の室温かくはん懸濁液に７−フ
ェニルアセトアミドセファロスポラン酸ナトリウム塩（
５，！７，１２．１ｍモル）を一度に加えた。加水分解
が完成するまで（５時間）反応の進行をＩｉ Ｐ Ｌ
Ｃでモニターした。懸濁液を濾過して小麦ふすまを除去
し、ｐ液を５−１０℃に抽出エステル化のために冷却し
た。冷却溶液にメチレンクロライド（８２１Ｍ）を加え
、次いでメチレンクロライド（４４ｍ／）中のジフェニ
ルジアゾメタンの０．５ Ｍ溶液を加えた。次にｐＨを
２８％りん酸で８０に調節した。１時間後反応混合物を
２０℃に上昇させる。ヘプタン（５６ｍｌ）をゆっくり
と加え、得られた結晶性標記化合物を戸取した。標記生
成物の収率は８．０ ｇ（５０％）であった。
フエムー４−カルボキシレート■）
ＣＤ、Ｃｅ１Ｃ１００ｍ１）中のＰＣＢｓ （８，８ｇ
、 ４０ ｒｎモル）のスラリーにピリジンＣＢ、２
９％ ４０ｍモル）を加え、そして混合物を２０℃で２
０分間かくはんした。混合物にベンズヒドリル ８−ヒ
ドロキシメチル−７−フェニルアセトアミド−８−セフ
ェム−４−カルボキシレート（製造例３で製造、５．１
ｇ、ｌｏＦＦＬモル）を−４０℃でかくはんしながら一
度に加えた。混合物を１５分間−１０℃でかくはんし、
７時間−１０℃乃至−１５℃で放置した。冷却溶液（−
２０℃）にプロパン−１，８−ジオール（ｌＱｄ）を加
え、混合物を１６時間−２０℃で放置し次に２０時間室
温でかくはんした。得られた溶液を氷水（２Ｘ２０＃ｌ
ｌ）で洗い、飽和ＮａＣＲ水溶液（１０Ｍ）で洗い、Ｍ
ｇ５Ｏａで乾燥しそして真空濃縮した。ゴム状残渣（１
２ｇ）をＣＨ（＃。
、 ４０ ｒｎモル）のスラリーにピリジンＣＢ、２
９％ ４０ｍモル）を加え、そして混合物を２０℃で２
０分間かくはんした。混合物にベンズヒドリル ８−ヒ
ドロキシメチル−７−フェニルアセトアミド−８−セフ
ェム−４−カルボキシレート（製造例３で製造、５．１
ｇ、ｌｏＦＦＬモル）を−４０℃でかくはんしながら一
度に加えた。混合物を１５分間−１０℃でかくはんし、
７時間−１０℃乃至−１５℃で放置した。冷却溶液（−
２０℃）にプロパン−１，８−ジオール（ｌＱｄ）を加
え、混合物を１６時間−２０℃で放置し次に２０時間室
温でかくはんした。得られた溶液を氷水（２Ｘ２０＃ｌ
ｌ）で洗い、飽和ＮａＣＲ水溶液（１０Ｍ）で洗い、Ｍ
ｇ５Ｏａで乾燥しそして真空濃縮した。ゴム状残渣（１
２ｇ）をＣＨ（＃。
とｎ−ヘキサンとの混合物（２：１）に溶解し、そして
シを用いてクロマトグラフィーにかけた。標記化合物を
バむフラクションを真空で蒸発させ、そして残渣をルー
ヘキサンと共に磨砕すると標記生成物（２，１ｇ、５１
チ）が得られた。融点１１０℃以上（分Ｍ） ＩＲニジＫＢｒ８４００．２８００，１７８５．１７２
５ａ−暑 ＵＶ ： λ””。Ｈ２６５ｎｍ（Ｅｌ、１６０ ）１
％ ＡＺ ＮＭＲ：δＤＭＳＱ ’ｅ ＋ＣＤＣａｍ ８．６９
Ｃ２Ｈ，８）４．４ａｐｒｎ （２Ｈ，ａ）、６．０９ （１１１、ｄ 、 Ｊ＝４．
５ｌ−ｈ）、５．２４ （ＬＨ、ｄ 、 Ｊ−４，５１
１ｚ）、６．８７（ＩＨ。
シを用いてクロマトグラフィーにかけた。標記化合物を
バむフラクションを真空で蒸発させ、そして残渣をルー
ヘキサンと共に磨砕すると標記生成物（２，１ｇ、５１
チ）が得られた。融点１１０℃以上（分Ｍ） ＩＲニジＫＢｒ８４００．２８００，１７８５．１７２
５ａ−暑 ＵＶ ： λ””。Ｈ２６５ｎｍ（Ｅｌ、１６０ ）１
％ ＡＺ ＮＭＲ：δＤＭＳＱ ’ｅ ＋ＣＤＣａｍ ８．６９
Ｃ２Ｈ，８）４．４ａｐｒｎ （２Ｈ，ａ）、６．０９ （１１１、ｄ 、 Ｊ＝４．
５ｌ−ｈ）、５．２４ （ＬＨ、ｄ 、 Ｊ−４，５１
１ｚ）、６．８７（ＩＨ。
Ｓ）、７．８ （１０Ｈ，ｔｎ）
製造例５
ベンズヒドリル ８−クロロメチル−７−（（Ｚ）−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−８−セフェム−４−カ
ルボキシレート（Ｖｂｚ） Ｃ１ｉｓ ＣＮ （５７ｍｌ ）中の製造例４で製造し
たベンズヒドリル ７−アミノ−８−クロロメチル−８
−セフェム−４−カルボキシレート（２，２９ｇ、５．
５２ ｍモル）を５０分間室幅でビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミドＣＢＳＡ。
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−８−セフェム−４−カ
ルボキシレート（Ｖｂｚ） Ｃ１ｉｓ ＣＮ （５７ｍｌ ）中の製造例４で製造し
たベンズヒドリル ７−アミノ−８−クロロメチル−８
−セフェム−４−カルボキシレート（２，２９ｇ、５．
５２ ｍモル）を５０分間室幅でビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミドＣＢＳＡ。
４．０９ｒＲ１，１６，６ｍモル）で処理すると透明な
溶液となった。溶液に酸クロライド溶液すなわちメチレ
ンクロライド（２０１Ｍ）中（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノ−２−（２−）リチ）ｖ７ミ／ｆ７ゾールー４−イル
）酢酸ＣＮ（Ｌ） （２，０４ＩＩ。
溶液となった。溶液に酸クロライド溶液すなわちメチレ
ンクロライド（２０１Ｍ）中（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノ−２−（２−）リチ）ｖ７ミ／ｆ７ゾールー４−イル
）酢酸ＣＮ（Ｌ） （２，０４ＩＩ。
４６０ｍモル）およびＰＣＩ！ｓ （１，１５ｇ、５．
５２ ｙｙＬモル）から製造した溶液を加えた。混合物
を８０分間室温でかくはんし、冷水（２００１１１７）
に性別し、そして酢酸エチル（８ｘ１００ｍ）で抽出し
た。合した抽出液をＮａＣ１１水溶液で洗い、乾燥しそ
して蒸発させた。残留シロップ（４ｇ）をシリカゲル（
１５０５＋）−Ｃ１ｏ ： １および３：１のトルエン
と酢酸エチルとの混合物で順次溶離することによりクロ
マトグラフィを行った。所望の化合物をきむフラクショ
ンを合し、蒸発させると無定形粉末として■αが２．６
１ｇ（６８チ）得られた。
５２ ｙｙＬモル）から製造した溶液を加えた。混合物
を８０分間室温でかくはんし、冷水（２００１１１７）
に性別し、そして酢酸エチル（８ｘ１００ｍ）で抽出し
た。合した抽出液をＮａＣ１１水溶液で洗い、乾燥しそ
して蒸発させた。残留シロップ（４ｇ）をシリカゲル（
１５０５＋）−Ｃ１ｏ ： １および３：１のトルエン
と酢酸エチルとの混合物で順次溶離することによりクロ
マトグラフィを行った。所望の化合物をきむフラクショ
ンを合し、蒸発させると無定形粉末として■αが２．６
１ｇ（６８チ）得られた。
ＮＭＲ：ｌｉｃＤｃｇ。
２２．８．５０（２Ｈ，Ｉ）、４．０２ （８Ｈ，ｓ）
：４．８８Ｃ２１１，ｓ）、４．９８ （ＩＨ，ｄ）、
５．８７（ＩＨ，ｑ）、６．６５（ＩＨ，Ｊ）、６．９
０（１＃、ａ）、７．８ （２６Ｈ、ｒｒＬ）レート（
■α） メチルエチルケトン（ａｏｍ）中の製造例５で製造した
３−りｌｌＣｌメチル誘導体（Ｖｌα） （１，５０、
！ｉｌ、１．７９ Ｆ３モル）号よびＮａＩＣＩＪ ４
ｇ、８．９８ ｒｎモル）の混合物を室温で１時間か
くはんした。溶媒を蒸発した後、残渣を酢酸エチル（１
００ｍ、Ａ）Ｋ溶解し、そして水、／ｌ１ａａＳ、Ｏ，
水溶液および＃ａＣｅ水溶液で洗い、乾燥しそして蒸発
させると無定形粉末として標記化合物■ａ（１，４７ｇ
、８９チ）が得られた。
：４．８８Ｃ２１１，ｓ）、４．９８ （ＩＨ，ｄ）、
５．８７（ＩＨ，ｑ）、６．６５（ＩＨ，Ｊ）、６．９
０（１＃、ａ）、７．８ （２６Ｈ、ｒｒＬ）レート（
■α） メチルエチルケトン（ａｏｍ）中の製造例５で製造した
３−りｌｌＣｌメチル誘導体（Ｖｌα） （１，５０、
！ｉｌ、１．７９ Ｆ３モル）号よびＮａＩＣＩＪ ４
ｇ、８．９８ ｒｎモル）の混合物を室温で１時間か
くはんした。溶媒を蒸発した後、残渣を酢酸エチル（１
００ｍ、Ａ）Ｋ溶解し、そして水、／ｌ１ａａＳ、Ｏ，
水溶液および＃ａＣｅ水溶液で洗い、乾燥しそして蒸発
させると無定形粉末として標記化合物■ａ（１，４７ｇ
、８９チ）が得られた。
ＮＭｌ＋！：δＣＤＣβ３Ｂ、５５ （２１１、１ＩＥ
ｔｌ）、４．００ｐｍ （８１１，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｓ）、４．９７ （
ＩＨ。
ｔｌ）、４．００ｐｍ （８１１，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｓ）、４．９７ （
ＩＨ。
ｄ）、５．８０（ＩＨ２ｑ）、６．６５（ＩＨ，ｇ）、
６−９０（１１１，ｓ）、７．８ （２５１１、ｒｒＬ
）− ル アセトアミド −８−セフェム−４−カルボ
キシレート（ＶＩｂ） ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｚ）−２−エトギシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸（■ｂ） （ｉ、ｏ ９５ ｇ、２．４ｒｒＬ
モル）の溶１五塩化りん（５００〜）を加えた。室温で
１時間かくはんした後、混合物をジクロロメタン（２０
ｄ）中の化合物Ｖ （１，０８８＆、 ２，４７７Ｌ
モル）およびＢＳＡ（ｌｄ）の水冷溶液に一度に加えた
。０．５時間かくはんした後、反応混合物を１ｏ係Ｎ（
ＬＩｉＣＯ，、水溶液（２０９ｍＡりに注加し、そして
ＣＩＩＣｔ！Ｒ（１００ｎＪ）で抽出した。抽出液を水
洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧で蒸発させた。
６−９０（１１１，ｓ）、７．８ （２５１１、ｒｒＬ
）− ル アセトアミド −８−セフェム−４−カルボ
キシレート（ＶＩｂ） ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｚ）−２−エトギシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸（■ｂ） （ｉ、ｏ ９５ ｇ、２．４ｒｒＬ
モル）の溶１五塩化りん（５００〜）を加えた。室温で
１時間かくはんした後、混合物をジクロロメタン（２０
ｄ）中の化合物Ｖ （１，０８８＆、 ２，４７７Ｌ
モル）およびＢＳＡ（ｌｄ）の水冷溶液に一度に加えた
。０．５時間かくはんした後、反応混合物を１ｏ係Ｎ（
ＬＩｉＣＯ，、水溶液（２０９ｍＡりに注加し、そして
ＣＩＩＣｔ！Ｒ（１００ｎＪ）で抽出した。抽出液を水
洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧で蒸発させた。
残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行った
。Ｃｌ１ＣＩＪ、で溶離すると無定形粉末として■ｂが
１−７６ｇ（８６％）得られた。
。Ｃｌ１ＣＩＪ、で溶離すると無定形粉末として■ｂが
１−７６ｇ（８６％）得られた。
ＮＭＲ０δＣＤＣｅｓ
ｐｐｍ １．４０ （８ＩＩ 、 ｔ 、 ＣＩｈＣｌ
ｌ５ ）、８．５８ （２Ｈ、ＡＢｑ 、 ２−Ｃ１１
ｓ ）、４．８７Ｃ２Ｈ。
ｌ５ ）、８．５８ （２Ｈ、ＡＢｑ 、 ２−Ｃ１１
ｓ ）、４．８７Ｃ２Ｈ。
ｓ 、 ＣＨ２Ｃｌ２ ）、４．６０ （２Ｈ、ｑ
、 ＣＨｔＣＨｓ）、４．９０ （１１１，ｄ 、
６−Ｈ）、５．８６（ＩＨ，ｄ。
、 ＣＨｔＣＨｓ）、４．９０ （１１１，ｄ 、
６−Ｈ）、５．８６（ＩＨ，ｄ。
７−Ｈ）、６．８８（ＩＨ，ｓ、チアゾール−Ｈ）、６
．９１ （ＩＨ，ｓ 、ベンズヒドリル−ＣＢ）アセト
ン（２０ｄ）中の製造例７で製造した■ｂ（１，０７ｆ
ｌ、 １．２５ ｒｎモル）およびＭａｒ（５６２ｍ
ｇ、２．７５ ｒｎモル）の混合物を１時間かくはんし
た。混合物を濾過シ戸液を水に注加し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を５％Ｎαｔｓｔｏｓ水溶液、水および
ＮａＣ１１飽和水溶液で順次洗い、Ｍ ｇ Ｓ Ｏａで
乾燥しそして蒸発すると化合物■ｂが１．０４１（８９
％）得られた。
．９１ （ＩＨ，ｓ 、ベンズヒドリル−ＣＢ）アセト
ン（２０ｄ）中の製造例７で製造した■ｂ（１，０７ｆ
ｌ、 １．２５ ｒｎモル）およびＭａｒ（５６２ｍ
ｇ、２．７５ ｒｎモル）の混合物を１時間かくはんし
た。混合物を濾過シ戸液を水に注加し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を５％Ｎαｔｓｔｏｓ水溶液、水および
ＮａＣ１１飽和水溶液で順次洗い、Ｍ ｇ Ｓ Ｏａで
乾燥しそして蒸発すると化合物■ｂが１．０４１（８９
％）得られた。
ＣＤ Ｃ１３ｓ
ＮＭＲ：δ ｐｐｍＢ、５５ （２Ｈ、ｑ 、
２−Ｃ１ｉｘ ）、４．２７ （２ＩＩ 、 ｓ 、
ＣＨｘ Ｉ ）、５．０２（１＃、ｄ。
２−Ｃ１ｉｘ ）、４．２７ （２ＩＩ 、 ｓ 、
ＣＨｘ Ｉ ）、５．０２（１＃、ｄ。
６−Ｈ）、５．８７（ＩＨ，ｄ、７−Ｈ）、６．６８Ｃ
１１１，ｓ、チアゾール環Ｈ）、６．９８（ＩＨ。
１１１，ｓ、チアゾール環Ｈ）、６．９８（ＩＨ。
８、ベンズヒドリル−ＣＨ）
製造例９
メチレンクロライド（２０ｄ）中の化合物Ｖ（１，８５
，９゜８ｒｎモル）の懸濁液にＢ Ｓ Ａ （１，Ｉ
Ｒ／、 ４．５ ｒｎモル）を加え、そして混合物を
室温で８０分かくはんすると透明な溶液となった。メチ
レンクロライド（２０１１１７）中の（Ｚ）−２−アリ
ルオキシイミノ−２−（２−）リチルアミノチアゾール
ー４−イル）酢酸（ＩＶｃ） （１，４０、！ｉ’、
８．Ｏｍモル）および五塩化りん（６９０Ｍ９．８．
８ ｒｎモル）の混合物を室温で１５分間かくはんし、
そしてトリメチルシリル化化合物■の溶液中に一度に性
別した。混合物を室温で２０分間かくはんし、酢酸エチ
ル（２００＋ｄ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液お
よび水で洗い、乾燥しそして減圧で蒸発した。油状残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ワコーゲル（Ｗ
ａｋｏ ｇｔｔｌ）Ｃ−２００，８ｏＬで精製した。カ
ラムをクロロホルムで溶離し、そして所望の生成物を含
むフラクションを合した。減圧下で蒸発させると無定形
粉末として標記化合物が得られた。収量２．８２ ｇ（
８９％ ）融点１００−１１５℃（分解） ＩＣＢｒ −。
，９゜８ｒｎモル）の懸濁液にＢ Ｓ Ａ （１，Ｉ
Ｒ／、 ４．５ ｒｎモル）を加え、そして混合物を
室温で８０分かくはんすると透明な溶液となった。メチ
レンクロライド（２０１１１７）中の（Ｚ）−２−アリ
ルオキシイミノ−２−（２−）リチルアミノチアゾール
ー４−イル）酢酸（ＩＶｃ） （１，４０、！ｉ’、
８．Ｏｍモル）および五塩化りん（６９０Ｍ９．８．
８ ｒｎモル）の混合物を室温で１５分間かくはんし、
そしてトリメチルシリル化化合物■の溶液中に一度に性
別した。混合物を室温で２０分間かくはんし、酢酸エチ
ル（２００＋ｄ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液お
よび水で洗い、乾燥しそして減圧で蒸発した。油状残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ワコーゲル（Ｗ
ａｋｏ ｇｔｔｌ）Ｃ−２００，８ｏＬで精製した。カ
ラムをクロロホルムで溶離し、そして所望の生成物を含
むフラクションを合した。減圧下で蒸発させると無定形
粉末として標記化合物が得られた。収量２．８２ ｇ（
８９％ ）融点１００−１１５℃（分解） ＩＣＢｒ −。
ＩＲ：ｖ ｃｍ ８８９０．１７９０，１７８０
，１６８０、ＩＬＥ １５８０．１８８０．１２５０．１１６０．１０２０Ｃ
’２１１ 、 ａ 、 ８ Ｃ１１２）、４．６−６
．１ （Ｔｌｌ 、 ｒｎ 。
，１６８０、ＩＬＥ １５８０．１８８０．１２５０．１１６０．１０２０Ｃ
’２１１ 、 ａ 、 ８ Ｃ１１２）、４．６−６
．１ （Ｔｌｌ 、 ｒｎ 。
ＣＪｉ２ＣＨ＝ＣＩｈ オよび６．７−Ｈ）、６．７０
（１１１。
（１１１。
８、チアゾール−Ｈ）、６．９０ （Ｉ ＩＩ 、 ａ
、、Ｐｈ＊ＣＨ）。
、、Ｐｈ＊ＣＨ）。
７．１−７．６ （８０Ｈ、ｒｎ 、フェニルプロトン
）Ｃ４＠Ｈ４゜Ｎ５（ｈｓｔｃｌ−イＣＨＣＩｊｓに対
する分析値計算値：Ｃ，６４０５；Ｈ，４４５；Ｎ、’
１．７８；Ｓ、７．０８；Ｃ１ｌ 、 ７．８２ 実験値： Ｃ，６４，１８、６８，９９；Ｎ、 ４６１
．４．６４ ；Ｎ、 ７．５０ 、７．８０ ；Ｓ、
６．８５ 、６．８５ ；Ｃｅ、７．５５，７．４６ ミド〕−８−ヨードメチルー８−セフェム−４−カルホ
キシレート（■Ｃ） アセトン（１５ｍｌ）中の化合物ＶｉＣ（２，８０ｇ、
２．６５ｍモル）およびヨウ化ナトリウム（２，！ｉ’
、１８．８ｍモル）の混合物を室温で１時間かくはんし
、次に減圧で蒸発させた。酢酸エチル（２００ｄ）中の
油状残渣の溶液を１０チチオ硫酸ナトリウムおよび水で
洗い、減圧上蒸発させると無定形粉末として化合物■Ｃ
が得られた。このものを更に精製することなく次の工程
に使用した。収量２．５２ ｇ（９９％） 操作１ テトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ ） （４５ｍｌ ）中
の（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）−２−（２−）リチルアミノチアゾ
ールー４−イル）酢酸（ｌＶｄ’）（１，９４ｇ、８．
６ｒＩＬモル）、ＤＣＣ（’１４２ｍＱ、８．６ ｍモ
ル）およびＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール（４８６
■、８．６ｍモル）の混合物を室温で４５分間かくはん
し、この間にジシクロヘキシル尿素が分離してきた。
）Ｃ４＠Ｈ４゜Ｎ５（ｈｓｔｃｌ−イＣＨＣＩｊｓに対
する分析値計算値：Ｃ，６４０５；Ｈ，４４５；Ｎ、’
１．７８；Ｓ、７．０８；Ｃ１ｌ 、 ７．８２ 実験値： Ｃ，６４，１８、６８，９９；Ｎ、 ４６１
．４．６４ ；Ｎ、 ７．５０ 、７．８０ ；Ｓ、
６．８５ 、６．８５ ；Ｃｅ、７．５５，７．４６ ミド〕−８−ヨードメチルー８−セフェム−４−カルホ
キシレート（■Ｃ） アセトン（１５ｍｌ）中の化合物ＶｉＣ（２，８０ｇ、
２．６５ｍモル）およびヨウ化ナトリウム（２，！ｉ’
、１８．８ｍモル）の混合物を室温で１時間かくはんし
、次に減圧で蒸発させた。酢酸エチル（２００ｄ）中の
油状残渣の溶液を１０チチオ硫酸ナトリウムおよび水で
洗い、減圧上蒸発させると無定形粉末として化合物■Ｃ
が得られた。このものを更に精製することなく次の工程
に使用した。収量２．５２ ｇ（９９％） 操作１ テトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ ） （４５ｍｌ ）中
の（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）−２−（２−）リチルアミノチアゾ
ールー４−イル）酢酸（ｌＶｄ’）（１，９４ｇ、８．
６ｒＩＬモル）、ＤＣＣ（’１４２ｍＱ、８．６ ｍモ
ル）およびＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール（４８６
■、８．６ｍモル）の混合物を室温で４５分間かくはん
し、この間にジシクロヘキシル尿素が分離してきた。
ジシクロヘキシル尿素を戸去し、Ｆ液をＶ（１，５ｇ、
８．６ｍモル）と混合した。混合物を室温で一夜がくは
んし、次に真空で蒸発させた。残留油をＣＨＣｌ！ｓ
（２０ｄ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液および飽
和ＮａＣ，ｅ水溶液で洗い、Ｍ ｙ ＳＣｋで乾燥し、
そして蒸発乾個した。残渣（３，９Ｉ）をルーヘキサン
： ＣＨＣ＆Ｃ１： ２ ）に溶解し、そして同じ溶媒
系を用いてシリカゲルカラム（４０，！ｉ’）を通した
。
８．６ｍモル）と混合した。混合物を室温で一夜がくは
んし、次に真空で蒸発させた。残留油をＣＨＣｌ！ｓ
（２０ｄ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液および飽
和ＮａＣ，ｅ水溶液で洗い、Ｍ ｙ ＳＣｋで乾燥し、
そして蒸発乾個した。残渣（３，９Ｉ）をルーヘキサン
： ＣＨＣ＆Ｃ１： ２ ）に溶解し、そして同じ溶媒
系を用いてシリカゲルカラム（４０，！ｉ’）を通した
。
標記化合物を含むフラクションを真空蒸発するとＶｌｄ
’が１．８ ｇ（８９％）得られた。融点１００℃以上
（分解）ＩＲニジＫＢｒｃＴｎ−皿８８９０．１７９０
．１７１５．１６９０「ば１ｘ ＮＭＲ：δＣＺ）ＣＡｓ ｐｐｒｒＬｘ、４５（９Ｈ，ｓ）、１．６８ ＆１．６
６ （６１１、各８）、８．４９（２Ｈ，ブロード８）
、４．８４（２Ｈ，ｇ）、４．９６ （１１１、ｄ 、
Ｊ＝４．５Ｈ２）、５．９０ （ｉＨ，ｄ−ｄ 、
Ｊ＝４．５＆７．５ ）、６．６６（ＩＨ，８）、６．
８６（ＩＨ，ｓ）、７．０−７．５（２５Ｈ，ｍ）、８
．２８ （ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝７，５１１ｚ） 操作２ Ｃ１ｌｓ ＣＭ （４６，５ｍｌ）中のＶ Ｃ１，８６
ｇ、４．４９ ｒｒＬモ＃）の溶液を室温で５０分間か
くはんして透明な溶液となった。
’が１．８ ｇ（８９％）得られた。融点１００℃以上
（分解）ＩＲニジＫＢｒｃＴｎ−皿８８９０．１７９０
．１７１５．１６９０「ば１ｘ ＮＭＲ：δＣＺ）ＣＡｓ ｐｐｒｒＬｘ、４５（９Ｈ，ｓ）、１．６８ ＆１．６
６ （６１１、各８）、８．４９（２Ｈ，ブロード８）
、４．８４（２Ｈ，ｇ）、４．９６ （１１１、ｄ 、
Ｊ＝４．５Ｈ２）、５．９０ （ｉＨ，ｄ−ｄ 、
Ｊ＝４．５＆７．５ ）、６．６６（ＩＨ，８）、６．
８６（ＩＨ，ｓ）、７．０−７．５（２５Ｈ，ｍ）、８
．２８ （ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝７，５１１ｚ） 操作２ Ｃ１ｌｓ ＣＭ （４６，５ｍｌ）中のＶ Ｃ１，８６
ｇ、４．４９ ｒｒＬモ＃）の溶液を室温で５０分間か
くはんして透明な溶液となった。
溶液に酸クロライド溶液すなわちメチレンクロライド（
２６ｒＩＬｌ）中■ｄ’（２，５６ｇ、４．４９ ｒｎ
モル） オヨヒｐｃｔ！、３（１，１２ｇ、 ５．ａ
ｓｍモル）から製造した溶液を加えた。
２６ｒＩＬｌ）中■ｄ’（２，５６ｇ、４．４９ ｒｎ
モル） オヨヒｐｃｔ！、３（１，１２ｇ、 ５．ａ
ｓｍモル）から製造した溶液を加えた。
混合物を室温で３０分間かくはんし、冷水（１００ｍＪ
）に圧加し、そして酢酸エチル（８ｘ５ｏｍｚ）で抽出
した。合した抽出液をＮａＣ４水溶液で洗い、乾燥しそ
して蒸発させた。残留シロップ（５ｇ）をシリカゲル（
１００ｇ）でトルエンと酢酸エチルとの１０：１混合物
で溶離することによりクロマトグラフィを行った。所望
の化合物を含むフラクションを合し蒸発させるとＶｌｄ
’が２．８４ｇ（６５％）得られた。
）に圧加し、そして酢酸エチル（８ｘ５ｏｍｚ）で抽出
した。合した抽出液をＮａＣ４水溶液で洗い、乾燥しそ
して蒸発させた。残留シロップ（５ｇ）をシリカゲル（
１００ｇ）でトルエンと酢酸エチルとの１０：１混合物
で溶離することによりクロマトグラフィを行った。所望
の化合物を含むフラクションを合し蒸発させるとＶｌｄ
’が２．８４ｇ（６５％）得られた。
一トメチルー８−セフェムー４−カルボキシレート（■
ｄ′）アセト：ｚ（８ｍ）中のＶｌｄ’（５００ｍｇ、
０．５８ｍモル）およびＮａ、ＩＣ２４０Ｆｎ＆、１．
６ｍモル）の混合物を室温で２時間かくはんし、次罠真
空で蒸発させた。この残渣にＣＩＩ、 に’＃、（２０
ｄ ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を１０
ｗ／ｖ％チＡ硫酸ナトリウム（５酩）およびＣαＣｔｔ
水溶液（５ｍＡ’）で洗い、Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥し
、そして蒸発乾個すると融点１０６℃（分解）を有する
無定形粉末として■ｄ′が５４０ダ（９９％）得られた
。
ｄ′）アセト：ｚ（８ｍ）中のＶｌｄ’（５００ｍｇ、
０．５８ｍモル）およびＮａ、ＩＣ２４０Ｆｎ＆、１．
６ｍモル）の混合物を室温で２時間かくはんし、次罠真
空で蒸発させた。この残渣にＣＩＩ、 に’＃、（２０
ｄ ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を１０
ｗ／ｖ％チＡ硫酸ナトリウム（５酩）およびＣαＣｔｔ
水溶液（５ｍＡ’）で洗い、Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥し
、そして蒸発乾個すると融点１０６℃（分解）を有する
無定形粉末として■ｄ′が５４０ダ（９９％）得られた
。
Ｉｎ： ｖＫＢ” ｃｍ−’ ８８５０．１７９０．１
６９０５Ｚ ＵＶ：λ ２４０ （Ｅ’チ２７０）、２６５（Ｅ”
％１ｔＯＨ 順ｘ １確 １σ１９０
） ＮＭＲ，Ｂ ＣＺ）ＣＩ！ｓ ｐ、、、 １．４４（９＃、 ｓ ）、１．６５ （６
）１．８ ）、 ８．５４（２Ｈ，ＡＢｑ ）、 ４．
２８（２Ｈ。
６９０５Ｚ ＵＶ：λ ２４０ （Ｅ’チ２７０）、２６５（Ｅ”
％１ｔＯＨ 順ｘ １確 １σ１９０
） ＮＭＲ，Ｂ ＣＺ）ＣＩ！ｓ ｐ、、、 １．４４（９＃、 ｓ ）、１．６５ （６
）１．８ ）、 ８．５４（２Ｈ，ＡＢｑ ）、 ４．
２８（２Ｈ。
８）、４．９８ （ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝４．５１１Ｚχ
５．８５（ＩＨ，ｄ−ｄ 、Ｊ＝４．５＆７．５Ｈｚ
）、６．７０ （１Ｈ２８）、６．９０ （ＩＩＩ、
８ ）、７．１−７．５（２５Ｈ，ｒｎ） （Ｖ１ｇ’） 乾燥メチレンクロライド７０１ｄ中の（Ｚ）−２−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸（ＩＶ＃’）（４，０９ｆｉ、７ｍモル）の懸濁
液に五塩化りん（１，４６ｐ、７ｍモル）を加え、そし
て混合物を室温で１時間かくはんした。酸クロライド溶
液を一２０℃でシリル化７−ＡＣＡエステルの溶液、す
なわちＢ５ＡＣ３，６ｍｌ、２１ｍモル）を乾燥メチレ
ンクロライド（７ＱａＡ’）中のベンズヒドリル ７−
アミノ−８−クロロメチル−８−セフェム−４−カルボ
キシレート塩酸塩（Ｖ）（８，１６ｇ、７ｒｒＬモル）
のかくはん懸濁液に加えることにより製造した溶液に加
えた。
５．８５（ＩＨ，ｄ−ｄ 、Ｊ＝４．５＆７．５Ｈｚ
）、６．７０ （１Ｈ２８）、６．９０ （ＩＩＩ、
８ ）、７．１−７．５（２５Ｈ，ｒｎ） （Ｖ１ｇ’） 乾燥メチレンクロライド７０１ｄ中の（Ｚ）−２−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸（ＩＶ＃’）（４，０９ｆｉ、７ｍモル）の懸濁
液に五塩化りん（１，４６ｐ、７ｍモル）を加え、そし
て混合物を室温で１時間かくはんした。酸クロライド溶
液を一２０℃でシリル化７−ＡＣＡエステルの溶液、す
なわちＢ５ＡＣ３，６ｍｌ、２１ｍモル）を乾燥メチレ
ンクロライド（７ＱａＡ’）中のベンズヒドリル ７−
アミノ−８−クロロメチル−８−セフェム−４−カルボ
キシレート塩酸塩（Ｖ）（８，１６ｇ、７ｒｒＬモル）
のかくはん懸濁液に加えることにより製造した溶液に加
えた。
混合物を一１０℃で２０分間かくはんし、次ＶＣ４０分
間室温でかくはんした。反応混合物を蒸発させ、酢酸エ
チル（８００１ｄ）で希釈し、そして有機層を重炭酸ナ
トリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
った。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコゲルＣ−
２００，６０ｇ）でクロロホルムで溶離して精製した。
間室温でかくはんした。反応混合物を蒸発させ、酢酸エ
チル（８００１ｄ）で希釈し、そして有機層を重炭酸ナ
トリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
った。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコゲルＣ−
２００，６０ｇ）でクロロホルムで溶離して精製した。
所望の生成物を含むフラクションを合し、蒸発させると
黄色粉末として■ｅ′が５．８８ｇ得られた。
黄色粉末として■ｅ′が５．８８ｇ得られた。
ＩＲニジＫＢｒｃＷｒ−１８８５０，１７９０，１６９
゜ｍα２ １係 ＣＥ １９０） １６ｍ ＮＭＲ：δＣＤＣｌ５ ｐ、ｍｌ、４４ （９１１，８）、１．６５ （６Ｈ，
ｓ）８．５４Ｃ２Ｈ，ＡＢｑ）、４．２８ （２Ｈ、ｓ
）、４．９８（１＃、ｄ、 Ｊ＝４５Ｒｇ）、５．８
５ＣＡＩＩ、ｄ−ｄ。
゜ｍα２ １係 ＣＥ １９０） １６ｍ ＮＭＲ：δＣＤＣｌ５ ｐ、ｍｌ、４４ （９１１，８）、１．６５ （６Ｈ，
ｓ）８．５４Ｃ２Ｈ，ＡＢｑ）、４．２８ （２Ｈ、ｓ
）、４．９８（１＃、ｄ、 Ｊ＝４５Ｒｇ）、５．８
５ＣＡＩＩ、ｄ−ｄ。
Ｊ ＝ ４．５ ＆ ７．５１１ｚ ）、６．７０（Ｉ
Ｈ，ｓ）、６．９゜（１＃、ｓ）、７．１−７．５ （
２５Ｈ、ｒｒＬ）（Ｖｌ＋’） 乾燥メチレンクロライド７０σ中の（ＩＩ’）−２−（
１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキシイ
ミノ）−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イ
ル）酢酸（ＩＶｅ’）（４，０９ｇ、７ ｍモル）の懸
濁液に五塩化りん（１，４６ｇ、’（ｍモル）を加え、
混合物を室温で１時間かかばんした。酸クロライド溶液
を一２０℃でシリル化７−ＡＣＡエステルの溶液、すな
わちＢＳＡＣ５，６ｍｌ、 ２１ ｍモル）を乾燥メ
チレンクロライド（７０＃ＩＪ）中のベンズヒドリル
７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩（ｖ）（８，１６，＠、７ｍモル
）のかくはん懸濁液に加えて製造した溶液に加えた。混
合物を２０分間〜１０℃でかくはんし、次に４０分間室
温でかくはんした。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル
（８００ｍ／）で希釈しそして有機層を５％重炭酸ナト
リウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗っ
た。硫酸す） ＩＪウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ
、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲルＣ−２００：６０ｇ）でクロロホルムで溶離
して精製した。所望の生成物を含むフラクションを合し
、蒸発させると■ｅｌが５．８８（８６％）黄色粉末と
して得られた。
Ｈ，ｓ）、６．９゜（１＃、ｓ）、７．１−７．５ （
２５Ｈ、ｒｒＬ）（Ｖｌ＋’） 乾燥メチレンクロライド７０σ中の（ＩＩ’）−２−（
１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキシイ
ミノ）−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イ
ル）酢酸（ＩＶｅ’）（４，０９ｇ、７ ｍモル）の懸
濁液に五塩化りん（１，４６ｇ、’（ｍモル）を加え、
混合物を室温で１時間かかばんした。酸クロライド溶液
を一２０℃でシリル化７−ＡＣＡエステルの溶液、すな
わちＢＳＡＣ５，６ｍｌ、 ２１ ｍモル）を乾燥メ
チレンクロライド（７０＃ＩＪ）中のベンズヒドリル
７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩（ｖ）（８，１６，＠、７ｍモル
）のかくはん懸濁液に加えて製造した溶液に加えた。混
合物を２０分間〜１０℃でかくはんし、次に４０分間室
温でかくはんした。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル
（８００ｍ／）で希釈しそして有機層を５％重炭酸ナト
リウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗っ
た。硫酸す） ＩＪウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ
、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲルＣ−２００：６０ｇ）でクロロホルムで溶離
して精製した。所望の生成物を含むフラクションを合し
、蒸発させると■ｅｌが５．８８（８６％）黄色粉末と
して得られた。
ＩＲニジＫＢ？′ｃｍ−’ １７９０．１７２５．１６
９０．１５２５ｕａｘ ＥｔＯＩｉ １％ ＵＶ：λ ｎｒｎ ２５４ｎｙｘ（Ａ”
＝２１４）ｒｒｕｘｚ Ｉ
ＣＩｎ（■、／） アセトン（１０８＃Ｉε）中のＷｉｇ’（５，４ｇ、５
．５ｍモル）のかくはん溶液にヨウ化ナトリウム（２，
４８９，１６，５ｍモル）を加え、そして混合物を室温
で８時間かくはんした。
９０．１５２５ｕａｘ ＥｔＯＩｉ １％ ＵＶ：λ ｎｒｎ ２５４ｎｙｘ（Ａ”
＝２１４）ｒｒｕｘｚ Ｉ
ＣＩｎ（■、／） アセトン（１０８＃Ｉε）中のＷｉｇ’（５，４ｇ、５
．５ｍモル）のかくはん溶液にヨウ化ナトリウム（２，
４８９，１６，５ｍモル）を加え、そして混合物を室温
で８時間かくはんした。
次に反応混合物を戸遇しそして蒸発乾個し、そして残渣
を酢酸エチル（２０ｏＭ）に溶解した。溶液を水（１０
０ｍｇ）、１０％巴侮チオ硫酸ナトリウム（４０ｉＪ）
および飽和塩化ナトリウム（８Ｘ７０ｄ）で洗った。硫
酸す） ＩＪウムで乾燥した後、溶媒を減圧で除去する
と黄色粉末として■νが５．８８．！ｉ＋（９１チ）得
られた。
を酢酸エチル（２０ｏＭ）に溶解した。溶液を水（１０
０ｍｇ）、１０％巴侮チオ硫酸ナトリウム（４０ｉＪ）
および飽和塩化ナトリウム（８Ｘ７０ｄ）で洗った。硫
酸す） ＩＪウムで乾燥した後、溶媒を減圧で除去する
と黄色粉末として■νが５．８８．！ｉ＋（９１チ）得
られた。
ＩＲ： ｖＫＢｒｃｍ−’ １７９０．１７２５．１
６９０．１５２６η１１ｘ ｔＯＨ ＵＶ：λ 腸２５４（Ｅ”％＝１８４）ｍａｗ
１ｃｍＮＭＲ：δＣＤＣｅ３ ｐｐｒｎｌ、４５Ｃ９１１，８）、１．８−２．８（６
Ｈ１ｒｒＬ）、８．５２（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．２５Ｃ
２Ｈ。
６９０．１５２６η１１ｘ ｔＯＨ ＵＶ：λ 腸２５４（Ｅ”％＝１８４）ｍａｗ
１ｃｍＮＭＲ：δＣＤＣｅ３ ｐｐｒｎｌ、４５Ｃ９１１，８）、１．８−２．８（６
Ｈ１ｒｒＬ）、８．５２（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．２５Ｃ
２Ｈ。
８）、４．９８ （ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝５．８Ｈｚ）、
５．８７ （１１１、ｄｄ 、 Ｊ＝９＆５．８Ｈｚ）
、６．７０（ＩＨ，ａ）、６．８８（ＩＨ，Ｊｌ）、６
．９０（ＩＨ，ａ）％ ７．２８（２５Ｈ，ｓ）、８．
４１ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝９Ｂｇ入実施例１ ０（４５−ｃ）ピリジニオ）メチル −８−セフェム−
乾燥ジメチルスルホキシドＣＤＭＳＯ）（７，５＋ｉｔ
）中のベンズヒドリル ８−ヨードメチル−７−（（Ｚ
）−２−メトキシイミノ−２−（２−）リチルアミノチ
アゾールー４−イル）アセトアミドクー８−セフェム−
４−カルボキシレート（■ａ）（１，５０９，１，６１
ｍモル）およびチアゾロ（４，５−ｃ）−ピリジン（８
００１Ｑ、２．２０ ｒｎモル）の混合物を室温で１時
間かくはんした。反応混合物を酢酸エチル（２ＱａＪ）
で希釈し水（５ｄ）で洗い、乾燥しそして蒸発乾個した
。残渣のＣＨＣＡＢ （５酎）溶液にエーテル（５０
１１１７）を加えると４級化保護基を有するセファロス
ポリン（ＸＩＩＩα）（１，７Ｆ）が得ら札このものを
ｐ集し、１時間室温で９０チドリフルオロ酢酸（ＴＥＡ
）（１７ｉＪ）で処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣
をエーテルと共に磨砕し、ｐ過しそしてＣＨｓＯＩｌ
（２ｍｌ ）に溶解した。溶液を酢＋ｔエグール（８，
２ｉｚ）中の１Ｍナトリウム ２−エチルヘキサノエー
ト（ＳＥＨ）で３０分間室温で処理すると粗製標記化合
物（ｌα）７７４ｍ９が得られた。このものを１１ＰＬ
Ｃ（ｆｉ５ム、リクロソルプ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）
ＲＰ−１８，８Ｘ８００止、０．０１Ｍりん酸アンモニ
ウム緩衝剤、ｐ１１’１．２〜１５％ＣＨ３０１１で溶
離）およびＢＰ−２０カラムクロマトグラフイー（８ｘ
８０ｃｒｎ、水１ｅで洗い、３０％Ｃ１１，０１１７０
０ｍＡで溶［）で精製した。所望の生成物を含むフラク
ションを集め、濃縮【〜そして凍結乾燥すると無色粉末
として標記化合物１８０＃（２２％）が得られた。融点
１６５℃（分解） ＩＲ： ｖＫＢ” ｃｍ−’ ８４００．１７７０．１
６１５１ｔＬｃＬ ＵＶ：λりん酸塩緩衝” ｐＨ７ｎｍ（４）２２５（
４８４００）、ＬａＺ ２６１（２１０００） ＮＭＲ：δＤ、Ｏ ｐｐゎ８．５ Ｂ （２１１、ＡＢｑ ）、４．０８（
８Ｈ。
５．８７ （１１１、ｄｄ 、 Ｊ＝９＆５．８Ｈｚ）
、６．７０（ＩＨ，ａ）、６．８８（ＩＨ，Ｊｌ）、６
．９０（ＩＨ，ａ）％ ７．２８（２５Ｈ，ｓ）、８．
４１ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝９Ｂｇ入実施例１ ０（４５−ｃ）ピリジニオ）メチル −８−セフェム−
乾燥ジメチルスルホキシドＣＤＭＳＯ）（７，５＋ｉｔ
）中のベンズヒドリル ８−ヨードメチル−７−（（Ｚ
）−２−メトキシイミノ−２−（２−）リチルアミノチ
アゾールー４−イル）アセトアミドクー８−セフェム−
４−カルボキシレート（■ａ）（１，５０９，１，６１
ｍモル）およびチアゾロ（４，５−ｃ）−ピリジン（８
００１Ｑ、２．２０ ｒｎモル）の混合物を室温で１時
間かくはんした。反応混合物を酢酸エチル（２ＱａＪ）
で希釈し水（５ｄ）で洗い、乾燥しそして蒸発乾個した
。残渣のＣＨＣＡＢ （５酎）溶液にエーテル（５０
１１１７）を加えると４級化保護基を有するセファロス
ポリン（ＸＩＩＩα）（１，７Ｆ）が得ら札このものを
ｐ集し、１時間室温で９０チドリフルオロ酢酸（ＴＥＡ
）（１７ｉＪ）で処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣
をエーテルと共に磨砕し、ｐ過しそしてＣＨｓＯＩｌ
（２ｍｌ ）に溶解した。溶液を酢＋ｔエグール（８，
２ｉｚ）中の１Ｍナトリウム ２−エチルヘキサノエー
ト（ＳＥＨ）で３０分間室温で処理すると粗製標記化合
物（ｌα）７７４ｍ９が得られた。このものを１１ＰＬ
Ｃ（ｆｉ５ム、リクロソルプ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）
ＲＰ−１８，８Ｘ８００止、０．０１Ｍりん酸アンモニ
ウム緩衝剤、ｐ１１’１．２〜１５％ＣＨ３０１１で溶
離）およびＢＰ−２０カラムクロマトグラフイー（８ｘ
８０ｃｒｎ、水１ｅで洗い、３０％Ｃ１１，０１１７０
０ｍＡで溶［）で精製した。所望の生成物を含むフラク
ションを集め、濃縮【〜そして凍結乾燥すると無色粉末
として標記化合物１８０＃（２２％）が得られた。融点
１６５℃（分解） ＩＲ： ｖＫＢ” ｃｍ−’ ８４００．１７７０．１
６１５１ｔＬｃＬ ＵＶ：λりん酸塩緩衝” ｐＨ７ｎｍ（４）２２５（
４８４００）、ＬａＺ ２６１（２１０００） ＮＭＲ：δＤ、Ｏ ｐｐゎ８．５ Ｂ （２１１、ＡＢｑ ）、４．０８（
８Ｈ。
８）、５．８６ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５
．８８（ＩＨ，ｄ）、６．９４（１１ｉ、Ｓ）、８．９
（２１１。
．８８（ＩＨ，ｄ）、６．９４（１１ｉ、Ｓ）、８．９
（２１１。
ｍ）、９．８１ （ＩＨ，ｓ ）、９．８８（ＩＢ、Ｊ
）乾燥ＤＭＳＯ６０ｍｌ中のベンズヒドリル ３−ヨー
ドメチル−７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（
２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）アセトアミ
ドクー３−セフェム−４−カルボキシレート（■α）（
１８，６ｇ、０．０２モル）およびチアゾロ（４，５−
ｃＪピリジン（８，５４ｇ、０．０２６モル）の混合物
を室温で１時間かくはんした。反応混合物をクロロホル
ム８００ｍ１で希釈し、水２００ｄで洗い、そして無水
Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥した。クロロホルム溶液を活性
炭（２ｇ）で処理し、濾過した。ｐ液を８０ｄに濃縮し
、そしてエーテル１１で希釈した。得られた沈殿をｐ果
し、そしてエーテルで洗うと保護基を有するセファロス
ポリン（ＸＩＩ［ｑ ）２８ ｇが得られ、このものを
室温で１時間９０％トリフルオロ酢酸１００ｄと共にか
くはんして保護基を除いた。混合物を３０℃以下で１０
Ｍに濃縮し、そしてエーテル１βに性別した。得られた
固体をＦ果し、そしてメタノール５Ｑｙに溶解した。不
溶物を戸去した。涙液に酢酸エチル中のＳＥＨの４０１
１（０，０４モル）を振とうしながら加え、そして混合
物を酢酸エチル１１で希釈した。
）乾燥ＤＭＳＯ６０ｍｌ中のベンズヒドリル ３−ヨー
ドメチル−７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（
２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）アセトアミ
ドクー３−セフェム−４−カルボキシレート（■α）（
１８，６ｇ、０．０２モル）およびチアゾロ（４，５−
ｃＪピリジン（８，５４ｇ、０．０２６モル）の混合物
を室温で１時間かくはんした。反応混合物をクロロホル
ム８００ｍ１で希釈し、水２００ｄで洗い、そして無水
Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥した。クロロホルム溶液を活性
炭（２ｇ）で処理し、濾過した。ｐ液を８０ｄに濃縮し
、そしてエーテル１１で希釈した。得られた沈殿をｐ果
し、そしてエーテルで洗うと保護基を有するセファロス
ポリン（ＸＩＩ［ｑ ）２８ ｇが得られ、このものを
室温で１時間９０％トリフルオロ酢酸１００ｄと共にか
くはんして保護基を除いた。混合物を３０℃以下で１０
Ｍに濃縮し、そしてエーテル１βに性別した。得られた
固体をＦ果し、そしてメタノール５Ｑｙに溶解した。不
溶物を戸去した。涙液に酢酸エチル中のＳＥＨの４０１
１（０，０４モル）を振とうしながら加え、そして混合
物を酢酸エチル１１で希釈した。
分離した沈殿を戸果し、酢酸エチルで洗い、Ｐ ｚ Ｏ
！ｌで真空乾燥すると粗製標記化合物（ＩＣＬ）１１
ｇが得られた。粗製生成物を水１５００１ｉＡに溶解し
そして不溶物（４，２ｇ）をのものを水８００１に８０
−８５℃で溶解した。溶液を濾過し、５９ｍ１に濃縮し
、凍結乾燥すると無定形粉末が得られた。このものを５
％メタノール３Ｑｒｎｌに溶解し、そして分離用ＨＰＬ
ＣＣウォーターズ・システム（Ｗαｔ ｅｔｔｔＳｙｓ
ｔｅｍ）５００、プロプパック（Ｐｒｅｐ ＰＡＪ（）
５００／Ｃｌ８）でクロマトグラフィーを行った。所
望の生成物を含むフラクションを集め、８０ｍＫ濃縮し
そして凍結乾燥すると純粋な標記化合物（Ｉα）８，６
４９ （８４％）が得られた。融点的１７０’Ｃ（徐々
に分解）。
！ｌで真空乾燥すると粗製標記化合物（ＩＣＬ）１１
ｇが得られた。粗製生成物を水１５００１ｉＡに溶解し
そして不溶物（４，２ｇ）をのものを水８００１に８０
−８５℃で溶解した。溶液を濾過し、５９ｍ１に濃縮し
、凍結乾燥すると無定形粉末が得られた。このものを５
％メタノール３Ｑｒｎｌに溶解し、そして分離用ＨＰＬ
ＣＣウォーターズ・システム（Ｗαｔ ｅｔｔｔＳｙｓ
ｔｅｍ）５００、プロプパック（Ｐｒｅｐ ＰＡＪ（）
５００／Ｃｌ８）でクロマトグラフィーを行った。所
望の生成物を含むフラクションを集め、８０ｍＫ濃縮し
そして凍結乾燥すると純粋な標記化合物（Ｉα）８，６
４９ （８４％）が得られた。融点的１７０’Ｃ（徐々
に分解）。
化合物１ａの更に町酵性の形態は次のとおりにして製造
した。上記の操作で製造した化合物Ｉα（２５０”ｌ＆
）および蒸留水（１，０ｍ１）のかくはん混合物は完全
に可溶性ではなかった（指示ｐＨは４．８であった）。
した。上記の操作で製造した化合物Ｉα（２５０”ｌ＆
）および蒸留水（１，０ｍ１）のかくはん混合物は完全
に可溶性ではなかった（指示ｐＨは４．８であった）。
粉末Ｎａ１ＩＣＯ，を小量ずつかくはんしながら加えた
。１’ＪａＨＣＯｓ ５．０■を加えると透明な溶液が
得られ、そして次に指示ｐＥは６・０であった。ミリボ
ア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｍ）膜フィルターで濾過して不溶
の不純物を除去した後、ｐ液を凍結乾燥すると化合物Ｉ
ａの水溶性形態２４５ダが得られた。予測純度８０％（
Ｉｉ Ｐ Ｌ Ｃによる）。試料は完全に水溶性であっ
て２５％溶液を生じた。
。１’ＪａＨＣＯｓ ５．０■を加えると透明な溶液が
得られ、そして次に指示ｐＥは６・０であった。ミリボ
ア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｍ）膜フィルターで濾過して不溶
の不純物を除去した後、ｐ液を凍結乾燥すると化合物Ｉ
ａの水溶性形態２４５ダが得られた。予測純度８０％（
Ｉｉ Ｐ Ｌ Ｃによる）。試料は完全に水溶性であっ
て２５％溶液を生じた。
（４４２００）、２６０（２１６００）分析値、Ｃ７゜
Ｈ１□ＭＣｊａＳｓ・８１１ｔＯに対する計算値：Ｃ，
４１，０２：Ｈ，８，９６７Ｎ、１６．７４実験値：（
１’、４０．９２；Ｈ，８，１８；Ｎ、１６．６１実施
例ａ 口［４，５−ｃ）ピリジニオ）メチル）−３−セフェム
−ＤＭＳＯＣ６ｍｌ）中のベンズヒドリル ７− Ｌ
（Ｚ）−２−ニトキシイミノ−２−（２−１リチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミドクー３−ヨード
メチル−８−セフェム−４−カルボキシレート（■ｂ）
（５ｔυ弘 ０．５ｍモル）およびチアゾロ［４，５−
ｃ］ピリジン（８８ｒｎ９．０．６５ｍモル）の混合物
を１時間室温でかくはんした。反応混合物をＣＢ（Ａｓ
（４０１１Ｌｔ ）で希釈し、水で洗い、そしてＭｇ５
Ｏ，で乾燥した。ｐ液を真空蒸発し、そして残渣をエー
テルで洗い、９０％ＴＦＡ水溶液に溶解した。１時間室
温で静置した後、反応混合物を真空濃縮した。濃縮物に
エーテルを加えると生成物が分離し、このもの＋ｒ果し
そして小量のｃｌｉｓｏｌｌに溶解した。溶液をＢＰ−
２０カラム（５Ｍ）で８０％水性ＣＨｓＯＨで溶離する
ことによりりロマトグラフイーを行った。溶離液を凍結
乾燥すると無定形粉末として標記化合物（１ｂ）１８
ＢＩｎ９（４７％）が得られた。融点〉１６０℃（分解
）。
Ｈ１□ＭＣｊａＳｓ・８１１ｔＯに対する計算値：Ｃ，
４１，０２：Ｈ，８，９６７Ｎ、１６．７４実験値：（
１’、４０．９２；Ｈ，８，１８；Ｎ、１６．６１実施
例ａ 口［４，５−ｃ）ピリジニオ）メチル）−３−セフェム
−ＤＭＳＯＣ６ｍｌ）中のベンズヒドリル ７− Ｌ
（Ｚ）−２−ニトキシイミノ−２−（２−１リチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミドクー３−ヨード
メチル−８−セフェム−４−カルボキシレート（■ｂ）
（５ｔυ弘 ０．５ｍモル）およびチアゾロ［４，５−
ｃ］ピリジン（８８ｒｎ９．０．６５ｍモル）の混合物
を１時間室温でかくはんした。反応混合物をＣＢ（Ａｓ
（４０１１Ｌｔ ）で希釈し、水で洗い、そしてＭｇ５
Ｏ，で乾燥した。ｐ液を真空蒸発し、そして残渣をエー
テルで洗い、９０％ＴＦＡ水溶液に溶解した。１時間室
温で静置した後、反応混合物を真空濃縮した。濃縮物に
エーテルを加えると生成物が分離し、このもの＋ｒ果し
そして小量のｃｌｉｓｏｌｌに溶解した。溶液をＢＰ−
２０カラム（５Ｍ）で８０％水性ＣＨｓＯＨで溶離する
ことによりりロマトグラフイーを行った。溶離液を凍結
乾燥すると無定形粉末として標記化合物（１ｂ）１８
ＢＩｎ９（４７％）が得られた。融点〉１６０℃（分解
）。
（４４０００）、２５８（２００００）。
ＮＭＲ：δ””Ｉｊｐｍ １．８８ （８Ｈ，ｔ）、８
．５７ Ｃ２Ｈ。
．５７ Ｃ２Ｈ。
ｑ）、４．８２Ｃ２Ｈ，Ｑ）、５．８７（１＃、ｄ）、
５．７０（２Ｈ，ｄ）、５．９８（１＃、ｄ）、６．９
８ ＣＩＨ，１１）、８．７０−９．０ （２Ｈ，ｍ）
、９．８０−９．９２（２Ｈ，ｔｎ）。
５．７０（２Ｈ，ｄ）、５．９８（１＃、ｄ）、６．９
８ ＣＩＨ，１１）、８．７０−９．０ （２Ｈ，ｍ）
、９．８０−９．９２（２Ｈ，ｔｎ）。
実施例九
ＤＭＳＯ（ｌｔｐｔｌ）中のベンズヒドリル ７− （
（Ｚ）−２−アリルオキシイミノ−２−（２−）グチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−８−ヨ
ー トメチル−８−セフェム−４−カルボキシレート（
■１ｌｊ）（４７８〜、０．５ｍモル）およびチアゾロ
［４，５−Ｃ〕ピリジン（１０８ｑ、 ０．８ ｍモル
）の混合物を室温で５０分間かくはんした。混合物をク
ロロホルム（１００ｍ）で希釈し、水で洗い、そして減
圧下に蒸発させた。油状残渣をエーテルで磨砕し、そし
てｐ集した（６１０＃Ｉｐ）。このものとＴＦＡＣ８ｙ
ｔｒｌ）との混合物を室温で２時間静置し、そしてエー
テルで希釈すると標記化合物のトリフルオロアセテート
（４６５Ｉｎ９）が沈殿し、このものを戸果し、そして
１ｉＦ−２０カラム（１，８Ｘ１５α）でクロマトグラ
フィーを行った。カラムを水（１１りおよび８０％水性
メタノール（１りで希釈した。メタノール性溶離液を減
圧下で蒸発させ、残渣を凍結乾燥すると粗製標記化合物
（５８ｕｙ）が得ら札このものをｌ１ＰＬＣＣカラム、
リクロンルブＢＰ−１８；移動相０．０１ Ｍ ｌ’Ｊ
ＨｄｂＰ（ｈ （７）Ｈ７） ： ＣＨｓＯＨ＝７５：
２５）で精製した。ＨＰＬＣの溶出液をＢＰ−２０のカ
ラム（１，８Ｘ １０ｃＩｒＬ）でクロマトグラフィー
を行った。カラムを水（５００ＷＬｌ）および５０％水
性メタノール（５００ｍ／りで溶離した。メタノール性
溶出液を減圧下で蒸発させ、モして残渣を凍結乾燥する
と淡黄色粉末として標記化合物（ｌｃ） ８１ダ（１１
％）が得られた。融点〉１６０℃（分Ｎ）。
（Ｚ）−２−アリルオキシイミノ−２−（２−）グチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−８−ヨ
ー トメチル−８−セフェム−４−カルボキシレート（
■１ｌｊ）（４７８〜、０．５ｍモル）およびチアゾロ
［４，５−Ｃ〕ピリジン（１０８ｑ、 ０．８ ｍモル
）の混合物を室温で５０分間かくはんした。混合物をク
ロロホルム（１００ｍ）で希釈し、水で洗い、そして減
圧下に蒸発させた。油状残渣をエーテルで磨砕し、そし
てｐ集した（６１０＃Ｉｐ）。このものとＴＦＡＣ８ｙ
ｔｒｌ）との混合物を室温で２時間静置し、そしてエー
テルで希釈すると標記化合物のトリフルオロアセテート
（４６５Ｉｎ９）が沈殿し、このものを戸果し、そして
１ｉＦ−２０カラム（１，８Ｘ１５α）でクロマトグラ
フィーを行った。カラムを水（１１りおよび８０％水性
メタノール（１りで希釈した。メタノール性溶離液を減
圧下で蒸発させ、残渣を凍結乾燥すると粗製標記化合物
（５８ｕｙ）が得ら札このものをｌ１ＰＬＣＣカラム、
リクロンルブＢＰ−１８；移動相０．０１ Ｍ ｌ’Ｊ
ＨｄｂＰ（ｈ （７）Ｈ７） ： ＣＨｓＯＨ＝７５：
２５）で精製した。ＨＰＬＣの溶出液をＢＰ−２０のカ
ラム（１，８Ｘ １０ｃＩｒＬ）でクロマトグラフィー
を行った。カラムを水（５００ＷＬｌ）および５０％水
性メタノール（５００ｍ／りで溶離した。メタノール性
溶出液を減圧下で蒸発させ、モして残渣を凍結乾燥する
と淡黄色粉末として標記化合物（ｌｃ） ８１ダ（１１
％）が得られた。融点〉１６０℃（分Ｎ）。
１６６０．１５８５゜
２６０（２１８００）。
ＮＭＲ：ＩＩ”””ａＢＣＯ” ｐｐｍ ８．５０ （
ＩＨ，ｄ、１８Ｈｚ。
ＩＨ，ｄ、１８Ｈｚ。
２−Ｒ）、８．８５（ＩＨ，ｄ、１８＃ｇ、２−Ｈ）、
５．９５（ＩＨ，ｄ、４ｂｇ、’１−Ｈ）、７．００
（ＬＨ，ｓ 、チアゾール−１１）、８．９０ （２Ｈ
，ｍ、チアゾロピリジン−Ｒ）、９．８５ （ＬＨ、ｓ
、チアゾロピリジン−Ｈ）、９．９８（ＩＨ，ｓ、チ
アゾロピリジン−Ｈ）。
５．９５（ＩＨ，ｄ、４ｂｇ、’１−Ｈ）、７．００
（ＬＨ，ｓ 、チアゾール−１１）、８．９０ （２Ｈ
，ｍ、チアゾロピリジン−Ｒ）、９．８５ （ＬＨ、ｓ
、チアゾロピリジン−Ｈ）、９．９８（ＩＨ，ｓ、チ
アゾロピリジン−Ｈ）。
実施例ａ
（Ｉｄ）
ＤＭＳＵＢｙｓｌ中のジフェニルメチル ？ −（（Ｚ
）−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイ
ミノ）−２−（２−）グチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−８−ヨードメチル−８−セフェム
−４−カルボキシレート（■ｄ’ ） （７００１１ｆ
１．０．６６ ｍモ＃ ）のかくはん溶液にチアゾロＣ
４＋ ５− ｃ ］ピリジ／（１１５ｒｖ、０８４ｍモ
ル）を二部分量で加え、そして混合物を室温で１．２５
時間かくはんした。反応混合物をエーテル（１５０ｍｌ
）で希釈すると油状生成物が分離し、このものを水で再
度洗った。残渣をメチレンクロライド（１００ｍｌ）に
溶解し、溶液を濾過し、蒸発させると保護された生成物
（Ｘｌｌｌｄ’）６５５ダが得られた。黄色生成物（６
３０■）をアニソール（１ｍｌ）に懸濁させ、そして氷
冷しなから７“ＦＡ（１０ｍ７りおよび水（０，５ｍ１
）の混合物で処理した。混合物を氷冷しながら２０分間
かくはんし、次に室温で１時間かくはんした。混合物を
８０℃以下で蒸発させた後、残渣をイソプロピルエーテ
ル（５０ｍ）で磨砕した。沈殿をｐ果し、そして減圧下
に乾燥すると黄色粉末として粗製標記化合物４８５ｒｎ
９が得られた。粗生成物（４８０１＋ｌＰ）’＜小量の
重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、そしてＨＰＣＬ（カ
ラム、リクロソルブＲＰ−１８；移動相、水）により精
製した。
）−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイ
ミノ）−２−（２−）グチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−８−ヨードメチル−８−セフェム
−４−カルボキシレート（■ｄ’ ） （７００１１ｆ
１．０．６６ ｍモ＃ ）のかくはん溶液にチアゾロＣ
４＋ ５− ｃ ］ピリジ／（１１５ｒｖ、０８４ｍモ
ル）を二部分量で加え、そして混合物を室温で１．２５
時間かくはんした。反応混合物をエーテル（１５０ｍｌ
）で希釈すると油状生成物が分離し、このものを水で再
度洗った。残渣をメチレンクロライド（１００ｍｌ）に
溶解し、溶液を濾過し、蒸発させると保護された生成物
（Ｘｌｌｌｄ’）６５５ダが得られた。黄色生成物（６
３０■）をアニソール（１ｍｌ）に懸濁させ、そして氷
冷しなから７“ＦＡ（１０ｍ７りおよび水（０，５ｍ１
）の混合物で処理した。混合物を氷冷しながら２０分間
かくはんし、次に室温で１時間かくはんした。混合物を
８０℃以下で蒸発させた後、残渣をイソプロピルエーテ
ル（５０ｍ）で磨砕した。沈殿をｐ果し、そして減圧下
に乾燥すると黄色粉末として粗製標記化合物４８５ｒｎ
９が得られた。粗生成物（４８０１＋ｌＰ）’＜小量の
重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、そしてＨＰＣＬ（カ
ラム、リクロソルブＲＰ−１８；移動相、水）により精
製した。
所望のフラクションを合しく約９０１）、そして希塩酸
でｐＨ２に酸性化した。酸性化溶液をＺＩＰ−２０カラ
ム（５０ｗＩｌ）を通し、そして水（２００ｍｌ）で洗
った。４０％メタノールで溶離したフラクションを合し
、濃縮しそして凍結乾燥すると淡黄色無定形粉末１５４
ＩｎＩ／が得られた。
でｐＨ２に酸性化した。酸性化溶液をＺＩＰ−２０カラ
ム（５０ｗＩｌ）を通し、そして水（２００ｍｌ）で洗
った。４０％メタノールで溶離したフラクションを合し
、濃縮しそして凍結乾燥すると淡黄色無定形粉末１５４
ＩｎＩ／が得られた。
このものは水に微溶性であった。微量分析によりこのも
のは標記化合物（ｌｄ）の遊離酸であった。融点〉１８
０℃（分解）。
のは標記化合物（ｌｄ）の遊離酸であった。融点〉１８
０℃（分解）。
１５４０゜
（４５９００）、２６０（２２２００）。
ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ・
ｐｐｍ １．４．０ （，６Ｈ、ｓ入５．１０（ＩＨ、
ｄ 、 Ｊ＝４Ｈｇ）、５．８８ （ＩＨ，ｂｒ、ｓ）
、５．７０ （ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、５．８０ （ＩＨ，
ｍ）、６．６６（ＩＨ，ｇ）、９．１４ （２Ｈ，ＡＥ
ｑ）、９．８８（ＩＨ，ｓ）、１０．８８ （１＃、
ｂｒ、ｓ）。
ｄ 、 Ｊ＝４Ｈｇ）、５．８８ （ＩＨ，ｂｒ、ｓ）
、５．７０ （ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、５．８０ （ＩＨ，
ｍ）、６．６６（ＩＨ，ｇ）、９．１４ （２Ｈ，ＡＥ
ｑ）、９．８８（ＩＨ，ｓ）、１０．８８ （１＃、
ｂｒ、ｓ）。
分析値： Ｃ２５ＨｎｈｂＯｔＳｓ ・２．５Ｈｔ０１
ｃ対する計算値：Ｃ，４２，５’９：Ｈ，４，０４：Ｎ
、１５．１１；Ｓ、１４．８８実験値：Ｃ、４２，６９
； ４２．５８ ；Ｈ，８，４９、８，４７；＃、１５
．１５．１５．０８；Ｓ、１５−０１原子吸収分析：＃
ａ＋０．０１ 式ｌｄの化合物の遊離＃（１００＃Ｉ５ｉ’）を小量の
重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、ｌ１ＰＬＣＣカラム
、リクロソルブＲＰ−１８；移動相、水）にがけた。所
望の生成物を含む溶出液を濃縮しそして凍結乾燥すると
淡黄色無定形粉末としてｌｄのナトリウム塩８０１１１
ｐが得られた。このものは水に２５％を超えて９溶であ
った。融点１７８−１９６℃（分解） ２６０（２１０００）。
ｃ対する計算値：Ｃ，４２，５’９：Ｈ，４，０４：Ｎ
、１５．１１；Ｓ、１４．８８実験値：Ｃ、４２，６９
； ４２．５８ ；Ｈ，８，４９、８，４７；＃、１５
．１５．１５．０８；Ｓ、１５−０１原子吸収分析：＃
ａ＋０．０１ 式ｌｄの化合物の遊離＃（１００＃Ｉ５ｉ’）を小量の
重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、ｌ１ＰＬＣＣカラム
、リクロソルブＲＰ−１８；移動相、水）にがけた。所
望の生成物を含む溶出液を濃縮しそして凍結乾燥すると
淡黄色無定形粉末としてｌｄのナトリウム塩８０１１１
ｐが得られた。このものは水に２５％を超えて９溶であ
った。融点１７８−１９６℃（分解） ２６０（２１０００）。
ＮＭＲ：δ”’ ｐｐｍ １．５７ （６Ｈ、ｓ ）、
８．５５（２１１゜ＡＢｑ）、５．８８ （ＩＢ、 ｄ
、 Ｊ＝４．５１１ｚ ）、５．７０（２１１、ＡＢ
ｑ ）、５．９８ （ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝４．５Ｈｚ
）、６．９４（ＩＨ，ｇ）、８．８９ （２１１、ＡＺ
？ｑ）、９．８８（ＩＨ，ｇ）、９．９２（ｌＨ，ｓ）
。
８．５５（２１１゜ＡＢｑ）、５．８８ （ＩＢ、 ｄ
、 Ｊ＝４．５１１ｚ ）、５．７０（２１１、ＡＢ
ｑ ）、５．９８ （ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝４．５Ｈｚ
）、６．９４（ＩＨ，ｇ）、８．８９ （２１１、ＡＺ
？ｑ）、９．８８（ＩＨ，ｇ）、９．９２（ｌＨ，ｓ）
。
分析値： ＣｔｓＨｔｏＮ７０ｑＳｓＮα−８Ｈ，０に
対するｄｔ算値二Ｃ，４０−６４：Ｈ，８，８６：Ｎ、
１４４８：Ｓ 、 １４．１５ ； Ｎａ、８．８８実
験値：Ｃ，４０，５４，４０，６５：Ｈ，８，５２，８
，４８：Ｎ 、 １４．８５ 、１４．４１ ； Ｓ
、 １４．１６ ；Ｎａ、８．８６ 実施例６ ７− （（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（ｌｄ） ジメチルスルホキサイド（８８ｍ／）中のジフェニルメ
チル ７− （（Ｚ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
プロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−８−ヨード
メチル−８−セフェム−４−カルボキシレート（■ｄ’
） （９，０ｇ、８．５ｍモル）およびチアゾｏ［４，
５−ｃ〕ピリジ７（１，５，５７１１１ｍモル）の溶液
を１時間室温でかくはんした。反応混合物をエーテル（
５００ｍ１）に性別し、そしてデカンテーション後油状
沈殿をクロロホルム（８ｏｏｄ）に溶解した。
対するｄｔ算値二Ｃ，４０−６４：Ｈ，８，８６：Ｎ、
１４４８：Ｓ 、 １４．１５ ； Ｎａ、８．８８実
験値：Ｃ，４０，５４，４０，６５：Ｈ，８，５２，８
，４８：Ｎ 、 １４．８５ 、１４．４１ ； Ｓ
、 １４．１６ ；Ｎａ、８．８６ 実施例６ ７− （（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（ｌｄ） ジメチルスルホキサイド（８８ｍ／）中のジフェニルメ
チル ７− （（Ｚ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
プロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−８−ヨード
メチル−８−セフェム−４−カルボキシレート（■ｄ’
） （９，０ｇ、８．５ｍモル）およびチアゾｏ［４，
５−ｃ〕ピリジ７（１，５，５７１１１ｍモル）の溶液
を１時間室温でかくはんした。反応混合物をエーテル（
５００ｍ１）に性別し、そしてデカンテーション後油状
沈殿をクロロホルム（８ｏｏｄ）に溶解した。
溶液を水（２Ｘ２５０ｄ）で洗い、Ｎａ、ＳＯ４で乾燥
しそて黄色固体（８，５、Ｖ ）を得た。このものをア
ニソール（４，８ｄ）、水（２，２１ｎｌ）およびＴＦ
Ａ（４ＢＷＬｌ）の混合物で５分間０℃で処理し、次に
室温で１時間処理した。反応混合物を蒸発させ、油状残
渣をインプロピルエーテルと共に磨砕して粗製標記化合
物７．４９ｆ（予測純度４２％）。
しそて黄色固体（８，５、Ｖ ）を得た。このものをア
ニソール（４，８ｄ）、水（２，２１ｎｌ）およびＴＦ
Ａ（４ＢＷＬｌ）の混合物で５分間０℃で処理し、次に
室温で１時間処理した。反応混合物を蒸発させ、油状残
渣をインプロピルエーテルと共に磨砕して粗製標記化合
物７．４９ｆ（予測純度４２％）。
生成物を水性Ｎａ１ｉＣＯ，に溶解しそしてｌ１ＰＬＣ
（ウォーターズ・システム５００、プレブパツクーＳ
−５００／Ｃ＋ｓ 。
（ウォーターズ・システム５００、プレブパツクーＳ
−５００／Ｃ＋ｓ 。
移動相Ｈ，０）により精製すると標記化合物（ｌｄ）
１．５５ｙ（８６％）がそのＮα塩として得られた。こ
のものは水に２５％を超えて可溶であった。融点〉１８
０℃（分Ｎ）１６１０．１５４０，１４８０．１４００
．１８６０．１１９０．１１５０．１１２０．１０８５
．１０４０．９７０．９２０．８４０．７９０．７６０
゜２６０（２２０００）。
１．５５ｙ（８６％）がそのＮα塩として得られた。こ
のものは水に２５％を超えて可溶であった。融点〉１８
０℃（分Ｎ）１６１０．１５４０，１４８０．１４００
．１８６０．１１９０．１１５０．１１２０．１０８５
．１０４０．９７０．９２０．８４０．７９０．７６０
゜２６０（２２０００）。
ＮＭＲ：δ”Ｏｐｐｍ １．４７ （６１１、ｓ九８．
２０＆８．７０ （各ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５−
２６（ＩＨ，ｄ。
２０＆８．７０ （各ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５−
２６（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．４０ ＆５．７５（各ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１５Ｈｇ）、５−７８（ＩＨ２ｄ、Ｊ＝４−５
Ｈｚ）、６．６８（１＃、ａ）、８．６８ （ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＝’１．６Ｈｚ入８．８８ （ｌｌｉ 、 ｄ
、 １．５Ｈｚ ）、９．６８（ＩＢ、＃）、９．８
４ＣＩＨ，８）。
ｄ、Ｊ＝１５Ｈｇ）、５−７８（ＩＨ２ｄ、Ｊ＝４−５
Ｈｚ）、６．６８（１＃、ａ）、８．６８ （ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＝’１．６Ｈｚ入８．８８ （ｌｌｉ 、 ｄ
、 １．５Ｈｚ ）、９．６８（ＩＢ、＃）、９．８
４ＣＩＨ，８）。
実施例７
（ｌ＃）
ＤＭＳＯ２，ｍｌ中のジフェニルメチル ？ −［（Ｚ
）−２−（１−１−ブトキシカルボニルシクロブト−１
−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−８−ヨードメチル−８
−セフェム−４−カルホキシレー） （Ｖｌ１ｇ’）
（４８２■、０．４５ ｒｎモｆｉｖ ）の溶液にチア
ゾロＣ４ｅ ５− ｃ ］ピリジン（６８■、０．５ｍ
モル）を一度に加えた。混合物を４５分間室温でかくは
んした。反応混合物を次にエーテル（５０ｙ＋Ａ’）で
希釈し、そして沈殿した油をエーテル中で磨砕した（４
Ｘ５０ｍ７り。
）−２−（１−１−ブトキシカルボニルシクロブト−１
−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−８−ヨードメチル−８
−セフェム−４−カルホキシレー） （Ｖｌ１ｇ’）
（４８２■、０．４５ ｒｎモｆｉｖ ）の溶液にチア
ゾロＣ４ｅ ５− ｃ ］ピリジン（６８■、０．５ｍ
モル）を一度に加えた。混合物を４５分間室温でかくは
んした。反応混合物を次にエーテル（５０ｙ＋Ａ’）で
希釈し、そして沈殿した油をエーテル中で磨砕した（４
Ｘ５０ｍ７り。
沈殿をアニソール（０，５ｍ）、）リフルオロ酢酸（５
ｍ／）および水（Ｑ、５１１Ｌｔ）と混合し、そして混
合物を氷冷しながら８０分間かくはんし、室温で１時間
かくはんし、次に減圧下に濃縮した（〈８０℃）。残渣
をインプロピルエーテル（１００１１ｊ）と共に魔砕し
、そして得られた沈殿を枦集すると黄色粉末として粗製
標記化合物８９６ダが得られた。
ｍ／）および水（Ｑ、５１１Ｌｔ）と混合し、そして混
合物を氷冷しながら８０分間かくはんし、室温で１時間
かくはんし、次に減圧下に濃縮した（〈８０℃）。残渣
をインプロピルエーテル（１００１１ｊ）と共に魔砕し
、そして得られた沈殿を枦集すると黄色粉末として粗製
標記化合物８９６ダが得られた。
粗生成物（８８７ダンをＨＰ−２０カラム（１００ｄ）
で精製した。６０％メタノールで溶離した所望の生成物
を含む溶出液を濃縮し、そして凍結乾燥すると淡黄色無
定形粉末として標記生成物（１１）８０ｍ？＜ ８１％
）が得られた。
で精製した。６０％メタノールで溶離した所望の生成物
を含む溶出液を濃縮し、そして凍結乾燥すると淡黄色無
定形粉末として標記生成物（１１）８０ｍ？＜ ８１％
）が得られた。
融点〉１７０℃（分解）
Ｉ Ｒ： ｖＫＢ” ｃｗｔ−” １７７６．１６６８
．１６２ｏ、ｎｔＬｘ １５４０゜ （４６０００）、２５９（２２５００）ＮＭＲ，、Ｊ）
ｔＯ（ＮａＨＣＯｓ ） 、、□□、８−２□（６ヨ、
１）、８゜５６ （２Ｈ、ＡＢｑ入５．４２ （ＩＨ、
ｄ 、 Ｊ＝４．６１１１．５．７ Ｑ （２，Ｈ，Ａ
Ｂｑ＞、５．９４ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝４．５１１ｇ
）、６．９８ （ｌＨ，ｓ ）、８．９０ （２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）、９．８２（ＩＨ，ｓ入９．９４（ＩＨ，ｓ） 実施例＆ ２−メトキシイミノアセトアミド）−８−Ｈ５−（２−
ＤＭＳＯ８１１中のベンズヒドリル ８−ヨードメチル
−７−（ＣＺ）−２−メトキシイミノ−２−（２−）ジ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミドツー８
−セフェム−４−カルボキシレート（［Ｇ） ＜４６
６ｒｎｙ、０−５ｍモル）のかくはん溶液に２−アミノ
チアゾロ［４，５−Ｃ）ピリジン（１００Ｉｖ、 ０．
６６ｍモル）を加えた。混合物を室温で１２時間かくは
んし、そしてエーテル（５０＋＋ｌ）で希釈した。沈着
した油をエーテルで磨砕し、そして溶媒をデカンテーシ
ョンした。この操作を更に８回くりかえした。
．１６２ｏ、ｎｔＬｘ １５４０゜ （４６０００）、２５９（２２５００）ＮＭＲ，、Ｊ）
ｔＯ（ＮａＨＣＯｓ ） 、、□□、８−２□（６ヨ、
１）、８゜５６ （２Ｈ、ＡＢｑ入５．４２ （ＩＨ、
ｄ 、 Ｊ＝４．６１１１．５．７ Ｑ （２，Ｈ，Ａ
Ｂｑ＞、５．９４ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝４．５１１ｇ
）、６．９８ （ｌＨ，ｓ ）、８．９０ （２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）、９．８２（ＩＨ，ｓ入９．９４（ＩＨ，ｓ） 実施例＆ ２−メトキシイミノアセトアミド）−８−Ｈ５−（２−
ＤＭＳＯ８１１中のベンズヒドリル ８−ヨードメチル
−７−（ＣＺ）−２−メトキシイミノ−２−（２−）ジ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミドツー８
−セフェム−４−カルボキシレート（［Ｇ） ＜４６
６ｒｎｙ、０−５ｍモル）のかくはん溶液に２−アミノ
チアゾロ［４，５−Ｃ）ピリジン（１００Ｉｖ、 ０．
６６ｍモル）を加えた。混合物を室温で１２時間かくは
んし、そしてエーテル（５０＋＋ｌ）で希釈した。沈着
した油をエーテルで磨砕し、そして溶媒をデカンテーシ
ョンした。この操作を更に８回くりかえした。
ＣＨＣｌ５ Ｃ１１ｓＯＨＣ４： ｌ ）の５０ｍｊ
中の残留沈殿の溶液を濾過し、そして真空で濃縮した。
中の残留沈殿の溶液を濾過し、そして真空で濃縮した。
残渣をイソプロピルエーテル（５０＋ｉｌ）中で磨砕し
た。沈殿（６０２■）を炉集し、そして氷水浴で冷却し
なからア、二ソール（０，５＊／）および９０％ＴＦＡ
で処理した。室温で１時間力）＜はん後。
た。沈殿（６０２■）を炉集し、そして氷水浴で冷却し
なからア、二ソール（０，５＊／）および９０％ＴＦＡ
で処理した。室温で１時間力）＜はん後。
混合物を真空で蒸発させ、そして残渣をイソプロピルエ
ーテル（５９ｄ段共に磨砕した。沈殿を沖集すると褐色
粉末として粗製（ｌｆ） ４１４＋ｎｇが得られた。こ
のものをＨＰ−２０樹脂（１００ｍ７りでカラムクロマ
トグラフィーで水および８０％ＣＨ，０１１で順次溶離
して精製したＯ所望の８０％ＣＨｓＯＩＩで溶離したフ
ラクションを合し、濃縮し、そして凍結乾燥すると淡黄
色無定形粉末として標記化合物（ｌｆ） ８６ｍ９（１
８％ ）が得られた。予測純度６０％（ＩＩＰＬＣによ
る） Ｉ Ｒ： １１ＫＢｒｃｍ−” １７７０．１６４０
．１６１０、ｚ ５４Ｏ ＮＭＲ： ａ ”ＭＳＯ−”（Ｄ”）ｐｐｍ ８．７８
（８Ｈ，ｓ入５．０’ＩＣＩＨ，ｄ、Ｊ＝４）、５．
６７ （１１１、ｄ 、 Ｊ＝４）、６．６７ （１１
１，８）、８．５７ （２Ｈ，ＡＢ１７）、９．２５（
ＩＨ，ｓ）。
ーテル（５９ｄ段共に磨砕した。沈殿を沖集すると褐色
粉末として粗製（ｌｆ） ４１４＋ｎｇが得られた。こ
のものをＨＰ−２０樹脂（１００ｍ７りでカラムクロマ
トグラフィーで水および８０％ＣＨ，０１１で順次溶離
して精製したＯ所望の８０％ＣＨｓＯＩＩで溶離したフ
ラクションを合し、濃縮し、そして凍結乾燥すると淡黄
色無定形粉末として標記化合物（ｌｆ） ８６ｍ９（１
８％ ）が得られた。予測純度６０％（ＩＩＰＬＣによ
る） Ｉ Ｒ： １１ＫＢｒｃｍ−” １７７０．１６４０
．１６１０、ｚ ５４Ｏ ＮＭＲ： ａ ”ＭＳＯ−”（Ｄ”）ｐｐｍ ８．７８
（８Ｈ，ｓ入５．０’ＩＣＩＨ，ｄ、Ｊ＝４）、５．
６７ （１１１、ｄ 、 Ｊ＝４）、６．６７ （１１
１，８）、８．５７ （２Ｈ，ＡＢ１７）、９．２５（
ＩＨ，ｓ）。
実施例ａ
ＤＭ 、８０２．５ ｍｌ中のジフェニルメチル ？
−［ＣＺ）−２−８−ブトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミドツー８−ヨードメチル−８−
セフェム−４−カルボキシレート（■ｄ’）（４５５９
，０，４８ｍモルノおよび２−アミノチアゾール（ｉ５
−Ｃ）ピリジｙ（Ｔ５ｍｔ；）、０．５ｍモル）の混合
物を室温で１．５時間かくはんし、次にエーテル（５０
ｒｎｌ）で処理すると油状沈殿が分離し、これをエーテ
ルと共に磨砕した。エーテル層をデカンテーションによ
り除いた。この操作を更に８回くりかえした。
−［ＣＺ）−２−８−ブトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミドツー８−ヨードメチル−８−
セフェム−４−カルボキシレート（■ｄ’）（４５５９
，０，４８ｍモルノおよび２−アミノチアゾール（ｉ５
−Ｃ）ピリジｙ（Ｔ５ｍｔ；）、０．５ｍモル）の混合
物を室温で１．５時間かくはんし、次にエーテル（５０
ｒｎｌ）で処理すると油状沈殿が分離し、これをエーテ
ルと共に磨砕した。エーテル層をデカンテーションによ
り除いた。この操作を更に８回くりかえした。
Ｃｌ１ＣＩＢ −Ｃｌ−１３０１１Ｃ４： ｌ ）の３
９ｍ／中の残留沈殿の溶液を濾過し、Ｐ液を蒸発させ、
残渣をイソプロピルエーテルと共に１Ｍ枠した。沈殿（
８４９り）を炉果し、そして氷冷しながらアニソール（
０，８１ｄ）および９０％ＴＦＡＣ８耐）で処理した。
９ｍ／中の残留沈殿の溶液を濾過し、Ｐ液を蒸発させ、
残渣をイソプロピルエーテルと共に１Ｍ枠した。沈殿（
８４９り）を炉果し、そして氷冷しながらアニソール（
０，８１ｄ）および９０％ＴＦＡＣ８耐）で処理した。
混合物を室温で１．５時間かくはんし、真空で蒸発させ
、そして残渣をイソプロピルエーテル（５０ｍ）と共に
磨砕すると黄色粉末として粗製（１１７） ２８０ｍ９
が得らＩｔ このものｆＨＰ−２０樹脂カラムクロマト
グラフイー（４０ｉＱで精製した。カラムを水で次に８
０％水性Ｃｌ１ｓＯＨで溶離した。８０ ＣＨ，ＯＥで
溶出した所望のフラクションを合し、濃縮し、そして凍
結乾燥すると淡黄色無定形粉末として標記化合物（１ｇ
）１９ｍ９（７％）が得られた。予想純度６０％（ＨＰ
ＬＣによる）５４０ （４１７００） ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ、鴎Ｏ）ア２００．４゜（６ヨ
、８）、５．１０ （Ｌ＃、ｄ、、７＝４）、５．７６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４）、６．６６（ＩＨ，８）、８．５
４ （２Ｈ、ＡＢｑ）、９．２８ （１１１，ｓ ）。
、そして残渣をイソプロピルエーテル（５０ｍ）と共に
磨砕すると黄色粉末として粗製（１１７） ２８０ｍ９
が得らＩｔ このものｆＨＰ−２０樹脂カラムクロマト
グラフイー（４０ｉＱで精製した。カラムを水で次に８
０％水性Ｃｌ１ｓＯＨで溶離した。８０ ＣＨ，ＯＥで
溶出した所望のフラクションを合し、濃縮し、そして凍
結乾燥すると淡黄色無定形粉末として標記化合物（１ｇ
）１９ｍ９（７％）が得られた。予想純度６０％（ＨＰ
ＬＣによる）５４０ （４１７００） ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ、鴎Ｏ）ア２００．４゜（６ヨ
、８）、５．１０ （Ｌ＃、ｄ、、７＝４）、５．７６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４）、６．６６（ＩＨ，８）、８．５
４ （２Ｈ、ＡＢｑ）、９．２８ （１１１，ｓ ）。
ＤＭＳ Ｏ２，５ｔｎｌ中のベンズヒドリル ３−ヨー
ドメチル−７−［ＣＺ）−２−メトキシイミノ−２−（
２−トリメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−８−セフェム−４−カルボキシレート（■α）
（４６６ダ、０．５ｍモル）および２−メチルチアゾロ
（４，５−Ｃ）ピリジン（１００〜、Ｑ−６７ｙｎモル
）の混合物を室温で１時間かくはんし、そしてエーテル
（１５０ｍｌ）で希釈した。得られた油をエーテルと共
に磨砕し、そして溶媒をデカンテーションした。この操
作を更に８回くりかえした。 ＣＨＣｌ５−ＣＨｓＯＨ
（４： １ ） ５０−中の残留沈殿の溶液を濾過し、
蒸発させ、そして残渣をイソプロピルエーテル（５０Ｗ
ｌｌ）と共に磨砕すると４級化保護されたセファロスポ
リンＢｒ （ｊ’ ａ−：１７８５．１７２０．１６７０．１
６２５．１５２５．１０８０）５５８＃ｌｐが得ら札こ
のものを氷水浴中？’？却シナ−１ｔｓ ラフ ＝ ／
−１ｖ（０−５ｒｎｌ ）および９０％ＴＦＡ（５ｄ）
で処理した。混合物ヲ１．５時間室温でかくはんし、そ
して４０℃以下で蒸発させた。残渣をインプロピルエー
テル（８０１１１７りと共に磨砕すると黄色粉末８９５
〜が得られた。粗製粉末を９８％ギ酸（２ｍｌ）および
濃塩酸（０，１ｍ）の混合物に溶解しそして溶液を室温
で８０分間放置した。得られた混合物をＢＰ−２０樹脂
（１００１ＲＩ！りで水および８０％Ｃｌ１ｓＯＨで順
次溶離することによりクロマトグラフィーを行った。所
望の生成物を含むフラクションを合し、濃縮し、そして
凍結乾燥すると黄色無定形粉末として標記化合物（１１
Ｌ） １６１７１１９（５９％）が得られた。予想純度
６６％ＣＨＰＬＣによる）。
ドメチル−７−［ＣＺ）−２−メトキシイミノ−２−（
２−トリメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−８−セフェム−４−カルボキシレート（■α）
（４６６ダ、０．５ｍモル）および２−メチルチアゾロ
（４，５−Ｃ）ピリジン（１００〜、Ｑ−６７ｙｎモル
）の混合物を室温で１時間かくはんし、そしてエーテル
（１５０ｍｌ）で希釈した。得られた油をエーテルと共
に磨砕し、そして溶媒をデカンテーションした。この操
作を更に８回くりかえした。 ＣＨＣｌ５−ＣＨｓＯＨ
（４： １ ） ５０−中の残留沈殿の溶液を濾過し、
蒸発させ、そして残渣をイソプロピルエーテル（５０Ｗ
ｌｌ）と共に磨砕すると４級化保護されたセファロスポ
リンＢｒ （ｊ’ ａ−：１７８５．１７２０．１６７０．１
６２５．１５２５．１０８０）５５８＃ｌｐが得ら札こ
のものを氷水浴中？’？却シナ−１ｔｓ ラフ ＝ ／
−１ｖ（０−５ｒｎｌ ）および９０％ＴＦＡ（５ｄ）
で処理した。混合物ヲ１．５時間室温でかくはんし、そ
して４０℃以下で蒸発させた。残渣をインプロピルエー
テル（８０１１１７りと共に磨砕すると黄色粉末８９５
〜が得られた。粗製粉末を９８％ギ酸（２ｍｌ）および
濃塩酸（０，１ｍ）の混合物に溶解しそして溶液を室温
で８０分間放置した。得られた混合物をＢＰ−２０樹脂
（１００１ＲＩ！りで水および８０％Ｃｌ１ｓＯＨで順
次溶離することによりクロマトグラフィーを行った。所
望の生成物を含むフラクションを合し、濃縮し、そして
凍結乾燥すると黄色無定形粉末として標記化合物（１１
Ｌ） １６１７１１９（５９％）が得られた。予想純度
６６％ＣＨＰＬＣによる）。
５８５
（５０８００，）、２６０ ’（２２０００）ＮＭＲ：
δ”Ｏｐｐｍ ８．０６ （８Ｈ、ｓ ）、８．５１
（２Ｈ。
δ”Ｏｐｐｍ ８．０６ （８Ｈ、ｓ ）、８．５１
（２Ｈ。
ＡＢｑ）、４．０４（８Ｈ，ｓ）、５．８６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４）、５．６１ （２１１、ＡＢｑ ）、５．８
４（ＡＩｉ、ｄ、Ｊ＝４）、６．７５（ＩＨ，ｓ）、８
．７２ （２１１、ＡＢｑ）、９．６８（］Ｈ，８） 乾燥ＤＭ ８０ ａ ｔｎｌ中のベンズヒドリル ３−
ヨードメチル−７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２
−（２−）リチル゛アミノチアゾールー４−イル）アセ
トアミド〕−８−セフェム−４−カルボキシレート（■
α） （４７０Ｗ１９、α５１ｍモル）および２−メ
チルチオ−チアゾロ（４、５−ｃ ）ピリジン（１２１
１Ｑ、 ０．６６ｍモル〕の混合物を室温で８０分間放
置した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍ／りで希釈し
、水で洗い（８Ｘ２０Ｗｌｌ）そしてＮａＣ１水溶液で
洗い、無水Ｎα２ＳＱ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残
渣をエチルエーテルで処理し、濾過すると４級化保護さ
れたセファロスポリン４７５ダが得らへこのものをＴＥ
Ａ（９９％）８１Ｉ＋７！に溶解しそして周囲の温度で
１．５時間静置した。溶媒を除去し、次にイソプロピル
エーテル（８（１＋／）ト共に磨砕すると、粉末として
（ト０のＴＦＡ塩８６０ダが得られた。ＴＥＡ塩；ｆＨ
Ｐ−２０樹脂のカラムでクロマトグラフィーを行い、水
（８００ｍ）、１０％ＣＨｓＯＨ−１ｈ。
、Ｊ＝４）、５．６１ （２１１、ＡＢｑ ）、５．８
４（ＡＩｉ、ｄ、Ｊ＝４）、６．７５（ＩＨ，ｓ）、８
．７２ （２１１、ＡＢｑ）、９．６８（］Ｈ，８） 乾燥ＤＭ ８０ ａ ｔｎｌ中のベンズヒドリル ３−
ヨードメチル−７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２
−（２−）リチル゛アミノチアゾールー４−イル）アセ
トアミド〕−８−セフェム−４−カルボキシレート（■
α） （４７０Ｗ１９、α５１ｍモル）および２−メ
チルチオ−チアゾロ（４、５−ｃ ）ピリジン（１２１
１Ｑ、 ０．６６ｍモル〕の混合物を室温で８０分間放
置した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍ／りで希釈し
、水で洗い（８Ｘ２０Ｗｌｌ）そしてＮａＣ１水溶液で
洗い、無水Ｎα２ＳＱ４で乾燥し、減圧で濃縮した。残
渣をエチルエーテルで処理し、濾過すると４級化保護さ
れたセファロスポリン４７５ダが得らへこのものをＴＥ
Ａ（９９％）８１Ｉ＋７！に溶解しそして周囲の温度で
１．５時間静置した。溶媒を除去し、次にイソプロピル
エーテル（８（１＋／）ト共に磨砕すると、粉末として
（ト０のＴＦＡ塩８６０ダが得られた。ＴＥＡ塩；ｆＨ
Ｐ−２０樹脂のカラムでクロマトグラフィーを行い、水
（８００ｍ）、１０％ＣＨｓＯＨ−１ｈ。
（８００ｍ）および８０％Ｃｌｌ５０１１−ＨｔＯ（８
００ｔｎｌ ）で順次溶離した。８０％ＣＨｓ ＵＨ−
Ｉｆｔ Ｏで溶出されたフラクションを合し、真空で濃
縮しそして凍結乾燥すると標記化合物（ＩＱ １８６Ｉ
ｎ９（２５％）か得られた。予想純度５０％（１１Ｐ
Ｌ Ｇによる） ５８０ （８６９００）、２９４（１６５００）。
００ｔｎｌ ）で順次溶離した。８０％ＣＨｓ ＵＨ−
Ｉｆｔ Ｏで溶出されたフラクションを合し、真空で濃
縮しそして凍結乾燥すると標記化合物（ＩＱ １８６Ｉ
ｎ９（２５％）か得られた。予想純度５０％（１１Ｐ
Ｌ Ｇによる） ５８０ （８６９００）、２９４（１６５００）。
ＮＭＲ：δＤｔＯ、、ｍ２．９□（８１１、ｓ 、−８
ＣＨｓ ）、８５０（２Ｈ，ｍ、２−ＣＨｓ）、４．０
９ （８１１、ｓ 、 ＝Ｎ−ＯＣＨｓ）、５．８’Ｉ
Ｃ１１１，ｄ、Ｊ＝５．６−Ｈ）、５．７１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ 、 ８ ＣＨｓ ）、５．８７（ＬＨ，ｄ、、
７＝５．７−Ｈ）、６．８６（１＃、１．チアゾール−
５−Ｈ）、８．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６、チアゾロピリ
ジニオ−７′−Ｂ）、８．８１ （１１１，ｄ、Ｊ＝６
、チアゾロピリジニオ−６’−Ｒ）、９．５０ （ＩＨ
，ａ 、チアゾロピリジニオ−４’−Ｈ）。
ＣＨｓ ）、８５０（２Ｈ，ｍ、２−ＣＨｓ）、４．０
９ （８１１、ｓ 、 ＝Ｎ−ＯＣＨｓ）、５．８’Ｉ
Ｃ１１１，ｄ、Ｊ＝５．６−Ｈ）、５．７１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ 、 ８ ＣＨｓ ）、５．８７（ＬＨ，ｄ、、
７＝５．７−Ｈ）、６．８６（１＃、１．チアゾール−
５−Ｈ）、８．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６、チアゾロピリ
ジニオ−７′−Ｂ）、８．８１ （１１１，ｄ、Ｊ＝６
、チアゾロピリジニオ−６’−Ｒ）、９．５０ （ＩＨ
，ａ 、チアゾロピリジニオ−４’−Ｈ）。
？−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−ＤＭＳＯ４ゴ中のベンズヒドリル ７−［（Ｚ）−
２−エトキシイミノ−２−（２−）リチルアミノチアゾ
ールー４−イル）アセトアミド〕−８−ヨードメチル−
８−セフェム−４−カルボキシレート（■ｂ） （６
００ｒｎ９．０．６４ｍモル）のかくはん溶液に２−ア
ミノチアゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン（１２８〜、０−
８５ｍモル）を加えた。混合物を室温で４０分間かくは
んし、次にエーテル（１００ｍ）で希釈した。分離した
油状沈殿をエチルエーテルと共に磨砕し、そして溶媒を
デカンテーションした。この操作を更に８回くりかえし
た。Ｃｌ１ｍυＨ−ＣＨＣｌｓＣ１： ４ ） ５０ｍ
Ａ！中の残留沈殿の溶液を濾過し、Ｐ液を濃縮して油状
残渣を得た。このものをイソプロピルエーテル（５０ｍ
／）と共に磨砕した。このようにして得られた固体を戸
集すると黄色粉末として４級化保護されたセファロスポ
リン６７５＃１９が得られた。粉末を氷冷しながらアニ
ソール（２−）および５０％ＴＦＡＣ１１ｍＪ）で処理
した。混合物を室温で１．５時間かくはんし、そして真
空で濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル（５０ｍ）
と共に磨砕し、戸集すると粗１ｊが４９０９得られ、こ
のものｆｌｉｐ−２０樹脂（１００ｄ）を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。カラムを水および
８０％水性メタノールで順次溶離した。８０％ＣＨｓＯ
Ｈで溶離して得られた所望の７ラクシヨンを合し、濃縮
し、そして凍結乾燥すると黄色無定形粉末として標記化
合物（１ｉ＞ ４４１ｎ９（１８％）が得られた。予想
純度８０％ＣＨＰＬＣによる）。
）−ＤＭＳＯ４ゴ中のベンズヒドリル ７−［（Ｚ）−
２−エトキシイミノ−２−（２−）リチルアミノチアゾ
ールー４−イル）アセトアミド〕−８−ヨードメチル−
８−セフェム−４−カルボキシレート（■ｂ） （６
００ｒｎ９．０．６４ｍモル）のかくはん溶液に２−ア
ミノチアゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン（１２８〜、０−
８５ｍモル）を加えた。混合物を室温で４０分間かくは
んし、次にエーテル（１００ｍ）で希釈した。分離した
油状沈殿をエチルエーテルと共に磨砕し、そして溶媒を
デカンテーションした。この操作を更に８回くりかえし
た。Ｃｌ１ｍυＨ−ＣＨＣｌｓＣ１： ４ ） ５０ｍ
Ａ！中の残留沈殿の溶液を濾過し、Ｐ液を濃縮して油状
残渣を得た。このものをイソプロピルエーテル（５０ｍ
／）と共に磨砕した。このようにして得られた固体を戸
集すると黄色粉末として４級化保護されたセファロスポ
リン６７５＃１９が得られた。粉末を氷冷しながらアニ
ソール（２−）および５０％ＴＦＡＣ１１ｍＪ）で処理
した。混合物を室温で１．５時間かくはんし、そして真
空で濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル（５０ｍ）
と共に磨砕し、戸集すると粗１ｊが４９０９得られ、こ
のものｆｌｉｐ−２０樹脂（１００ｄ）を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。カラムを水および
８０％水性メタノールで順次溶離した。８０％ＣＨｓＯ
Ｈで溶離して得られた所望の７ラクシヨンを合し、濃縮
し、そして凍結乾燥すると黄色無定形粉末として標記化
合物（１ｉ＞ ４４１ｎ９（１８％）が得られた。予想
純度８０％ＣＨＰＬＣによる）。
Ｂｒ
ＩＲニジ ｃｍ−” １７５０．１６５５ｓ＆、１６
００、ｒ１ｔＬｚ ５２０
００、ｒ１ｔＬｚ ５２０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｌ式 〔式中Ｒ１は水素または通常のアミン保＾基であり、Ｒ
２は１−４個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖ア
ルキル基、アリル、２−ブテニル、８−ブテニルまたは
式（ＲｓおよびＲ４はそれぞれかつ独立して水素、メチ
ルまた祉エチルであり、そしてまたはＲ１およびＲＩは
それらが結合している炭素原子と共に８−５個の炭素原
子を含むシクロアルキリデン環であってもよい〕を有す
る基であり、モしてＲ１は水素、アミノ、（低級ンアル
キル、（低級）アルコキシまたは（低級）アルキルチオ
である〕を有する化合物またはその無毒性製薬上許容し
得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶
媒化物。 ′Ｌ Ｒ’が水素であり、Ｒ１がメチル、エチル、アリ
ル、２−カルボキシプロプ−２−イル、１−カルボキシ
シクロプロプ−１−イリデンまたは１−カルボキシシク
ロブト−１−イリデンであり、そしてＲＩが水素、アミ
ノ、メチルまたはメチルチオである特許請求の範囲１８
１項記載の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩
、生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
。 ａ ７−（（Ｚ）−２−（２−７ミ／チアゾ−ｐｙ−
４−４ル）−２−メトキンイミノアセトアミドＪ−８−
（（５−チアゾロ（４，５−ｃＪピリミジニオメチル）
−８−セフェム−４−カルボキンレートである特許請求
の範囲第１項記載の化合物またはその無毒性製薬上許容
し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルまたは
溶媒化物。 ４．７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−８−（（
５−チアゾロ（４，５−ｃ、）ピリミジニオ）メチル）
−８−セフェム−４−カルボキシレートである特許請求
の範囲第１項記載の化合物またはその無毒性製薬上許容
し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステル筐たは
溶媒化物。 ５、ｒ−〔（ｚ）−２−アリルオキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド３−８Ａ
Ｃ５−チアゾロ（４，５−ｃＪピリミジニオ）メチルＪ
−３−セフェムー４−カルボキシレートである特許請求
の範囲第１項記載の化合物またはその無毒性製薬上許容
し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルまたは
溶媒化物。 ６、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ′アゾールー
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド］−８−（（５−チアゾロ（４，
５−ｃ３ピリジニオ）メチル）−３−セフェム−４−カ
ルホキシレー トである特許請求の範囲第１項記載の化
合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に
加水分解され得るエステル葦たは溶媒化物。 ７、 ７− （ＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−オ
キシイミノ）アセトアミド）−８−（（５−チアゾロ（
４，５−ｃＪピリミジニオメチル−８−セフェム−４−
カルボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の化
合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に
加水分解され得るエステルまたは溶媒化物。 ８、 ７− ＣＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
（（５−（２−アミノチアゾロ（４，５−ｃ３ピリジニ
オ））メチルクー３−セフェム−４−カルボキシレート
である特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその無
毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得る
エステルまたは溶媒化物つ ９、 ７− ［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミドＪ−８−
（（５−（２−アミノチアゾロ（４，５−ｃ、］ピリミ
ジニオ）１メチル〕−８−セフェム−４−カルボキシレ
ートである特許請求の範囲＠１項記載の化合物またはそ
の製薬上許容し得る塩、生理学的にカロ水分解され得る
エステルまたは溶媒化物。 １０．７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミドＪ−８−〔（５−（２−アミノチア
ゾロ〔４，５−ｃ３ピリミジニオ〕）メチル〕−８−セ
フェムー４−カルボキシレートである特許請求の範囲第
１項記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩、生理
学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物。 １１、 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−８−
（（５−（２−メチルチオチアゾロＣ４，５−ｃＪピリ
ミジニオ）メチルＪ−８−セフェムー４−カルボキシレ
ートである特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
の製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエ
ステル葦たは溶媒化物。 レ−７−（ＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−８−（（
５−（２−メチルチアゾロ（４，５−ｃ）ピリジニオ）
）メチルー３−セフコーム−４−カルボキシレートであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその製薬上
許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステル筐
だは溶媒化物。 １３、％許請求の範囲第１項記載の化合物の少くとも１
種の抗菌有効量を細菌感染１て対する処置を必要吉する
温血動物に投与することを特徴とする該ｌ１ｌｈ物で細
菌感染に対抗する方法。 １／１．特許請求の範囲第１項の化合物が７−［（Ｚ）
−２−（２−アミツチアゾールー４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミドＪ−８−［（５−チアゾロ（４
，５−Ｃｌピリミジニオ）メチル１−３−セフェム−４
−カルボキシレートまたはその製薬上許容し得る塩、生
理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物であ
る特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （ＣＺ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −２−（
’２−カルボキシプロブー２−オキシイミノ）アセトア
ミトコ−８−［（５−チアゾロ（４，５−ｃ〕ピリミジ
ニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートま
たはその製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され
得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の範囲第１
３項記載の方法。 １６、特許請求の範囲第１項の化合物が７− ［（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エト
キシイミノアセトアミド）−８−（（５−チアゾロ（４
，５−ｃ〕ピリミジニオメチル〕−８−セフェムー４−
カルボキシレートまたはその製薬上許容し得る塩、生理
学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物である
特許請求の範囲第１３項記載の方法。 ｒ、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （ＣＺ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−
カルボキシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−８−（（５−チアゾロ［４，５−Ｃ）ピリミジニ
オ）メチル１−３−セフェム−４−カルボキシレート、
またはその製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の範囲第
１８項記載の方法。 区特許Ｎｉｌ求の範囲第１項の化合物が７− ［（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−８−（（５−（２−アミノ
チアゾロ〔４゜５−ｃ〕ピリミジニオ）メチル〕−８−
セフェムー４−カルボギシレートまたはその製薬上許容
し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルまたは
溶媒化物である特許請求の範囲第１８項記載の方法。 １９、／Ｉｆ許請求の範囲第１項の化合物が７− （（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−セフェム−４−カ
ルボキシプロプマたはその製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分離され得るエステルまたは溶媒化物である特
許請求の範囲第１８項記載の方法。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物の少くとも１種の抗
菌有効量および不活性製薬担体からなる抗菌組成物。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （ＣＺ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド）−８−（（５−チアゾロ（４，
５−Ｃ）ピリミジニオ）メチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレートまたはその製薬上許容し得る塩、生理
学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物である
特許請求の範囲第２０項記載の組成物。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物が７− ＣＣＺ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−
カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）
−８−（（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メ
チル）−８−セフェム−４−カルボキシレートまたはそ
の製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエ
ステルまたは溶媒化物である特許請求の範囲第２０項記
載の組成物。 ２、特許請求の範囲第１項の化合化が７− （（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２エトキシ
イミノアセトアミド］−８−（（５−チアゾロ（４，５
−Ｃ〕ピリジニオ）メチル）−８−セフェム−４−カル
ボキシレートまたはその無毒性製薬上許容し得る塩、生
理学的にυ１１水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である特許請求の範囲第２０項記載の組成物。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−
カルボキシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−８−（（５−チアゾロ（４，５−Ｃ）ピリジニオ
）メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートまた
はその製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得
るエステルまたは溶媒化物である特許請求の範囲第２０
項記載の組成物。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （ＣＺ）−
２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミドＪ−８−（［５−（２−アミノチ
アゾロ〔４゜５−ｃ〕ピリジニオ））メチル〕−８−セ
フェムー４−カルボキシレートまたはその製薬上許容し
得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶
媒化物である特許請求の範囲第２０項記載の組成物。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド３−８−Ｃ（６−Ｃ２−メチルチ
アゾｑ〔４゜５−ｃ〕ピリジニオ〕）メチル−８−セフ
ェム−４−カルボキシレートまたはその無毒性製薬上許
容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルまた
は溶媒化物である特許請求の範囲第２０項記載の組成物
。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物の少くとも１種の約
５０４６００ダおよび不活性製薬担体からなる単位投与
量形態の抗菌組成物。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （（Ｚ）−
２−（２−丁ミノチアゾールー４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド）−８−（（５−チアゾロＣ４，
６−ｃ〕ピリジニオ）メチル）−８−セフェム−４−カ
ルボキシレートまたはその製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特
許請求の範囲第２７項に記載の組成物。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−
カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミドＪ
−８−（（５−チアゾロ（４、５−、ｃ ３ピリジニオ
）メチル）−８−セフェム−４−カルボキシレートまた
はその製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得
るエステルまたは溶媒化物である特許請求の範囲第２７
項記載の組成物。 ３０、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エト
キシイミノアセトアミド）−８−（（５−チアゾロＣ４
，５−ｃ３ピリジニオ）メチル）−８−セフェム−４−
カルボキシレート凍たはその無毒性製薬上許容し得る塩
、生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である特許請求の範囲第２７項記載の組成物。 ８１、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１
−カルボキシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−【（５−チアゾロ（４，５−６）ピリジニ
オ）メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートま
たはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分
解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の範
囲第２７項記載の組成物。 ３２、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノア。 セトアミド）−８−（（５−（２−アミノチアゾロ〔４
゜５−Ｃ〕ピリジニオ）１メチル−８−セフェム−４−
カルボキシレートまたはその無毒性製薬上許容し得る塩
、生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である特許ａｆＩ求の範囲第２７項記載の組成物。 ３３、特許請求の範囲第１項の化合物が７− （（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−８−（（５−（２−メチル
チアゾロ〔４゜５−ｃ）ピリジニオ））メチル−８−セ
フェム−４−カルボキシレートまたはその無毒性製薬上
許容し得る堪、生理学的に加水分解され得るエステルま
たは溶媒化物である特許請求の範囲第２７項記載の組成
物。 あ３式（１） 〔式中Ｒｔは１−４個の炭素原子を含有する直鎖または
有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル、８−ブテニ
ルまたは式 ％式％ （式中Ｉ＋！”およびＲ４はそれぞれかつ独立して水素
、メチルまたはエチルであるかまたはＲ３と８４はそれ
らが結合している炭素原子と共に８−５個の炭素原子を
含有するシクロアルアリデン環であってもよい）を有す
る基であり、ＢＩは通常のカルボキシル保護基であり、
ＢＩは通常のアミノ保護基であり、ｎは０または１であ
る〕を有する化合物を式（ＩＴＩ） 〔式中Ｒ′は水素、アミノ、（低級）アルキル、（低級
）アルコキシ咬たは（低級）アルキルチオである〕を有
するチアゾロ（４，５−ｃ）ピリジンと反応させて式（
ｍＶ）（式中ｔｔｚ Ｒ”、３１％Ｂ２およびルは先の
とおりである）を有する化合物を生成させ、そして％
ルが１であるときは、常法でスルホキサイドを還元し、
そして次に常法で全ての保護基を除去してＩＩ’が水素
である式（１）の化合物を生成させるかあるいは保護基
Ｂｌ を除去してＲＩが通常のアミノ保：ｉｆ！Ｊ茫で
ある式（１）の化合物を生成させ、そして（または）所
望により式（１）の化合物をその無毒性製薬上許容し得
る塩、生理学的に加水分解され得るエステルおよび溶媒
化物とすることを特徴とする式（１） （式中８１は水素または通常のアミノ保護基であり、Ｒ
２、Ｒ１＋は先の定義のとおりである）を有する化合物
またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
分解され得るエステルまたは溶媒化物の製法。 ８５、式 〔式中７？”は水素または通常のアミノ保護基であり、
Ｒ２は１〜４個の炭素原子を含有する直釦または有枝鎖
アルキル基、アリル、２−ブテニル、８−ブテニルまた
は式（式中Ｒ３およびＲ４はそれぞれかつ独立して水素
、メチルまたはエチルであるか、またはＲ３およびＲ′
はそれらが結合している炭素原子と共に３−５個の炭素
原子を含有するシクロアルキリデン環であってもよい）
を有する基であり、そしてＲ１′は水素、アミン、（低
級）アルキル、（低級）アルコキシまたは（低級）アル
キルチオである〕を有する化合物およびその無毒性製薬
上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステル
または溶媒化物の製法において、式（Ｖ） （式中ＢＩは水素または通常のカルボキシル保護基であ
り、ルは０または１であり、そしてＲ５は先の定義のと
おりである）を有する化合物またはそのＮ−シリル化合
物を式％式％） （式中Ｒ〜Ｒ１１，Ｒ４は先の定義のとおりであり％
Ｂ”は通常のアミノ保護基であり、そしてＢ３は通常の
カルボキシル保護基である）を１するプシル化誘導体で
アシル化して式（〜゛１Ｉｌ） （式中ＩＩ！２、Ｒ６、Ｂ１、Ｂ２およびｎは先の定義
のとおりである）を有する化合物を生成させ、そして、
ルが１であるときは、常法でスルホキサイドを還元し、
そして次に全ての保護基を除去してＲＩが水素である式
（１）の化合物を生成させるかまたは保護基ＢＩおよび
Ｂ３を除去してＲ１が通常のアミノ保護基である式（１
）の化合物を生成させ、そして（または）所望ＶＣより
式（１）の化合物をその無毒性製薬上許容し得る塩、生
理学的に加水分解され得るエステルおよび溶媒化物とす
ることを％徴とする上記製法。 ８６、 Ｒ’ が水素であり、そしてＲ１がメチル、エ
チル、アリル、２−カルボキシプロプ−２−イル、１−
カルボキシシクロプロプ−１−イリデンまたは１−カル
ボキシシクロブト−１−イリデンであり、そしてＲが水
素、アミノ、メチルまたはメチルチオである式（１）の
化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的
に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物が製造され
る特許請求の範囲第８４項または３５項記載の方法。 ８７、７− （ＣＺ）−２−（２−アミツナアゾール−
７ｌ−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
−［（５−チアゾロ（４，５−ｃ）ピリジニオ）メチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート； ７− （ＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド）−８−（５−
チアゾロ（４，５−ｃＪピリジニオ）メチル−８−セフ
ェム−４−力ルポキシレート； ７− ＣＣＺ）−２−（２−アリルオキシイミノ−２−
（２−・アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−８−（５−チアゾロ（４，５−ｃ）ピリジニオ）メチ
ル−８−セフェム−４−カルボキシレート； ７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミド）−８−（５−チアゾロ（４，５−ｃ〕ピ
リジニオ）メチル−８−セフェム−４−カルボキシレー
ト；？−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド］−８−（５−チアゾロ（４，５
−ｃＪピリジニオ）メチル−８−セフェム−４−カルボ
キシレート；７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドＪ−
８−（５−（２−アミノチアゾロ（４，５−ｃ）ピリジ
ニオ」メチルクー８−セフェム−４−カルボキシレート
； ７−ＣＣＺ）−２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−Ｃ５−Ｃ
２−７ミノチアゾロ（４，５−（！、）ピリジニオ）メ
チル〕−３−セフェムー４−カルポギシレート； ７− （ＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ
）アセトアミドＪ−８−（５−（２−アミノチアゾロＣ
４，５−ｃコピリジニオ）メチルコー８−セフェムー４
−カルボキシレート： ７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミドＪ−８−（５−（
２−メチルチオアゾロ（４，５−ｃＪピリジニオ）メチ
ルクー８−セフェム−４−カルボキシレート；そしテア
−（ＣＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド−８−（５−（２
−メチルチアゾロ（４，５−ｃＪピリジニオ）メチルク
ー８−セフェム−４−カルボキシレート：またはそれら
の無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され
得るエステルまたは溶媒化物が製造される特許請求の範
囲Ｐ８８４ｔだは８５項記載の方法。 ８８、特許請求の範囲第８４または３５項の方法によっ
て得られる化合物。 ８９、実施例１−１２に記載の方法。 ４０、実施例１−１２の方法によって得られる化合物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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