JPS6117589A - 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲な抗菌スペクトルを有する新規セファロ
スポリン化合物及びその製法に関するものである。

Ｃ従来の技術及び問題点〕 従来、セファロスポリン系抗生物質は、極めて多く得ら
れている。これらセファロスポリン系抗生物質の抗菌活
性はセフェム核の７位のアシル基に加え、３位の置換基
の種類に大きく左右される。

３位に置換ピリジニウムチオ基を有するセフェム系抗生
物質は、いくつかが知られているが（例えば、特開昭５
４−１５４７８７）　、現在まで臨床に用いられている
ものはない。

また、近年いわゆる第３世代セフェム系抗生物質の使用
量が増えるに従い、ブドウ球菌を含むプラム陽性菌の分
離頻度が増加の傾向にあり、臨床上大きな問題となりつ
つある。

〔発明の目的〕

本発明はセフェム核の３位の置換体として置換ピリジニ
ウムチオ基が置換されたセファロスポリン化合物につい
て種々研究を行った結果１．１ （式中Ｒ２、Ｒ３、ｎは後述と同じ） で示される基を有する新規セファロスポリン化合物がダ
ラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌にも強い抗菌活性を
有することを見い出し、前述の第３世代セフェム系抗生
物質の欠点を克服する該化合物及びその薬理学的に許容
される塩ならびにその製造法を提供することを目的とす
るものである。

〔発明の構成〕

本発明は一般式 式中Ｒ１は炭素数１乃至５個を有する直鎖又番ま分　　
　　　へ枝鎖のアルキル基、炭素数３乃至６個を有する
シクロアルカノメチル基（これらの基にはハロゲン原子
を置換してもよい）、もしくは〔ｍは０又は１乃至３の
整数を示し、月°よ基−ＣＯＲ６（Ｒ”は水酸基、 る水素原子又は炭素数１乃至５個を有すアルキル基を示
す））、 ５乃至６員複素環基を示し、Ｒ４，Ｒ５は水素原子、炭
素数１乃至５個を有するアルキル基又はＲ４とＲ５が結
合して炭素数３乃至５個を有するシクロアルキリデン基
を示す〕で表わされる基を示し、 Ｒ３は水素原子又は炭素数１乃至５個を有すアルキル基
を示し、 Ｒ２は炭素数１乃至５個を有するアルキル基、アルケニ
ル基、酸素原子又は （ＣＨ２）　Ｂ　（１）は０又は１乃至３の整数を示し
、Ｂはアミノ基、アルキル置換アミノ基、水酸基、アル
コキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルホン
酸基、スルホン酸アミド基、シアノ基、チオール基、ア
ルキルチオ基、メタンスルホニルアミノカルボニル基、
又はアセタミドスルホニル基を示す）で表わされる基を
示し、 ｎは３乃至５の整数を示す、 を有する化合物及びその薬理上許容される塩、並びに、
式 式中Ｒ２、Ｒ３、ｎは前述と同一意義を有す、を有する
化合物又はその塩あるいはカルボキシル基の保護体に式 式中Ｒ９は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、ＲＩ
Ｇは炭素数１乃至５個を有する直鎮又は分岐鎖のアルキ
ル基、炭素数３乃至６個を有するシクロアルカノメチル
基（これらの基にはハロゲン原子を置換していてもよい
）、もしくは式 至３の整数を示し、Ａ′は基−ＣＯＲ”　（Ｒ”はＯＲ
”　　（Ｒ１１はカルボキシル基の保護基を示す）、 水素原子又は炭素数１乃至５個を有するアルキル基、Ｒ
１２はアミノ基の保護基又は炭素数１乃至５（ｌｌを有
するアルキル基を示す））義を有し、Ｒ１２はアミノ基
の保護基を示す）又は窒素、硫黄を含む５乃至６員複素
環基を゛示し、Ｒ４，Ｒ５は前述と同一意義を有す〕で
表わされる基を示す を有する２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
シンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体を反応せしめ、要すればアミノ基の
保護基、カルボキシル基の保護基を除去して 式 式中、Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ”、ｎは前述と同一意義を有す を有する化合物及びその薬理上許容される塩を得る方法
、並びに 式中Ｘは求核試薬の置換しうる残基を示し、Ｒ９は前述
と同一意義を有す、 ＲＩ３は炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基、炭素数３乃至６個を有するシクロアルカノメ
チル基（これらの基にはハロゲン原子を置換していても
よい）、もしくは 至３の整数を示し、Ａ“は基−ＣＯＲ６′（Ｒ８′はＯ
ＲＩＰ　（ＲＩＹは水酸基又はカルボキシル基の保護基
を示す）、 る水素原子又は炭素数１乃至５個を有するアルキル基を
示す）） 同一意義を有す）又は窒素、硫黄を含む５乃至６員複素
環基を示し、Ｒ４，Ｒ５は前述と同一意義を有す、 を有する化合物に式 式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎは前述と同一意義を有す、を有す
る化合物を反応せしめ、要すればアミノ基、カルボキシ
ル基の保護基を除去することによってＲ′ 式中、Ｒ’　、Ｒ”　、、Ｒ３−、ｎは前述と同一意義
を有す、 を有する化合物及びその薬理上許容される塩を得る方法
である。

本発明の上記式（Ｉ）で示される化合物のＲ１置換基と
しては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロ
ピル、イソブチルなどの直鎖又は分枝鎖のアルキル基、
２−フルオロエチル、２゜２．２−トリフルオロエチル
などのこれらの基にハロゲン原子が置換した基、シクロ
プロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどのシクロア
ルカノメチル基、カルボキシメチル、２−カルボキシエ
チル、２−カルボキシプロピル、１−メチル−２−カル
ボキシエチル、１−メチル−１−カルボキシエチル、カ
ルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−アミノ−２−
カルボキシエチル、３−アミノ−３−カルボキシプロピ
ル、１−メチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル、
３−アミノ−３−カルボキシプロピル、（ピリジン−２
−イル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、
（５−メチル−イミダゾール−４−イル）メチル、（２
−メチル−イミダゾール−４−イル）メチル、（５−メ
チル−イミダゾール−４−イル）メチル、（２−アミノ
チアゾール−４−イル）メチルなどがあげられる。

又、式（Ｉ）の３位置換基としては、（２，３−シクロ
ペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル、〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−ジメチル
アミノエチル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル、
（２，３−シクロペンテノ−１−（２−ハイドロキシエ
チル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル、（２，３
−シクロペンテノ−１−メトキシメチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１
−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル、（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイルメチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−シ
クロペンテノ−２−カルボキシエチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１−
カルボキシエチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
、（２，３−シクロペンテノ−１−シアノメチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−シクロペン
テノ−１−スルホメチルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル、（２，３−シクロペンテノ−１−スルファモイ
ルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、〔２，
３−シクロペンテノ−１−（２−スルホエチル）ピリジ
ニウム−４−イルコチオメチル、（２，３−シクロペン
テノ−１−メチルチオメチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１−アセトア
ミドスルホニルメチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル、〔２，３−シクロペンテノ−１−（メタンスルホ
ニルアミノカルボニルメチル５ピリジニウム−４−イル
〕チオ゛メチル、（２，３−シクロペンテノピリジン−
Ｎ−オキシド−４−イル）チオメチル、’（２，３−シ
クロペンテノ−１−（２−ハイドロキシエチル）ピリジ
ニウム−４−イルコチオメチル、（２，３−シクロヘキ
セノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル、（２，３−シクロへキセノ−１−スルホメ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（３，４−
シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−
２−イル）チオメチル、（３，４−シクロペンテノ−１
−スルホメチルピリジニウム−２−イル）チオメチル、
（３，４−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−
２−イル）チオメチル、などがあげられる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は日和見感染菌を含むダラム
陰性菌はもとよりグラム陽性菌にも強い抗菌活性を示し
臨床上有用である。

本発明の式（Ｉ）で示される薬理学的に許容される塩と
しては、医学上許容される塩類特に慣用の非毒性塩が含
まれ、そのような塩としては無機、塩基との塩、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモ
ニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン
塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩
及びリジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩が挙
げられる。

式（Ｉ）の化合物はシン異性体であり、７位側鎖に不斉
炭素が存在する場合には０体とＬ異の存在が可能である
が本発明はその両者及びＤＬ体を含有する。

本発明の化合物としては例えば以下に示す化合物が挙げ
られる。しかし本発明は以下の記載に限定されるもので
はない。

シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（’２．３
〜シクロペンテノー１−カルボキシメチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート、 シン−７−（２−”　（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，
３−シクロペンテノ−１−カルバモイルメチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−（２−カルボキシエチル）ピリジ
ニウム−４−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート、シン−７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−
３−（２，３−シクロペンテノ−１−シアノメチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−スルホメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエムー４−カルボキシレート
、 シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−スルファモイルメチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４ｃカルボキ
シレート、 シン−７−〔２二（２−アミノチアソ゛−ル−４−イル
）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔２，３−
シクロペンテノ−１−（２−スルホエチル）ビニジニウ
ム−４−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−メチルチオメチルビニジニウム−４
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔２，３−シ
クロペンテノ−１−（２−ハイドロキシエチル）ビニジ
ニウム−４−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート、シン−７−（２−（２−アミノチアゾ
ールニ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−（２−ジメチル
アミノエチル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート、シン−７−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−（２，’３−シクロペンテ
ノー１−アセトアミドスルホニルメチルピリジニウム−
４−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート、シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（
２，３−シクロペンテノ−１−メタンスルホニルアミノ
カルボニルメチルピリジニウム−４−イルコチオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート、 シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２’、　
３−シクロペンテノ−１−カルバモイルメチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−（２−カルボキシエチル）ピリジ
ニウム−４−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート、シン−７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−スルホメチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート、 シン−７−〔２〜（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シ’）ロペンテノー１−スルファモイルメチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート、シン−７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−
３−（２，３−シクロペンテノ−１−（２−スルホエチ
ル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート、シン−７−（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）　−２−（２−フルオロエ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−（２，’　３−シ
クロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイルメ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−（２−カルボキ
シエチル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−スルホメチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート、シン−７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ
−１−スルファモイルメチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−（２−スルホエ
チル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２’−（２−アミノチアゾール−４−イル
）〜２−　（２，２，２−）リフルオロエトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１
−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カル逮キシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２，２，１−１−リフルオロエトキシイミノ）
アセトアミド）−１−（２，３−シクロペンテノ−１−
スルホメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−１（シクロプロピルメ・トキシイミノ）アセトアミド
）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシメ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（シクロプロピルメトキシイミノ）アセトアミド
）−ａ−（２，ａ−シクロペンテノ−１−カルバモイル
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（シクロプロピルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−スルホメチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート、シン−７−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（シクロプロピルメトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（２，３−シクロペン
テノ−１−（２−スルホエチル）ピリジニウム−４−イ
ルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（シクロプロピルメトキシイミノアセトアミド）
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−゛スルファモイ
ルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］　
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシメチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート、シン−７−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル’）−２−（カルボキシメトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（２，３−シクロペン
テノ−１−力ルバモイルメチルピリジニウム−４−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド）−
３−（２，３−シクロペンテノ−１−スルホメチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート、シン−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−■
−（２−スルホエチル）ピリジニウム−４−イルコチオ
メチル−３〜セフエム−４−カルボキシレート、 シン−７−〔２〜（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（カルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシメチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（カルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−ａ−（２，ｓ−シクロペンテノ−１−スルホメチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート、シン−７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（カルバモイルメトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ
−１−（２−スルホメチル）ピリジニウム−４−イルコ
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（カルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイルメ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（カルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド）
　−３−＜２．３−シクロペンテノ−１−スルファモイ
ルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシエトキシイミノ）
アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−
カルボキシメチルビニジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシエトキシイミノ）
アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−
スルホメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
〜２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロへキセノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロヘキセノ−１−スルホメチルピリジニウム−４−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト、 シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロへキセノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート、 シン−７−（２−（’２−アミノチアゾールー４−イ、
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，
３−シクロヘキセノ−１−スルホメチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセトアミド）
−３−、（２，３−シクロヘキセノ−１−カルボキシメ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート、 シン−？−（２’−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセドアミー
ド）−３−（２，３−シクロヘキセノ−１−スルホメチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート、シン−７−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（シクロプロピルメト
キシイミノ）アセトアミド）−３−（２，３−シクロヘ
キセノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（シクロプロピルメトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（２，３−シクロヘキセノ−１−スルホメチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート、シン−７−（２−’（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３，４−シクロペンテノ−１−メチル
ピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
６４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３，４−
シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−
２−イル）チオメチル−３−、セフェム−４−カルボキ
シレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３，４−
シクロペンテノ−１−スルホメチルピリジニウム−２−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト、 シン−７−（２＝　（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（３，４
−シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウム
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−’（３，４
−シクロペンテノ−１−スルホメチルピリジニウム−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−１−（（ピリジン−２−イル）メトキシイミノ）アセ
トアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（ピリジン−２−イル）メトキシイミノ）アセ
トアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−カル
ボキシメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（イミダゾール−４−イル）メトキシイミノ）
アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（５−メチルイミダゾール−４−イル）メトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（２，３−シクロペン
テノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（２−メチルイミダゾール−４−イル）メトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（２，３−シクロペン
テノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（イミダゾール−４−イル）メトキシイミノ）
アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−
カルボキシメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（イミダゾール−４−イル）メトキシイミノ）
アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−
スルホメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメトキシイミノ）アセ
トアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレーシン−７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル
メトキシ□　　イミノ）アセトアミド）−３−（２，３
−シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ
イミノ）アセトアミド）−３−’（２゜３−シクロペン
テノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４〜カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエトキシイ
ミノ）アセトアミド）　−３−（２，、。

３−シクロペンテノ−１−スルホメチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２＝　（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシプロピ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−（２，３−シク
ロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−４−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト、 シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシプロピル
オキシイミノ）アセトアミド）−３−（２，３−シクロ
ペンテノ−１−スルホメチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（２゜３−シクロペンテノ
−１−カルバモイルメチルピリジニウム−４−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート、 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（２゜３−シクロペンテ
ノ−１−スルファモイルメチルピリジニウム−４−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート、 一般式ＣＩ）の化合物は以下に示すＡ）、Ｂ）のいずれ
かの方法で製造される。すなわち、Ａ）一般式（ｎ） ｚ （Ｉ［） （式中、Ｒ’ｌ　、Ｒ３、ｎは前述と同意義を有す）で
表わされる化合物又はその塩又はカルボキシル基の保護
体に、一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ９，ＲＩＧは前述と同意義を有す）で示され
る化合物又はカルボン酸の反応性誘導体を反応せしめ、
後、アミノ基の保護基、またカルボキシル基の保護基が
ある場合はこれを除去して製造する。

Ｂ）一般式（ＩＶ） （式中Ｒ９、Ｒ＋９．Ｘは前述と同意義を有す）で示さ
れる化合物に （Ｒ２，Ｒａ、ｎは前述と同意義を有す）で示される化
合物を反応せしめ、ついでアミノ基の保護基また、カル
ボキシル基に保護基がある場合はこれを除去することに
より一般式（Ｉ］の化合物が得られる。

上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。

アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセ
トキシメチル。

メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル。

トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。

製造法Ａ）におけるアシル化反応は、（ＩＩ）の化合物
１モルに対し、（ＩＩＩ）の化合物のカルボン酸反応性
誘導体１〜３モルを反応させることにより行なう。

反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル。

２、　４−’；ニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、１−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドン
、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド等との活性エステルが挙げられる。

又、この反応において、ＣＩ［［］の化合物を遊離酸の
形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行なう
のが好ましく縮合剤の例としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミド。

Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４゜−ジエチル
アミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイ
ミド化合物、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキ
シ塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によ
って生成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）など
の存在下に行なうことができる。

本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水酸
化物、炭酸塩２重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキシラ
ンが挙げられる。

本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン。

塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又は、これらの混合溶媒
が使用される。

反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０℃で
行なわれ、反応時間は、３０分〜１０時間で反応の完了
に至る。

かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行なうことができる。

製造法Ｂ）において用いる一般式〔■〕の化合物の求核
試薬の置換しうる残基Ｘは例えばアセトキシ基、塩素、
臭素、ヨウ素の如きハロゲン原子が好適である。

製造法Ｂ）における一般式（ＩＶ）のＸがアセトキシ基
の化合物と一般式（Ｖ） ””　　　　　　　　　　　（Ｖ　） （式中、Ｒ２，Ｂ３及びｎは前述と同意義を有す）との
反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニ
トリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキサイド、ジオキサン、メタノール、エタノール等の
極性溶媒あるいは、水との混合溶媒中で行なうことが好
ましい。反応は中性付近で行なうことが好ましく、反応
温度は特に限定されないが、通常は室温から７０℃前後
で行なうのが好適である。

本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜１０時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下で行なうことにより促進される。

又、一般式（ＩＶ）のＸがハロゲンの化合物より目的と
する化合物（１）を生成せしめる場合はハロゲンとして
は、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその
反応性からヨウ素が好ましい。

一般式（ＩＶ）のＸがヨウ素の化合物は公知の方法（例
えば、特開昭５６−１３１５９０号）に準じて前記Ｘが
アセトキシ基の化合物のアミノ基、カルボキシル基の保
護体より容易に調製される。

本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下、反応させることが好まし
い。反応は通常Ｏ〜５０℃が好ましく、１〜５時間で反
応は終了する。かくして得られた反応物は常法により保
護基を除去して、一般式ＣＩ）の化合物を得ることがで
きる。

一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、公知の方法（
例えば、特開昭５５−１４９２８９号）に準じて、すな
わち一般式（Ｖｌ） Ｎ　　”　　　　　　　（ＶＩ） （式中、Ｒ９、Ｒ１１は前述と同意義を有す。）で表わ
される化合物に、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の
塩基の存在下、有機溶媒中（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン） 一般式〔■〕 ＲＩＯＹ　　　　　　　　　　　　　（■〕（式中Ｒ１
Ｇは前述と同意義を有する。Ｙは塩素。

臭素、ヨウ素などのハロゲン又は、メタンスルホニルオ
キシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の求核性脱
離基を表わす）で表わされる化合物を反応せしめること
により、生成される。

更に、一般式（Ｉｆｆ）で表わされる化合物は、一般式
〔■〕 ０　　　　　　　　　〔■〕 （式中、Ｒ９は前述と同意義を有する）で表わされる化
合物に一般式（ＩＸ） Ｈ２ＮＯＲＩＯ（ＩＸ） （式中、ＲＩＧは前述と同意義を有す）で表わされる化
合物を反応せしめることによっても生成させることがで
きる。

本反応は通常Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル。

ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又は、反
応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、それらと水との混
合物等の溶媒中で行なわれる。反応に要する時間は通常
３０分〜１０数時間である。反応温度は、特に限定され
ないが、通常室温から６０℃の間で行なわれる。

反応に要する時間は通常３０分〜１０数時間である。・
反応温度は特に限定されないが、通常室温から６ｑ℃の
間で行なわれる。

一般式（ＩＸ）の化合物は公知の方法（例えば、特開昭
５７−１３１７５８号、同５５−１４９２８９号）に準
じて行う、すなわち、塩基の存在下、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドと対応する活性ハロゲン化物との反応の後、
ヒドラジン分解により製造することができる。

又、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物の中で、アミン
基及びカルボキシル基を有する一般式（Ｘ）（式中、Ｒ
４，Ｒ”　、ｍ、Ｒ”　、Ｒ１２は前述と同意義を有す
）で表わされる化合物は、トリフェニルホスフィン、ア
ゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩和な条件下生成せし
めることができる。

すわなち、一般式（、ＸＩ） （式中、Ｒ４−、Ｒ５，Ｒ”　、Ｒ”、ｍは前述と同意
義を有す）で表わされる化合物に、トリフェニルホスフ
ィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドを反応せしめ、（式中、Ｒ４ｒ　Ｒ
”　、Ｒ”　、Ｒ１２，ｍは前述と同意義を有す）で表
わされる化合物を得、これをヒドラジン分解して、（Ｘ
）の化合物を得ることができる。

一般式（ＸＩ［）を生成せしめる反応は、（ＸＩ）１モ
ルに対して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボ
ン酸ジエチル１〜２モルを反応させることにより行なう
。本反応は通常、ジオキサン。

テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、
ベンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、好ましくは、非
水条件下で行なわれる。反応温度は特に限定されないが
、通常θ〜３０℃で行なわれ、反応時間は、１〜１０時
間で反応の完了に至る。

かくして得られた化合物（ＸＩ［）は、常法によりヒド
ラジン分解することにより目的の化合物（Ｘ）を得るこ
とができる。

なお、 Ｃ，Ｈ，Ｓｔａｍｍｅｒらの方法（Ｊ、Ｏ，Ｃ，２７巻
、２９５７頁、１９６２年）に準じてサイクロセリンを
加水分解反応に付したのち、カルボキシル基を保護する
ことにより、容易に得ることができる。

本発明の化合物の３位置換基を構成する一般式（Ｖ）の
化合物は以下の方法により合成することが出来る。　　
　　゛ すなわら１−置換−シクロアルカノ　（、ｂ）４−チオ
ピリドン類は、Ｓ、　Ｈｕｎｉｇ等（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅ
ｒ、９４＋４８６、１９６１年）及びＧ、　Ｊ’ｔ；ｇ
ｅｒ　（Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　１６８９＋１９７６年
）等のシクロアルカノ　〔ｂ〕　４−ピロン類を一般式
（Ｖｌ　ａ　） Ｒ２Ｎ　（ＣＨ２）ＦＢ　　　　　　　　　（Ｖｌａ）
ＣＢ、ｐは前述と同一意義を有す） で示されるアミノ化合物と反応後天硫化リンにて処理す
るか、 （Ｒ３，Ｂ、ｎ、Ｐは前述と同一意義を有す）またはＲ
０八、　Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ等（Ｊ、八ｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ。

１５２５、１９８１年）の方法によるか乃至は上記シク
ロアルカノ　〔ｂ〕４−ピロン類をアンモニア処理後ハ
ロゲン置換して得られる４−ハロー２．　３．　−シク
ロペンチノビリジン （Ｘはハロゲン原子、Ｒ３，ｎは前述と同一意義を有す
） を一般式ｖ＋ｂ Ｘ　（ＣＨ２）ｐ　Ｂ　　　　　　　　　　（■ｂ）（
Ｘ、Ｂ、Ｐは前述と同一意義を有す）で示されるハロゲ
ン化物と反応後、ＫＳＦＩ処理により合成される。

（Ｘ、Ｒ３，ｎ、ｐ、Ｂは前述と同一意義を有す）１−
置換−シクロペンタノ　〔Ｃ〕　２−チオピリドン類は
以下の方法で得られる。すなわちＳ、　ＹＡＭＡＭＵＲ
Ａ等の方法（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａ
ｐａｎｖｏｌ　、　４２．１７６６　　（１９６９）　
）で得られる５−メトキシカルボニルーシクロペンクノ
　（ｃ）２−ピロンをアンモニア処理すると脱炭酸を伴
い、シクロペンタノ　ＣＣ）−２−ピリドンが得られる
が以下一連の処理により目的の１−置換−シクロペンタ
ノ〔Ｃ〕２−チオピリドンに導くことが出来る。

（Ｘ、Ｐ、Ｂは前述と同一意義を有す）なお、中間体シ
クロペンタノ　〔ｃ〕　２−ピリドンはＧ、　Ｓｉｍｃ
ｈｅｎ等（Ｃｈｅｒｎ、　Ｂｅｒ−１０３＋　３−８９
＋１９７０）の方法で得られる６−クロル−シクロペン
タノ　〔Ｃ〕　２−ピリドンの還元処理（脱ハロゲン化
）によっても容易に調製できる。

以上の如くして得られた一般式ＣＩ）の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。例えばアンバーライ
トＸ　Ａ　Ｄ　−２；　Ｒｏｈｍ＆　Ｈａｓｓ社製）、
ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成側部）等の吸着性レ
ジンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出して精製すること
が出来る。

〔発明の効果〕

本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化合物（Ｉ
）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
に示す。

最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）　　単位ｎａｇ／ｍ（４本
発明の化合物は細菌性疾患を治療するための医薬として
有用であり、この目的のための投与形態としては、一般
に静脈内注射、筋肉内注射又は座薬による非経口的投与
、又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等による経
口投与による適用が可能である。

本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。

なお、実施例中のＮ’ＭＲデータは１００ＭＨｚ又は４
００　Ｍ　ＨｚＮ　Ｍ　Ｒを用い、特にことわりのない
場合、重水中の場合には、水のピークをδ値４．６５と
した時のδ値を示し、他の重溶媒については、ＴＭＳを
基準とした。

〔実施例〕

参考例１ ｆａ）　　シクロペンタノ　（ｂ）−４−ピロン（５，
５ｇ）と濃アンモニア（５０ｍｊ２）を混ぜ、封管中１
００℃にて３時間加熱した。冷却後結晶を濾取し、少量
の水で洗い、乾燥後、シクロペンタノ　（ｂ）　−４−
ピリドンを５．２３ｇ　（９５％）を得た。次いでこの
シクロペンタノ　（ｂ）−４−ピリドン（６，３ｇ）に
オキシ塩化リン（７ｍＩｌ）を加え、１３５℃にて１時
間加熱した。冷却後、１０％塩酸（６０ｍりに反応物を
熔かし、ジエチルエーテル（６０ｍβ）にて洗浄した。

エーテル層を１０％塩酸（３０ｍβ）にて抽出し、水層
を合わせ、２０％苛性ソーダにてアルカリ性とした。エ
チルエーテルにて抽出しく１５０ｍ１×３）、硫酸マグ
ネシウムで説水後エーテルを留去し、４−クロロ−シク
ロペンタノ　（ｂ）−ピリジンを６．２５ｇ　（９０％
）得た。

（ｂ）４−クロロ−シクロペンタノ　（ｂ）−ピリジン
（１，２ｇ）とブロム酢酸エチル＜１．２ｍＪ）を混ぜ
、６０°Ｃにて１時間攪拌した。

固化した反応液をエーテルにてスラリーとし、結晶を濾
取し、１−エトキシカルボニルメチル−４−クロロ−シ
クロペンタノ　（ｂ）−ピリジニウムブロマイド２．２
７ｇ　（９２％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　　１．２８　（ｔ、３Ｈ）　、２．１５〜２．６
２　（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．５５　（ｍ、４Ｈ）
　、４．３２　（ｑ、２Ｈ）、５．４３　（ｓ、２Ｈ）
　、７．９０　（ｄ、ＩＨ）　、８．４７　（ｄ、１■
）この１−エトキシカルボニルメチル−４−クロロ−シ
クロペンクツ　〔ｂ〕ヒリジニウムブロマイド塩（１，
’６ｇ）をＫＳＨ溶液（苛性カリ１．８ｇを水２５　ｍ
　ｊ！に熔かした溶液に硫化水素ガスをフェノールフタ
レインの赤色が退色するまで導入することにより調製）
に水冷下加えた。室温下１５分攪拌後、生じた結晶を濾
取し、乾燥後、ニーエトキシカルボニルメチル−シクロ
ペンタノ　（ｂ）−４−チオピリドンＬ、０３ｇ　（８
７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ　） １．２６　（ｔ、３ｆ（）　、１．８〜２．３　　（ｍ
、２１（）　、２．８〜３．３　　（ｍ、４Ｈ）　、４
．２８　（ｑ、２Ｈ）　、４．６５　（ｓ、２Ｈ）、７
．０５　（ｄ、ＩＩ（）　、７．２４　（ｄ、Ｉｎ）（
Ｃ）１−エトキシカルボニルメチル−シクロペンタノ　
（ｂ）−４−チオピリドン、（７１２ｗ）を囲Ｆ　４ｍ
ｆｆに熔かし、ＩＮ苛性ソーダ４　ｍ　Ｉｔを加え、室
温下１時間攪拌した。水１０ｍ４を加えＩＮ’［酸にて
酸性とした後、濃縮し、結晶を濾取した。母液によ更に
結晶を濾取し、乾燥後、１−カルボキシメチルーシクロ
ペンクツ　（ｂ）−４−チオピリドン５０５■（８０％
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ、　１．９５〜２．４　　（ｍ、２Ｈ）　、２．８〜
３．３　（ｍ、４Ｈ）、４．９０　（ｓ、２■）　、７
．３０　（ｄ、ＩＨ）　、７．５６　（ｄ、１８）参考
例２ １−エトキシカルボニルメチル−シクロペンタノ　（ｂ
）−４−チオピリドン２４０■を濃アンモニア水２ｍβ
に懸濁し、水冷下、１時間反応させる。

反応終了後、反応液を減圧下、濃縮乾固して１−カルバ
モイルメチル−シクロペンタノ　（ｂ）　−４−チオピ
リドン２００喀を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　ａ　−Ｄ　Ｍ　３　Ｑ　）δ、　　２
．０３　（ｍ、２Ｈ）　、２．７６　（ｔ、２Ｈ）　、
２．９２　（ｔ、２Ｈ）、４．６８　（ｓ、２Ｈ）　　
、７．０５　（ｄ、ＩＨ）　　、７．２６　（ｄ、ＩＨ
）参考例１（ｂ）において、ブロム酢酸エチルにかえて
、試薬（Ａ）を用い、同様の方法により処理することに
より参考例３〜参考例４の化合物を得た。

参考例３ １−シアノメチル−シクロペンタノ　（ｂ）４−チオピ
リドン （Ａ）ブムロアセトニトリル ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　＋ＣＤａ　ＯＤ）δ、　　２．２
２　（ｍ、２Ｈ）　、３．０４　（ｔ、２Ｈ）　、３．
１８　（ｔ、２Ｈ）、３．８５　（ｓ、２Ｈ）　、７．
３６　（ｄ、ＩＨ）　、７．４０　（ｄ、ＩＨ）参考例
４ （Ａ）クロルメチルメチルスルフィド ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　） δ、　２．１５　（ｓ、３Ｎ）　、２．１７　（ｍ、２
Ｈ）　、３．０４　（ｔ、２Ｈ）、３．０９　（ｔ、２
Ｈ）　、４．８４　（ｓ、２Ｈ）　、７．１４　（ｄ、
ＩＨ）、７．３４　（ｄ、ＬＨ） 参考例５ （ａ）４−クロロ−シクロペンタノ　（ｂ）−ピリジン
９２７　Ｑ？と２−ブロモエタノール０．６ｍＡを混ぜ
、５０℃で３０分、次いで８０℃モ１時間攪拌した。減
圧下濃縮後、残渣を水に溶かし、エーテルで洗浄した。

エーテル層を合わせ、少量の水で抽出した。

水層を合わせ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（４０
ｇ）のカラムクロマトに付し、クロロホルム：メタノー
ル（２：　１）にて溶出した。１−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−クロロ−シクロペンタノ　（ｂ）−４−ピ
リジニウムブロマイドを含むフラクションを集め、溶媒
を留去後、アセトンより結晶化し、５３６　ｍｇ（３２
％）を結晶として得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．１５〜２．６５　（ｍ、２）１）　、３．１
〜３．７　　（ｍ、４Ｈ）、３．９〜４．２１　（ｍ、
２Ｈ）　、４．５〜４．８　　（ｍ、２Ｈ）、７．８２
　（ｄ、ＩＨ）　、８．４６　（ｄ、２）１）（ｂｌｌ
−（２−ヒドロキシエチル）−４−クロロ−シクロペン
タノ　（ｂ）−４−ピリジニウムブロマイド５２０■を
ＫＳＨ溶液（苛性カリ０．６６ｇを水１゜ｍＪに溶かし
た溶液に硫化水素ガスをフェノールフタレインが退色す
るまで導入することにより調製）に加え、室温下２時間
攪拌した。塩化ナトリウムを反応後に加えた後、ジクロ
ルメタンにて１０回抽出し、硫酸マグネシウム′にて脱
水後、ジクロルメタンを留去した。残渣をアセトン−エ
ーテルにて結晶化し、濾取、乾燥後、１−（２−ヒドロ
キシエチル）−シクロペンタノ　（ｂ）−４−チオピリ
ドン２７９■（７７％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　十〇　Ｄ　ａ　ＯＤ　）δ、　
　１．８８〜２．３５　（ｍ、２Ｈ）　、２．６７〜３
．２　　（ｍ、４Ｈ）、３．８３　（ｔ、２■）　、４
．１７　（ｔ、２■）　、７．２８　（ｄ、１■）、７
．５９　（ｄ、、ＩＨ） 参考例６ （ａｌ　　シクロペンタノ　（ｂ）−４−チオピリドン
６８０■とＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１ｍｌ＠
混ぜ、１２０℃にて７時間加熱、攪拌を行い、反応液を
減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（４０ｇ）のカラム
クロマトに付した。クロロホルム：メタノール（３：　
１）にて溶出し、目的物を得た。

本品は室温で放置して結晶化した。エチルエーテルを加
え、スラリーとして濾取し、１−（２−ジメチルアミノ
エチル）−シクロペンタノ　（ｂ〕−４−ピリドン６５
４■を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ、　２．２０　（ｓ、６８）　、１．９５〜２．３０
　（ｍ、２Ｈ）、２．５４　（ｔ、２Ｈ）　、２．７〜
３．２　　（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）　、６
．２６　（ｄ、ｉｎ）　、７．２４　（ｄ、ＬＨ）（ｂ
）１−（２−ジメチルアミノエチル）シクロペンタノ　
（ｂ）−４−ピリドン５１５■と三硫化リン５５５■を
よく混和し、１４０℃にて２０分間加熱した。

冷後水とＩＮ−苛性ソーダを加え、アルカリ性とし、よ
く砕いて、クロロホルムにて４回抽出した。

食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水したのちクロロ
ホルムを留去した。生じた結晶を酢酸エチルにてスラリ
ーとし、濾取し１−（２−ジメチルアミノエチル）−シ
クロペンタノ　（ｂ）−４−チオピリドン３３１■（６
０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　） δ、　２．２２　（ｓ、６Ｂ）　、１．９５〜２．３　
　（ｍ、２８）、２．６０　（ｔ、２Ｈ）　、２．８５
〜２．２５　（ｍ、４Ｈ）、３．９２　（ｔ、２ｕ）　
、７．１４　（ｄ、Ｉｎ）　、７．２８　（ｄ、ＩＨ）
　　　　　　−参考例７ １−ヒドロキシ−シクロペンタノ　（ｂ）−４−チオピ
リドン （ａ）４−クロロ−シクロペンタノ　（ｂ）−ピリジン
９２０■を酢酸４　ｍ　ｊ！に熔かし、９０℃に加温す
る。

これに３０％過酸化水素を加え、４時間攪拌する。

水４ｍ７！を加え、希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液
をヨードカリデンプン紙が青色を呈しなくなる迄加えた
。この反応液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液と食
塩水を加え、クロロホルムにて３回抽出する。硫酸マグ
ネシウムにて脱水後、クロロホルムを留去する。生じた
結晶をエチルエーテルにてスラリーとし、濾取、乾燥後
、４−クロロ−シクロペンタノ　（ｂ）−ピリジン−Ｎ
−オキシト７００■（６７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ　） δ、　　１．９５〜２．４５　（ｍ、２Ｈ）　　、２．
９（１〜３．４５　（ｍ、４１（）　　、７、．１０　
（ｄ、ＩＨ）　　、　　８．１０　（ｄ、ＬＨ）（ｂ）
４−クロロ−シクロペンクツ　〔ｂ〕、−ピリジン−Ｎ
−オキシド３４０■をＫＳＨ溶液（苛性カリ７１７■を
水１．０ｍｔｌに溶かした溶液にフェノールフタレイン
の赤色が退色する迄、硫化水素ガスを吹き込んで鋼製）
に加え、封管中１００℃にて一晩加熱した。冷却後減圧
下濃縮し、水１０ｍｊ２を加え、濃塩酸にて酸性とした
。生じた沈澱を濾取、乾燥し、１−ヒト′ロキシーシク
ロペンタノ　（ｂ）−４−チオピリドン２２９■（３２
％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＣＤ３０Ｄ） δ、　２．１〜２．４５　（ｍ、２Ｈ）　、２．９〜３
．４　　（ｍ、４Ｈ）、７．２８　（ｄ、ＩＨ）　、７
．７３　（ｄ、１０）参考例８ ４−クロロ−２，３−シクロペンテノピリジン７６５　
Ｎ及び２−ブロムエタンスルホン酸４７０■を８０℃で
２時間反応させた。

反応終了後、ジクロルメタン及び水を加え、水層のｐｏ
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８とし、水層を分離
し、ジクロルメタンで洗浄後、ｐｉを６゜５として減圧
下濃縮乾固した。これをメタノールに熔解し、セファデ
ックスＬ　Ｈ−２０カラムクロマト（メタノールにて充
填）にて精製し、１−（２−スルホエチル）−３−クロ
ロ−シクロペンテノピリジニウム１１０■を得た。

これを水２ｍ７！に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液
にて、ｐＨを７に調整し、水冷下、２０％硫水化カリウ
ム水溶液１ｍｌを加えた。反応終了後、反応液のｐＨを
５Ｎ塩酸で１．５に調整し、減圧下で濃縮、乾燥面する
。これをメタノールに溶解し、不溶部を濾去し、セファ
デックスＬ　Ｈ−２０カラムクロマト（メタノール充填
）にて精製し、１−（２−スルホエチル）−シクロペン
タノ　〔ｂ〕−４−チオピリドン６５■を得た。

ＮＭＲ（ｄ４　ＭｅＯＨ） δ、　　２．３９　（ｍ、２Ｈ）　　、３．０８　（ｔ
、２Ｈ）　　、３．４５　（ｔ、２Ｈ）　　、３．５４
　（ｔ、２Ｈ）　　、４．７９　（ｔ、２０）　　、７
．７７　（ｄ、ＩＨ）　　、８．４３　（ｄ、ＩＨ） 参考例９ １−メチル−シクロペンタノ　〔ＣＤ　２−チオピリド
ン （ａ）５−メトキシカルボニル−シクロペンタノ〔ＣＤ
　２−ピロン２ｇに濃アンモニア水２０ｍ１を加え封管
中１００℃にて１０時間加熱反応した。反応液は濃縮後
シリカゲルクロマトに付しクロロホルム−メタノール（
５：　１）にて展開し、脱炭酸ピリドン体であるシクロ
ペンクツ　〔ＣＤ　２−ピリドン１．５ｇを得た。

ｆｂ）　　ついでシクロペンタノ　〔ＣＤ　２−ピリド
ン１ｇをオキシ塩化リンｌＱｍＡ中にて１００℃、１．
５時間の処理後、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル５０
ｍ１に溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩
水にて洗浄後減圧濃縮し、２−クロロ−３゜４−シクロ
ペンテノピリジン９５０■を得た。

（Ｃ）　　かくして得られた２−クロロ−３，４−シク
ロペンテノピリジン７５０■をヨウ化メチル８　ｍ　Ｉ
ｔに熔解し室温にて１０時間放置すると沈澱で析出した
。上澄を除き、残渣を２０％硫水化カリウム水溶液５ｍ
ｌに溶解し室温にて１時間反応し、水１０ｍ１にて希釈
後、クロロホルム５９ｍＡにて抽出し、濃縮乾固すると
、■−メチルーシクロペンタノ〔ＣＤ２−チオピリドン
６８０■を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　） δ、　２．１０　（ｍ、２Ｈ）　、２．９６　（ｔ、２
■）　、３．０４　（ｔ、２Ｈ）、４．０３　（ｓ、３
８）　、６．６０　（ｄ、ＩＦＩ）　、７．６５　（ｄ
、１■）参考例１０ １−メチル−シクロペンタノ　ＣＣ）−２−チオピリド
ン （ａ）６−クロロ−シクロペンタノ　（ｃ）−２−ピリ
ドン４２０■をベンゼン３ＱｍＩｌに熔解し１０％Ｐｄ
／Ｃを４０■加え、室温にて２気圧で２時間水素添加し
た。触媒を濾去し、溶媒を留去してシクロペンタノ　（
Ｃ）−２−ピリドンを定量的に得た。

（ｂ）　　シクロペンタノ　（ｃ）−２−ピリドン３５
０■をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、５５％水
素化ナトリウムを１５０■加えて室温で１５分間攪拌し
た。ついでヨウ化メチルを１．２ｍＡ加え、室温で２時
間反応させた。濃縮し、ジクロルメタンを加え、熔解し
、少量の水で水洗した。ジクロルメタン層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮して１−メチル−シクロペンタノ　
（ｃ）−２−ピリドン３３０■を得た。

（Ｃ）１−メチル−シクロペンタノ　（ｃ）　−２−ピ
リドン２５０■と、三硫化リン３５５■をよく混和し１
４０℃で２時間反応させた。得られた黒色固体をジクロ
ルメタンとＩＮ苛性ゾーダ溶液に溶解し、ジクロルメタ
ンで抽出した。ジクロルメタン層を硫酸マグネシウムで
乾燥後そのままカラム用シリカゲル５ｇに通し、ジクロ
ルメタンで洗った。溶媒を濃縮し、１−メチル−シクロ
ペンタノ　ＣＣ）２−チオピリドン１５０■を得た。本
化合物のスペクトルデータは参考例９のそれと一致した
。

実施例１ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕　−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
７２０■を水５ｍＡ及びアセトニトリル６　ｍ　ｊｉ！
に熔解し、これに、１−カルボキシメチル−シクロペン
タノ　（ｂ）−４−チオピリドン３５０■及びヨウ化ナ
トリウム２．２５ｇを加え、反応液のｐｏを飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で、６．５−７．０に調整し、７０
℃で８時間反応させる。

反応終了後、反応液を減圧下少量に濃縮し、これを、水
冷下、アセトン７０ｍｊｔ中に満願し、生成する沈澱を
濾取した。これを水に熔解し、ＨＰＩＯカラムクロマト
にて精製（目的物１５％アセトン水にて溶出）し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標
記化合物５６０■を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．１６　（ｎ＋、２８）、２．８５　（ｔ、２
Ｈ）　、３．０３　（ｔ、２Ｈ）、３．４８　　（ＡＢ
ｑ、２Ｈ）　　、　３．８６　　（ｓ、３Ｈ）　　、　
４．１８　　（八ＢＱ＋２■）　、４．８１　（ｓ、２
８）　、５．０７　（ｄ、ＩＨ）　、５．６３（ｄ、Ｉ
Ｈ）　、６．８３　（ｓ、ＩＨ）　、７．５２　（ｄ、
ＩＨ）、８．０５　（ｄ、ＩＨ） 実施例１において、１−カルボキシメチル−シクロペン
タノ　（ｂ）−４−チオピリドンにかえて、各々の試薬
（Ｂ）を用いる他は、同様の方法にて処理することによ
り、実施例２〜実施例１２の化合物を得た。

実施例２ 〔Ｂ〕　１−力ルバモイルメチルーシクロペンタノ〔ｂ
〕　４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２　０） δ、　　２．１８　（ｍ、２Ｂ）　　、２’、８８　（
ｔ、２Ｈ）　　、３．０７　（ｔ、２■）、３．４５　
（ＡＢｑ、２０）　　、３．８６　（ｓ、３Ｈ）　　、
４．１９　（＾ＢＱ＋２８）　　、４．７７　（ｓ、２
１（＞　　、５．０４　（ｄ、ＩＨ）　　、５．６５（
ｄ、ＩＨ）　　、６．８８　（ｓ、ＩＨ）　　、７．５
２　（ｄ、ＩＨ）　　、８．０８　（ｄ、ＩＨ） 実施例３ 〔Ｂ〕　１−シアノメチル−シクロペンタノ　（ｂ）４
−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．２０　（ｍ、２Ｈ）　、２．８５　（ｔ、２
Ｈ）　、３．２３　（ｔ、２Ｈ）、３．４５　（ＡＢｑ
、２Ｈ）　、３．８２　（ｓ、３Ｈ）　、４．１８　（
八ＢＱ＋２Ｈ）　、４．６２　（ｓ、２８）　、　５．
０３　（ｄ、ＩＨ）　、５．６１（ｄ、ＩＨ）　、６．
８２　（ｓ、ＩＨ）　、７．５８　（ｄ、ＩＨ）、８．
２１　（ｄ、ＩＨ） 実施例４ ＣＢ）１−　（２−ハイドロキシエチル）−シクロペン
タノ　（ｂ）−４−チオピリドン Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｐ、　Ｏ＋　ＣＤ　３０　Ｄ　）δ、
　　２．２１　（ｍ、２Ｈ）　、２．９１　（ｔ、２Ｈ
）　、３．２４　（ｔ、２８）、３．４９　（ＡＢｑ、
２Ｈ）　、３．９０　（ｄ、３Ｈ）　、４．２９　（Ａ
Ｂｑ。

２Ｈ）　、４．３９　（ｍ、２Ｍ）　、５．０６　（ｄ
、ＩＨ）　、５．６６（ｄ、ＩＨ）　、６．８２　（ｓ
、１■）、７．６９　（ｄ、ＩＦＩ）、８．１２　（ｄ
、ＩＨ） 実施例５ ＣＢ）１−　（２−ジメチルアミノエチル）シクロペン
タノ　（ｂ）−４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．２６　（ｍ、２Ｈ）　、２．２７　（ｓ、６
Ｈ）　、２．７５〜２．９５（ｍ、４Ｈ）　、３．２６
　（ｍ、２Ｈ）　、３．５６　（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．
８３　（ｓ、３Ｈ）　、４．３０　（ＡＢｑ、２Ｈ）　
、４．４１　（ｍ、２Ｈ）、５．１４　（ｄ、ＩＨ）　
、５．６８　（ｄ、ＩＨ）　、６．８７　（ｓ、ＩＨ）
、７．６４　（ｄ、ＩＨ）　、８．２１　（ｄ、ＩＨ）
実施例６ （Ｂ）１−　（２−スルホエチル）−シクロペンタノ　
（ｂ）−１４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　　２．１９　（ｍ、２Ｈ）　、２．８５　（ｔ、
２Ｈ）　　、３．２４　　（ｔ、２Ｈ）、３．３６　（
ｔ、２８）　、３．４７　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、３．８
６　（ｓ、３８）、４．１７　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４
．６１　（ｔ、２Ｈ）　、５．０６　（ｄ、ＩＨ）、５
．６５　（ｄ、ＬＨ）　　、６．８７　（’ｓ、ＬＨ）
　　、７．５１　（ｄ、１８）　　、８．２１　（ｄ、
ｌ１ｌ） 実施例７ 〔Ｂ〕　１−メチルメオメチルーシクロペンタノ（ｂ）
−４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　　１．９９　（ｓ、３Ｈ）　、２．１６　（ｍ、
２Ｈ）、２．８２　（ｔ、２Ｈ）、３．１９　（ｔ、２
１り　、３．４３　（ＡＢｑ、２８）　、３．８１　（
ｓ、３Ｈ）、４．１７　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、５．００
　（ｄ、ＩＩＩ）　、５．２５　（ｓ、２Ｈ）、５．５
７　（ｄ、ＩＦＩ）　、６．７９　（ｓ、１０）　、７
．５３　（ｄ、ＩＨ）、８．２５　（ｄ、１■） 実施例８ ボキシエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメ事 （Ｂ）Ｌ−（２−カルボキシエチル）−シクロペンタノ
　〔ｂ〕　４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　　２．１８　（ｍ、２Ｈ）　、　２．８６　（ｔ
、２Ｈ）　、３．０５　（ｔ、２Ｈ）、３．２４　（ｔ
、２Ｈ）　、３．４８　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、３．８５
　（ｓ、３Ｈ）、４．１６　（＾Ｂｑ、２Ｈ）　、４．
６８　（ｔ、２Ｈ）　、５．０６　（ｄ、ＩＨ）、５．
６４　（ｄ、１）１）　、６．８９　（ｓ、ＬＨ）　、
７．５４　（ｄ、ＬＨ）、８．１９　（ｄ、ＩＨ） 実施例９ 〔Ｂ〕　１−カルボキシメチル−シクロヘキサノ（ｂ）
−４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　　１．’６８　（ｍ、２１１）　　、１．７５　
（ｍ、２８）　　、２．５３　（ｔ、２■）　、２．８
０　（ｔ、２Ｈ）　　、３．４６　（ＡＢｑ、２Ｈ）　
　、３．８６　（ｓ、３Ｈ）　　、４．１４　（＾Ｂｑ
、２Ｈ）　　、４．７７　（ｓ、２Ｈ）　　、５．０５
　（ｄ、ＩＨ）　　−５，６２（ｄ、ＩＨ）　、６．８
４　（ｓ、０１）　　、７．５１　（ｄ、ＩＨ）　、８
．０４　（ｄ、ＬＨ） 実施例１０ 〔Ｂ〕　１−カルポキシメチルーシクロペンクツＣＣ）
−２−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．０８　（ｍ、２１１）　、２．９５〜３．１
５　（ｍ、４Ｈ）　、３．５５（八Ｂｑ、２Ｈ）　　、
　３．８６　　（ｓ、３Ｈ）　　、　４．０６　　（Ａ
Ｂｑ、２Ｈ）　　、４．８０　（ｓ、２ｔｌ）　、５．
０６　（ｄ、ＩＨ）　、５．６０　（ｄ、ＩＨ）、６．
８７　（ｓ、ＬＨ）　、７．６５　（ｄ、ＩＨ）　、８
．５０　（’ｄ、ＬＨ）実施例１１ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−〔Ｂ〕　１−メ
チル−シクロペンタノ　ＣＣ）−２−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．０８　（ｍ、２Ｈ）　、３．０８　（ｍ、４
Ｈ）　、３．６０　（ＡＢｑ、２■）、３．８７　　（
ｓ、３■）　　、　３．９６　　（八Ｂｑ、２Ｈ）　　
、　４．２７　　（ｓ、３ＦＩ）　　、５．０７　（ｄ
、ＩＨ）　、５．５８　（ｄ、１■）　、６．８９　（
ｓ、ＩＨ）、７．６３　（ｄ、Ｉｎ）　、８．４８　（
ｄ、Ｉｎ）実施例１２ 〔Ｂ〕　１−ヒドロキシ−シクロペンタノ　（ｂ）−４
−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ＋、　　２．１２　（ｍ、２１１）　、２．８６　（
ｍ、２Ｈ）　　、３．０３　（ｔ、２）１）　　、３．
５１　（ＡＢｑ、２）１）　　、３．９３　（ｓ、３Ｈ
）　、４．３２　（ＡＢｑ。

２Ｈ）　　、５．０８　（ｄ、ＩＨ）　　、５．６７　
（ｄ、ＬＨ）　　、６．９１（ｓ、１８）　、７．２３
　（ｄ、ＩＨ）　、７．９１　（ｄ、ＩＨ）シン−７−
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エト
キシイミノアセトアミド〕　−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩及び試薬Ｃ
Ｂ）を用い、実施例１と同様の方法により処理すること
により、実施例１３〜１５の化合物を得た。

実施例１３ 〔Ｂ〕　１−カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕
４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　　１．１７　（ｔ、３Ｈ）　、２．１６　（ｎ＋
、２１＋）　、２．８６　（ｔ、２８）、３．０４　（
ｔ、２Ｈ）　、３．４７　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．１
３　（ｑ、２Ｈ）　、４．１８　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、
４．８０　（ｓ、２Ｈ）　、５．０６　（ｄ、１Ｂ）、
５．６５　（ｄ、１８）　、６．８３　（ｓ、ＩＨ）　
、７．４９　（ｄ、ＩＨ）、８．０５　（ｄ、ＩＨ） 実施例１４ 〔Ｂ〕　１−カルバモイルメチル−シクロペンタノ〔ｂ
〕４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　１．１７　（ｔ、３Ｈ）　、２．１８　（ｍ、２
Ｈ）　、２．８９　（ｔ、２Ｈ）、３．０８　（ｔ、２
Ｈ）　、３．４５　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．１３　（
ｑ、２Ｈ）、４．１９　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．７７
　（ｓ、２Ｂ）　、５．０４　（ｄ、ＩＢ）、５．６６
　（ｄ、ＩＨ）　、６．８８　（ｓ、ＬＨ）　、７．４
９　（ｄ、ＩＨ）、８．０８　（ｄ、ＩＨ） 実施例１５ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−ＣＢ）１−　（
２−スルホエチル）−シクロペンタノ　（ｂ）−４−チ
オピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　１．１７　（ｔ、３０）　、２．１９　（ｍ、２
）１）　、２．８５　（ｔ、２Ｈ）、３．２４　（ｔ、
２Ｂ）　、３．３６（ｔ１２Ｈ）　、３．４７　（ＡＢ
Ｑ、２Ｈ）、４．１３　（ｑ、２Ｈ）　、４．１７　（
ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．６０　（ｔ、２８）、５．０５
　（ｄ、ＩＨ）　、５．６７　（ｄ、ＩＨ）　、６．８
７　（ｓ、ＩＨ）、７．４８　（ｄ、ＬＨ）　、８．２
１　（ｄ、ＩＨ）実施例１６ シンー７−　（２−＜２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（カルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド
〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩５００■を水２　ｍ　１２及びアセト
ニトリル２ｍｌに溶解し、これにヨウ化ナトリウム１．
５ｇ及び１−メチル−シクロペンタノ−（ｂ）−４−チ
オピリドン１８２■を加え、反応液のｐＨを６．５〜７
．０に維持しつつ、６５〜７０℃で５時間反応させた。

反応終了後、実施例１と同様に処理し、生成する沈澱を
少量の５０％メタノール水に熔解し、セファデックスＬ
　Ｈ−２０カラムクロマト（５０％メタノール水にて充
填）にて精製し、目的物を含有するフラクションを濃縮
し、凍結乾燥して、標記化合物２４０■を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０−ＣＤａ　ＯＤ） δ、２．１６（ｍ、２Ｂ）、２．８３（Ｌ、２Ｈ）、３
．１２（ｔ、２Ｈ）、３．４３　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、
３．９１　（ｓ、３Ｈ）　、４．１８　（ＡＢｑ。

２Ｈ）　、４．５４　（ｓ、２Ｈ）　、５．０１　（ｄ
、ＩＨ）　、５．６３（ｄ、ＩＨ）　、６．８８　（ｓ
、ＩＨ）　、７．５０　（ｄ、ＩＨ）、８．０９　（ｄ
、ＩＨ） 実施例１７ シンー７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）リウム塩 シン−７−、（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセトアミド
〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩２５５■及ヒ１−カルボキシメチル−
シクロペンタノ（ｂ）−４−チオピリドン１１０■を実
施例１と同様にして反応させ、精製して標記化合物１５
０■を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．１８　（ｍ、２Ｍ）　、２．８７　（ｔ、２
Ｈ）　、３．０４　（ｔ、２Ｈ）、３．４８　　（八Ｂ
ｑ、２Ｈ）　　、　４．１８　　（＾Ｂｑ、２Ｈ）　　
、　４．４５〜４．６０　（ｍ、２８）　、４．７０〜
４．９０　（ｍ、２Ｈ）　、４．８０（ｓ、２Ｈ）　、
５．０６　（ｄ、ＩＩ）　、５．６７　（ｄ、ＩＨ）、
６．９０　（ｓ、ＩＨ）　、７．４９　（ｄ、ＩＮ＞　
、８．０５　（ｄ、ＩＨ）実施例１８ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（カルボキシメトキシイミノ）アシン〜７−　（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カル
ボキシメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩６１５
■を水１．５ｍｌ及びアセトニトリル３．Ｏｍｊｌ！に
熔解し、これに、ヨウ化ナトリウム１．５　ｇ及びｌ−
メチル−シクロペンタノ−（ｂ）−４−チオピリドン１
８２■を加え、反応液のｐｉを６．５〜７．０に維持し
つつ、６５℃で９時間反応させた。反応終了後、減圧下
で濃縮してアセトニトリルを除去したのち、アセトン別
ｍｌを加えた。生成する沈澱を濾取し、アセトンでよく
洗浄後、これを少量の水に熔解し、ＨＰ−２０クロマト
グラフイーにて精製し、目的物を含有するフラクション
を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物２８０■を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　　２．１６　（ｍ、２８）、２．８５　（ｍ、２
Ｈ）　　、３．１１　（ｔ、２Ｈ）　　、３．４７　（
ＡＢｑ、２Ｈ）　　５．３．９０　（ｓ、３Ｈ）　、４
．１６　（ＡＢｑ。

２Ｈ）　　、４．４２　（ｓ、２Ｈ）　　、５．０５　
（ｄ、ＩＨ）　　、５．６１（ｄ、ＩＨ）　　、６．８
２　（ｓ、ＩＨ）　　、７．５４　（ｄ、ｌ１ｌ）　　
、８．０３　（ｄ、　ＬＨ） 実施例１８において、１−メチル−シクロペンタノ　〔
ｂ〕　４−チオピリドンに加えて、試薬（Ｂ）を用い、
同様の方法にて処理することにより、実施例１９〜実施
例２０の化合物を得る。

実施例１９ リウム塩 〔Ｂ〕　１−力ルボキシメチルーシクロベンタノ（ｂ）
−４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄａ　Ｏ） δ、　２．１６　（ｍ、２Ｈ）　、２．８５　（ｔ、２
Ｈ）　、３．０３　（ｔ、２Ｈ）、３．４８　（ＡＢｑ
、２Ｈ）　、４．１８　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．４１
（ｓ、２Ｈ）　、４．８１　（ｓ、２Ｂ）　、５．０６
　（ｄ、ＩＨ）、５．６２　（ｄ、ＬＨ）　、６．８２
　（ｓ、ＩＨ）　、７．５２　（ｄ、ＩＨ）　、８．０
５　（ｄ、ＬＨ） 実施例２０ ＣＢ）１−（２−スルホエチル）−シクロペンタノ　（
ｂ：１−４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　　２．１９　（ｍ、２Ｈ）　、２．８５　（ｔ、
２Ｈ）　、３．２４　（ｔ、２Ｈ）、３．３６　（ｔ、
２Ｈ）　、３．４７　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．１７　
（ＡＢｑ。

２Ｈ）　、４．４２　（ｓ、２Ｈ）　、４．６１　（ｔ
、２Ｈ）　、５．０６（ｄ、ＩＢ）　、５．６４　（ｄ
、１■）　、６．８６　（ｓ、ＩＨ）、７．５１　（ｄ
、ＩＨ）　、８．２１　（ｄ、ＩＨ）シン−７−（２−
（２−アミノチアゾ・−ルー４−イル１２−’（１−メ
チル−１−カルボキシエトキシイミノ）アセトアミドツ
ー３−アセトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム及び試薬ＣＢ）を用い、実施例１８と同様の方法
により処理することにより、実施例２１〜２４の化合物
を得た。

実施例２１ ＣＢ）１−カルバモイルメチル−シクロペンタノ（ｂ）
−４−チオピリドン δ、　　１．３５　（ｓ、３Ｈ）　、１．３６　（ｓ、
３Ｈ）　、２．１６　（ｍ、２８）、２．８９　（ｔ、
２Ｈ）　、３．０９　（ｔ、２Ｈ）　、３．４６　（＾
Ｂｑ、２Ｈ）　−４，１９（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．７
８　（ｓ、２Ｈ）　、５．０５　（ｄ、ＩＨ）、５．６
７　（ｄ、ＩＨ）　、６．８７　（ｓ、ＩＨ）　、７．
５２　（ｄ、ＩＨ）、８．０８　（ｄ、１１（） 実施例２２ 〔Ｂ〕　１−カルボキシメチル−シクロペンタノ（ｂ）
、−４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　　１．３６　（ｓ、３Ｈ）　、１．３７　（ｓ、
３Ｈ）　、２．１６　（ｍ、２Ｂ）、２．８６　（ｔ、
２Ｈ）　、３．０４　（ｔ、２Ｈ）　、３．４７　（Ａ
Ｂｑ、２Ｈ）、４．１８　（ＡＢｑ、２Ｂ）　、４．８
１　（ｓ、２Ｈ）　、５．０６　（ｄ、ＩＨ）、５．６
４　（ｄ、ＬＨ）　、６．８５　（ｓ、ＩＨ）　、７．
５２　（ｄ、ＩＨ）、８．０５　（ｄ、１８） 実施例詔− （２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリ
ジニウムー４−イル）チオメチル−３−セ１ａ）ＤＬ−
ホモセリン１１．９ｇを水２００　ｍ　Ｉｔに熔解し、
炭酸ナトリウム１０ｇ及びジオキサン１５０ｍ＃を加え
た。これに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２７．５ｇ
を含むジオキサン溶液５０ｍ１を、水冷下、１時間にわ
たって滴加した。さらに、室温で２時間反応させた。反
応終了後、減圧下、ジオキサンを除去し、酢酸エチルで
洗浄後、冷却下５Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、酢酸エチル
４００　ｍ　（ｌで２回抽出する。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固
して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルＤＬ−ホモセリン１
８．５ｇを得た。

得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＤＬ−ホモセリン
６ｇを塩化メチレン１００ｍｊｔに溶解し、これに、ジ
フェニルジアゾメタン６ｇを含む塩化メチレン溶液５９
ｍｊ！を１時間にわたって滴加した。

反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油エーテルを加
えた。生成する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルＤＬ−ホモセリンベンズヒドリルエステル８．６ｇ
を得た。

（ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルＤＬ−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル６．７！５ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン１５０　ｍ　ｌ中に溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド２．８５ｇ及びトリフエ。ニルホスフィン４．
６ｇを加え、これに、アゾジカルボン酸ジエチル２．７
５ｍｌ１を加えアルゴン雰囲気下、室温で３時間反応さ
せた。

反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテル３０ｍｊ
！に溶解した。

析出する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニＪし
一〇−フタルイミドーＤＬ−ホモセリンベンズヒドリル
エステル７ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　） δ、　　１．４４　（ｓ、９Ｈ）　、２．３３　（ｍ、
２Ｈ）　、４．２７　（ｔ、２１）、４．６８　（ｍ、
ＩＢ）　、５．７９　（ｄ、ＩＨ）　、６．９３　（ｓ
、ＩＨ）、７．３４　（ｍ、ＩＯＨ）　、　７．８１　
（ｍ、４Ｈ）（Ｃ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−
フタルイミドーＤＬ−ホモセリン−ベンズヒドリルエス
テル５．５２ｇを乾燥ジクロルメタン１００ｍ１中に熔
解し、これに、抱水ヒドラジン０．５１ｍ　ｌを加え、
水冷下、１時間反応させた。更にヒドラジン０．１２ｍ
１を加え、同温で１時間反応させた。反応終了後、不溶
部を濾去し、濾液を水、アンモニヤ水で順次洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固した。

残金をエーテル７００　ｍ　１２に溶解し析出する結晶
を濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を濾去し、
濾液を濃縮乾固して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル− ヒドリルエステル３．８８ｇを得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３　） δ，　１．４３　（ｓ，９Ｈ）　、２．０８　（ｍ．２
Ｈ）　、３．６８　（、ｔ，２Ｈ）、４、、５３　（ｍ
，１）１）　、５．２７　（ｍ，２）１）　、６．９３
　（ｓ，ＩＨ）、７−３５（ｍ＋１０Ｈ　） （ｄｌ　　（２−クロロアセチルアミノ−チアゾール−
４−イル）グリオキシルＭ１．７１ｇをテトラヒドロフ
ラン−水、１：２の混液３０ｍｌに熔解し、これにＮ−
ｔ−ブトキシカルボニル−〇ーアミノーＤＬーホモセリ
ンベンズヒドリルエステル２．８８ｇを含むテトラヒド
ロフラン溶液３０　ｍ　、（ｌを加え、ＩＮ−苛性ソー
ダでｐＨ５．１に調整し、室温で６時間反応させる。反
応終了後、反応液のｐＨを６．５に調整し、減圧下濃縮
し、テトラヒドロフランを除去し、水１００ｍＡを加え
、溶液のｐＨを８に調整し、エーテル１００ｍＪで洗浄
後、水冷下、２Ｎ塩酸でｐＨを２に調整し、酢酸エチル
２５０　ｍ　ｌ！で抽出する。酢酸エチル層を水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残金をエ
ーテル１００ｍｊ！に溶解し、不溶部を濾去し、シン−
２−（２−クロロアセチルアミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−（３ＤＬ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ジフェニルメトキシカルボニル）プロピルオキ
シイミノ酢酸３．　１５ｇを得た。

ＮＭＲ　（アセトンｄ６） δ．　　１．４８　（ｓ，９８）　、２．２８　（ｍ，
２Ｈ）　、４．３０　（ｔ．２Ｈ）、４、５７　（ｍ．
ＩＨ）　、４．５０　（ｓ，２Ｈ）　、６．８８　（ｓ
．ＩＨ）、７、３６　（ｍ，ＩＯＨ　）　、７．５６　
（ｓ．ＩＨ）（ｅ）　　シン−２−（２−クロロアセチ
ルアミノーチアゾール−４−イル）−２−（３ＤＬ−３
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルメト
キシカルボニル）プロピルオキシイミノ酢酸１．４ｇを
Ｎ、Ｎ−シフ′チルホルムアミド１５ｍ１に溶解し、Ｎ
−ヒドロキシベンズトリアゾール３００■及びＮ、Ｎ−
ジシクロへキシルカルボジイミド４６５■を加え、室温
で１時間反応させた。これに水冷下、７−アミノ−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル９８５■を加え、同温で５時間反応
させた。

反応終了後、不溶部を濾去し、ジクルメタン１５０ｍｊ
！を加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮乾固した。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ベンゼン−酢酸エチル　５：２）にて精製し、シン−７
−（２−４２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−
イル’Ｉ　−２−（３ＤＬ−３−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−ジフェニルメトキシカルボニル）プロピ
ルオキシイミノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル１．３５ｇを得た。

（ｆ）　　これをアニソール１２ｍ１に溶解し、水冷下
トリフロロ酢酸１２ｍＩ２を加え、同温で１．５時間反
応させる。反応終了後、減圧下トリフルオロ酢酸を除去
し、残金を一２０℃〜−３０℃に冷却したヘキサン１５
０ｍＪ中にあけ、これにエーテル７０ｍβを加え、上澄
を除去した。残金をエーテルで洗浄し、沈澱物を濾取し
て、シン−７−（２＝　（２−クロロアセチルアミノ−
チアゾール−４−イル）−２−（３ＤＬ−３−アミノ−
３−カルボキシプロピルオキシイミノ）アセトアミド−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩７５０■を得た。

これを水７５ｍ　ＩＩに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ６，５に調整したのち、Ｎ−メチル−ジ
チオカルバミン酸ナトリウム２００■を加え、室温で３
時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで洗浄後、Ｈ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥してシン−
７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（３ＤＬ−３−アミノ−１３−カルボキシプロピルオキ
シイミノ）アセトアミド−３−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート４９０■を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２　０） δ、　２．０６　（ｓ、３Ｈ）　、２．０９　（ｍ、２
Ｈ）　、３．５１　（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．０９　（ｍ
、ＬＨ）　、４．５８　（ｍ、２Ｈ）　、４．７７　（
ＡＢｑ、２Ｈ）、５．２０　（ｄ、ＩＨ）　、５．７９
　（ｄ、Ｉｎ）　、７．０６　（ｓ、ＩＨ）（ｇｌ　　
（ｆｌの化合物５４０■を水５ｍｌ及びアセトニトリル
５　ｍ　ｌに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム１．５
ｇ及び１−カルボキシメチル−シクロペンタノ　（ｂ）
−４−チオピリドン３１０■を加え、反応液のｐＨを６
．５〜７．０に調整しつつ、６５℃で４時間反応させた
。

反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリルを除去した
のち、アセトン５Ｑ　ｍ　Ａを加え、生成する沈澱を濾
取し、アセトンでよく洗浄後これを少量の水に溶解し、
ＨＰ−２０クロマトグラフイーにて精製し、目的物を含
有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記化合
物２３０■を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．１０　（ｍ、２Ｈ）　、２．１６　（ｍ、２
Ｈ）　、２．８５　（ｔ、２Ｈ）、３．０３　（ｔ、２
Ｈ）　、３．４８　（＾Ｂｑ、２Ｈ）　、３．９０　（
ｍ、ＩＨ）、４．１９　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．４５
　（ｍ、２Ｈ）　、４．８１　（ｓ、２Ｈ）、５．０３
　（ｄ、ＩＨ）　、５．６１　（ｄ、ＩＨ）　、６．８
７　（ｄ、ＩＨ）、７．５２　（ｄ、ＩＨ）　、８．０
５　（ｄ、ＩＨ）実施例Ｕ （ａｌ　　Ｄ−サイクロセリン２ｇを５０％濃塩酸１１
ｍ４に溶解し、（イ）℃で３時間数加水分解した。反応
終了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸したのち
、−晩減圧下に乾燥して、β−アミノキシ−Ｄ−アラニ
ン２塩酸塩を得る。これをエタノール１００ｍ７！に溶
解し、５〜１０℃下、ジフェニルジアジメタノ９．５ｇ
を含むエタノール溶液８０ｍβを２゜５時間で満願した
。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これにエーテル
６０　ｍ　ｊ！及びヘキサン８０ｍβを加える。上澄を
除去した。残金をエタノール・エーテルより結晶し、β
−アミノキシ−Ｄ−アラニンベンズヒドリルエステル２
塩酸塩５．５ｇを得た。

ｆｂｌ　　（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４
−イル）グリオキシル酸１．８６ｇをテトラヒドロフラ
ン：水が２：１の混液７５ｍ４に熔解し、水冷下、（ａ
）で得られたβ−アミノキシ−Ｄ−アラニンベンズヒド
リルエステル２塩酸塩２．９６ｇを加え、反応液のｐ、
Ｈを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５に調整し、室温
で３時間反応さすた。次いで、反応液のｐＨを８．５に
し、生成してくる結晶を溶解し、これにジ−ｔ−ブチル
−ジカーボネート２．１５ｇを含有するテトラヒドロフ
ラン溶液２０　ｍ　ｊ！を加え、室温で４．５時間反応
させた。

反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを除去し、冷
却下、５Ｎ塩酸で、ｐＨ２とし、酢酸エチル２００ｍβ
で２回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。こ
れを酢酸エチル−石油エーテルより結晶化し、シン−２
−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）
　−１（２Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−ジフェニルメトキシカルボニル）エトキシイミノ酢酸
３．６ｇを得た。

（Ｃ）　　シン−２−（２−クロロアセチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２＝（２Ｄ−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−ジフェニルメトキシカルボニル）
エトキシイミノ酢酸２．５ｇ及び７−アミノ−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ヘンズヒ
ドリルエステル１．７５ｇより実施例２３−（８１，（
ｆｌと同様に処理し、シン−７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−
カルボキシエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート９
７０■を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　　２．０６（ｓ、３Ｈ）　、３．５１　（Ａ［ｌ
ｑ、２Ｈ）　　、４．１２　（ｄｄ。

ＩＨ）　　、４．６０　（ｍ、２１１）　　、４’、７
７　（＾ＢＱ、２Ｈ）　　、５．１９（ｄ、ＩＨ）　　
、５．７９　（ｄ、ＬＨ）　　、７．０５　（ｓ、１８
）＋ｄ）　　このうち、２６０■を水１．５ｍｊ！及び
アセトニトリル１．５ｍｊ！に溶解し、これに、ヨウ化
ナトリウム７５０■と１−カルベモイルメチルーシクロ
ペンタノ　〔ｂ〕　４−チオピリドン１５０■を加え、
反応液のｐＨを６．５〜７．０に維持しつつ、６５℃で
４時間反応させる。反応終了後、実施例２３−　（ｇｌ
と同様に処理し、標記化合物９５■を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．１８　（ｍ、２８）　、２．８８　（ｔ、２
Ｈ）　、３．０８　（ｔ、２８）、３．４６　　（ＡＢ
ｑ、２Ｈ）　　、　３．８７　　（ｍ、ＩＨ）　　、　
４．１６　　（八Ｂｑ。

２Ｈ）　、４．４２　（ｍ、２Ｂ）　、４．７４　（ｓ
、２Ｈ）、５．０６（ｄ、ＩＨ）　、５．６３　（ｄ、
ＩＨ）　、６．８６　（ｓ、１■）、７．５１　（ｄ、
ＩＨ）　１．８．０６　（ｄ、ＩＨ）実施例２４−（ｄ
）において、１−力ルバモイルメチルシクロペンタノ　
〔ｂ〕　４−チオピリドンにかえて、試薬ＣＢ）を用い
、同様の方法により処理することにより、実施例δ〜実
施例あの化合物を得た。

実施例２５ ボキシレート 〔Ｂ〕　１−メチル−シクロペンタノ　（Ｃ）−２−チ
オピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．０８　（ｍ、２Ｈ）　、３．１０　（ｍ、４
ｔ（）　、３．５８　（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．９０　（
ｍ、ＩＨ）　、４．０４　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．２
６　（ｓ、３Ｈ）、４．４０　（ｍ、２８）　、５．０
７　（ｄ、ＩＨ）　、５．６０　（ｄ、ＩＨ）、６．８
８　（ｓ、ＩＨ）　、７．６０　（ｄ、ＩＨ）　、８．
４７　（ｄ、ＩＨ）実施例部 キシエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（２゜３−
シクロペンテノ−″１−メチルピリジニウムーボキシレ
ート 〔Ｂ〕　１−メチル−シクロペンクツ　（ｂ）−４−チ
オピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０） δ、　２．１７　（ｍ、２Ｈ）　、２．８５　（ｔ、２
Ｈ）　、３．１０　（ｔ、２Ｈ）、３．４８　（＾Ｂｑ
、２８）　、３．８６　（ｓ、３Ｈ）　、３．９１　（
ｎ＋、ＩＨ）、４．１８　　（八Ｂｑ、２Ｈ）　　、　
４．４０　　（ｍ、２Ｈ）　　、　５．０５　　（ｄ、
ＩＩＩ）　　、５．６０　（ｄ、ＬＨ）　、６．８４　
（ｓ、１８）　、７．５２　（ｄ、ＩＨ）、８．０６　
（ｄ、ＩＨ） 実施例２７ シンー７−　（２−（２−アミノチアゾール−２−イル
）−２−メトキシイミノアセトミドゴー３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸５４６■を無水
ジクロルメダン５．６ｍεに懸濁゛し、アルゴン雰囲気
下、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセト
アミド０．６４ｍ　Ｉｔを加え、室温で１時間攪拌した
。これにヨウ化トリメチルシリル０．５１ｍβを加え、
更に１時間室温で反応させた。次いで、減圧下濃縮し、
残渣を無水アセトニトリル３．０ｍｌに溶解し、更に、
無水テトラヒドロフラン０．２　ｍ　ｌを加える。５分
後に無水ジクロルメタン１ｍ７！に溶解した１−メチル
−シクロペンタノ　〔Ｃ〕　２−チオピリドン２４０■
を加え、室温で１．５時間反応させた。

反応終了後、冷却下水０．２４ｍ　ｊ＋を加え、更にエ
ーテル２０ｍｋを加えた。

生成する沈澱を濾取し、アセトニトリル−エーテルの混
液でよく洗浄後乾燥したのち、少量の水に懸濁し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７゜２にて溶解し、こ
れをＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、
目的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して
、標記化合物２１０■を得た。本化合物は実施例１１で
得られた化合物とそのスペクトルデータが一致した。

実施例四 シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）＝２−
メトキシイミノ酢酸４００■をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド４ｍｌに溶解し、これに、Ｎ−ヒドロキシベンズ
トリアゾール２７０■及びＮ、　Ｎ−ジシクロへキシル
カルボジイミド４１５呵を加え、室温で１時間反応させ
た。

一方、７−アミノ−３−（２，３−シクロペンテノ−１
−カルバモイルメチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート８２０■を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍβに懸濁し、これに
水冷下、トリエチルアミン０．４５ｍ　ｌを加えた。次
いで先の反応液を加え、５℃で１晩反応させた。

反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテルを加え、
生成する沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。

これを、少量の水に熔解し、ｐＨを６．５〜７．０に調
整して、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製
し、目的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥
して、標記化合物を得た。本化合物のスペクトルデータ
は実施例２のそれと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾１は炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖
   のアルキル基、炭素数３乃至６個を 有するシクロアルカノメチル基（これらの 基にはハロゲン原子を置換してもよい）、 もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、Ａは 基−ＣＯＲ＾６｛Ｒ＾６は水酸基、 基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾７、Ｒ＾８
   は同一又は異な る水素原子又は炭素数１乃至５個を有する アルキル基を示す）｝、 基▲数式、化学式、表等があります▼又は窒素、硫黄を
   含 む５乃至６員複素環基を示し、Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素原
   子、炭素数１乃至５個を有するア ルキル基又はＲ＾４とＲ＾５が結合して炭素数３乃至５
   個を有するシクロアルキリデン基 を示す〕で表わされる基を示し、 Ｒ＾３は水素原子又は炭素数１乃至５個を有するアルキ
   ル基を示し、 Ｒ＾２は炭素数１乃至５個を有するアルキル基、アルケ
   ニル基、酸素原子又は −（ＣＨ＿２）＿ｐＢ（ｐは０又は１乃至３の整数を示
   し、Ｂはアミノ基、アルキル置換ア ミノ基、水酸基、アルコキシ基、カルボキ シル基、カルバモイル基、スルホン酸基、 スルホン酸アミド基、シアノ基、チオール 基、アルキルチオ基、メタンスルホニルア ミノカルボニル基、又はアセタミドスルホ ニル基を示す）で表わされる基を示し、 ｎは３乃至５の整数を示す、 を有する化合物及びその薬理上許容される塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾３は水素原子又は炭素数１乃至５個を有すアル
   キル基を示し、 Ｒ＾２は炭素数１乃至５個を有するアルキル基、アルケ
   ニル基、酸素原子又は基 −（ＣＨ＿２）＿ｐＢ（ｐは０又は１乃至３の整数を示
   し、Ｂはアミノ基、アルキル置換ア ミノ基、水酸基、アルコキシ基、カルボキ シル基、カルバモイル基、スルホン酸基、 スルホン酸アミド基、シアノ基、チオール 基、アルキルチオ基、メタンスルホニルア ミノカルボニル基又はアセタミドスルホニ ル基を示す）を示し、 ｎは３乃至５の整数を示す、 を有する化合物又はその塩あるいはカルボキシル基の保
   護体に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾９は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、 Ｒ＾１＾０は炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖
   のアルキル基、炭素数３乃至６個を 有すシクロアルカノメチル基（これらの基 にはハロゲン原子を置換していてもよい）、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼〔ｍは０又は１ 乃至３の整数を示し、Ａ′は基−ＣＯＲ＾６′｛Ｒ＾６
   ′はＯＲ＾１＾１（Ｒ＾１＾１はカルボキシル基の保護
   基を示す）、 基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾７、Ｒ＾８
   は同一又は異な る水素原子又は炭素数１乃至５個を有する アルキル基を示す）｝ 基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾１は前
   述と同一 意義を有し、Ｒ＾１＾２はアミノ基の保護基を示す）又
   は窒素、硫黄を含む５乃至６員複素 環基を示し、Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素原子、炭素数１乃至
   ５個を有するアルキル基又はＲ＾４とＲ＾５が結合して
   炭素数１乃至５個を有するシクロアルキリデン基を示す
   〕で表わさ れる基を示す を有する２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
   シン−置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル基に
   おける反応性誘導体を反応せしめ、要すればアミノ基の
   保護基、カルボキシル基の保護基を除去することを特徴
   とする式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾１は炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖
   のアルキル基、炭素数３乃至６個を 有するシクロアルカノメチル基（これらの 基にはハロゲン原子を置換してもよい）、 もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、Ａは 基−ＣＯＲ＾６｛Ｒ＾６は水酸基、 基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾７、Ｒ＾８
   は同一又は異な る水素原子又は炭素数１乃至５個を有する アルキル基を示す）｝、 基▲数式、化学式、表等があります▼又は窒素、硫黄を
   含 む５乃至６員複素環基を示し、Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素原
   子、炭素数１乃至５個を有するア ルキル基又はＲ＾４とＲ＾５が結合して炭素数３乃至５
   個を有するシクロアルキリデン基 を示す〕で表わされる基を示し、 Ｒ＾３は水素原子又は炭素数１乃至５個を有すアルキル
   基を示し、 Ｒ＾２は炭素数１乃至５個を有すアルキル基、アルケニ
   ル基、酸素原子又は −（ＣＨ＿２）＿ｐＢ（ｐは０又は１乃至３の整数を示
   し、Ｂはアミノ基、アルキル置換ア ミノ基、水酸基、アルコキシ基、カルボキ シル基、カルバモイル基、スルホン酸基、 スルホン酸アミド基、シアノ基、チオール 基、アルキルチオ基、メタンスルホニルア ミノカルボニル基、又はアセタミドスルホ ニル基を示す）で表わされる基を示し、 ｎは３乃至５の整数を示す、 を有する化合物及びその薬理上許容される塩の製法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾９は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、 Ｒ＾１＾３は炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖
   のアルキル基、炭素数３乃至６個を 有するシクロアルカノメチル基（これらの 基にはハロゲン原子を置換していてもよい）、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼〔ｍは０又は１ 乃至３の整数を示し、Ａ″は基−ＣＯＲ＾６″｛Ｒ＾６
   ″はＯＲ＾１＾１′（Ｒ＾１＾１′は水酸基又はカルボ
   キシル基の保護基、基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾７、Ｒ＾８は
   同一又は異なる 水素原子又は炭素数１乃至５個を有するア ルキル基を示す）｝ 基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾１′は
   前述と同一 意義を有し、Ｒ＾９は水素原子又はアミノ基の保護基を
   示す）又は窒素、硫黄を含む５ 乃至６員複素環基を示し、Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素原子、
   炭素数１乃至５個を有するアルキ ル基又はＲ＾４とＲ＾５が結合して炭素数３乃至５個を
   有するシクロアルキリデン基を示 す〕で表わされる基を示し、Ｘは求核試薬 の置換しうる残基を示す、 を有する化合物に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾３は水素原子又は炭素数１乃至５個を有すアル
   キル基を示し、 Ｒ＾２は炭素数１乃至５個を有するアルキル基、アルケ
   ニル基、酸素原子又は 基−（ＣＨ＿２）＿ｐＢ（Ｐは０又は１乃至３の整数を
   示し、Ｂはアミノ基、アルキル置換 アミノ基、水酸基、アルコキシ基、カルボ キシル基、カルバモイル基、スルホン酸基、スルホン酸
   アミド基、シアノ基、チオール 基、アルキルチオ基、メタンスルホニルア ミノカルボニル基又はアセタミドスルホニ ル基を示す）を示し、 ｎは３乃至５の整数を示す、 を有する化合物を反応せしめ、要すればアミノ基の保護
   基、カルボキシル基の保護基を除去することを特徴とす
   る 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾１は炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖
   のアルキル基、炭素数３乃至６個を 有するシクロアルカノメチル基（これらの 基にはハロゲン原子を置換してもよい）、 もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、Ａは 基−ＣＯＲ＾６｛Ｒ＾６は水酸基、 基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾７、Ｒ＾８
   は同一又は異な る水素原子又は炭素数１乃至５個を有すア ルキル基を示す）｝、 基▲数式、化学式、表等があります▼又は窒素、硫黄を
   含 む５乃至６員複素環基を示し、Ｒ＾４、Ｒ＾５は水素原
   子、炭素数１乃至５個を有するア ルキル基又はＲ＾４とＲ＾５が結合して炭素数３乃至５
   個を有するシクロアルキリデン基 を示す〕で表わされる基を示し、 Ｒ＾３は水素原子又は炭素数１乃至５個を有すアルキル
   基を示し、 Ｒ＾２は炭素数１乃至５個を有すアルキル基、アルケニ
   ル基、酸素原子又は基 −（ＣＨ＿２）＿ｐＢ（ｐは０又は１乃至３の整数を示
   し、Ｂはアミノ基、アルキル置換ア ミノ基、水酸基、アルコキシ基、カルボキ シル基、カルバモイル基、スルホン酸基、 スルホン酸アミド基、シアノ基、チオール 基、アルキルチオ基、メタンスルホニルア ミノカルボニル基、又はアセタミドスルホ ニル基を示す）を示し、 ｎは３乃至５の整数を示す、 を有する化合物及びその薬理上許容される塩の製法。