JPH0322398B2 - - Google Patents
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- JPH0322398B2 JPH0322398B2 JP53052901A JP5290178A JPH0322398B2 JP H0322398 B2 JPH0322398 B2 JP H0322398B2 JP 53052901 A JP53052901 A JP 53052901A JP 5290178 A JP5290178 A JP 5290178A JP H0322398 B2 JPH0322398 B2 JP H0322398B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phe
- gly
- tyr
- production
- ala
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は、鎮痛作用を有する新規テトラペプチ
ド誘導体に関する。 ヒユーゲス（Hughes）ら〔Nature，258巻，
577頁（1975年）〕によつて豚の脳から、脳内投与
によつてモルフイン様作用を示すエンケフアリン
と呼ばれる２種のペンタペプチド、すなわちＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Met−OHおよびＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−OHが分離され、
その化学構造が決定されたが、これらの物質は脳
内直接投与ではモルフイン様作用を示すにもかゝ
わらず、静脈投与では鎮痛作用を示さない。一
方、β−リポトロフインのカルボキシ末端に由来
すると見なされるβ−エンドルフインは静脈投与
によつても明らかに鎮痛作用を示すが、この物質
は31個のアミノ酸残基よりなるポリペプチドであ
り、その有機化学的合成による製造は非常に困難
であり、医薬品として大量に供給することは非常
に困難である。 本発明者らは経済的に有利で、化合物として安
定であり、かつ静脈内や皮下投与でも充分な鎮痛
効果のある化合物を得るべく種々検討を重ねたと
ころ、テトラペプチド・ヒドラジド誘導体の特定
な化合物が上記の目的に適合することを知見し、
該知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を
完成した。 すなわち本発明は、(1)一般式（） 〔式中、R1は水素を表わす。R2はＤ−α−ア
ミノ酸の側鎖を表わす。R3は水素または炭素数
１ないし２のアルキルを表わす。R4は水素、水
酸基で置換された炭素数１ないし８の直鎖状また
は分岐状のアルキル、または水酸基、アミノ基、
炭素数１ないし４のアルコキシもしくはハロゲン
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の
炭素数１ないし８の飽和脂肪族アシルを表わす。〕
で表わされるテトラペプチド誘導体およびその薬
理的に許容され得る酸付加塩、および(2)一般式
（） 〔式中、R1は水素を表わす。R′2は保護基を有
していてもよいＤ−α−アミノ酸の側鎖を表わ
す。R3は水素または炭素数１ないし２のアルキ
ルを表わす。R′4は水素、水酸基で置換された直
鎖状もしくは分枝状の炭素数１ないし８のアルコ
キル、または水酸基、アミノ基、炭素必１ないし
４のアルコキシもしくはハロゲンで置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝状の炭素数１ないし
８の飽和脂肪族アシルであつて保護基を有してい
てもよいものを表わす。〕で表わされる化合物を
保護基脱離反応に付すことを特徴とする一般式
（）で表わされるテトラペプチド誘導体の製造
法、である。 本明細書において、アミノ酸およびペプチドは
当該分野で慣用されているか、あるいはIUPAC
−IUBの命名委員会で採用された略字で表示され
るたとえば下記の略号が使用される。 Ala：アラニン Gly：グリシン Leu：ロイシン Phe：フエニルアラニン Me−Phe：Ｎ−メチル−フエニルアラニン Tyr：チロシン また本文中では常用される化合物を下記の略号
で表示する。 DCC：Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド HONB：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネ
ン−２，３−ジカルボキシイミド ONB：HONBエステル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル BOC：ｔ−ブトキシカルボニル But：ｔ−ブチル DMF：ジメチルホルムアミド Bzl：ベンジル HOBT：Ｎ−ハイドロキシベンツトリアゾール MeOH：メチルアルコール AcOEt：酢酸エチルエステル TEA：トリエチルアミン THF：テトラハイドロフラン 本明細書でアミノ酸またはその残基を上記略記
法で表示する場合、特に明記しないかぎりＬ−体
を意味し、Ｄ−体については（Ｄ）−あるいはＤ
−を明記する。 上記一般式（）および（）において、R1
で表わされる炭素数１ないし６の直鎖状もしくは
分枝状のアルキルとしては、たとえばメチル，エ
チル、プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イ
ソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ベ
ペチル，イソペンチルsec−アミル，tert−アミ
ル，ｎ−ヘキサン，イソヘキサン，３−メチルペ
ンタン，ネオヘキサン，２，３−ジメチルブタン
などが挙げられる。 R2およびR′2で表わされるＤ−α−アミノ酸の
側鎖としては、たとえばＤ−Len，Ｄ−Ala，Ｄ
−メチオニン，Ｄ−セリン，Ｄ−スレオニン，Ｄ
−フエニルアラニン，Ｄ−α−アミノ−酪酸，Ｄ
−バリン，Ｄ−ノルバリン，Ｄ−ノルロイシン，
Ｄ−イソロイシンなどの側鎖が挙げられる。 R3で表わされる炭素数１または２のアルキル
としてはメチル，エチルが挙げられる。 R4で表わされる炭素数１ないし８の直鎖状も
しくは分枝状のアルキルとしては、たとえばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチ
ル，イソブチル、sec−ブチル，tert−ブチル、
ｎ−ペンチル，イソペンチル，sec−アミル，
tert−アミル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，３
−メチルペンチル，ネオヘキシル，２，３−ジメ
チルブチル，ｎ−ヘプチル，イソ−ヘプチル，
tert−ヘプチル，ｎ−オクチル，イソオクチル、
tert−オクチルなどが挙げられる。 R4で表わされる炭素数１ないし８の直鎖状も
しくは分枝状の飽和脂肪族アシルとしては、たと
えば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，イソ
プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリ
ル，イソバレリル，ヘキサノイル，イソヘキサノ
イル，ヘプタノイル，オクタノイルなどが挙げら
れ、なかでも、炭素数３から６のものが特に好ま
しい。 上記の基に置換されていてもよいハロゲンとし
ては、たとえば塩素フツ素が挙げられる。また、
上記の基に置換されていてもよい炭素数１ないし
４のアルコキシとしては、たとえばメトキシ，エ
トキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−
ブトキシ，イソブトキシ，tert−ブトキシなどが
挙げられる。なかでもメトキシ，エトキシ，ｎ−
プロポキシが特に好ましい。 上記一般式中、Y1で表わされる保護基として
は、たとえばベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブ
トキシカルボニル，ｔ−アミルオキシカルボニ
ル，イソニボルルオキシカルボニル，アダマンチ
ルオキシカルボニル，クロル−またはニトロ−置
換ベンジルオキシカルボニル，ｏ−フエニルチ
オ，ジフエニルホスフイノチオイルなどが挙げら
れる。Y2で表わされる保護基としては、たとえ
ば、ベンジル，ｔ−ブチルなどが挙げられる。 R′2およびR′4における保護基については、それ
ぞれの基本の基の水酸基および／またはカルボキ
シル基を保護する場合の保護基としては上記Y2
と同意義のものが挙げられ、基本の基のアミノ基
を保護する場合の保護基としては上記Y1と同意
義のものが挙げられる。Y3で表わされる保護基
としては、Y1と同意義のものが挙げられる。 本発明のテトラペプチド誘導体（）の化学構
造を有するペプチド誘導体を製造するには、目的
物（）のポリペプチドを構成しうる部分アミノ
酸またはそのペプチドとその残部を構成しうる化
合物をペプチド合成手段により縮合させることに
より行なう。該ペプチド合成手段は、任意の公知
の方法に従えばよく、例えばM.Bodansky及び
M.A.Ondetti著，ペプチド・シンセシス
（Peptide Synthesis），Intef science，NeW
York，1966年；F.M.Finn及びK.Hofmann著
ザ・プロテインズ（The Proteins），第２巻，H.
Nenrath，R.L.Hill編集，Academic Press Inc.
NeW York，1976年；泉屋信夫他著″ペプチド合
成″丸善(株)1975年などに記載された方法、たとえ
ばアジド法，クロライド法，酸無水物法，混酸無
水物法、DCC法，活性エステル法，ウツドワー
ド試薬Ｋを用いる方法，カルボジイミダゾール
法，酸化還元法，DCC／HONB法などが挙げら
れる。場合によつては、NCA法（Ｎ−カルボキ
シアンハイドライド；保護基を使用せずにアミノ
酸に対応する分子内環状カルボニル化合物を使用
する方法）を適用してもよい。 本縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段
により原料の反応に関与しないカルボキシル基，
アミノ基を保護したり、また反応に関与するカル
ボキシル基，アミノ基を活性化させてもよい。原
料の保護基としては、上記した保護基が挙げられ
る。原料のカルボキシル基は、たとえば金属塩
（例、ナトリウム，カリウム塩等），ｔ−アルキル
アミン塩（例、トリエチルアミン，Ｎ−メチルモ
ルホリン等）あるいはエステル（例、メチル，エ
チル，ベンジル，ｐ−ニトロベンジル，ｔ−ブチ
ル，ｔ−アミル等のエステル）の形で保護するこ
ともできる。原料のアミノ基の保護基としては、
たとえばベンジルオキシカルボニル基，ｔ−ブト
キシカルボニル基，イソボルニルオキシカルボニ
ル基等が、ヒスチジンのイミノ基の保護基として
は、たとえばベンジル，トシル，２，４−ジニト
ロフエニル，ｔ−ブチルオキシカルボニル，カル
ボベンゾキシ等があげられる。チロシンの水酸基
の保護基としては、たとえばベンジル，ｔ−ブチ
ル等のエーテル等が、アルギニンのグアニジノ基
の保護基としては、たとえばニトロ基，トシル
基，カルボベンゾキシ，イソボニルオキシカルボ
ニル，アダマンチルオキシカルボニル等が例示さ
れる。原料のカルボキシル基の活性化されたもの
としては、たとえば対応する酸無水物，アジド，
活性エステル〔アルコール（例、ベンタクロロフ
エノール，２，４，５−トリクロロフエノール，
２，４−ジニトロフエノール，ジアノメチルアル
コール，ｐ−ニトロフエノール，Ｎ−ハイドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイ
ミド，Ｎ−ハイドロキシサクシンイミド，Ｎ−ハ
イドロキシフタルイミド，Ｎ−ハイドロキシベン
ズトリアゾール）とのエステル〕などがあげられ
る。原料のアミノ基の活性化されたものとして、
たとえば対応するリン酸アミドがあげられる。 原料を仮りにＡ，Ｂとすると、Ａ，Ｂのカルボ
キシルおよびアミノ基の上記の如き状態の組み合
わせの例を下表に示す。
ド誘導体に関する。 ヒユーゲス（Hughes）ら〔Nature，258巻，
577頁（1975年）〕によつて豚の脳から、脳内投与
によつてモルフイン様作用を示すエンケフアリン
と呼ばれる２種のペンタペプチド、すなわちＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Met−OHおよびＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−OHが分離され、
その化学構造が決定されたが、これらの物質は脳
内直接投与ではモルフイン様作用を示すにもかゝ
わらず、静脈投与では鎮痛作用を示さない。一
方、β−リポトロフインのカルボキシ末端に由来
すると見なされるβ−エンドルフインは静脈投与
によつても明らかに鎮痛作用を示すが、この物質
は31個のアミノ酸残基よりなるポリペプチドであ
り、その有機化学的合成による製造は非常に困難
であり、医薬品として大量に供給することは非常
に困難である。 本発明者らは経済的に有利で、化合物として安
定であり、かつ静脈内や皮下投与でも充分な鎮痛
効果のある化合物を得るべく種々検討を重ねたと
ころ、テトラペプチド・ヒドラジド誘導体の特定
な化合物が上記の目的に適合することを知見し、
該知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を
完成した。 すなわち本発明は、(1)一般式（） 〔式中、R1は水素を表わす。R2はＤ−α−ア
ミノ酸の側鎖を表わす。R3は水素または炭素数
１ないし２のアルキルを表わす。R4は水素、水
酸基で置換された炭素数１ないし８の直鎖状また
は分岐状のアルキル、または水酸基、アミノ基、
炭素数１ないし４のアルコキシもしくはハロゲン
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の
炭素数１ないし８の飽和脂肪族アシルを表わす。〕
で表わされるテトラペプチド誘導体およびその薬
理的に許容され得る酸付加塩、および(2)一般式
（） 〔式中、R1は水素を表わす。R′2は保護基を有
していてもよいＤ−α−アミノ酸の側鎖を表わ
す。R3は水素または炭素数１ないし２のアルキ
ルを表わす。R′4は水素、水酸基で置換された直
鎖状もしくは分枝状の炭素数１ないし８のアルコ
キル、または水酸基、アミノ基、炭素必１ないし
４のアルコキシもしくはハロゲンで置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝状の炭素数１ないし
８の飽和脂肪族アシルであつて保護基を有してい
てもよいものを表わす。〕で表わされる化合物を
保護基脱離反応に付すことを特徴とする一般式
（）で表わされるテトラペプチド誘導体の製造
法、である。 本明細書において、アミノ酸およびペプチドは
当該分野で慣用されているか、あるいはIUPAC
−IUBの命名委員会で採用された略字で表示され
るたとえば下記の略号が使用される。 Ala：アラニン Gly：グリシン Leu：ロイシン Phe：フエニルアラニン Me−Phe：Ｎ−メチル−フエニルアラニン Tyr：チロシン また本文中では常用される化合物を下記の略号
で表示する。 DCC：Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド HONB：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネ
ン−２，３−ジカルボキシイミド ONB：HONBエステル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル BOC：ｔ−ブトキシカルボニル But：ｔ−ブチル DMF：ジメチルホルムアミド Bzl：ベンジル HOBT：Ｎ−ハイドロキシベンツトリアゾール MeOH：メチルアルコール AcOEt：酢酸エチルエステル TEA：トリエチルアミン THF：テトラハイドロフラン 本明細書でアミノ酸またはその残基を上記略記
法で表示する場合、特に明記しないかぎりＬ−体
を意味し、Ｄ−体については（Ｄ）−あるいはＤ
−を明記する。 上記一般式（）および（）において、R1
で表わされる炭素数１ないし６の直鎖状もしくは
分枝状のアルキルとしては、たとえばメチル，エ
チル、プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イ
ソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ベ
ペチル，イソペンチルsec−アミル，tert−アミ
ル，ｎ−ヘキサン，イソヘキサン，３−メチルペ
ンタン，ネオヘキサン，２，３−ジメチルブタン
などが挙げられる。 R2およびR′2で表わされるＤ−α−アミノ酸の
側鎖としては、たとえばＤ−Len，Ｄ−Ala，Ｄ
−メチオニン，Ｄ−セリン，Ｄ−スレオニン，Ｄ
−フエニルアラニン，Ｄ−α−アミノ−酪酸，Ｄ
−バリン，Ｄ−ノルバリン，Ｄ−ノルロイシン，
Ｄ−イソロイシンなどの側鎖が挙げられる。 R3で表わされる炭素数１または２のアルキル
としてはメチル，エチルが挙げられる。 R4で表わされる炭素数１ないし８の直鎖状も
しくは分枝状のアルキルとしては、たとえばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチ
ル，イソブチル、sec−ブチル，tert−ブチル、
ｎ−ペンチル，イソペンチル，sec−アミル，
tert−アミル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，３
−メチルペンチル，ネオヘキシル，２，３−ジメ
チルブチル，ｎ−ヘプチル，イソ−ヘプチル，
tert−ヘプチル，ｎ−オクチル，イソオクチル、
tert−オクチルなどが挙げられる。 R4で表わされる炭素数１ないし８の直鎖状も
しくは分枝状の飽和脂肪族アシルとしては、たと
えば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，イソ
プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリ
ル，イソバレリル，ヘキサノイル，イソヘキサノ
イル，ヘプタノイル，オクタノイルなどが挙げら
れ、なかでも、炭素数３から６のものが特に好ま
しい。 上記の基に置換されていてもよいハロゲンとし
ては、たとえば塩素フツ素が挙げられる。また、
上記の基に置換されていてもよい炭素数１ないし
４のアルコキシとしては、たとえばメトキシ，エ
トキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−
ブトキシ，イソブトキシ，tert−ブトキシなどが
挙げられる。なかでもメトキシ，エトキシ，ｎ−
プロポキシが特に好ましい。 上記一般式中、Y1で表わされる保護基として
は、たとえばベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブ
トキシカルボニル，ｔ−アミルオキシカルボニ
ル，イソニボルルオキシカルボニル，アダマンチ
ルオキシカルボニル，クロル−またはニトロ−置
換ベンジルオキシカルボニル，ｏ−フエニルチ
オ，ジフエニルホスフイノチオイルなどが挙げら
れる。Y2で表わされる保護基としては、たとえ
ば、ベンジル，ｔ−ブチルなどが挙げられる。 R′2およびR′4における保護基については、それ
ぞれの基本の基の水酸基および／またはカルボキ
シル基を保護する場合の保護基としては上記Y2
と同意義のものが挙げられ、基本の基のアミノ基
を保護する場合の保護基としては上記Y1と同意
義のものが挙げられる。Y3で表わされる保護基
としては、Y1と同意義のものが挙げられる。 本発明のテトラペプチド誘導体（）の化学構
造を有するペプチド誘導体を製造するには、目的
物（）のポリペプチドを構成しうる部分アミノ
酸またはそのペプチドとその残部を構成しうる化
合物をペプチド合成手段により縮合させることに
より行なう。該ペプチド合成手段は、任意の公知
の方法に従えばよく、例えばM.Bodansky及び
M.A.Ondetti著，ペプチド・シンセシス
（Peptide Synthesis），Intef science，NeW
York，1966年；F.M.Finn及びK.Hofmann著
ザ・プロテインズ（The Proteins），第２巻，H.
Nenrath，R.L.Hill編集，Academic Press Inc.
NeW York，1976年；泉屋信夫他著″ペプチド合
成″丸善(株)1975年などに記載された方法、たとえ
ばアジド法，クロライド法，酸無水物法，混酸無
水物法、DCC法，活性エステル法，ウツドワー
ド試薬Ｋを用いる方法，カルボジイミダゾール
法，酸化還元法，DCC／HONB法などが挙げら
れる。場合によつては、NCA法（Ｎ−カルボキ
シアンハイドライド；保護基を使用せずにアミノ
酸に対応する分子内環状カルボニル化合物を使用
する方法）を適用してもよい。 本縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段
により原料の反応に関与しないカルボキシル基，
アミノ基を保護したり、また反応に関与するカル
ボキシル基，アミノ基を活性化させてもよい。原
料の保護基としては、上記した保護基が挙げられ
る。原料のカルボキシル基は、たとえば金属塩
（例、ナトリウム，カリウム塩等），ｔ−アルキル
アミン塩（例、トリエチルアミン，Ｎ−メチルモ
ルホリン等）あるいはエステル（例、メチル，エ
チル，ベンジル，ｐ−ニトロベンジル，ｔ−ブチ
ル，ｔ−アミル等のエステル）の形で保護するこ
ともできる。原料のアミノ基の保護基としては、
たとえばベンジルオキシカルボニル基，ｔ−ブト
キシカルボニル基，イソボルニルオキシカルボニ
ル基等が、ヒスチジンのイミノ基の保護基として
は、たとえばベンジル，トシル，２，４−ジニト
ロフエニル，ｔ−ブチルオキシカルボニル，カル
ボベンゾキシ等があげられる。チロシンの水酸基
の保護基としては、たとえばベンジル，ｔ−ブチ
ル等のエーテル等が、アルギニンのグアニジノ基
の保護基としては、たとえばニトロ基，トシル
基，カルボベンゾキシ，イソボニルオキシカルボ
ニル，アダマンチルオキシカルボニル等が例示さ
れる。原料のカルボキシル基の活性化されたもの
としては、たとえば対応する酸無水物，アジド，
活性エステル〔アルコール（例、ベンタクロロフ
エノール，２，４，５−トリクロロフエノール，
２，４−ジニトロフエノール，ジアノメチルアル
コール，ｐ−ニトロフエノール，Ｎ−ハイドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイ
ミド，Ｎ−ハイドロキシサクシンイミド，Ｎ−ハ
イドロキシフタルイミド，Ｎ−ハイドロキシベン
ズトリアゾール）とのエステル〕などがあげられ
る。原料のアミノ基の活性化されたものとして、
たとえば対応するリン酸アミドがあげられる。 原料を仮りにＡ，Ｂとすると、Ａ，Ｂのカルボ
キシルおよびアミノ基の上記の如き状態の組み合
わせの例を下表に示す。
【表】
【表】
本反応は溶媒の存在下に行うことができる。溶
媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうること
が知られているものから適宜選択されうる。たと
えば無水または含水のジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキサイド，ピリジン，クロロホル
ム，ジオキサン，ジクロルメタン，テトラハイド
ロフランあるいはこれらの適宜の混合物などがあ
げられる。 反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用され
うることが知られている範囲から適宜選択され、
通常約−20℃〜約30℃の範囲から適宜選択され
る。また本出願化合物の前駆物質（保護ペプチ
ド）は固相合成法によつても容易に製造すること
ができる。 このようにして得られた式（）で表わされる
保護された化合物を保護基脱離反応に付す。該反
応は、使用する保護基の種類によつて異なるが、
いづれにしてもペプチド結合に影響を与えず一工
程で全保護基が除かれることが工業的に有利であ
る。従つて、あらかじめ、保護基の採用は、その
点を考慮して行われる。保護基の種類の組み合せ
と、脱離条件の代表的な例を下の表１に示す。
媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうること
が知られているものから適宜選択されうる。たと
えば無水または含水のジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキサイド，ピリジン，クロロホル
ム，ジオキサン，ジクロルメタン，テトラハイド
ロフランあるいはこれらの適宜の混合物などがあ
げられる。 反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用され
うることが知られている範囲から適宜選択され、
通常約−20℃〜約30℃の範囲から適宜選択され
る。また本出願化合物の前駆物質（保護ペプチ
ド）は固相合成法によつても容易に製造すること
ができる。 このようにして得られた式（）で表わされる
保護された化合物を保護基脱離反応に付す。該反
応は、使用する保護基の種類によつて異なるが、
いづれにしてもペプチド結合に影響を与えず一工
程で全保護基が除かれることが工業的に有利であ
る。従つて、あらかじめ、保護基の採用は、その
点を考慮して行われる。保護基の種類の組み合せ
と、脱離条件の代表的な例を下の表１に示す。
【表】
脱離条件として表１に示したものは、例えば、
パラジウム黒，パラジウム炭素，白金等を触媒と
する接触還元，トリフルオロ酢酸，希塩酸，メタ
ンスルホン酸による酸分解等であるが、この他に
も液体アンモニア中ナトリウムによる還元、ある
いはトリフルオロメタンスルホン酸や、臭化水素
酸の氷酢酸溶液，弗化水素等による酸分解もあげ
られる。これらの反応は一般に−20℃から40℃の
適温で行われるが、酸分解においてはアニソー
ル，フエノール，チオアニソールの如きカチオン
捕足剤の添加が有効である。 この様にして製造されたペプチド誘導体（）
は反応終了後、ペプチドの分離手段、たとえば抽
出，分配，再沈殿，再結晶，カラムクロマトグラ
フイーなどによつて採取される。 ペプチド（）は有機酸，無機酸などと常法に
より塩を形成したものとして得ることが出来る
が、一般的には酢酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，
塩酸塩，硫酸塩などが好ましい。 以下に、本発明の化合物（）の薬理実験例を
挙げる。 熱板法： 生後４週令，体重18〜22ｇのTa：CF1マウス
を用いた。55±0.5℃に保持した銅板上に動物を
おくと、熱刺激のため後足裏をなめたり、跳び上
つて逃れようとする反応を示す。20秒以内にこの
ような反応を示すマウスをえらび、１群10匹とし
て実験を行つた。検体を静脈内あるいは皮下に注
射して、５，10，20，30，45，60分後に上記同
様、反応時間の測定を行ない非治療群（対照群）
の反応時間と比較した。なお、非可逆的な足裏損
傷を避けるために、反応時間測定は60秒を限度と
した。次式により鎮痛作用（延長率％）を求める
と共に、有意差検定（ｔ−test）を行ない効果を
判定した。 鎮痛作用（％）＝投与後の反応時間（秒）−
投与前の反応時間（秒）／60−投与前の反応時間（秒）
×100 本願の化合物（）は上記テストに於いて
200μｇ以下の用量で５〜20分をピークとする延
長率が40％以上の鎮痛作用が認められ、特に効果
の大きな化合物では20μｇ以下の微量でも明瞭な
鎮痛作用が認められる。 本発明の化合物（）は、上記したように、マ
ウスを使用する熱板法によつて、静脈内投与で約
１〜10mg／Kgの範囲の用量で明確な鎮痛効果を示
し、β−エンドルフインより優れた効果を示すこ
とから鎮痛薬として有用なものである。したがつ
て、本発明の化合物（）およびその薬理的に許
容され得る酸付加塩は、たとえば哺乳動物（例、
マウス，ラツト，ウサギ，イヌ，サル，人など）
の末期ガンその他の激痛に対して鎮痛薬として使
用し得る。 本発明の化合物（）およびその酸付加塩の毒
性はきわめて低く、薬効有効量をはるかに上まわ
る200mg／Kgでも死亡例はない。 本発明の化合物は、遊離体としてあるいはその
酸付加塩として投与され得る。その投与量は、化
合物（）の遊離体の場合は、一般に体重１Kgあ
たり0.1mgないし50mgの範囲の適量である。本発
明の化合物（）の酸付加塩の投与量は、化合物
（）の遊離体の量として、一般に体重１Kg当り
0.1mg〜50mgの範囲の適量である。本化合物は主
として非経口的に投与（例、静脈あるいは皮下注
射，直腸投与）されるが、場合によつては経口投
与されることもある。また、手術時の連続注入，
点滴は特に有用である。 剤型としては、たとえば注射剤，坐剤，散剤な
どがあげられるが、点滴用剤も有用である。本化
合物は物質として安定であるため生理食塩水の溶
液として保存できるが、マニトール，ソルビトー
ルを添加して凍結乾燥アンプルとし、使用時に溶
解することもできる。静脈注射又は皮下注射の場
合、たとえば生理食塩水に濃度が12.5〜25mg／ml
となるように溶解したものを用いると好ましい。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。最終物の精製に用いたセフアデツクス
LH−20は、フアーマシア社（スエーデン）の製
品である。製造した化合物の純度はメルク社キー
ゼルゲル60F−254を用い薄層クロマトで調べた。
展開溶媒は次に示す。 Rf1：クロロホルム−メタノール−酢酸（９：
１：0.5） Rf2：酢酸エチルエステル−ピリジン−酢酸−
水（60：20：６：10） 実施例１Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−（CH2）2−OHの製造 （） Ｚ−（Ｄ）−Leu−Gly−OHの製造 グリシン3.3ｇを20mlの水にとかし、重たん酸
ソーダ3.4ｇを加えかきまぜながらＺ−（Ｄ）Leu
−ONB17.0ｇ（40ミリモル）のDMF溶液（100
ml）を加える。室温で終夜かきまぜてのちDMF
を留去し、残留物にAcOEt200mlとＮ−塩酸水50
mlを加える。AcOEt層を水洗してのち無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去して残留
物を石油ベンジンで結晶化する。 AcOEt−石油ベンジンで再結晶する；9.8ｇ
（75％）。融点110−111℃，〔α〕27 D＋24.3゜（Ｃ＝
1.0，MeOH），Rf1＝0.42。 元素分析 C16H22O5N2として 計算値：C59.61，Ｈ：6.88，N8.69 実測値：C59.59，H6.85，N8.74 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−OHの製造 Ｚ−（Ｄ）−Leu−Gly−OH7.0ｇ（22ミリモル）
をMeOH100mlにとかし、パラジウム黒を触媒と
して、接触還元を行う。触媒をろ去してMeOH
を留去し残留物をTHF−水（100ml−10ml）の混
合溶媒にけんだくし冷却してTEA3mlを滴下して
溶かす。これにＺ−Tyr−ONB10.5ｇを加え室温
で終夜かきまぜる。THFを留去して残留物に
AcOEt200mlとＮ−塩酸水25mlを加え、AcOEt層
を水洗して無水硫酸ソーダで乾燥する。AcOEt
を留去して残留物をエーテルでかためる。
AcOEtより再結晶する；8.2ｇ（78％）。融点179
−181℃，〔α〕27 D＋45.2゜（Ｃ＝0.5，MeOH），Rf1
＝0.38 元素分析 C25H31O7N3として 計算値：C61.68，H6.51，N8.64 実測値：C61.84，H6.44，N8.66 （） Ｚ−Phe−NH−NH−CH2−CH2−OH
の製造 Ｚ−Phe−ONB6.9ｇ（15mmoles）と２−ヒド
ラジノエタノール1.14ｇをジオキサン50mlに加え
てとかし、室温で３時間かきまぜる。ジオキサン
を留去して析出した結晶をエーテルで洗いろ取す
る。エタノールより再結晶する；4.3ｇ（81％）。
融点149−150℃，〔α〕20 D−8.8゜（Ｃ＝0.5，
MeOH），Rf1＝0.57。 元素分析 C19H23O4N3として 計算値：C63.85，H6.48，N11.76 実測値：C63.93，H6.48，N11.61 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CH2−CH2−OHの製造 Ｚ−Phe−NH−NH−CH2−CH2−OH570mg
（1.6mmoles）をMeOH50mlにとかし、パラジウ
ム黒を触媒として接触還元を行う。触媒をろ去し
てMeOHを留去し残留物をTHF5mlにとかす。
他方Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−OH727mg
（1.5mmoles）をTHF20mlにとかし０℃に冷却し
てHONB295mgとDCC340mgを加え０℃で３時間
かきまぜる。不溶物をろ去してろ液を先に調製し
たアミンコンポーネントのTHF溶液に合し、室
温で終夜かきまぜる。THFを留去して残留物を
AcOEt100mlで抽出し、水洗する。AcOEtを留去
して析出したゲル状物質をろ取する。エタノール
〜エーテルで再沈澱する；850mg（83％）。融点
151℃，〔α〕20 D＋14.8゜（Ｃ＝0.5，MeOH），Rf1＝
0.28。 元素分析 C36H46O8N6として 計算値：C62.59，H6.71，N12.17 実測値：C61.96，H6.99，N11.81 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CH2−CH2−OHの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH−NH
−CH2−CH2−OH500mgをMeOH50mlにとかし
パラジウム黒を触媒として接触還元を行う。触媒
をろ去してMeOHを留去し残留物にＮ−酢酸50
mlを加え、不溶物をろ別する。ろ液を凍結乾燥し
て得た粉末を少量のＮ−酢酸水にとかしセフアデ
ツクスLH−20のカラム（2.5×120cm）に付し、
Ｎ−酢酸水で溶出する。307mlから340mlまでの溶
出画分をあつめて凍結乾燥する；310mg（62％），
〔α〕20 D＋16.7゜（Ｃ＝0.35，MeOH），Rf2＝0.41，ア
ミノ酸分析値（酸水解物）：Gly1.05(1)，Leu1.00
(1)，Tyr0.71(1)，Phe0.92(1)，平均回収率75％。 実施例２Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−
OMeの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−OH1.45ｇと
HONB590mgをTHF50mlにとかし０℃に冷却し
てDCC680mgを加え４時間かきまぜる。析出した
尿素体をろ去してろ液にＨ−Phe−OMe・塩酸塩
750mgとTEA0.5mlを加え室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をAcOEt100mlで抽出し、
５％重そう水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。AcOEtを留去して石油ベンジンでかためる。
AcOEt−エーテルで再沈澱；1.73ｇ（89％）。融
点100〜101℃，〔α〕22 D−2.6゜（Ｃ＝0.5，DMF），
Rf1＝0.68。 元素分析 C35H42O8N4として 計算値：C65.00，H6.55，N8.66 実測値：C64.97，H6.95，N8.62 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−OMe517mg
をDMF5mlにとかしNH2−NH2・H2O 0.1mlを加
えて室温で３日間放値する。DMFを留去して残
留物に水を加えてかためろ取する。MeOH−エ
ーテルで再沈澱する；410mg（80％）。融点176−
177℃（分解），〔α〕22 D−22.7゜（Ｃ＝0.4，DMF），
Rf1＝0.20。 元素分析 C34H42O7N6・1/2H2Oとして 計算値：C62.27；H6.45，N12.82 実測値：C62.03，H6.57，N12.64 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH−
NH2350mgをMeOH50mlにとかし酢酸0.1mlを加
えパラジウム黒を触媒として接触還元する。触媒
をろ去してろ液を濃縮し残留物を少量のＮ−酢酸
水にとかしてセフアデツクスLH−20のカラム
（2.5×120cm）に付し、Ｎ−酢酸水で溶出する。
320mlから340mlまでの溶出画分をあつめて凍結乾
燥する；210mg（60％），〔α〕22 D＋22.6゜（Ｃ−0.38
，
MeOH），Rf2＝0.34。アミノ酸分析値（酸水解
物）：Gly1.00(1)，Leu1.00(1)，Tyr0.90(1)，
Phe1.02(1)（平均回収率70％）。 実施例３ Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NH−NH2の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−OHの製造 Ｚ−（Ｄ）−Ala−Gly−OBut8.2ｇをMeOH200
mlにとかしパラジウム黒を触媒として接触還元を
行う。触媒をろ去してMeOHほ留去し残留物を
トリフルオロ酢酸70mlにとかし室温に40分間放置
する。トリフルオロ酢酸を留去して残留物をエー
テルでかためろ取する。この粉末を水50mlにけん
だくし重炭酸ソーダ4.7ｇを加えとかす。この溶
液にＺ−Tyr−ONB13.3ｇ（28ミリモル）の
THF溶液100mlを加え室温で終夜かきまぜる。反
応液にＮ−塩酸水を加えて中和し、AcOEt150ml
で抽出する。水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。AcOEtを留去してエーテルでかためろ取
する。AcOEtより再結晶する；8.5ｇ（69％）。融
点184−185℃，〔α〕22 D＋25.6゜（Ｃ＝0.5，MeOH），
Rf1＝0.16。 元素分析 C22H25O7N3として 計算値：C59.58，H5.68，N9.48 実測値：C59.29，H5.81，N9.32 （） Ｚ−Phe−NHNH−BOCの製造 Ｚ−Phe−ONB18.4ｇとNH2−NH−BOC5.3
ｇをTHF100mlにとかし室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をAcOEt150mlで抽出し、
クエン酸水と５％重そう水で洗う。無水Na2SO4
で乾燥し、AcOEtを留去する。石油ベンジンで
かためろ取する。AcOEt−石油ベンジンで再結
晶する；13.2ｇ（80％）。融点107−109℃，〔α〕
19D−23.4゜（Ｃ＝0.5，MeOH），Rf1＝0.71。 元素分析 C22H27O5N3として 計算値：C63.90，H6.58，N10.16 実測値：C64.18，H6.61，N9.88 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−BOCの製造 Ｚ−Phe−NH−NH−BOC3.6ｇをMeOH100
mlにとかし酢酸0.5mlを加えパラジウム黒を触媒
として接触還元を行う。触媒をろ去してろ液に
DMF10mlを加えMeOHを留去する。他方Ｚ−
Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−OH3.5ｇとHONB1.56
ｇをTHF50mlにとかし０℃に冷却してDCC1.80
ｇを加え０℃で６時間かきまぜる。不溶物をろ別
してろ液をアミンコンポーネントに合し室温で終
夜かきまぜる。THFを留去して残留物を
AcOEt150mlで抽出し、５％重そう水，クエン酸
水で洗う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
AcOEtを留去して石油ベンジンでかためる。 AcOEt−石油ベンジンで再結晶する；3.7ｇ
（67％）。融点143−146℃（分解），〔α〕22 D−25.4
゜
（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝0.38。 元素分析 C36H44O9N6として 計算値：C61：35，H6.29，N11.93 実測値：C61.05，H6.42，N11.58 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−BOC3.5ｇをトリフルオロ酢酸30mlにとかし室
温で20分間放置する。トリフルオロ酢酸を留去し
て残留物をエーテルでかためろ取する。この粉末
をDMF10mlにとかしTEA1.4mlを加えてかきま
ぜる。DMFを留去して残留物を水でかためろ取
する。メタノール〜エーテルで再沈澱する；2.8
ｇ（96％）。融点182〜184℃（分解），〔α〕22 D−
23.0（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝0.17 元素分析 C31H36O7N6として 計算値：C61.58，H6.00，N13.90 実測値：C61.32，H5.91，N13.72 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−
NH2250mgをMeOH50mlにとかし酢酸0.1mlを加
えてパラジウム黒の存在下接触還元を行う。触媒
をろ去して残留物を少量のＮ−酢酸水にとかしセ
フアデツクスLH−20のカラム（2.5×120cm）に
付しＮ−酢酸水で溶出する。310mlから335mlまで
の溶出画分をあつめて凍結乾燥する；95mg（38
％），〔α〕22 D＋20.5゜（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2＝
0.22，アミノ酸分析値（塩酸水解物）：Gly1.00
(1)，Ala1.05(1)，Tyr0.89(1)，Phe1.01(1)（平均回
収率81％）。 実施例４Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH3の製造 （） Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH22.03ｇ（6.5ミリモル）を
THF50mlにとかし、冷却して無水酢酸1.4mlと
TEA0.9mlを滴下する。室温で２時間かきまぜ
る。析出した結晶をろ取してエーテルで洗う。
AcOEtより再結晶する；1.9ｇ（83％）。融点205
−206℃，〔α〕23 D−16.4゜（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝
0.60 元素分析 C20H23O5N3として 計算値：C62.32，H6.02，N10.90 実測値：C62.38，H6.09，N10.49 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH3700mgを
MeOH50mlにとかし、酢酸0.2mlを加えパラジウ
ム黒を触媒として接触還元を行う。触媒をろ去し
MeOHを留去して残渣をTHF20mlにとかす。他
方Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−OH680mg（1.4ミ
リモル）とHONB300mgをTHF20mlにとかし冷
却してDCC330mgを加え０℃で５時間かきまぜ
る。不溶物をろ去してろ液を先に調製したアミン
コンポーネントに合し室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残渣にAcOEtを加えかためてろ
取する。メタノール〜AcOEtで再沈澱する；0.71
ｇ（74％）。融点184−185℃，〔α〕23 D−13.4゜（Ｃ
＝
0.50mlにとかし酢酸0.1mlを加えてパラジウム黒
の存在下接触還元を行う。触媒をろ去して残留物
を少量のＮ−酢酸水にとかしセフアデツクスLH
−20のカラム（2.5×120cm）に付しＮ−酢酸水で
溶出する。310mlから335mlまでの溶出画分をあつ
めて凍結乾燥する；95mg（38％），〔α〕22 D＋20.5゜
（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2＝0.22，アミノ酸分析値
（塩酸水解物）：Gly1.00(1)，Ala1.05(1)，Tyr0.89
(1)，Phe1.01(1)（平均回収率81％）。 実施例４Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH3の製造 （） Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH22.03ｇ（6.5ミリモル）を
THF50mlにとかし、冷却して無水酢酸1.4mlと
TEA0.9mlを滴下する。室温で２時間かきまぜ
る。析出した結晶をろ取してエーテルで洗う。
AcOEtより再結晶する；1.9ｇ（83％）。融点205
−206℃，〔α〕23 D−16.4゜（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝
0.60 元素分析 C20H23O5N3として 計算値：C62.32，H6.02，N10.90 実測値：C62.38，H6.09，N10.49 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH3700mgを
MeOH50mlにとかし、酢酸0.2mlを加えパラジウ
ム黒を触媒として接触還元を行う。触媒をろ去し
MeOHを留去して残渣をTHF20mlにとかす。他
方Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−OH680mg（1.4ミ
リモル）とHONB300mgをTHF20mlにとかし冷
却してDCC330mgを加え０℃で５時間かきまぜ
る。不溶物をろ去してろ液を先に調製したアミン
コンポーネントに合し室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残渣にAcOEtを加えかためてろ
取する。メタノール〜AcOEtで再沈澱する；0.71
ｇ（74％）。融点184−185℃，〔α〕23 D−13.4゜（Ｃ
＝
0.5，DMF），Rf1＝0.28 元素分析 C36H44O8N6として 計算値：C62.77，H6.44，N12.20 実測値：C62.52，H6.81，N12，04 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH3500mgをMeOH50mlにとかし酢酸１
mlを加えてパラジウム黒を触媒として接触還元を
行う。触媒をろ去してろ液を留去し残渣に水を加
えて不溶物をろ去する。ろ液を凍結乾燥して得た
粉末を少量のＮ−酢酸水にとかしセフアデツクス
LH−20のカラム（2.5×120cm）に付し、Ｎ−酢
酸水で溶出する。320mlから345mlまでの溶出画分
をあつめて凍結乾燥する；245mg（50％）。〔α〕23 D
＋26.7゜（Ｃ＝0.3，MeOH），Rf2＝0.41，アミノ酸
分析値（塩酸水解物）：Gly1.00(1)，Leu1.05(1)，
Tyr0.93(1)，Phe1.02(1)（平均回収率82％）。 実施例５ Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NH−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−
NH2604mg（１ミリモル）とHOBT297mg，CH3
（CH2）3COOH0.2mlをDMF5mlにとかし０℃に冷
却してDCC454mgを加え０℃で４時間室温で終夜
かきまぜる。不溶物をろ去しDMFを留去し、残
留物をAcOEt100mlで抽出し、５％重そう水で洗
う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、AcOEtを留
去して析出したゲル状物質をエーテルでろ取す
る。メタノール〜AcOEtで再沈澱する；480mg
（70％）。融点178−179℃，〔α〕23 D−22.4゜（Ｃ＝
0.16，DMF），Rf1＝0.46 元素分析 C36H44O8N6として 計算値：C62.77，H6.44，N12.20 実測値：C62.71，H6.77，N11.98 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−（CH2）3−CH3430mgをMeOH50mlにとか
し１mlの酢酸を加えてパラジウム黒を触媒とし、
接触還元を行う。触媒をろ去してMeOHを留去
し残留物を少量のＮ−酢酸水にとかしセフアデツ
クスLH−20のカラム（2.5×120cm）に付し、Ｎ
−酢酸水で溶出する。325mlから340mlまでの溶出
画分をあつめて凍結乾燥する；240mg（56％）。
〔α〕23 D＋24.5゜（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2＝0.47，ア
ミノ酸分析値（塩酸水解物）：Gly1.00(1)，
Ala0.95(1)，Tyr0.88(1)，Phe1.01(1)（平均回収率
82％） 実施例６ Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NH−NH−CO−CH2−CH−（CH3）2の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH−（CH3）2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−
NH2530mg（0.88ミリモル）と（CH3）2−CH−
CH2−COOH0.15mlを用い実施例５の（）の場
合と同様にして調製する；320mg（53％）。融点
228−230℃，〔α〕23 D−23.9゜（Ｃ＝0.28，DMF），
Rf1＝0.46 元素分析 C36H44O8N6として 計算値：C62.77，H6.44，N12.20 実測値：C62.58，H6.35，N11.95 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH−（CH3）2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH2−CH−（CH3）2170mgを用い実施例５
の（）の場合と同様にして調製する；105mg
（62％）。〔α〕23 D＋21.1゜（Ｃ＝0.18，MeOH），Rf2
＝0.49，アミノ酸分析値（塩酸水解物）：Gly1.00
(1)，Ala1.02(1)，Tyr0.96(1)，Phe1.02(1)（平均回
収率80％）。 実施例７Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）2−Clの製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）2−Clの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−
NH2513mg（0.85ミリモル）とCl−CH2−CH2−
COOH120mgを用い実施例５の（）と同様にし
て調製する；360mg（59％）。融点169−170℃，
〔α〕23 D−21.1゜（Ｃ＝0.37，DMF） 元素分析 C34H39O8N6・Cl 計算値：C58.74，H5.65，N12.09，Cl5.10 実測値：C58.61，H5.59，N11.81，Cl4.92 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）2−Clの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−（CH2）2−Cl250mgを実施例５の（）の
場合と同様にして調製する；150mg（60％）。〔α〕
23 D＋20.5゜（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2＝0.42。アミノ
酸分析値（酸水解物）：Gly1.01(1)，Ala0.95(1)，
Tyr0.88(1)，Phe0.98(1)（平均回収率79％）。 実施例８Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−OHの製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−OHの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−PheNH−−NH2
540mgとHO−CH2−CH2−COOH0.12mlを用い、
実施例５の（）と同様にして調製する；320mg
（53％）。融点178−179℃，〔α〕23 D−22.3゜（Ｃ＝
0.3，DMF），Rf1＝0.10 元素分析 C34H40O9N6として 計算値：C60.34，H5.96，N12.42 実測値：C59.98，H5.85，N12.18 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−OHの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH2−CH2−OH250mgより実施例５の
（）と同様にして目的物をうる；100mg（40％），
〔α〕23 D＋19.5゜（Ｃ＝0.21，MeOH），Rf2＝0.32アミ
ノ酸分析値（酸水解物）：Gly1.00(1)，Ala1.05(1)，
Tyr0.92(1)，Phe1.00(1)（平均回収率79％）。 実施例９Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH3の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH2
495mg（0.82ミリモル）とCH3−CH2−COOH0.1
mlを用い、実施例５の（）と同様にして調製す
る；350mg（65％）融点190−191℃，〔α〕23 D−
20.5゜（Ｃ＝0.3，DMF），Rf1＝0.26。 元素分析 C34H40O8N6として 計算値：C61.80，H6.10，N12.72 実測値：C61.53，H6.02，N12.65 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−H3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH2−CH3250mgを実施例５の（）と同
様にして目的物をうる。；130mg（52％），〔α〕23 D
＋25.5゜（Ｃ＝0.23，MeOH），Rf2＝0.42。アミノ
酸分析値（酸水解物）：Gly1.00(1)，Ala0.95(1)，
Phe1.01(1)，Tyr0.95(1)（平均回収率81％）。 実施例10Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−NH2の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−NH−Ｚの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH2
495mg（0.82mmols）とＺ−β−Ala−ONB390mg
をDMF10mlにとかし冷却してTEA0.14mlを加え
室温で終夜かきまぜる。DMFを留去して残留物
をAcOEt100mlで抽出し、５％重そう水で洗い無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去し
て残留物をエーテルでかためろ取する。メタノー
ル〜AcOEtで再沈澱する；370mg（56％）。融点
231−233℃，〔α〕23 D−21.5゜（Ｃ＝0.27，DMF），
Rf1＝0.26。 元素分析 C42H47O10N7 計算値：C62.28，H5.85，N12，10 実測値：C61，99，H5.94，N11.95 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2CH2−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH2−CH2−NH−Z280mgを実施例５の
（）と同様に処理して目的物をうる；160mg（61
％）。 〔α〕23 D＋16.7゜（Ｃ＝0.27，MeOH），Rf2＝0.07，
アミノ酸分析値：Gly1.00(1)，Ala0.95(1)，β−
Ala0.99(1)，Tyr0.89(1)，Phe1.00(1)（平均回収率
79％）。 実施例11Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）2−CH3の製造 （） の製造 Ｚ−Phe−NH−NH2 2.5ｇ（8mmoles）を
DMF30mlにとかし冷却してCH3CH2CH2COCl0.9
mlとTEA1.1mlを加え室温で５時間かきまぜる。
反応液に水を加えて析出する結晶をろ取して乾燥
する。AcOEt−石油ベンジンより再結晶する；
2.6ｇ（85％）。融点150−156℃，〔α〕23 D−27.2゜
（Ｃ＝0.5，MeOH），Rf1＝0.71。 元素分析 C21H25O4N3として 計算値：C65.46，H6.48，N10.87 実測値：C65.78，H6.57，N10.96 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH2−CH2−CH3
505mgをMeOH50mlにとかしパラジウム黒を触媒
として接触還元を行う。触媒をろ去してMeOH
を留去し残留物をTHF20mlにとかす。他方Ｚ−
Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−OH530mgとHONB237
mgをTHF50mlにとかし０℃に冷却してDCC271mg
を加え０℃で４時間かきまぜる。析出した尿素体
をろ去し、ろ液を先に調製したアミンコンポーネ
ントに合し、室温で終夜かきまぜる。THFを留
去して残留物をAcOEt100mlで抽出し、５％重そ
う水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去して残留物をエーテルでかためろ
取する。AcOEtより再沈澱する；420mg（50％）。
融点203〜206℃，〔α〕23 D−0.4゜（Ｃ＝0.5，
MeOH），Rf1＝0.28。 元素分析 C35H42O8N6として 計算値：C62.30，H6.27，N12.46 実測値：C62.60，H6.52，N12.18 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2CH2CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH2−CH2−CH3 250mgをMeOH50mlに
とかし、0.2mlの酢酸を加えてパラジウム黒を触
媒として接触還元を行う。触媒をろ去して、ろ液
を濃縮し残留物を少量のＮ−酢酸水にとかしセフ
アデツクスLH−20のカラム（2.5×125cm）に付
し、Ｎ−酢酸水で溶出する。320mlから340mlまで
の溶出画分をあつめて凍結乾燥する；110mg（44
％）。〔α〕23 D＋23.2゜（Ｃ＝0.25，MeOH），Rf2＝
0.40，アミノ酸分析（塩酸水解物）：Gly1.06(1)，
Ala1.00(1)，0.93(1)，Phe0.93(1)（平均回収率90
％）。 実施例12Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−OCH2−CH3の製造 （） Ｚ−Phe−NH−NH−CO−OCH2−
CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH2 1.8ｇ（5.7ミリモル）と
クロル炭酸エチル0.7mlを用い実施例11の（）
と同様にして合成する；1.5ｇ（69％）。融点134
℃，〔α〕23 D−20.6゜（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝0.69。 元素分析 C20H23O5N3として 計算値：C62.32，H6.02，N10.90 実測値：C62.38，H6.09，N10.49 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−OCH2−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−OH580mg（1.3ミ
リモル）とＺ−Phe−NH−NH−CO−OCH2−
CH3 620mgを用い実施例11の（）と同様にして
合成する；820mg（93％），融点154−155℃，〔α〕
23 D−24.2゜（Ｃ＝0.45，DMF），Rf1＝0.40。 元素分析 C34H40O9N6として 計算値：C60.34，H5.96，N12.42 実測値：C60.09，H5.87，H12.21 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−OCH2−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−OCH2−CH3 450mgを実施例11の（）
と同様の方法で処理して目的物をうる；240mg
（53％），〔α〕23 D＋18.1゜（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2
＝
0.49。アミノ酸分析値：Gly1.00(1)，Ala0.98(1)，
Tyr0.88(1)，Phe1.02(1)，（平均回収率78％）。 実施例13 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−NH−
NH2の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−
OCH3の製造 Ｚ−MePhe−OH1.8ｇ（5.7ミリモル）を
MeOH20mlにとかし、5N−塩酸／ジオキサン２
mlを加えて室温で終夜放置する。溶媒を留去して
残留物をAcOEt100mlで抽出し水洗して無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去して1.5ｇ
の油状物をうる。このうち1.1ｇをMeOH50mlに
とかしパラジウム黒を触媒として接触還元を行
う。触媒をろ去してMeOHを留去し、残留物を
DMF20mlにとかす。これにＺ−Tyr−（Ｄ）−Ala
−Gly−OH1.55ｇ（3.5ミリモル）とHONB0.75
ｇを加え、０℃に冷却してDCC0.80ｇを加え０℃
で５時間室温で終夜かきまぜる。析出した尿素体
をろ去しDMFを留去する。残留物をAcOEt100
mlで抽出し、５％重そう水で洗う。無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、AcOEtを留去してエーテルで
かためる。MeOH−エーテルで再沈澱する；1.2
ｇ（56％）。融点103−104℃，〔α〕23 D−17.2゜（Ｃ
＝
0.31，MeOH），Rf1＝0.68。 元素分析 C33H38O8N4として 計算値：C64.06，H6.19，N9.06 実測値：C63.91，H6.05，N8.89 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−
NH−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−
OCH31.0ｇ（1.6ミリモル）を実施例２の（）
と同様にNH2−NH2−H2O 0.5mlで処理して目
的物をうる；820mg（82％）。融点95〜96℃（分
解），〔α〕23 D−26.8゜（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝0.29
。 元素分析 C32H38O7N6として 計算値：C62.12，H6.19，N13.59 実測値：C61.85，H6.28，N13.09 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−
NH−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−NH−
NH2 300mgを実施例５の（）と同様に処理し
て目的物をうる；155mg（52％），〔α〕23 D＋12.0゜
（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2＝0.46，アミノ酸分析値
（酸水解物）：Gly1.00(1)，Ala0.98(1)，Tyr0.91(1)
（平均回収率79％）。 実施例14 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NHNH−
COCH2−CH2−CH2−Clの製造 （） Ｚ−Phe−NHNH−COCH2−CH2−
CH2−Clの製造 Ｚ−Phe−NHNH2 3.13ｇ（10mmoles）とγ
−クロル酪酸1.27ｇ（10mmoles）をDMF40mlに
溶かし、０℃に冷却してDCC2.2ｇを加えて20時
間室温でかきまぜる。反応液をろ過して後、減圧
乾固し、残留物を酢酸エチル150mlに溶かし、水、
Ｎ−塩酸水、４％炭酸水素ナトリウム溶液で洗つ
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧乾固
する。酢酸エチル−石油エーテルで結晶化すると
針状晶３，６ｇ（85.7％）を得る。融点185−186
℃。Rf1＝0.32 元素分析 C21H24O4N2Clとして 計算値：C60.35，H5.79，N10.06，Cl 8.49 実測値：C60.51，H5.60，N10.15，Cl 8.27 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NHNH−COCH2CH2・Clの製造 Ｚ−Phe−NHNHCOCH2−CH2−CH2−Cl
420mgをメタノール50ml中でパラジウム黒を触媒
として接触還元する。触媒をろ去して、ろ液を減
圧乾固し、残留物とＺ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly
−OH445mgをDMF10mlにとかし、これに
HONB180mgを加えてＯ℃に冷却しながら
DCC250mgを加える。０℃で３時間、室温で12時
間かきまぜた後、不溶物をろ去して減圧でDMF
を留去する。これにｎ−ブタノールと酢酸エチル
の１：２の混合液100mlにとかし、Ｎ−塩酸と４
％炭酸水素ナトリウム水で洗浄する。水洗して減
圧で溶媒を留去し、メタノール50mlに溶解し、１
mlの氷酢酸を加えてパラジウム黒を触媒として接
触還元する。触媒をろ去して減圧乾固し、残留物
をＮ−酢酸水10mlに溶解する。不溶物をろ去して
セフアデツクスLH−20のカラム（３×45cm）に
流し込み、Ｎ−酢酸水で流すと、215ml〜236mlの
区分に目的物が流出して来るので、これを集め凍
結乾燥すると360mgの目的物を得る。Rf2＝0.485，
〔α〕23 D＋18.2゜（Ｃ＝0.28，MeOH），アミノ酸分
析：Gly1.00(1)，Ala1.02(1)，Tyr0.89(1)，Phe1.00
(1)，平均回収率78％。 実施例15 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NH−NH−CO−CH（OH）−CH3の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH（OH）−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NHNH2
510mgと乳酸0.1mlを用い実施例５の（）と同様
の方法で目的物を得る；420mg（73％）。融点134
−135℃，Rf1＝0.24，〔α〕24 D−21.7゜（Ｃ＝
0.7DMF）。 元素分析 C34H40O9N6・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ＝59.55，H6.02，N12.25 実測値：C59.74，H6.29，N12，47 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−COCH（OH）−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH（OH）−CH3 300mgを実施例５の
（）と同様な方法で脱保護し精製して目的物160
mgを得る。Rf2＝0.34，〔α〕24 D＋16.7゜（Ｃ＝
0.45MeOH）。 アミノ酸分析：Gly0.91(1)，Ala 1.00(1)，Tyr0.97
(1)，Phe1.03(1)（平均回収率81％） 実施例16 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−
NH−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造（Thr＝
スレオニン） （） Ｚ−（Ｄ）−Thr−Gly−OButの製造 Ｚ−（Ｄ）−Thr−OH5.06ｇ（20ミリモル）と
Ｈ−Gly−OBut3.60ｇをTHF50mlにとかし０℃
に冷却してHONB3.94ｇとDCC4.54ｇを加えて０
℃で３時間室温で終夜かきまぜる。不溶物をろ去
してTHFを留去し残留物をAcOEt100mlで抽出
し、５％重そう水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。AcOEtを留去して石油ベンジンで結
晶化する。 AcOEt〜石油ベンジンで再結晶する；5.0ｇ
（69％）。融点56−57℃，〔α〕23 D＋13.8゜（Ｃ＝
0.5MeOH），Rf1＝0.69 元素分析 C18H26O6N2として 計算値：C59.00，H7.15，N7.65 実測値：C58.73，H7.11，N7.87 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−OHの製造 Ｚ−（Ｄ）−Thr−Gly−OBut4.6ｇ（12.5ミリモ
ル）をMeOH100mlにとかしパラジウム黒を触媒
として接触還元を行う。触媒をろ去してMeOH
を留去し残留物をTHF50mlにとかす。これにＺ
−Tyr−ONB5.9ｇを加え室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をAcOEt100mlで抽出し、
５％重そう水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。AcOEtを留去して析出したゲル状物質をろ
取して乾燥する（3.9ｇ）。このうち3.7ｇをトリ
フルオロ酢酸40mlにとかし室温で40分間放置す
る。トリフルオロ酢酸を留去して残留物をエーテ
ルでかためろ取する。AcOEtより再結晶する；
2.9ｇ（87％）。融点143−144℃，〔α〕23 D＋18.2゜
（Ｃ＝0.5MeOH），Rf2＝0.49 元素分析 C23H27O8N3・1/2H2Oとして 計算値 C57.25，H5.85，N8.87 実測値 C57.57，H5.92，N8.55 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−
OCH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−OH1.5ｇ（3.1ミ
リモル）とHONB0.63ｇをTHF50mlにとかし０
℃に冷却してDCC0.72ｇを加えて０℃で３時間か
きまぜる。反応液にＨ−Phe−OCH3・塩酸塩
0.73ｇとTEA0.49mlを加え室温で終夜かきまぜ
る。不溶物をろ去し、THFを留去して残留物を
AcOEt100mlで抽出し、５％重そう水、Ｎ−塩酸
水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去してエーテルでかためる。AcOEt
−エーテルで再沈澱；1.7ｇ（87％）。融点102〜
103℃，〔α〕23 D＋20.3゜（Ｃ＝0.33MeOH），Rf1＝
0.44 元素分析 C33H38O9N4として 計算値 C62.45，H6.04，N8.83 実測値 C62.31，H6.28，N8.59 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−OCH31.5ｇ
（2.3ミリモル）をMeOH30mlにとかし冷却して
NH2・NH2・H2O 0.5mlを加えて室温で２日間
放置する。析出する結晶をろ取し、MeOHから
再結晶する；1.4ｇ（93％）。融点212〜213℃，
〔α〕23 D−25.9゜（Ｃ＝0.32DMF），Rf1＝0.12 元素分析 C32H38O8N6として 計算値 C60.55，H6.04，N13.24 実測値 C60.31，H6.25，N12.98 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NH−NH2
540mgとｎ−吉草酸0.14mlを用い実施例５の（）
と同様の方法で目的物を得る；420mg（69％）。融
点172〜173℃，Rf1＝0.45。〔α〕24 D−17.5゜（Ｃ＝
0.39DMF）。 元素分析 C37H46O9N6として 計算値 C61.82，H6.45，N11.69 実測値 C61.66，H6.44，N11.43 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NH−NH
−CO−（CH2）3−CH3 250mgを実施例５の（）
と同様な方法で脱保護し精製して目的物105mgを
得る。Rf2＝0.50，〔α〕24 D＋10.8゜（Ｃ＝
0.31MeOH）。 アミノ酸分析：Thr0.97(1)，Gly1.00(1)，Tyr1.10
(1)，Phe1.15(1)平均回収率78％。 実施例17 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NH−NH−CO−CH3の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−OH（0.66ｇ）と
Ｚ−Phe−NHNH−CO−CH3（0.59ｇ）を用い実
施例11の（）と同様にして合成する；0.82ｇ，
融点210−211℃，〔α〕23 D−22.9゜（Ｃ＝0.31，
DMF），Rf1＝0.20 元素分析 C33H38O8N6・H2Oとして 計算値 C59.63，H6.07，N12.64 実測値 C59.99，H6.28，N12.62 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NHNH−COCH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3（0.35ｇ）を用いて実施例11の（）と
同様の方法で処理して目的物0.16ｇを得る。〔α〕
23 D＋21.6゜（Ｃ＝0.30，MeOH），Rf2＝0.40，アミノ
酸分析値：Gly1.00，Ala0.90，Tyr0.95，Phe0.97
（平均回収率82％） 実施例18 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造（Nva＝ノルバリン） （） Ｚ−Gly−Phe−NHNH−CO−CH3の
製造 Ｚ−Phe−NHNH−CO−CH3（42.6ｇ）を
MeOH（400ml）に溶かし、パラジウム黒を触媒
として接触還元を行う。触媒をろ別してMeOH
を留去し、残留物をDMF（100ml）に溶かす。こ
れにＺ−Gly−ONB（44ｇ）を加えて室温で10時
間かきまぜる。DMFを留去して残留物にエーテ
ルを加え粉末としてろ取する。含水アセトニトリ
ルより結晶化する；45.2ｇ，融点154−155℃，
〔α〕23 D−0.9゜（Ｃ＝0.50，DMF），Rf1＝0.52。 元素分析 C21H24O5N4として 計算値 C61.15，H5.87，N13.59 実測値 C61，09，H5.69，N13.18 （） Ｚ−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3の製造 Ｚ−Gly−Phe−NHNH−CO−CH3（５ｇ）を
MeOH（100ml）に溶かしパラジウム黒を触媒と
して接触還元を行う。触媒をろ去してMeOHを
留去して析出した結晶をろ取する。この結晶（Ｈ
−Gly−Phe−NHNH−CO−CH3）3.5ｇのうち
0.89ｇとＺ−（Ｄ）−Nva−ONB（Ｚ−（Ｄ）−Nva
−OH0.80ｇとHONB0.63ｇよりDCC法で合成し
た）をDMF（10ml）に溶かし室温で10時間かきま
ぜる。DMFを留去し残留物にエーテルを加え析
出した沈澱をろ取する。アセトニトリルより結晶
化する；1.3ｇ。融点235−237℃，〔α〕23 D＋3.4゜
（Ｃ＝0.45，DMF），Rf1＝0.44 元素分析 C26H33O6N5として 計算値 C61.04，H6.50，N13.69 実測値 C61.33，H6.62，N13.66 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−NHNH−CO−
CH3（0.92ｇ）をMeOH（50ml）に溶かし、パラジ
ウム黒を触媒として接触還元を行う。触媒をろ別
してMeOHを留去し、残留物をDMF（10ml）に
溶解する。これにＺ−Tyr−ONB（0.86ｇ）を加
え室温で10時間かきまぜる。DMFを留去して残
留物にエーテルを加え析出した沈澱物をろ取す
る。アセトニトリルで結晶化する；0.85ｇ。融点
210〜211℃，〔α〕23 D−18.3゜（Ｃ＝0.48，DMF），
Rf1＝0.38。 元素分析 C35H42O8N6・1/2H2Oとして 計算値 C61.48，H6.33，N12.29 実測値 C61.39，H6.34，N12.09 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3（0.40ｇ）をMeOH（50ml）に溶かしパ
ラジウム黒を触媒として接触還元を行う。触媒を
ろ去してMeOHを留去し、残留物を少量の0.1N
−酢酸水に溶かしてセフアデツクスLH−20のカ
ラム（2.5×120cm）に付す。0.1N−酢酸水で溶出
し、320mlから335mlまでの画分をあつめて凍結乾
燥すると、160mgの目的物を得る。〔α〕23 D＋22.6゜
（Ｃ＝0.30，MeOH），Rf2＝0.44、アミノ酸分析
値：Gly1.00，Nva1.10，Tyr0.99，Phe1.07（平均
回収率83％）。 実施例19 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造（Ser＝セリン） （） Ｚ−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3の製造 実施例18の（）で得たＨ−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3（0.69ｇ）とＺ−（Ｄ）−Ser−
ONB（1.1ｇ）を用いて、実施例18の（）と同
様にして目的物1.2ｇを得る。 融点168−169℃，〔α〕23 D＋3.4゜（Ｃ＝0.5，DMF），
Rf1＝0.25。 元素分析 C24H29O7N5として 駆動値 C57.72，H5.85，N14.02 実測値 C57.33，H5.95，N13.50 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−NHNH−CO−
CH3（0.75ｇ）とＺ−Tyr−ONB（0.72ｇ）を用い
実施例18の（）と同様の方法で目的物0.86ｇを
得る。 融点184−186℃，〔α〕23 D−18.3゜（Ｃ＝0.30，
DMF），Rf1＝0.19。 元素分析 C33H38O9N6として 計算値 C59.81，H5.78，N12.68 実測値 C59.69，H5.82，N12.51 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3（0.40ｇ）を用いて実施例18の（）と
同様の方法で目的物0.21ｇを得る。〔α〕23 D＋11.4゜
（Ｃ＝0.31，MeOH），Rf2＝0.21。アミノ酸分析
値：Ser0.85，Gly1.00，Tyr0.90，Phe0.92。 実施例20 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 （） Ｚ−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3の製造 実施例18の（）で得たＨ−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3（0.50ｇ）とＺ−（Ｄ）−Thr−
OH（0.48ｇ）を用い、実施例18の（）と同様に
して目的物0.71ｇを得る。融点193−195℃，〔α〕
25 D＋5.3゜（Ｃ＝0.41，DMF），Rf1＝0.41 元素分析 C25H31O7N5として 計算値 C58.47，H6.08，N13.64 実測値 C58，13，H6.13，N13.25 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NHNH−CO−
CH3（0.46ｇ）とＺ−Tyr−ONB（0.43ｇ）を用い
実施例18の（）と同様の方法で目的物0.51ｇを
得る。融点208−209℃，〔α〕25 D−19.0゜（Ｃ＝0.50
，
DMF），Rf1＝0.28。 元素分析 C34H40O9N6・1/2H2Oとして 計算値 C59.55，H6.03，N12.25 実測値 C59.79，H6.11，N12.40 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3（0.30ｇ）を用い実施例18の（）と同
様の方法で目的物0.11ｇを得る。〔α〕25 D＋12.0゜
（Ｃ＝0.26，MeOH），Rf2＝0.24、アミノ酸分析
値：Thr1.02，Gly1.00，Tyr0.98，Phe1.04 実施例21 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH2−CH3の製造（Met＝メチオ
ニオン） （） Ｚ−Phe−NHNH−CO−CH2CH3の製
造 Ｚ−Phe−NHNH2（12.5ｇ）と無水プロピオン
酸（5.8ml）を用い実施例４の（）と同様にし
て9.8ｇの目的物を得る。融点203−204℃，〔α〕
21 D−17.6゜（Ｃ＝0.46，DMF），Rf1＝0.60 元素分析 C20H23O4N3として 計算値 C65.92，H6.27，N10.25 実測値 C65.87，H6.72，N9.93 （） Ｚ−Gly−Phe−NHNH−CO−
CH2CH3の製造 Ｚ−Phe−NHNH−CO−CH2CH3（2.2ｇ）と
Ｚ−Gly−ONB（2.2ｇ）を用い、実施例18の
（）と同様の方法で目的物1.8ｇを得る。融点
151−152℃，〔α〕21 D−1.2゜（Ｃ＝0.50，DMF），
Rf1＝0.46。 元素分析 C22H26O5N4として 計算値 C61.96，H6.15，N13.14 実測値 C62.25，H6.23，N12.85 （） BOC−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−NHNH
−CO−CH2−CH3の製造 Ｚ−Gly−Phe−NHNH−CO−CH2CH3（0.77
ｇ）とBOC−（Ｄ）−Met−OH（0.45ｇ）を用い、
実施例18の（）と同様にして目的物0.75ｇを得
る。融点172−173℃，〔α〕24 D＋6.9゜（Ｃ＝0.33，
DMF），Rf1＝0.50。 元素分析 C24H37O6N5S 計算値C55.04，H7.12，N13.37，S6.12 実測値C55.05，H6.94，N13.52，S6.02 （） BOC−Tyr−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH2CH3の合成 BOC−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−NHNH−CO
−CH2−CH3（0.50ｇ）をTFA（５ml）に溶かし室
温で20分間放置する。TFAを留去して残留物に
エーテルを加えて沈澱をろ取し乾燥する。この粉
末をDMF（10ml）に溶かし冷却してTEA（0.14
ml）とBOC−Tyr−ONB（0.44ｇ）を加え室温で
終夜かきまぜる。DMFを留去して、残留物を
AcOEt（100ml）で抽出し水洗後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。AcOEtを留去して析出したゲ
ル状物質をろ取する。AcOEtより再結晶する；
0.45ｇ．融点159−160℃，〔α〕24 D＋0.9゜（Ｃ＝0.46
，
DMF），Rf1＝0.29。 元素分析 C33H46O8N6Sとして 計算値C57.70，H6.75，N12.23，S4.67 実測値C57.92，H6.85，N11.99，S4.49 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH2CH3の製造 BOC−Tyr−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−NHNH
−CO−CH2CH3（0.40ｇ）をTFA（４ml）に溶か
し室温で20分間放置する。TFAを留去して残留
物にエーテルを加え析出するゲル状物質をろ取し
て乾燥する。この粉末を50mlの水に溶かしアンバ
ーライトIRA−410（酢酸型）のカラム（２×５
cm）に通す。通過液と洗液を合して凍結乾燥す
る。得た粉末を少量の0.1N−酢酸水に溶かし、
セフアデツクスLH−20のカラム（2.5×120cm）
につける。0.1N−酢酸水で溶出し、315mlから
330mlまでの画分をあつめて凍結乾燥すると0.25
ｇの目的物を得る。〔α〕21 D＋20.0゜（Ｃ＝0.20，
MeOH），Rf2＝0.46 アミノ酸分析値：Gly1.00，Met0.77，Tyr0.80，
Phe1.02 実施例22 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 （） BOC−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−NHNH
−COCH3の製造 Ｈ−Gly−Phe−NHNH−CO−CH3（0.44ｇ）
とBOC−（Ｄ）−Phe−ONB（0.68ｇ）を用いて実
施例18の（）と同様の方法で目的物（0.68ｇ）
を得る。融点208−209℃，〔α〕23 D＋3.3゜（Ｃ＝
0.45，DMF），Rf1＝0.51 元素分析 C27H35O6N5として 計算値 C61.70，H6.71，N13.33 実測値 C61.45，H6.65，N13.46 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 BOC−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−NHNH−CO
−CH3（0.51ｇ）とＺ−Tyr−ONB（0.46ｇ）を用
いて実施例21の（）と同様にして目的物（0.51
ｇ）を得る。融点203−204℃，〔α〕23 D−13.0゜（Ｃ
＝0.44，DMF），Rf1＝0.38 元素分析 C39H42O8N6として 計算値 C64.80，H5.86，N11.63 実測値 C64.70，H5.95，N11.40 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3（0.45ｇ）をMeOH（50ml）に溶かしパ
ラジウム黒を触媒として接触還元を行う。触媒を
ろ去し、MeOHを留去する。残留物にエーテル
を加えて粉末とし、ろ取する。アセトニトリルよ
り結晶化する；0.22ｇ．〔α〕23 D−11.4゜（Ｃ＝0.35
，
MeOH），Rf2＝0.37. アミノ酸分析：Gly1.00，Tyr0.98，Phe1.95。
パラジウム黒，パラジウム炭素，白金等を触媒と
する接触還元，トリフルオロ酢酸，希塩酸，メタ
ンスルホン酸による酸分解等であるが、この他に
も液体アンモニア中ナトリウムによる還元、ある
いはトリフルオロメタンスルホン酸や、臭化水素
酸の氷酢酸溶液，弗化水素等による酸分解もあげ
られる。これらの反応は一般に−20℃から40℃の
適温で行われるが、酸分解においてはアニソー
ル，フエノール，チオアニソールの如きカチオン
捕足剤の添加が有効である。 この様にして製造されたペプチド誘導体（）
は反応終了後、ペプチドの分離手段、たとえば抽
出，分配，再沈殿，再結晶，カラムクロマトグラ
フイーなどによつて採取される。 ペプチド（）は有機酸，無機酸などと常法に
より塩を形成したものとして得ることが出来る
が、一般的には酢酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，
塩酸塩，硫酸塩などが好ましい。 以下に、本発明の化合物（）の薬理実験例を
挙げる。 熱板法： 生後４週令，体重18〜22ｇのTa：CF1マウス
を用いた。55±0.5℃に保持した銅板上に動物を
おくと、熱刺激のため後足裏をなめたり、跳び上
つて逃れようとする反応を示す。20秒以内にこの
ような反応を示すマウスをえらび、１群10匹とし
て実験を行つた。検体を静脈内あるいは皮下に注
射して、５，10，20，30，45，60分後に上記同
様、反応時間の測定を行ない非治療群（対照群）
の反応時間と比較した。なお、非可逆的な足裏損
傷を避けるために、反応時間測定は60秒を限度と
した。次式により鎮痛作用（延長率％）を求める
と共に、有意差検定（ｔ−test）を行ない効果を
判定した。 鎮痛作用（％）＝投与後の反応時間（秒）−
投与前の反応時間（秒）／60−投与前の反応時間（秒）
×100 本願の化合物（）は上記テストに於いて
200μｇ以下の用量で５〜20分をピークとする延
長率が40％以上の鎮痛作用が認められ、特に効果
の大きな化合物では20μｇ以下の微量でも明瞭な
鎮痛作用が認められる。 本発明の化合物（）は、上記したように、マ
ウスを使用する熱板法によつて、静脈内投与で約
１〜10mg／Kgの範囲の用量で明確な鎮痛効果を示
し、β−エンドルフインより優れた効果を示すこ
とから鎮痛薬として有用なものである。したがつ
て、本発明の化合物（）およびその薬理的に許
容され得る酸付加塩は、たとえば哺乳動物（例、
マウス，ラツト，ウサギ，イヌ，サル，人など）
の末期ガンその他の激痛に対して鎮痛薬として使
用し得る。 本発明の化合物（）およびその酸付加塩の毒
性はきわめて低く、薬効有効量をはるかに上まわ
る200mg／Kgでも死亡例はない。 本発明の化合物は、遊離体としてあるいはその
酸付加塩として投与され得る。その投与量は、化
合物（）の遊離体の場合は、一般に体重１Kgあ
たり0.1mgないし50mgの範囲の適量である。本発
明の化合物（）の酸付加塩の投与量は、化合物
（）の遊離体の量として、一般に体重１Kg当り
0.1mg〜50mgの範囲の適量である。本化合物は主
として非経口的に投与（例、静脈あるいは皮下注
射，直腸投与）されるが、場合によつては経口投
与されることもある。また、手術時の連続注入，
点滴は特に有用である。 剤型としては、たとえば注射剤，坐剤，散剤な
どがあげられるが、点滴用剤も有用である。本化
合物は物質として安定であるため生理食塩水の溶
液として保存できるが、マニトール，ソルビトー
ルを添加して凍結乾燥アンプルとし、使用時に溶
解することもできる。静脈注射又は皮下注射の場
合、たとえば生理食塩水に濃度が12.5〜25mg／ml
となるように溶解したものを用いると好ましい。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。最終物の精製に用いたセフアデツクス
LH−20は、フアーマシア社（スエーデン）の製
品である。製造した化合物の純度はメルク社キー
ゼルゲル60F−254を用い薄層クロマトで調べた。
展開溶媒は次に示す。 Rf1：クロロホルム−メタノール−酢酸（９：
１：0.5） Rf2：酢酸エチルエステル−ピリジン−酢酸−
水（60：20：６：10） 実施例１Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−（CH2）2−OHの製造 （） Ｚ−（Ｄ）−Leu−Gly−OHの製造 グリシン3.3ｇを20mlの水にとかし、重たん酸
ソーダ3.4ｇを加えかきまぜながらＺ−（Ｄ）Leu
−ONB17.0ｇ（40ミリモル）のDMF溶液（100
ml）を加える。室温で終夜かきまぜてのちDMF
を留去し、残留物にAcOEt200mlとＮ−塩酸水50
mlを加える。AcOEt層を水洗してのち無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去して残留
物を石油ベンジンで結晶化する。 AcOEt−石油ベンジンで再結晶する；9.8ｇ
（75％）。融点110−111℃，〔α〕27 D＋24.3゜（Ｃ＝
1.0，MeOH），Rf1＝0.42。 元素分析 C16H22O5N2として 計算値：C59.61，Ｈ：6.88，N8.69 実測値：C59.59，H6.85，N8.74 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−OHの製造 Ｚ−（Ｄ）−Leu−Gly−OH7.0ｇ（22ミリモル）
をMeOH100mlにとかし、パラジウム黒を触媒と
して、接触還元を行う。触媒をろ去してMeOH
を留去し残留物をTHF−水（100ml−10ml）の混
合溶媒にけんだくし冷却してTEA3mlを滴下して
溶かす。これにＺ−Tyr−ONB10.5ｇを加え室温
で終夜かきまぜる。THFを留去して残留物に
AcOEt200mlとＮ−塩酸水25mlを加え、AcOEt層
を水洗して無水硫酸ソーダで乾燥する。AcOEt
を留去して残留物をエーテルでかためる。
AcOEtより再結晶する；8.2ｇ（78％）。融点179
−181℃，〔α〕27 D＋45.2゜（Ｃ＝0.5，MeOH），Rf1
＝0.38 元素分析 C25H31O7N3として 計算値：C61.68，H6.51，N8.64 実測値：C61.84，H6.44，N8.66 （） Ｚ−Phe−NH−NH−CH2−CH2−OH
の製造 Ｚ−Phe−ONB6.9ｇ（15mmoles）と２−ヒド
ラジノエタノール1.14ｇをジオキサン50mlに加え
てとかし、室温で３時間かきまぜる。ジオキサン
を留去して析出した結晶をエーテルで洗いろ取す
る。エタノールより再結晶する；4.3ｇ（81％）。
融点149−150℃，〔α〕20 D−8.8゜（Ｃ＝0.5，
MeOH），Rf1＝0.57。 元素分析 C19H23O4N3として 計算値：C63.85，H6.48，N11.76 実測値：C63.93，H6.48，N11.61 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CH2−CH2−OHの製造 Ｚ−Phe−NH−NH−CH2−CH2−OH570mg
（1.6mmoles）をMeOH50mlにとかし、パラジウ
ム黒を触媒として接触還元を行う。触媒をろ去し
てMeOHを留去し残留物をTHF5mlにとかす。
他方Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−OH727mg
（1.5mmoles）をTHF20mlにとかし０℃に冷却し
てHONB295mgとDCC340mgを加え０℃で３時間
かきまぜる。不溶物をろ去してろ液を先に調製し
たアミンコンポーネントのTHF溶液に合し、室
温で終夜かきまぜる。THFを留去して残留物を
AcOEt100mlで抽出し、水洗する。AcOEtを留去
して析出したゲル状物質をろ取する。エタノール
〜エーテルで再沈澱する；850mg（83％）。融点
151℃，〔α〕20 D＋14.8゜（Ｃ＝0.5，MeOH），Rf1＝
0.28。 元素分析 C36H46O8N6として 計算値：C62.59，H6.71，N12.17 実測値：C61.96，H6.99，N11.81 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CH2−CH2−OHの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH−NH
−CH2−CH2−OH500mgをMeOH50mlにとかし
パラジウム黒を触媒として接触還元を行う。触媒
をろ去してMeOHを留去し残留物にＮ−酢酸50
mlを加え、不溶物をろ別する。ろ液を凍結乾燥し
て得た粉末を少量のＮ−酢酸水にとかしセフアデ
ツクスLH−20のカラム（2.5×120cm）に付し、
Ｎ−酢酸水で溶出する。307mlから340mlまでの溶
出画分をあつめて凍結乾燥する；310mg（62％），
〔α〕20 D＋16.7゜（Ｃ＝0.35，MeOH），Rf2＝0.41，ア
ミノ酸分析値（酸水解物）：Gly1.05(1)，Leu1.00
(1)，Tyr0.71(1)，Phe0.92(1)，平均回収率75％。 実施例２Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−
OMeの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−OH1.45ｇと
HONB590mgをTHF50mlにとかし０℃に冷却し
てDCC680mgを加え４時間かきまぜる。析出した
尿素体をろ去してろ液にＨ−Phe−OMe・塩酸塩
750mgとTEA0.5mlを加え室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をAcOEt100mlで抽出し、
５％重そう水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。AcOEtを留去して石油ベンジンでかためる。
AcOEt−エーテルで再沈澱；1.73ｇ（89％）。融
点100〜101℃，〔α〕22 D−2.6゜（Ｃ＝0.5，DMF），
Rf1＝0.68。 元素分析 C35H42O8N4として 計算値：C65.00，H6.55，N8.66 実測値：C64.97，H6.95，N8.62 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−OMe517mg
をDMF5mlにとかしNH2−NH2・H2O 0.1mlを加
えて室温で３日間放値する。DMFを留去して残
留物に水を加えてかためろ取する。MeOH−エ
ーテルで再沈澱する；410mg（80％）。融点176−
177℃（分解），〔α〕22 D−22.7゜（Ｃ＝0.4，DMF），
Rf1＝0.20。 元素分析 C34H42O7N6・1/2H2Oとして 計算値：C62.27；H6.45，N12.82 実測値：C62.03，H6.57，N12.64 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH−
NH2350mgをMeOH50mlにとかし酢酸0.1mlを加
えパラジウム黒を触媒として接触還元する。触媒
をろ去してろ液を濃縮し残留物を少量のＮ−酢酸
水にとかしてセフアデツクスLH−20のカラム
（2.5×120cm）に付し、Ｎ−酢酸水で溶出する。
320mlから340mlまでの溶出画分をあつめて凍結乾
燥する；210mg（60％），〔α〕22 D＋22.6゜（Ｃ−0.38
，
MeOH），Rf2＝0.34。アミノ酸分析値（酸水解
物）：Gly1.00(1)，Leu1.00(1)，Tyr0.90(1)，
Phe1.02(1)（平均回収率70％）。 実施例３ Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NH−NH2の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−OHの製造 Ｚ−（Ｄ）−Ala−Gly−OBut8.2ｇをMeOH200
mlにとかしパラジウム黒を触媒として接触還元を
行う。触媒をろ去してMeOHほ留去し残留物を
トリフルオロ酢酸70mlにとかし室温に40分間放置
する。トリフルオロ酢酸を留去して残留物をエー
テルでかためろ取する。この粉末を水50mlにけん
だくし重炭酸ソーダ4.7ｇを加えとかす。この溶
液にＺ−Tyr−ONB13.3ｇ（28ミリモル）の
THF溶液100mlを加え室温で終夜かきまぜる。反
応液にＮ−塩酸水を加えて中和し、AcOEt150ml
で抽出する。水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。AcOEtを留去してエーテルでかためろ取
する。AcOEtより再結晶する；8.5ｇ（69％）。融
点184−185℃，〔α〕22 D＋25.6゜（Ｃ＝0.5，MeOH），
Rf1＝0.16。 元素分析 C22H25O7N3として 計算値：C59.58，H5.68，N9.48 実測値：C59.29，H5.81，N9.32 （） Ｚ−Phe−NHNH−BOCの製造 Ｚ−Phe−ONB18.4ｇとNH2−NH−BOC5.3
ｇをTHF100mlにとかし室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をAcOEt150mlで抽出し、
クエン酸水と５％重そう水で洗う。無水Na2SO4
で乾燥し、AcOEtを留去する。石油ベンジンで
かためろ取する。AcOEt−石油ベンジンで再結
晶する；13.2ｇ（80％）。融点107−109℃，〔α〕
19D−23.4゜（Ｃ＝0.5，MeOH），Rf1＝0.71。 元素分析 C22H27O5N3として 計算値：C63.90，H6.58，N10.16 実測値：C64.18，H6.61，N9.88 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−BOCの製造 Ｚ−Phe−NH−NH−BOC3.6ｇをMeOH100
mlにとかし酢酸0.5mlを加えパラジウム黒を触媒
として接触還元を行う。触媒をろ去してろ液に
DMF10mlを加えMeOHを留去する。他方Ｚ−
Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−OH3.5ｇとHONB1.56
ｇをTHF50mlにとかし０℃に冷却してDCC1.80
ｇを加え０℃で６時間かきまぜる。不溶物をろ別
してろ液をアミンコンポーネントに合し室温で終
夜かきまぜる。THFを留去して残留物を
AcOEt150mlで抽出し、５％重そう水，クエン酸
水で洗う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
AcOEtを留去して石油ベンジンでかためる。 AcOEt−石油ベンジンで再結晶する；3.7ｇ
（67％）。融点143−146℃（分解），〔α〕22 D−25.4
゜
（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝0.38。 元素分析 C36H44O9N6として 計算値：C61：35，H6.29，N11.93 実測値：C61.05，H6.42，N11.58 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−BOC3.5ｇをトリフルオロ酢酸30mlにとかし室
温で20分間放置する。トリフルオロ酢酸を留去し
て残留物をエーテルでかためろ取する。この粉末
をDMF10mlにとかしTEA1.4mlを加えてかきま
ぜる。DMFを留去して残留物を水でかためろ取
する。メタノール〜エーテルで再沈澱する；2.8
ｇ（96％）。融点182〜184℃（分解），〔α〕22 D−
23.0（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝0.17 元素分析 C31H36O7N6として 計算値：C61.58，H6.00，N13.90 実測値：C61.32，H5.91，N13.72 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−
NH2250mgをMeOH50mlにとかし酢酸0.1mlを加
えてパラジウム黒の存在下接触還元を行う。触媒
をろ去して残留物を少量のＮ−酢酸水にとかしセ
フアデツクスLH−20のカラム（2.5×120cm）に
付しＮ−酢酸水で溶出する。310mlから335mlまで
の溶出画分をあつめて凍結乾燥する；95mg（38
％），〔α〕22 D＋20.5゜（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2＝
0.22，アミノ酸分析値（塩酸水解物）：Gly1.00
(1)，Ala1.05(1)，Tyr0.89(1)，Phe1.01(1)（平均回
収率81％）。 実施例４Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH3の製造 （） Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH22.03ｇ（6.5ミリモル）を
THF50mlにとかし、冷却して無水酢酸1.4mlと
TEA0.9mlを滴下する。室温で２時間かきまぜ
る。析出した結晶をろ取してエーテルで洗う。
AcOEtより再結晶する；1.9ｇ（83％）。融点205
−206℃，〔α〕23 D−16.4゜（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝
0.60 元素分析 C20H23O5N3として 計算値：C62.32，H6.02，N10.90 実測値：C62.38，H6.09，N10.49 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH3700mgを
MeOH50mlにとかし、酢酸0.2mlを加えパラジウ
ム黒を触媒として接触還元を行う。触媒をろ去し
MeOHを留去して残渣をTHF20mlにとかす。他
方Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−OH680mg（1.4ミ
リモル）とHONB300mgをTHF20mlにとかし冷
却してDCC330mgを加え０℃で５時間かきまぜ
る。不溶物をろ去してろ液を先に調製したアミン
コンポーネントに合し室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残渣にAcOEtを加えかためてろ
取する。メタノール〜AcOEtで再沈澱する；0.71
ｇ（74％）。融点184−185℃，〔α〕23 D−13.4゜（Ｃ
＝
0.50mlにとかし酢酸0.1mlを加えてパラジウム黒
の存在下接触還元を行う。触媒をろ去して残留物
を少量のＮ−酢酸水にとかしセフアデツクスLH
−20のカラム（2.5×120cm）に付しＮ−酢酸水で
溶出する。310mlから335mlまでの溶出画分をあつ
めて凍結乾燥する；95mg（38％），〔α〕22 D＋20.5゜
（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2＝0.22，アミノ酸分析値
（塩酸水解物）：Gly1.00(1)，Ala1.05(1)，Tyr0.89
(1)，Phe1.01(1)（平均回収率81％）。 実施例４Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH3の製造 （） Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH22.03ｇ（6.5ミリモル）を
THF50mlにとかし、冷却して無水酢酸1.4mlと
TEA0.9mlを滴下する。室温で２時間かきまぜ
る。析出した結晶をろ取してエーテルで洗う。
AcOEtより再結晶する；1.9ｇ（83％）。融点205
−206℃，〔α〕23 D−16.4゜（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝
0.60 元素分析 C20H23O5N3として 計算値：C62.32，H6.02，N10.90 実測値：C62.38，H6.09，N10.49 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH3700mgを
MeOH50mlにとかし、酢酸0.2mlを加えパラジウ
ム黒を触媒として接触還元を行う。触媒をろ去し
MeOHを留去して残渣をTHF20mlにとかす。他
方Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−OH680mg（1.4ミ
リモル）とHONB300mgをTHF20mlにとかし冷
却してDCC330mgを加え０℃で５時間かきまぜ
る。不溶物をろ去してろ液を先に調製したアミン
コンポーネントに合し室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残渣にAcOEtを加えかためてろ
取する。メタノール〜AcOEtで再沈澱する；0.71
ｇ（74％）。融点184−185℃，〔α〕23 D−13.4゜（Ｃ
＝
0.5，DMF），Rf1＝0.28 元素分析 C36H44O8N6として 計算値：C62.77，H6.44，N12.20 実測値：C62.52，H6.81，N12，04 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Leu−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH3500mgをMeOH50mlにとかし酢酸１
mlを加えてパラジウム黒を触媒として接触還元を
行う。触媒をろ去してろ液を留去し残渣に水を加
えて不溶物をろ去する。ろ液を凍結乾燥して得た
粉末を少量のＮ−酢酸水にとかしセフアデツクス
LH−20のカラム（2.5×120cm）に付し、Ｎ−酢
酸水で溶出する。320mlから345mlまでの溶出画分
をあつめて凍結乾燥する；245mg（50％）。〔α〕23 D
＋26.7゜（Ｃ＝0.3，MeOH），Rf2＝0.41，アミノ酸
分析値（塩酸水解物）：Gly1.00(1)，Leu1.05(1)，
Tyr0.93(1)，Phe1.02(1)（平均回収率82％）。 実施例５ Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NH−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−
NH2604mg（１ミリモル）とHOBT297mg，CH3
（CH2）3COOH0.2mlをDMF5mlにとかし０℃に冷
却してDCC454mgを加え０℃で４時間室温で終夜
かきまぜる。不溶物をろ去しDMFを留去し、残
留物をAcOEt100mlで抽出し、５％重そう水で洗
う。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、AcOEtを留
去して析出したゲル状物質をエーテルでろ取す
る。メタノール〜AcOEtで再沈澱する；480mg
（70％）。融点178−179℃，〔α〕23 D−22.4゜（Ｃ＝
0.16，DMF），Rf1＝0.46 元素分析 C36H44O8N6として 計算値：C62.77，H6.44，N12.20 実測値：C62.71，H6.77，N11.98 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−（CH2）3−CH3430mgをMeOH50mlにとか
し１mlの酢酸を加えてパラジウム黒を触媒とし、
接触還元を行う。触媒をろ去してMeOHを留去
し残留物を少量のＮ−酢酸水にとかしセフアデツ
クスLH−20のカラム（2.5×120cm）に付し、Ｎ
−酢酸水で溶出する。325mlから340mlまでの溶出
画分をあつめて凍結乾燥する；240mg（56％）。
〔α〕23 D＋24.5゜（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2＝0.47，ア
ミノ酸分析値（塩酸水解物）：Gly1.00(1)，
Ala0.95(1)，Tyr0.88(1)，Phe1.01(1)（平均回収率
82％） 実施例６ Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NH−NH−CO−CH2−CH−（CH3）2の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH−（CH3）2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−
NH2530mg（0.88ミリモル）と（CH3）2−CH−
CH2−COOH0.15mlを用い実施例５の（）の場
合と同様にして調製する；320mg（53％）。融点
228−230℃，〔α〕23 D−23.9゜（Ｃ＝0.28，DMF），
Rf1＝0.46 元素分析 C36H44O8N6として 計算値：C62.77，H6.44，N12.20 実測値：C62.58，H6.35，N11.95 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH−（CH3）2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH2−CH−（CH3）2170mgを用い実施例５
の（）の場合と同様にして調製する；105mg
（62％）。〔α〕23 D＋21.1゜（Ｃ＝0.18，MeOH），Rf2
＝0.49，アミノ酸分析値（塩酸水解物）：Gly1.00
(1)，Ala1.02(1)，Tyr0.96(1)，Phe1.02(1)（平均回
収率80％）。 実施例７Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）2−Clの製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）2−Clの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−
NH2513mg（0.85ミリモル）とCl−CH2−CH2−
COOH120mgを用い実施例５の（）と同様にし
て調製する；360mg（59％）。融点169−170℃，
〔α〕23 D−21.1゜（Ｃ＝0.37，DMF） 元素分析 C34H39O8N6・Cl 計算値：C58.74，H5.65，N12.09，Cl5.10 実測値：C58.61，H5.59，N11.81，Cl4.92 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）2−Clの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−（CH2）2−Cl250mgを実施例５の（）の
場合と同様にして調製する；150mg（60％）。〔α〕
23 D＋20.5゜（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2＝0.42。アミノ
酸分析値（酸水解物）：Gly1.01(1)，Ala0.95(1)，
Tyr0.88(1)，Phe0.98(1)（平均回収率79％）。 実施例８Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−OHの製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−OHの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−PheNH−−NH2
540mgとHO−CH2−CH2−COOH0.12mlを用い、
実施例５の（）と同様にして調製する；320mg
（53％）。融点178−179℃，〔α〕23 D−22.3゜（Ｃ＝
0.3，DMF），Rf1＝0.10 元素分析 C34H40O9N6として 計算値：C60.34，H5.96，N12.42 実測値：C59.98，H5.85，N12.18 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−OHの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH2−CH2−OH250mgより実施例５の
（）と同様にして目的物をうる；100mg（40％），
〔α〕23 D＋19.5゜（Ｃ＝0.21，MeOH），Rf2＝0.32アミ
ノ酸分析値（酸水解物）：Gly1.00(1)，Ala1.05(1)，
Tyr0.92(1)，Phe1.00(1)（平均回収率79％）。 実施例９Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH3の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH2
495mg（0.82ミリモル）とCH3−CH2−COOH0.1
mlを用い、実施例５の（）と同様にして調製す
る；350mg（65％）融点190−191℃，〔α〕23 D−
20.5゜（Ｃ＝0.3，DMF），Rf1＝0.26。 元素分析 C34H40O8N6として 計算値：C61.80，H6.10，N12.72 実測値：C61.53，H6.02，N12.65 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−H3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH2−CH3250mgを実施例５の（）と同
様にして目的物をうる。；130mg（52％），〔α〕23 D
＋25.5゜（Ｃ＝0.23，MeOH），Rf2＝0.42。アミノ
酸分析値（酸水解物）：Gly1.00(1)，Ala0.95(1)，
Phe1.01(1)，Tyr0.95(1)（平均回収率81％）。 実施例10Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−NH2の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−NH−Ｚの製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH2
495mg（0.82mmols）とＺ−β−Ala−ONB390mg
をDMF10mlにとかし冷却してTEA0.14mlを加え
室温で終夜かきまぜる。DMFを留去して残留物
をAcOEt100mlで抽出し、５％重そう水で洗い無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去し
て残留物をエーテルでかためろ取する。メタノー
ル〜AcOEtで再沈澱する；370mg（56％）。融点
231−233℃，〔α〕23 D−21.5゜（Ｃ＝0.27，DMF），
Rf1＝0.26。 元素分析 C42H47O10N7 計算値：C62.28，H5.85，N12，10 実測値：C61，99，H5.94，N11.95 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2CH2−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH2−CH2−NH−Z280mgを実施例５の
（）と同様に処理して目的物をうる；160mg（61
％）。 〔α〕23 D＋16.7゜（Ｃ＝0.27，MeOH），Rf2＝0.07，
アミノ酸分析値：Gly1.00(1)，Ala0.95(1)，β−
Ala0.99(1)，Tyr0.89(1)，Phe1.00(1)（平均回収率
79％）。 実施例11Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）2−CH3の製造 （） の製造 Ｚ−Phe−NH−NH2 2.5ｇ（8mmoles）を
DMF30mlにとかし冷却してCH3CH2CH2COCl0.9
mlとTEA1.1mlを加え室温で５時間かきまぜる。
反応液に水を加えて析出する結晶をろ取して乾燥
する。AcOEt−石油ベンジンより再結晶する；
2.6ｇ（85％）。融点150−156℃，〔α〕23 D−27.2゜
（Ｃ＝0.5，MeOH），Rf1＝0.71。 元素分析 C21H25O4N3として 計算値：C65.46，H6.48，N10.87 実測値：C65.78，H6.57，N10.96 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2−CH2−CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH2−CH2−CH3
505mgをMeOH50mlにとかしパラジウム黒を触媒
として接触還元を行う。触媒をろ去してMeOH
を留去し残留物をTHF20mlにとかす。他方Ｚ−
Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−OH530mgとHONB237
mgをTHF50mlにとかし０℃に冷却してDCC271mg
を加え０℃で４時間かきまぜる。析出した尿素体
をろ去し、ろ液を先に調製したアミンコンポーネ
ントに合し、室温で終夜かきまぜる。THFを留
去して残留物をAcOEt100mlで抽出し、５％重そ
う水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去して残留物をエーテルでかためろ
取する。AcOEtより再沈澱する；420mg（50％）。
融点203〜206℃，〔α〕23 D−0.4゜（Ｃ＝0.5，
MeOH），Rf1＝0.28。 元素分析 C35H42O8N6として 計算値：C62.30，H6.27，N12.46 実測値：C62.60，H6.52，N12.18 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH2CH2CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH2−CH2−CH3 250mgをMeOH50mlに
とかし、0.2mlの酢酸を加えてパラジウム黒を触
媒として接触還元を行う。触媒をろ去して、ろ液
を濃縮し残留物を少量のＮ−酢酸水にとかしセフ
アデツクスLH−20のカラム（2.5×125cm）に付
し、Ｎ−酢酸水で溶出する。320mlから340mlまで
の溶出画分をあつめて凍結乾燥する；110mg（44
％）。〔α〕23 D＋23.2゜（Ｃ＝0.25，MeOH），Rf2＝
0.40，アミノ酸分析（塩酸水解物）：Gly1.06(1)，
Ala1.00(1)，0.93(1)，Phe0.93(1)（平均回収率90
％）。 実施例12Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−OCH2−CH3の製造 （） Ｚ−Phe−NH−NH−CO−OCH2−
CH3の製造 Ｚ−Phe−NH−NH2 1.8ｇ（5.7ミリモル）と
クロル炭酸エチル0.7mlを用い実施例11の（）
と同様にして合成する；1.5ｇ（69％）。融点134
℃，〔α〕23 D−20.6゜（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝0.69。 元素分析 C20H23O5N3として 計算値：C62.32，H6.02，N10.90 実測値：C62.38，H6.09，N10.49 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−OCH2−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−OH580mg（1.3ミ
リモル）とＺ−Phe−NH−NH−CO−OCH2−
CH3 620mgを用い実施例11の（）と同様にして
合成する；820mg（93％），融点154−155℃，〔α〕
23 D−24.2゜（Ｃ＝0.45，DMF），Rf1＝0.40。 元素分析 C34H40O9N6として 計算値：C60.34，H5.96，N12.42 実測値：C60.09，H5.87，H12.21 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−OCH2−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−OCH2−CH3 450mgを実施例11の（）
と同様の方法で処理して目的物をうる；240mg
（53％），〔α〕23 D＋18.1゜（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2
＝
0.49。アミノ酸分析値：Gly1.00(1)，Ala0.98(1)，
Tyr0.88(1)，Phe1.02(1)，（平均回収率78％）。 実施例13 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−NH−
NH2の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−
OCH3の製造 Ｚ−MePhe−OH1.8ｇ（5.7ミリモル）を
MeOH20mlにとかし、5N−塩酸／ジオキサン２
mlを加えて室温で終夜放置する。溶媒を留去して
残留物をAcOEt100mlで抽出し水洗して無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去して1.5ｇ
の油状物をうる。このうち1.1ｇをMeOH50mlに
とかしパラジウム黒を触媒として接触還元を行
う。触媒をろ去してMeOHを留去し、残留物を
DMF20mlにとかす。これにＺ−Tyr−（Ｄ）−Ala
−Gly−OH1.55ｇ（3.5ミリモル）とHONB0.75
ｇを加え、０℃に冷却してDCC0.80ｇを加え０℃
で５時間室温で終夜かきまぜる。析出した尿素体
をろ去しDMFを留去する。残留物をAcOEt100
mlで抽出し、５％重そう水で洗う。無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、AcOEtを留去してエーテルで
かためる。MeOH−エーテルで再沈澱する；1.2
ｇ（56％）。融点103−104℃，〔α〕23 D−17.2゜（Ｃ
＝
0.31，MeOH），Rf1＝0.68。 元素分析 C33H38O8N4として 計算値：C64.06，H6.19，N9.06 実測値：C63.91，H6.05，N8.89 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−
NH−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−
OCH31.0ｇ（1.6ミリモル）を実施例２の（）
と同様にNH2−NH2−H2O 0.5mlで処理して目
的物をうる；820mg（82％）。融点95〜96℃（分
解），〔α〕23 D−26.8゜（Ｃ＝0.5，DMF），Rf1＝0.29
。 元素分析 C32H38O7N6として 計算値：C62.12，H6.19，N13.59 実測値：C61.85，H6.28，N13.09 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−
NH−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−MePhe−NH−
NH2 300mgを実施例５の（）と同様に処理し
て目的物をうる；155mg（52％），〔α〕23 D＋12.0゜
（Ｃ＝0.2，MeOH），Rf2＝0.46，アミノ酸分析値
（酸水解物）：Gly1.00(1)，Ala0.98(1)，Tyr0.91(1)
（平均回収率79％）。 実施例14 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NHNH−
COCH2−CH2−CH2−Clの製造 （） Ｚ−Phe−NHNH−COCH2−CH2−
CH2−Clの製造 Ｚ−Phe−NHNH2 3.13ｇ（10mmoles）とγ
−クロル酪酸1.27ｇ（10mmoles）をDMF40mlに
溶かし、０℃に冷却してDCC2.2ｇを加えて20時
間室温でかきまぜる。反応液をろ過して後、減圧
乾固し、残留物を酢酸エチル150mlに溶かし、水、
Ｎ−塩酸水、４％炭酸水素ナトリウム溶液で洗つ
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧乾固
する。酢酸エチル−石油エーテルで結晶化すると
針状晶３，６ｇ（85.7％）を得る。融点185−186
℃。Rf1＝0.32 元素分析 C21H24O4N2Clとして 計算値：C60.35，H5.79，N10.06，Cl 8.49 実測値：C60.51，H5.60，N10.15，Cl 8.27 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NHNH−COCH2CH2・Clの製造 Ｚ−Phe−NHNHCOCH2−CH2−CH2−Cl
420mgをメタノール50ml中でパラジウム黒を触媒
として接触還元する。触媒をろ去して、ろ液を減
圧乾固し、残留物とＺ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly
−OH445mgをDMF10mlにとかし、これに
HONB180mgを加えてＯ℃に冷却しながら
DCC250mgを加える。０℃で３時間、室温で12時
間かきまぜた後、不溶物をろ去して減圧でDMF
を留去する。これにｎ−ブタノールと酢酸エチル
の１：２の混合液100mlにとかし、Ｎ−塩酸と４
％炭酸水素ナトリウム水で洗浄する。水洗して減
圧で溶媒を留去し、メタノール50mlに溶解し、１
mlの氷酢酸を加えてパラジウム黒を触媒として接
触還元する。触媒をろ去して減圧乾固し、残留物
をＮ−酢酸水10mlに溶解する。不溶物をろ去して
セフアデツクスLH−20のカラム（３×45cm）に
流し込み、Ｎ−酢酸水で流すと、215ml〜236mlの
区分に目的物が流出して来るので、これを集め凍
結乾燥すると360mgの目的物を得る。Rf2＝0.485，
〔α〕23 D＋18.2゜（Ｃ＝0.28，MeOH），アミノ酸分
析：Gly1.00(1)，Ala1.02(1)，Tyr0.89(1)，Phe1.00
(1)，平均回収率78％。 実施例15 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NH−NH−CO−CH（OH）−CH3の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH（OH）−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NHNH2
510mgと乳酸0.1mlを用い実施例５の（）と同様
の方法で目的物を得る；420mg（73％）。融点134
−135℃，Rf1＝0.24，〔α〕24 D−21.7゜（Ｃ＝
0.7DMF）。 元素分析 C34H40O9N6・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ＝59.55，H6.02，N12.25 実測値：C59.74，H6.29，N12，47 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH
−NH−COCH（OH）−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH（OH）−CH3 300mgを実施例５の
（）と同様な方法で脱保護し精製して目的物160
mgを得る。Rf2＝0.34，〔α〕24 D＋16.7゜（Ｃ＝
0.45MeOH）。 アミノ酸分析：Gly0.91(1)，Ala 1.00(1)，Tyr0.97
(1)，Phe1.03(1)（平均回収率81％） 実施例16 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−
NH−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造（Thr＝
スレオニン） （） Ｚ−（Ｄ）−Thr−Gly−OButの製造 Ｚ−（Ｄ）−Thr−OH5.06ｇ（20ミリモル）と
Ｈ−Gly−OBut3.60ｇをTHF50mlにとかし０℃
に冷却してHONB3.94ｇとDCC4.54ｇを加えて０
℃で３時間室温で終夜かきまぜる。不溶物をろ去
してTHFを留去し残留物をAcOEt100mlで抽出
し、５％重そう水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。AcOEtを留去して石油ベンジンで結
晶化する。 AcOEt〜石油ベンジンで再結晶する；5.0ｇ
（69％）。融点56−57℃，〔α〕23 D＋13.8゜（Ｃ＝
0.5MeOH），Rf1＝0.69 元素分析 C18H26O6N2として 計算値：C59.00，H7.15，N7.65 実測値：C58.73，H7.11，N7.87 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−OHの製造 Ｚ−（Ｄ）−Thr−Gly−OBut4.6ｇ（12.5ミリモ
ル）をMeOH100mlにとかしパラジウム黒を触媒
として接触還元を行う。触媒をろ去してMeOH
を留去し残留物をTHF50mlにとかす。これにＺ
−Tyr−ONB5.9ｇを加え室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をAcOEt100mlで抽出し、
５％重そう水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。AcOEtを留去して析出したゲル状物質をろ
取して乾燥する（3.9ｇ）。このうち3.7ｇをトリ
フルオロ酢酸40mlにとかし室温で40分間放置す
る。トリフルオロ酢酸を留去して残留物をエーテ
ルでかためろ取する。AcOEtより再結晶する；
2.9ｇ（87％）。融点143−144℃，〔α〕23 D＋18.2゜
（Ｃ＝0.5MeOH），Rf2＝0.49 元素分析 C23H27O8N3・1/2H2Oとして 計算値 C57.25，H5.85，N8.87 実測値 C57.57，H5.92，N8.55 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−
OCH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−OH1.5ｇ（3.1ミ
リモル）とHONB0.63ｇをTHF50mlにとかし０
℃に冷却してDCC0.72ｇを加えて０℃で３時間か
きまぜる。反応液にＨ−Phe−OCH3・塩酸塩
0.73ｇとTEA0.49mlを加え室温で終夜かきまぜ
る。不溶物をろ去し、THFを留去して残留物を
AcOEt100mlで抽出し、５％重そう水、Ｎ−塩酸
水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去してエーテルでかためる。AcOEt
−エーテルで再沈澱；1.7ｇ（87％）。融点102〜
103℃，〔α〕23 D＋20.3゜（Ｃ＝0.33MeOH），Rf1＝
0.44 元素分析 C33H38O9N4として 計算値 C62.45，H6.04，N8.83 実測値 C62.31，H6.28，N8.59 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NH
−NH2の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−OCH31.5ｇ
（2.3ミリモル）をMeOH30mlにとかし冷却して
NH2・NH2・H2O 0.5mlを加えて室温で２日間
放置する。析出する結晶をろ取し、MeOHから
再結晶する；1.4ｇ（93％）。融点212〜213℃，
〔α〕23 D−25.9゜（Ｃ＝0.32DMF），Rf1＝0.12 元素分析 C32H38O8N6として 計算値 C60.55，H6.04，N13.24 実測値 C60.31，H6.25，N12.98 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NH−NH2
540mgとｎ−吉草酸0.14mlを用い実施例５の（）
と同様の方法で目的物を得る；420mg（69％）。融
点172〜173℃，Rf1＝0.45。〔α〕24 D−17.5゜（Ｃ＝
0.39DMF）。 元素分析 C37H46O9N6として 計算値 C61.82，H6.45，N11.69 実測値 C61.66，H6.44，N11.43 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH2）3−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NH−NH
−CO−（CH2）3−CH3 250mgを実施例５の（）
と同様な方法で脱保護し精製して目的物105mgを
得る。Rf2＝0.50，〔α〕24 D＋10.8゜（Ｃ＝
0.31MeOH）。 アミノ酸分析：Thr0.97(1)，Gly1.00(1)，Tyr1.10
(1)，Phe1.15(1)平均回収率78％。 実施例17 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NH−NH−CO−CH3の製造 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−OH（0.66ｇ）と
Ｚ−Phe−NHNH−CO−CH3（0.59ｇ）を用い実
施例11の（）と同様にして合成する；0.82ｇ，
融点210−211℃，〔α〕23 D−22.9゜（Ｃ＝0.31，
DMF），Rf1＝0.20 元素分析 C33H38O8N6・H2Oとして 計算値 C59.63，H6.07，N12.64 実測値 C59.99，H6.28，N12.62 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−
NHNH−COCH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ala−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3（0.35ｇ）を用いて実施例11の（）と
同様の方法で処理して目的物0.16ｇを得る。〔α〕
23 D＋21.6゜（Ｃ＝0.30，MeOH），Rf2＝0.40，アミノ
酸分析値：Gly1.00，Ala0.90，Tyr0.95，Phe0.97
（平均回収率82％） 実施例18 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造（Nva＝ノルバリン） （） Ｚ−Gly−Phe−NHNH−CO−CH3の
製造 Ｚ−Phe−NHNH−CO−CH3（42.6ｇ）を
MeOH（400ml）に溶かし、パラジウム黒を触媒
として接触還元を行う。触媒をろ別してMeOH
を留去し、残留物をDMF（100ml）に溶かす。こ
れにＺ−Gly−ONB（44ｇ）を加えて室温で10時
間かきまぜる。DMFを留去して残留物にエーテ
ルを加え粉末としてろ取する。含水アセトニトリ
ルより結晶化する；45.2ｇ，融点154−155℃，
〔α〕23 D−0.9゜（Ｃ＝0.50，DMF），Rf1＝0.52。 元素分析 C21H24O5N4として 計算値 C61.15，H5.87，N13.59 実測値 C61，09，H5.69，N13.18 （） Ｚ−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3の製造 Ｚ−Gly−Phe−NHNH−CO−CH3（５ｇ）を
MeOH（100ml）に溶かしパラジウム黒を触媒と
して接触還元を行う。触媒をろ去してMeOHを
留去して析出した結晶をろ取する。この結晶（Ｈ
−Gly−Phe−NHNH−CO−CH3）3.5ｇのうち
0.89ｇとＺ−（Ｄ）−Nva−ONB（Ｚ−（Ｄ）−Nva
−OH0.80ｇとHONB0.63ｇよりDCC法で合成し
た）をDMF（10ml）に溶かし室温で10時間かきま
ぜる。DMFを留去し残留物にエーテルを加え析
出した沈澱をろ取する。アセトニトリルより結晶
化する；1.3ｇ。融点235−237℃，〔α〕23 D＋3.4゜
（Ｃ＝0.45，DMF），Rf1＝0.44 元素分析 C26H33O6N5として 計算値 C61.04，H6.50，N13.69 実測値 C61.33，H6.62，N13.66 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−NHNH−CO−
CH3（0.92ｇ）をMeOH（50ml）に溶かし、パラジ
ウム黒を触媒として接触還元を行う。触媒をろ別
してMeOHを留去し、残留物をDMF（10ml）に
溶解する。これにＺ−Tyr−ONB（0.86ｇ）を加
え室温で10時間かきまぜる。DMFを留去して残
留物にエーテルを加え析出した沈澱物をろ取す
る。アセトニトリルで結晶化する；0.85ｇ。融点
210〜211℃，〔α〕23 D−18.3゜（Ｃ＝0.48，DMF），
Rf1＝0.38。 元素分析 C35H42O8N6・1/2H2Oとして 計算値 C61.48，H6.33，N12.29 実測値 C61.39，H6.34，N12.09 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Nva−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3（0.40ｇ）をMeOH（50ml）に溶かしパ
ラジウム黒を触媒として接触還元を行う。触媒を
ろ去してMeOHを留去し、残留物を少量の0.1N
−酢酸水に溶かしてセフアデツクスLH−20のカ
ラム（2.5×120cm）に付す。0.1N−酢酸水で溶出
し、320mlから335mlまでの画分をあつめて凍結乾
燥すると、160mgの目的物を得る。〔α〕23 D＋22.6゜
（Ｃ＝0.30，MeOH），Rf2＝0.44、アミノ酸分析
値：Gly1.00，Nva1.10，Tyr0.99，Phe1.07（平均
回収率83％）。 実施例19 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造（Ser＝セリン） （） Ｚ−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3の製造 実施例18の（）で得たＨ−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3（0.69ｇ）とＺ−（Ｄ）−Ser−
ONB（1.1ｇ）を用いて、実施例18の（）と同
様にして目的物1.2ｇを得る。 融点168−169℃，〔α〕23 D＋3.4゜（Ｃ＝0.5，DMF），
Rf1＝0.25。 元素分析 C24H29O7N5として 駆動値 C57.72，H5.85，N14.02 実測値 C57.33，H5.95，N13.50 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−NHNH−CO−
CH3（0.75ｇ）とＺ−Tyr−ONB（0.72ｇ）を用い
実施例18の（）と同様の方法で目的物0.86ｇを
得る。 融点184−186℃，〔α〕23 D−18.3゜（Ｃ＝0.30，
DMF），Rf1＝0.19。 元素分析 C33H38O9N6として 計算値 C59.81，H5.78，N12.68 実測値 C59.69，H5.82，N12.51 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Ser−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3（0.40ｇ）を用いて実施例18の（）と
同様の方法で目的物0.21ｇを得る。〔α〕23 D＋11.4゜
（Ｃ＝0.31，MeOH），Rf2＝0.21。アミノ酸分析
値：Ser0.85，Gly1.00，Tyr0.90，Phe0.92。 実施例20 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 （） Ｚ−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3の製造 実施例18の（）で得たＨ−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3（0.50ｇ）とＺ−（Ｄ）−Thr−
OH（0.48ｇ）を用い、実施例18の（）と同様に
して目的物0.71ｇを得る。融点193−195℃，〔α〕
25 D＋5.3゜（Ｃ＝0.41，DMF），Rf1＝0.41 元素分析 C25H31O7N5として 計算値 C58.47，H6.08，N13.64 実測値 C58，13，H6.13，N13.25 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NHNH−CO−
CH3（0.46ｇ）とＺ−Tyr−ONB（0.43ｇ）を用い
実施例18の（）と同様の方法で目的物0.51ｇを
得る。融点208−209℃，〔α〕25 D−19.0゜（Ｃ＝0.50
，
DMF），Rf1＝0.28。 元素分析 C34H40O9N6・1/2H2Oとして 計算値 C59.55，H6.03，N12.25 実測値 C59.79，H6.11，N12.40 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Thr−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3（0.30ｇ）を用い実施例18の（）と同
様の方法で目的物0.11ｇを得る。〔α〕25 D＋12.0゜
（Ｃ＝0.26，MeOH），Rf2＝0.24、アミノ酸分析
値：Thr1.02，Gly1.00，Tyr0.98，Phe1.04 実施例21 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH2−CH3の製造（Met＝メチオ
ニオン） （） Ｚ−Phe−NHNH−CO−CH2CH3の製
造 Ｚ−Phe−NHNH2（12.5ｇ）と無水プロピオン
酸（5.8ml）を用い実施例４の（）と同様にし
て9.8ｇの目的物を得る。融点203−204℃，〔α〕
21 D−17.6゜（Ｃ＝0.46，DMF），Rf1＝0.60 元素分析 C20H23O4N3として 計算値 C65.92，H6.27，N10.25 実測値 C65.87，H6.72，N9.93 （） Ｚ−Gly−Phe−NHNH−CO−
CH2CH3の製造 Ｚ−Phe−NHNH−CO−CH2CH3（2.2ｇ）と
Ｚ−Gly−ONB（2.2ｇ）を用い、実施例18の
（）と同様の方法で目的物1.8ｇを得る。融点
151−152℃，〔α〕21 D−1.2゜（Ｃ＝0.50，DMF），
Rf1＝0.46。 元素分析 C22H26O5N4として 計算値 C61.96，H6.15，N13.14 実測値 C62.25，H6.23，N12.85 （） BOC−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−NHNH
−CO−CH2−CH3の製造 Ｚ−Gly−Phe−NHNH−CO−CH2CH3（0.77
ｇ）とBOC−（Ｄ）−Met−OH（0.45ｇ）を用い、
実施例18の（）と同様にして目的物0.75ｇを得
る。融点172−173℃，〔α〕24 D＋6.9゜（Ｃ＝0.33，
DMF），Rf1＝0.50。 元素分析 C24H37O6N5S 計算値C55.04，H7.12，N13.37，S6.12 実測値C55.05，H6.94，N13.52，S6.02 （） BOC−Tyr−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH2CH3の合成 BOC−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−NHNH−CO
−CH2−CH3（0.50ｇ）をTFA（５ml）に溶かし室
温で20分間放置する。TFAを留去して残留物に
エーテルを加えて沈澱をろ取し乾燥する。この粉
末をDMF（10ml）に溶かし冷却してTEA（0.14
ml）とBOC−Tyr−ONB（0.44ｇ）を加え室温で
終夜かきまぜる。DMFを留去して、残留物を
AcOEt（100ml）で抽出し水洗後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。AcOEtを留去して析出したゲ
ル状物質をろ取する。AcOEtより再結晶する；
0.45ｇ．融点159−160℃，〔α〕24 D＋0.9゜（Ｃ＝0.46
，
DMF），Rf1＝0.29。 元素分析 C33H46O8N6Sとして 計算値C57.70，H6.75，N12.23，S4.67 実測値C57.92，H6.85，N11.99，S4.49 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH2CH3の製造 BOC−Tyr−（Ｄ）−Met−Gly−Phe−NHNH
−CO−CH2CH3（0.40ｇ）をTFA（４ml）に溶か
し室温で20分間放置する。TFAを留去して残留
物にエーテルを加え析出するゲル状物質をろ取し
て乾燥する。この粉末を50mlの水に溶かしアンバ
ーライトIRA−410（酢酸型）のカラム（２×５
cm）に通す。通過液と洗液を合して凍結乾燥す
る。得た粉末を少量の0.1N−酢酸水に溶かし、
セフアデツクスLH−20のカラム（2.5×120cm）
につける。0.1N−酢酸水で溶出し、315mlから
330mlまでの画分をあつめて凍結乾燥すると0.25
ｇの目的物を得る。〔α〕21 D＋20.0゜（Ｃ＝0.20，
MeOH），Rf2＝0.46 アミノ酸分析値：Gly1.00，Met0.77，Tyr0.80，
Phe1.02 実施例22 Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 （） BOC−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−NHNH
−COCH3の製造 Ｈ−Gly−Phe−NHNH−CO−CH3（0.44ｇ）
とBOC−（Ｄ）−Phe−ONB（0.68ｇ）を用いて実
施例18の（）と同様の方法で目的物（0.68ｇ）
を得る。融点208−209℃，〔α〕23 D＋3.3゜（Ｃ＝
0.45，DMF），Rf1＝0.51 元素分析 C27H35O6N5として 計算値 C61.70，H6.71，N13.33 実測値 C61.45，H6.65，N13.46 （） Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 BOC−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−NHNH−CO
−CH3（0.51ｇ）とＺ−Tyr−ONB（0.46ｇ）を用
いて実施例21の（）と同様にして目的物（0.51
ｇ）を得る。融点203−204℃，〔α〕23 D−13.0゜（Ｃ
＝0.44，DMF），Rf1＝0.38 元素分析 C39H42O8N6として 計算値 C64.80，H5.86，N11.63 実測値 C64.70，H5.95，N11.40 （） Ｈ−Tyr−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH3の製造 Ｚ−Tyr−（Ｄ）−Phe−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH3（0.45ｇ）をMeOH（50ml）に溶かしパ
ラジウム黒を触媒として接触還元を行う。触媒を
ろ去し、MeOHを留去する。残留物にエーテル
を加えて粉末とし、ろ取する。アセトニトリルよ
り結晶化する；0.22ｇ．〔α〕23 D−11.4゜（Ｃ＝0.35
，
MeOH），Rf2＝0.37. アミノ酸分析：Gly1.00，Tyr0.98，Phe1.95。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は水素を表わす。R2はＤ−α−ア
ミノ酸の側鎖を表わす。R3は水素または炭素数
１ないし２のアルキルを表わす。R4は水素、水
酸基で置換された炭素数１ないし８の直鎖状また
は分岐状のアルキル、または水酸基、アミノ基、
炭素数１ないし４のアルコキシもしくはハロゲン
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の
炭素数１ないし８の飽和脂肪族アシルを表わ
す。］ で表わされる鎮痛作用を有するテトラペプチド誘
導体およびその薬理的に許容され得る酸付加塩。 ２ R4が炭素数３ないし６の直鎖状もしくは分
枝状の脂肪族アシルである特許請求の範囲第１項
記載のテトラペプチド誘導体およびその薬理的に
許容され得る酸付加塩。 ３ 一般式 ［式中、R1は水素を表わす。R′2は保護基を有
していてもよいＤ−α−アミノ酸の側鎖を表わ
す。R3は水素または炭素数１ないし２のアルキ
ルを表わす。R′4は水素、水酸基で置換された直
鎖状もしくは分枝状の炭素数１ないし８のアルキ
ル、または水酸基、アミノ基、炭素数１ないし４
のアルコキシもしくはハロゲンで置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝状の炭素数１ないし８
の飽和脂肪族アシルであつて保護基を有していて
もよいものを表わす。Y1は保護基を表わす。Y2
およびY3は、それぞれ水素または保護基を表わ
す。］ で表わされる化合物を保護基脱離反応に付するこ
とを特徴とする一般式 ［式中、R1およびR3は前記と同意義を有する。
R2はＤ−α−アミノ酸の側鎖を表わす。R4は水
素、水酸基で置換された直鎖状もしくは分枝状の
炭素数１ないし８のアルキル、または水酸基、ア
ミノ基、炭素数１ないし４のアルコキシもしくは
ハロゲンで置換されていてもよい直鎖状もしくは
分枝状の炭素数１ないし８の飽和脂肪族アシルを
表わす。］で表わされる鎮痛作用を有するテトラ
ペプチド誘導体の製造法。
Priority Applications (6)
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5290178A JPS54144333A (en) | 1978-05-02 | 1978-05-02 | Tetrapeptide derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54144333A JPS54144333A (en) | 1979-11-10 |
| JPH0322398B2 true JPH0322398B2 (ja) | 1991-03-26 |
Family
ID=12927740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5290178A Granted JPS54144333A (en) | 1978-05-02 | 1978-05-02 | Tetrapeptide derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54144333A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5772950A (en) * | 1980-10-24 | 1982-05-07 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative, its preparation and analgesic agent |
-
1978
- 1978-05-02 JP JP5290178A patent/JPS54144333A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54144333A (en) | 1979-11-10 |
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