JPS6257639B2

JPS6257639B2 -

Info

Publication number: JPS6257639B2
Application number: JP54026864A
Authority: JP
Inventors: Masahiko Fujino; Susumu Shinagawa; Kyohisa Kawai
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-03-07
Filing date: 1979-03-07
Publication date: 1987-12-02
Also published as: JPS55118444A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、鎮痛作用を有する新規テトラペプチ
ド誘導体に関する。ヒユーゲス（Hughes）ら〔Nature、258巻、
577頁（1975年）〕によつて豚の脳から、脳内投与
によつてモルフアン様作用を示すエンケフアリン
と呼ばれる２種のペンタペプチド、すなわちＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Met−OHおよびＨ−Tyr
−Gly−Gly−Phe−Leu−OHが分離され、その
化学構造が決定されたが、これらの物質は脳内直
接投与ではモルフアン様作用を示すにもかゝわら
ず、静脈投与では鎮痛作用を示さない。一方、β
−リポトロフインのカルボキシ末端に由来すると
見なされるβ−エンドルフインは静脈投与によつ
ても明らかに鎮痛作用を示すが、この物質は31個
のアミノ酸残基よりなるポリペプチドであり、そ
の有機化学的合成による製造は非常に困難であ
り、医薬品として大量に供給することは非常に困
難である。本発明者らは経済的に有利で、化合物として安
定であり、かつ静脈内や皮下投与でも充分な鎮痛
効果のある化合物を得るべく種々検討を重ねたと
ころ、テトラペプチド・ヒドラジド誘導体の特定
な化合物が上記の目的に適合することを知見し、
該知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を
完成した。本発明は、(1) 一般式（）〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ水素またはメチル
を、R₃は水素、または水酸基、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルチオオキシ
ド、ハロゲンもしくはオキソ基で置換されていて
もよい低級脂肪族アシルを、それぞれ表わす。〕
で表わされるテトラペプチド誘導体（）および
その薬理的に許容され得る酸付加塩。および(2) 一般式（）〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ水素またはメチル
を、R₃′は水素、または水酸基、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルチオオキシ
ド、ハロゲンもしくはオキソ基で置換されていて
もよい低級脂肪族アシルであつて保護基を有して
いてもよく、Y₁は保護基を、Y₂およびY₃は水素
または保護基を、それぞれ表わす。〕で表わされ
る化合物（）を保護基脱離反応に付すことを特
徴とする一般式（）〔式中、R₁およびR₂は前記と同意義を有する。R₃
は水素、または水酸基、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルチオオキシド、ハロゲ
ンもしくはオキソ基で置換されていてもよい低級
脂肪族アシルを表わす。〕で表わされるテトラペ
プチド誘導体（）の製造法である。本明細書において、アミノ酸およびペプチドは
当該分野で慣用されているか、あるいはIUPAC
−IUBの命名委員会で採用された略字で表示され
るたとえば下記の略号が使用される。 Ala：アラニン Gly：グリシン Leu：ロイシン Phe：フエニルアラニン Met（Ｏ）：メチオニンスルホキサイド Mephe：Ｎ−メチル−フエニルアラニン Tyr：チロシン MeTyr：Ｎ−メチル−チロシンまた本文中では常用される化合物を下記の略号
で表示する。 DCC：Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド HONB：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−
２・３−ジカルボキシイミド ONB：HONBエステルＺ：ベンジルオキシカルボニル BOC：ｔ−ブトキシカルボニル Bu^t：ｔ−ブチル DMF：ジメチルホルムアミド Bzl：ベンジル HOBT：Ｎ−ハイドロキシベンツトリアゾール MeOH：メチルアルコール AcOEt：酢酸エチルエステル TEA：トリエチルアミン THF：テトラハイドロフラン TFA：トリフルオロ酢酸本明細書でアミノ酸またはその残基を上記略記
法で表示する場合、特に明記しないかぎりＬ−体
を意味し、Ｄ−体については(D)−を明記する。 R₃で表わされる低級脂肪族アシルとしては、
炭素数１ないし８のものが好ましく、その例とし
てはたとえばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ｎ−カプロイ
ル、イソカプロイル、ｎ−ヘプタノイルなどが挙
げられ、なかでも炭素数２ないし５のものが特に
好ましい。上記の基に置換されていてもよい低級アルコキ
シとしては、炭素数１ないし４のものが好まし
く、その例としてはたとえばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げ
られ、なかでもメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシが特に好ましい。上記のアシルに置換されていてもよい低級アル
キルチオとしては、炭素数１ないし４のものが好
ましく、その例としてはたとえばメチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブ
チルチオなどが挙げられ、なかでもメチルチオ、
エチルチオ、ｎ−またはイソ−ブチルチオなどが
特に好ましい。上記のアシルに置換されていてもよい低級アル
キルチオオキシドとしては、炭素数１ないし４の
ものが好ましく、その例としてはたとえばメチル
チオオキシド、エチルチオオキシド、ｎ−プロピ
ルチオオキシド、イソプロピルチオオキシド、ｎ
−ブチルチオオキシド、イソブチルチオオキシ
ド、tert−ブチルチオオキシドなどが挙げられ、
なかでもメチルチオオキシド、エチルチオオキシ
ド、ｎ−またはイソ−ブチルチオオキシドなどが
特に好ましい。また、上記のアシルに置換されていてもよいハ
ロゲンとしてはたとえば塩素、フツ素、臭素など
が挙げられる。上記一般式中、Y₁で表わされる保護基として
は、たとえばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニ
ル、イソボルニルオキシカルボニル、アダマンチ
ルオキシカルボニル、クロル−またはニトロ−置
換ベンジルオキシカルボニル、ｏ−フエニルチ
オ、ジフエニルホスフイノチオイルなどが挙げら
れる。Y₂で表わされる保護基としては、たとえ
ば、ベンジル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。 R₃′における保護基については、それぞれの基
本の基の水酸基を保護する場合の保護基としては
上記Y₂と同意義のものが挙げられる。Y₃で表わ
される保護基としては、Y₁と同意義のものが挙
げられる。本発明のテトラペプチド誘導体（）の化学構
造を有するペプチド誘導体を製造するには、目的
物（）のポリペプチドを構成しうる部分アミノ
酸またはそのペプチドとその残部を構成しうる化
合物をペプチド合成手段により縮合させることに
より行なう。該ペプチド合成手段は、任意の公知
の方法に従えばよく、例えばM.Bodansky及びM.
A.Ondetti著、ペプチド・シンセシス（Peptide
Synthesis）、Inter science、New York、1966
年；F.M.Finn及びK.Hofmann著ザ・プロテイン
ズ（The Proteins）、第２巻、H.Nenrath、R.L.
Hi11編集、Academic Press Inc.New York、
1976年；泉屋信夫他著“ペプチド合成”丸善(株)
1975年などに記載された方法、たとえばアジド
法、クロライド法、酸無水物法、混酸無水物法、
DCC法、活性エステル法、ウツドワード試薬Ｋ
を用いる方法、カルボジイミダゾール法、酸化還
元法、DCC／HONB法などが挙げられる。場合
によつては、NCA法（Ｎ−カルボキシアンハイ
ドライド；保護基を使用せずにアミノ酸に対応す
る分子内環状カルボニル化合物を使用する方法）
を適用してもよい。本縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段
により原料の反応に関与しないカルボキシル基、
アミノ基を保護したり、また反応に関与するカル
ボキシル基、アミノ基を活性化させてもよい。原料の保護基としては、上記した保護基が挙げ
られる。原料のカルボキシル基は、たとえば金属
塩（例、ナトリウム、カリウム塩等）、ｔ−アル
キルアミン塩（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等）あるいはエステル（例、メチ
ル、エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ
−ブチル、ｔ−アミル等のエステル）の形で保護
することもできる。原料のアミノ基の保護基とし
ては、たとえばベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、イソボルニルオキシカ
ルボニル基等が、ヒスチジンのイミノ基の保護基
としては、たとえばベンジル、トシル、２・４−
ジニトロフエニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、カルボベンゾキシ等があげられる。チロシン
の水酸基の保護基としては、たとえばベンジル、
ｔ−ブチル等のエーテル等が例示される。原料のカルボキシル基の活性化されたものとし
ては、たとえば対応する酸無水物、アジド、活性
エステル〔アルコール（例、ペンタクロロフエノ
ール、２・４・５−トリクロロフエノール、２・
４−ジニトロフエノール、シアノメチルアルコー
ル、ｐ−ニトロフエノール、Ｎ−ハイドロキシ−
５−ノルボルネン−２・３−ジカルボキシイミ
ド、Ｎ−ハイドロキシサクシンイミド、Ｎ−ハイ
ドロキシフタルイミド、Ｎ−ハイドロキシベンズ
トリアゾール）とのエステル〕などがあげられ
る。原料のアミノ基の活性化されたものとして、
たとえば対応するリン酸アミドがあげられる。原料を仮りにＡ、Ｂとすると、Ａ、Ｂのカルボ
キシルおよびアミノ基の上記の如き状態の組み合
わせの例を下表に示す。

【表】

【表】本反応は溶媒の存在下に行うことができる。溶
媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうること
が知られているものから適宜選択されうる。たと
えば無水または含水のジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ピリジン、クロロホル
ム、ジオキサン、ジクロルメタン、テトラハイド
ロフランあるいはこれらの適宜の混合物などがあ
げられる。反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用され
うることが知られている範囲から適宜選択され、
通常約−20℃〜約30℃の範囲から適宜選択され
る。また本出願化合物の前駆物質（保護ペプチ
ド）は固相合成法によつても容易に製造すること
ができる。このようにして得られた式（）で表わされる
保護された化合物を保護基脱離反応に付す。該反
応は、使用する保護基の種類によつて異なるが、
いずれにしてもペプチド結合に影響を与えず一工
程で全保護基が除かれることが工業的に有利であ
る。従つて、あらかじめ、保護基の採用は、その
点を考慮して行われる。保護基の種類の組み合せ
と、脱離条件の代表的な例を下の表１に示す。

【表】

【表】脱離条件として表１に示したものは、例えば、
パラジウム黒、パラジウム炭素、白金等を触媒と
する接触還元、トリフルオロ酢酸、希塩酸、メタ
ンスルホン酸による酸分解等であるが、この他に
も液体アンモニア中ナトリウムによる還元、ある
いはトリフルオロメタンスルホン酸や、臭化水素
酸の氷酢酸溶液、弗化水素等による酸分解もあげ
られる。これらの反応は一般に−20℃から40℃の
適温で行われるが、酸分解においてはアニソー
ル、フエノール、チオアニソールの如きカチオン
捕足剤の添加が有効である。この様にして製造されたペプチド誘導体（）
は反応終了後、ペプチドの分離手段、たとえば抽
出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラ
フイーなどによつて採取される。本発明の化合物（）は、原料化合物の一つで
あるメチオニンがスルホキシド化されたものを用
いても製造し得、または、一般式（）〔式中、R₁、R₂およびR₃は前記と同意義を有す
る。〕で表わされる化合物（）の中間体を酸化
したのちペプチド合成法によつて、あるいは化合
物（）を酸化反応に付して、一般式（）で表
わされるテトラペプチド誘導体を製造することも
できる。上記酸化反応としては、たとえば、酸化剤とし
て過酸化水素水、過塩素酸ナトリウム、過ホウ素
酸ナトリウム、クロラミンＴ、トリブロモクレゾ
ール、Ｎ−クロロサクシミド、塩化金酸が用いら
れる。該酸化剤の量は、化合物（）に対して約
１当量以上、好ましくは約１〜10当量である。溶
媒としては水、酢酸、アルコール又はこれらの混
合物を用い、−20℃から40℃に適温で行なわれ
る。このように化合物（）を酸化して得たペプチ
ド誘導体（）は反応終了後ペプチドの分離手
段、たとえば、分配、再沈澱、再結晶、カラムク
ロマトグラフイーによつて採取される。ペプチド（）は有機酸、無機酸などと常法に
より塩を形成したものとして得ることが出来る
が、該酸としては、一般的には酢酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、塩酸塩、硫酸塩などが好ましい。以下に、本発明の化合物（）の薬理実験例を
挙げる。熱板法：生後４週令、体重18−22ｇのTa：CF₁マウス
を用いた。55±0.5℃に保持した銅板上に動物を
おくと、熱刺激のため後足裏をなめたり、跳び上
つて逃れようとする反応を示す。20秒以内にこの
ような反応を示すマウスをえらび、１群10匹とし
て実験を行つた。検体を静脈内あるいは皮下に注
射して、５、10、20、30、45、60分後に上記同
様、反応時間の測定を行ない非治療群（対照群）
の反応時間と比較した。なお、非可逆的な足裏損
傷を避けるために、反応時間測定は60秒を限度と
した。次式により鎮痛作用（延長率％）を求める
と共に、有意差検定（ｔ−test）を行ない効果を
判定した。鎮痛作用（％）＝投与後の反応時間（秒）−投与前の反応時間（秒）／６０−投与前の反応時間（秒）×
100 本願の化合物（）は上記テストに於いて、１
mg／Kg以下の用量で５〜60分をピークとする延長
率が40％以上の鎮痛作用が認められ、特に効果の
大きな化合物では0.1mg／Kg以下の微量でも明瞭
な鎮痛作用が認められる。本発明の化合物（）は、上記したように、マ
ウスを使用する熱板法によつて、皮下投与で約
0.05〜１mg／Kgの範囲の用量で明確な鎮痛効果を
示し、β−エンドルフインより優れた効果を示す
ことから鎮痛薬として有用なものであり、また、
向神経作用も期待される。また本発明の化合物（）は、強い胃腸運動阻
害作用を示し、したがつて下痢等の胃腸障害の治
療薬としても有用なものである。したがつて、本発明の化合物（）およびその
薬理的に許容され得る酸付加塩は、たとえば哺乳
動物（例、マウス、ラツト、ウサギ、イヌ、サ
ル、人など）の末期ガンその他の激痛に対して鎮
痛薬として、また下痢等の胃腸障害治療薬として
使用し得る。また、精神分裂症等の精神疾患に対
しても有用である。本発明の化合物（）およびその酸付加塩の毒
性はきわめて低く、薬効有効量をはるかに上まわ
る200mg／Kgでも死亡例はない。本発明の化合物は、遊離体としてあるいはその
酸付加塩として投与され得る。その投与量は、化
合物（）の遊離体の場合は、一般に体重１Kgあ
たり0.01mgないし20mgの範囲の適量である。本発
明の化合物（）の酸付加塩の投与量は、化合物
（）の遊離体の量として、一般に体重１Kg当り
0.01mg〜20mgの範囲の適量である。本化合物は主
として非経口的に投与（例、静脈あるいは皮下注
射、直腸投与）されるが、場合によつては経口投
与されることもある。また、手術時の連続注入、
点滴は特に有用である。剤型としては、たとえば注射剤、坐剤、散剤な
どがあげられるが、点滴用剤も有用である。本化
合物は物質として安定であるため生理食塩水の溶
液として保存できるが、マニトール、ソルビトー
ルを添加して凍結乾燥アンプルとし、使用時に溶
解することもできる。静脈注射又は皮下注射の場
合、たとえば生理食塩水に化合物（）の濃度が
１〜20mg／mlとなるように溶解したものを用いる
と好ましい。また、化合物（）および（）のある種の化
合物は、化合物（）と同様に鎮痛作用を有す
る。本発明の化合物（）、（）および（）にお
いて、R₃もしくはR₃′が水素の化合物よりも、R₃
もしくはR₃′が置換基を有していてもよい低級脂
肪族アシルの化合物の方が作用が強い場合があ
る。以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。最終物の精製に用いたセフアデツクス
LH−20は、フアーマシア社（スエーデン）の製
品である。製造した化合物の純度はメルク社（ド
イツ）キーゼルゲル60F−254を用い薄層クロマ
トで調べた。展開溶媒を次に示す。 Rf¹：クロロホルム−メタノール−酢酸（９：
１：0.5） Rf²：酢酸エチルエステル−ピリジン−酢酸−水
（60：20：６：10）実施例１Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₃の製造 () Ｚ−Phe−NH−NH₂の製造Ｚ−Phe−OH59ｇをMeOH200mlに溶かし、
これに6N−塩酸−ジオキサン５mlを加え室温
に終夜放置する。MeOHを留去して残留をジエ
チルエーテル300mlにとかし水洗する。無水硫
酸ソーダで乾燥後ジエチルエーテルを留去して
残留物をMeOH150mlに溶かす。これに抱水ヒ
ドラジン16mlを加え室温で２日間放置する。
MeOHを留去して析出した結晶を石油ベンジン
でろ取する。ジエチルエーテルでよく洗つた後
AcOEt−石油ベンジンで再結晶する。収量49
ｇ（79％）、融点159−160℃、Rf¹＝0.62、
〔α〕^２１ _Ｄ−9.8゜（ｃ＝0.8、DMF）元素分析 C₁₇H₁₉O₃N₃として計算値Ｃ 65.16、Ｈ 6.11、Ｎ 13.41 実測値Ｃ 65.02、Ｈ 6.32、Ｎ 13.20。 () Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH₂−CH₃の製
造Ｚ−Phe−NH−NH₂12.5ｇをDMF30mlに溶
かし冷却して無水プロピオン酸5.8mlとピリジ
ン３mlを加えて室温で終夜かきまぜる。反応液
に水を加えて析出する沈澱物をろ取する。アセ
トニトリルより再結晶する。収量9.8ｇ（68
％）、融点203−204℃、Rf¹＝0.60、〔α〕^２１ _Ｄ−
17.6°（ｃ＝0.46、DMF）元素分析 C₂₀H₂₃O₄N₃として計算値Ｃ 65.92、Ｈ 6.27、Ｎ 10.25 実測値Ｃ 65.87、Ｈ 6.72、Ｎ 9.93。 () Ｚ−Gly−Phe−NH−NH−CO−CH₂−
CH₃の製造Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH₂−CH₃2.2ｇ
をMeOH50mlに溶かしパラジウム黒を触媒とし
て接触還元を行う。触媒をろ別してMeOHを留
去し残留物をDMF10mlにとかす。これにＺ−
Gly−ONB2.2ｇを加えて室温で終夜かきまぜ
る。DMFを留去して残留物をAcOEt100mlで抽
出し水洗後無水硫酸ソーダで乾燥する。
AcOEtを留去して析出した結晶をろ取する。
AcOEt−石油ベンジンで再結晶する。収量1.8
ｇ（71％）、融点151−152℃、Rf¹＝0.46、
〔α〕^２１ _Ｄ−1.2゜（ｃ＝0.5、DMF）、元素分析 C₂₂H₂₆O₅N₄として計算値：Ｃ 61.96、Ｈ 6.15、Ｎ 13.14 実測値：Ｃ 62.25、Ｈ 6.23、Ｎ 12.85。 () BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₃の製造Ｚ−Gly−Phe−NH−NH−CO−CH₂−
CH₃1.0ｇをMeOH50mlに溶かしパラジウム黒
を触媒として接触還元を行う。触媒をろ別して
MeOHを留去し残留物をアセトニトリル20mlに
とかす。これにBOC−Ｄ−Met−ONB（BOC
−Ｄ−Met−OH600mgとHONB470mgよりDCC
法で調製）を加えて室温で終夜かきまぜる。反
応液に30％過酸化水素水0.5mlを加え室温で10
時間かきまぜる。パラジウム黒で過剰の過酸化
水素をつぶしアセトニトリルを留去する。残留
物をｎ−BuOH100mlで抽出し水洗する。ｎ−
BuOHを留去してジエチルエーテルでかため
る。収量1.1ｇ（88％）、融点121−122℃、Rf¹
＝0.40、〔α〕^２１ _Ｄ０゜（ｃ＝0.5、DMF）、元素分析 C₂₄H₃₇O₆N₅S・1/2H₂Oとして計算値
Ｃ 52.53、Ｈ 6.97、Ｎ 12.76、Ｓ 5.84 実測値
Ｃ 52.41、Ｈ 6.99、Ｎ 12.46、Ｓ 5.61。 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NH−NH−CO−CH₂−CH₃の製造 BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH₂−CH₃0.82ｇをTFA10mlにとかし
室温で20分間放置する。TFAを留去して残留
物をジエチルエーテルでかためろ取する。この
粉末をDMF10mlに溶かし、BOC−Tyr−
ONB710mgとTEA0.3mlを加え室温で終夜かき
まぜる。DMFを留去して残留物をｎ−
BuOH100mlで抽出し水洗する。ｎ−BuOHを留
去しジエチルエーテルでかためる。収量0.75ｇ
（72％）、融点134−135℃、Rf¹＝0.20、〔α〕^２１ _Ｄ
０゜（ｃ＝0.5、DMF）、元素分析 C₃₃H₄₆O₉N₆S・H₂Oとして計算値
Ｃ 54.98、Ｈ 6.71、Ｎ 11.66、Ｓ 4.44 実測値
Ｃ 54.72、Ｈ 6.82、Ｎ 11.16、Ｓ 4.43。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₃の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₃400mgをTFA4mlに溶か
し室温で20分間放置する。TFAを留去して残
留物をジエチルエーテルでかためろ取する。こ
の粉末を30mlの水に溶かしアンバーライトIRA
−410（酢酸型、２×６cm）のカラムに通し、
通過液と洗液を合して凍結乾燥する。この粉末
を少量の0.1N−酢酸水にとかしセフアデツク
スLH−20のカラムに通し、次いで0.1N−酢酸
水で溶出する。310mlから330mlまでの溶出画分
をあつめて凍結乾燥する。収量310mg、Rf²＝
0.35、〔α〕^２１ _Ｄ＋24.3゜（ｃ＝0.35、MeOH）、ア
ミノ酸分析（塩酸水解物）：Gly1.00、
Met0.57、Tyr0.88、Phe1.00。実施例２Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₂−CH₃の製造 () Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−OEt
の製造Ｈ−Phe−OEt・塩酸塩4.8ｇをアセトニトリ
ル50mlに溶かし冷却してTEA2.8mlとＺ−Gly
−ONB7.4ｇを加え室温で終夜かきまぜる。溶
媒を留去して残留物をAcOEt200mlで抽出し、
水洗して無水硫酸ソーダで乾燥する。 AcOEtを留去して残留物をMeOH100mlに溶
かしパラジウム黒を触媒として接触還元を行
う。触媒をろ別してMeOHを留去し残留物をア
セトニトリル50mlに溶かす。これにBOC−(D)
−Met−ONB〔BOC−(D)−Met−OH4.7ｇと
HONB3.7ｇよりDCC法で調製。〕を加えて室温
で終夜かきまぜる。反応液にＮ−塩酸水１mlと
30％過酸化水素水2.2mlを加えて室温で10時間
かきまぜる。過剰の過酸化水素をパラジウム黒
でつぶし、アセトニトリルを留去する。
AcOEt200mlで抽出し水洗して無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。AcOEtを留去して残留物を
TFA30mlに溶かし室温で20分間放置する。
TFAを留去して残留物をジエチルエーテルで
かためろ取する。この粉末をアセトニトリル60
mlに溶かし冷却してTEA2.5mlとＺ−Tyr−
ONB7.2ｇを加え室温で終夜かきまぜる。溶媒
を留去して残留物をAcOEt200mlで抽出し、水
洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去すると結晶が析出するのでろ取
する。AcOEtより再結晶する。収量6.9ｇ、融
点162−163℃、Rf¹＝0.42、〔α〕^２１ _Ｄ−3.2゜（ｃ
＝0.37、DMF）、元素分析 C₃₅H₄₂O₉N₄Sとして計算値
Ｃ 60.50、Ｈ 6.09、Ｎ 8.06、Ｓ 4.61 実測値
Ｃ 60.45、Ｈ 6.38、Ｎ 8.07、Ｓ 4.37。 () Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH₂の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
OEt6.0ｇをエチルアルコール20ml−DMF20ml
の混合溶媒に溶かし抱水ヒドラジン２mlを加え
室温で２日間放置する。エチルアルコールを留
去してジエチルエーテルを加え、析出する結晶
をろ取する。アセトニトリルで煮沸して洗う。
収量5.0ｇ、融点182−184℃、Rf¹＝0.10、
〔α〕^２１ _Ｄ−13.4゜（ｃ＝0.44、DMF）、元素分析 C₃₃H₄₀O₈N₆Sとして計算値
Ｃ 58.21、Ｈ 5.92、Ｎ 12.34、Ｓ 4.71 実測値
Ｃ 57.95、Ｈ 5.98、Ｎ 12.10、Ｓ 4.55。 () Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₂−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NHNH₂0.51ｇと酪酸0.08mlをDMF5mlに溶かし
０℃に冷却してHOBT120mgとDCC190mgを加
え０℃で５時間室温で終夜かきまぜる。DMF
を留去して残留物をジエチルエーテルでかため
る。MeOH−エーテルで再沈澱する。収量410
mg、融点161−163℃、Rf¹＝0.31、〔α〕^２１ _Ｄ−8.8
゜（ｃ＝0.34、DMF）、元素分析 C₃₇H₄₆O₉N₆Sとして計算値
Ｃ 59.18、Ｈ 6.17、Ｎ 11.19、Ｓ 4.27 実測値
Ｃ 58.85、Ｈ 6.02、Ｎ 10.86、Ｓ 4.05。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₂−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₂−CH₃300mgを0.3mlのア
ニソールの存在下メタンスルホン酸３mlに溶か
し室温で30分間放置する。反応液にジエチルエ
ーテルを加え−20℃で30分間静置する。上清を
のぞき油状物を30mlの水に溶かしてアンバーラ
イトIRA−410（酢酸型、２×６cm）のカラム
に通す。通過液と洗液を合して凍結乾燥する。
得た粉末を少量の0.1N−酢酸水に溶かし、セ
フアデツクスLH−20のカラム（２・５×125
cm）につける。0.1N−酢酸水で溶出し、275〜
290mlまでの溶出画分をあつめて凍結乾燥す
る。収量110mg、Rf²＝0.37、〔α〕^２１ _Ｄ＋23.7゜
（ｃ＝0.32、MeOH）、アミノ酸分析（塩酸水解
物）：Gly1.00、Met0.38、Tyr0.91、
Phe1.05。実施例３Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH（CH₃）₂の製造 () Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH（CH₃）₂の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH₂0.51ｇとイソ酪酸0.08mlを用い実施例２の
（）と同様の方法で合成する。収量440mg、融
点181−183℃、〔α〕^２１ _Ｄ−8.3゜（ｃ＝0.37、
DMF）、Rf¹＝0.32、元素分析 C₃₇H₄₆O₉N₆Sとして計算値
Ｃ 59.18、Ｈ 6.17、Ｎ 11.19、Ｓ 4.27 実測値
Ｃ 58.77、Ｈ 6.01、Ｎ 10.82、Ｓ 4.15。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH（CH₃）₂の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH（CH₃）₂300mgを用い実施例２の
（）と同様の方法で目的物を得る。収量105
mg、Rf²＝0.37、〔α〕^２１ _Ｄ＋26.8゜（ｃ＝0.32、
MeOH）、アミノ酸分析（塩酸水解物）：
Gly1.00、Met0.38、Tyr0.89、Phe1.02。実施例４Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₃の製造 () Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH₂0.51ｇと酢酸0.06mlを用い実施例２の
（）と同様の方法で目的物405mgを得る。融点
180−182℃、Rf¹＝0.28、〔α〕^２１ _Ｄ−9.1゜（ｃ＝
0.30、DMF）、元素分析 C₃₅H₄₂O₉N₆S・H₂Oとして計算値
Ｃ 56.75、Ｈ 5.72、Ｎ 11.34、Ｓ 4.33 実測値
Ｃ 56.48、Ｈ 5.62、Ｎ 11.08、Ｓ 4.05 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₃300mgを用い実施例２の（）
と同様の方法で目的物130mgをうる。Rf²＝
0.30、〔α〕^２１ _Ｄ＋19.6゜（ｃ＝0.27、MeOH）、ア
ミノ酸分析（酸水解物）：Gly1.00、Met0.35、
Tyr0.91、Phe1.02。実施例５Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−（CH₂）₃CH₃の製造 () Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH₂）₃−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH₂0.47ｇとｎ−吉草酸0.1mlを用い実施例２の
（）と同様の方法で目的物0.39ｇを得る。融
点159−161℃、Rf¹＝0.33、〔α〕^２１ _Ｄ−8.6゜（ｃ
＝0.4、DMF）、元素分析 C₃₈H₄₈O₉N₆Sとして計算値
Ｃ 59.66、Ｈ 6.32、Ｎ 10.98、Ｓ 4.19 実測値
Ｃ 59.39、Ｈ 6.42、Ｎ 10.69、Ｓ 4.06。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH₂）₃−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−（CH₂）₃−CH₃300mgを用い実施例２
の（）と同様の方法で目的物110mgを得る。
Rf²＝0.38、〔α〕^２１ _Ｄ＋24.8゜（ｃ＝0.32、
MeOH）、アミノ酸分析（酸水解物）：
Gly1.00、Met0.29、Tyr0.89、Phe1.00。実施例６Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−（CH₂）₄−CH₃の製造 () Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH₂）₄−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH₂0.51ｇとｎ−カプロン酸0.09mlを用い実施
例２の（）と同様の方法で目的物430mgを得
る。融点170−172℃、Rf¹＝0.34、〔α〕^２１ _Ｄ−9.1
゜（ｃ＝0.48、DMF）、元素分析 C₃₉H₅₀O₉N₆Sとして計算値
Ｃ 60.13、Ｈ 6.47、Ｎ 10.79、Ｓ 4.11 実測値
Ｃ 59.88、Ｈ 6.42、Ｎ 10.53、Ｓ 4.22。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH₂）₄−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−（CH₂）₄−CH₃350mgを用い実施例２
の（）と同様の方法で目的物210mgを得る。
Rf²＝0.42、〔α〕^２１ _Ｄ＋25.7゜（ｃ＝0.30、
MeOH）、アミノ酸分析（塩酸水解物）：
Gly1.00、Met0.29、Tyr0.88、Phe0.99。実施例７Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−（CH₂）₂−Ｏ−CH₂−CH₃の製造 () Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH₂）₂−Ｏ−CH₂−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH₂0.51ｇとβ−エトキシプロピオン酸0.09ml
を用い実施例２の（）と同様の方法で目的物
440mgを得る。融点159−161℃、Rf¹＝0.32、
〔α〕^２１ _Ｄ−7.5゜（ｃ＝0.48、DMF）元素分析 C₃₈H₄₈O₁₀N₆Sとして計算値
Ｃ 58.44、Ｈ 6.19、Ｎ 10.76、Ｓ 4.10 実測値
Ｃ 58.22、Ｈ 6.31、Ｎ 10.59、Ｓ 3.99。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−（CH₂）₂−Ｏ−CH₂−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−（CH₂）₂−Ｏ−CH₂−CH₃350mgを用
い実施例２の（）と同様の方法で目的物105
mgを得る。Rf²＝0.40、〔α〕^２１ _Ｄ＋25.1゜（ｃ＝
0.37）、アミノ酸分析（酸水解物）：Gly1.00、
Met0.32、Tyr0.89、Phe0.98。実施例８Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−Ｏ−CH₂−CH₃の製造 () BOC−(D)−Met−Gly−OEtの製造 BOC−(D)−Met−OH10.0ｇとHONB7.9ｇを
THF100mlに溶かし０℃に冷却してDCC9.0ｇ
を加え０℃で６時間かきまぜる。不溶物をろ別
し、ろ液にＨ−Gly−OEt・塩酸塩5.9ｇと
TEA5.6mlを加え室温で終液かきまぜる。THF
を留去して残留物をAcOEt100mlで抽出し水洗
して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 AcOEtを留去して石油ベンジンで結晶化す
る。AcOEt−石油ベンジンで再結晶する。収
量9.8ｇ、融点55〜56℃、Rf¹＝0.70、〔α〕^２１ _Ｄ＋
12.5゜（ｃ＝0.67、DMF）、元素分析 C₁₄H₂₆O₅N₂Sとして計算値
Ｃ 50.28、Ｈ 7.83、Ｎ 8.37、Ｓ 9.59 実測値
Ｃ 50.88、Ｈ 7.99、Ｎ 8.46、Ｓ 9.42。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OEtの製造 BOC−(D)−Met−Gly−OEt3.0ｇをTFA15ml
に溶かし室温で10分間放置する。TFAを留去
して残留物をジエチルエーテルでかためろ取す
る。この粉末をTHF20mlにとかし冷却して
TEA1.6mlとBOC−Tyr−ONB4.0ｇを加え室温
で終夜かきまぜる。THFを留去して残留物を
AcOEt100mlで抽出し水洗して無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。AcOEtを留去して石油ベン
ジンで結晶化する。AcOEtより再結晶する。
収量3.1ｇ、融点121−122℃、Rf¹＝0.62、
〔α〕^２１ _Ｄ＋16.8゜（ｃ＝0.40、DMF）、元素分析 C₂₃H₃₅O₇N₃Sとして計算値
Ｃ 55.51、Ｈ 7.09、Ｎ 8.44、Ｓ 6.44 実測値
Ｃ 55.32、Ｈ 6.93、Ｎ 8.25、Ｓ 6.27。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OHの製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OEt2.8ｇを
MeOH30mlにとかし冷却してＮ−カセイソーダ
水12mlを加え室温で１時間かきまぜる。冷却し
て0.2N−塩酸水60mlを加え析出した結晶をろ
取して冷水で洗う。収量2.3ｇ。融点184−186
℃、Rf¹＝0.24、〔α〕^２１ _Ｄ＋13.3゜（ｃ＝0.46、
DMF）、元素分析 C₂₁H₃₁O₇N₃Sとして計算値
Ｃ 53.71、Ｈ 6.65、Ｎ 8.94、Ｓ 6.83 実測値
Ｃ 54.32、Ｈ 6.71、Ｎ 8.49、Ｓ 6.70。 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−OHの製
造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OH2.2ｇを10
mlのMeOHと５mlの酢酸との混合溶媒に溶か
し、30％過酸化水素水0.6mlを加え室温で５時
間かきまぜる。少量のパラジウム黒を加えてか
きまぜる。触媒をろ別して溶媒を留去すると結
晶が析出するのでろ取する。収量2.1ｇ、融点
185℃（分解）、Rf¹＝0.20、〔α〕^２１ _Ｄ＋1.8゜（ｃ
＝0.5、DMF）、元素分析 C₂₁H₃₁O₈N₃S・H₂Oとして計算値
Ｃ 50.08、Ｈ 6.20、Ｎ 8.35、Ｓ 6.36 実測値
Ｃ 49.77、Ｈ 6.32、Ｎ 8.25、Ｓ 6.10。 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NH−NH−CO−Ｏ−CH₂−CH₃の製造Ｚ−Phe−NH−NH−CO−Ｏ−CH₂−
CH₃460mgをMeOH50mlに溶かしパラジウム黒
を触媒として接触還元を行う。触媒をろ別して
MeOHを留去し残留物をDMF10mlに溶かす。
他方BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−OH485
mgとHONB215mgをDMF5mlに溶かし、０℃に
冷却してDCC230mgを加え０℃で６時間かきま
ぜる。不溶物をろ別してろ液をアミンコンポー
ネントに合し室温で終夜かきまぜる。DMFを
留去して残留物をｎ−BuOH50mlで抽出し、水
洗する。ｎ−BuOHを留去して残留物をジエチ
ルエーテルでかためろ取する。収量630mg、融
点145−147℃、Rf¹＝0.28、〔α〕^２１ _Ｄ−3.6゜（ｃ
＝0.5、DMF）、元素分析 C₃₃H₄₆O₁₀N₆Sとして計算値
Ｃ 55.13、Ｈ 6.45、Ｎ 11.69、Ｓ 4.46 実測値
Ｃ 54.85、Ｈ 6.29、Ｎ 11.45、Ｓ 4.35。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−Ｏ−CH₂−CH₃の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−Ｏ−CH₂−CH₃350mgを用い、実
施例１の（）と同様の方法で目的とする化合
物を得る。収量205mg、Rf²＝0.39、〔α〕^２１ _Ｄ＋
15.0゜（ｃ＝0.38、MeOH）、アミノ酸分析
（酸水解物）：Gly1.00、Met0.22、Tyr0.88、
Phe1.00。実施例９Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−Ｓ−CH₃の製造 () BOC−Phe−NH−NH−CO−CH₂−Ｓ−
CH₃の製造チオグリコール酸エチル1.4mlをアセトニト
リル20mlにとかしヨウ化メチル１mlを加える。
冷却してかきまぜながらTEA2.1mlを滴下し、
室温で３時間かきまぜる。アセトニトリルを留
去して残留物をジエチルエーテルで抽出し、水
洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ジエチ
ルエーテルを留去して残留物をMeOHに溶かし
抱水ヒドラジン0.7mlを加え室温で２日間放置
する。 MeOHを留去して残留物をDMF20mlに溶解
する。これにBOC−Phe−ONB3.2ｇを加え室
温で終夜かきまぜる。DMFを留去して残留物
をAcOEt100mlで抽出し、水洗して無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。AcOEtを留去して析出
した結晶をろ取する。AcOEt−石油ベンジン
で再結晶する。収量2.3ｇ、融点151−152℃、
Rf¹＝0.66、〔α〕^２１ _Ｄ−18.6゜（ｃ＝0.5DMF）、元素分析 C₁₇H₂₅O₄N₃Sとして計算値
Ｃ 55.55、Ｈ 6.86、Ｎ 11.44、Ｓ 8.73 実測値
Ｃ 55.59、Ｈ 6.89、Ｎ 11.23、Ｓ 8.33。 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NH−NH−CO−CH₂−Ｓ−CH₃の製造 BOC−Phe−NH−NH−CO−CH₂−Ｓ−
CH₃420mgをTFA4mlに溶かし室温で20分間放
置する。TFAを留去して残留物をジエチルエ
ーテルでかためろ取する。この粉末をDMF10
mlに溶かしTEA0.16mlを加える。他方、BOC−Tyr−Ｄ−Met（Ｏ）−Gly−
OH485mgとHONB215mgをDMF5mlに溶かし０
℃に冷却してDCC230mgを加え０℃で６時間か
きまぜる。不溶物をろ別してろ液を先に調製し
たアミンコンポーネントに合し室温で終夜かき
まぜる。DMFを留去してジエチルエーテルで
かためる。収量630mg、融点154−156℃、Rf¹＝
0.25、〔α〕^２１ _Ｄ−2.0゜（ｃ＝0.46、DMF）元素分析 C₃₃H₄₆O₉N₆S₂として計算値
Ｃ 53.93、Ｈ 6.31、Ｎ 11.43、Ｓ 8.72 実測値
Ｃ 53.64、Ｈ 6.42、Ｎ 11.25、Ｓ 8.45。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−Ｓ−CH₃の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−Ｓ−CH₃300mgを用い実施
例１の（）と同様の方法で目的物220mgを得
る。Rf²＝0.42、〔α〕^２１ _Ｄ＋15.4゜（ｃ＝0.33、
MeOH）、アミノ酸分析（酸水解物）：
Gly1.00、Met0.38、Tyr0.58、Phe1.02。実施例 10 Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−SO−CH₃の製造Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−Ｓ−CH₃100mgをＮ−酢酸水
３mlに溶かしかきまぜながら30％過酸化水素水
0.1mlを加え室温で５時間かきまぜる。反応液
を凍結乾燥して得た粉末を少量の0.1N−酢酸
水に溶かしセフアデツクスLH−20のカラム
（2.5×120cm）につけ、0.1N−酢酸水で溶出す
る。290mlから305mlまでの溶出画分をあつめて
凍結乾燥する。収量70mg、Rf²＝0.32、〔α〕^２１ _Ｄ
＋13.5゜（ｃ＝0.46、MeOH）、アミノ酸分析
（酸水解物）：Gly1.00、Met0.29、Tyr0.65、
Phe1.02。実施例 11 Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₃の製造 () BOC−(D)−Met−Gly−OHの製造 BOC−(D)−Met−Gly−OEt4.7ｇをエチルア
ルコール20mlに溶かし冷却してＮ−カセイソー
ダ水16mlを加え室温で１時間かきまぜる。エチ
ルアルコールを留去して残留物にクエン酸水を
加えて中和し酢酸エチルエステル100mlで抽出
し、水洗する。無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。AcOEtを留去して石油ベンジンで結晶化
する。AcOEt−石油ベンジンで再結晶する。
収量3.8ｇ、融点124−125℃、Rf¹＝0.41、
〔α〕^２１ _Ｄ＋12.3゜（ｃ＝0.59、DMF）、元素分析 C₁₂H₂₂O₅N₂Sとして計算値
Ｃ 47.04、Ｈ 7.23、Ｎ 9.14、Ｓ 10.46 実測値
Ｃ 46.79、Ｈ 7.45、Ｎ 9.20、Ｓ 10.21。 () BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₃の製造Ｚ−Me−Phe−OH4.7ｇをMeOH50mlに溶か
し6N−塩酸−ジオキサン２mlを加えて室温で
終夜放置する。MeOHを留去して水洗し、
AcOEt100mlで抽出して水洗する。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。AcOEtを留去して残留
物をMeOH50mlに溶かし、抱水ヒドラジン1.5
mlを加え室温で３日間放置する。MeOHを留去
してAcOEt100mlで抽出し水洗する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。AcOEtを留去して残
留物をTHF20mlに溶かし無水プロピオン酸1.4
mlを加え冷却してTEA1.4mlを加え室温で５時
間かきまぜる。TEFを留去して残留物を
AcOEt100mlで抽出し５％重そう水で洗う。無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、AcOEtを留去す
ると油状のＺ−Me−Phe−NH−NH−CO−
CH₂−CH₃3.8ｇを得る。このうち2.3ｇを
MeOH50mlに溶かしパラジウム黒を触媒として
接触還元を行う。触媒をろ去してMeOHを留去
し残留物をDMF10mlに溶かす。他方、BOC−(D)−Met−Gly−OH1.85ｇと
HONB1.2ｇをアセトニトリル20mlに溶かし０
℃に冷却してDCC1.4ｇを加え０℃で４時間か
きまぜる。不溶物をろ別してろ液をアミンコン
ポーネントに合し室温で終夜かきまぜる。溶媒
を留去して残留物をAcOEt100mlで水洗する。
AcOEt溶液を濃縮して20mlにし、これに酢酸
５mlと30％過酸化水素水0.5mlを加え室温で５
時間かきまぜる。反応液にｎ−BuOH50mlを加
えて抽出し、水洗する。ｎ−BuOHを留去して
残留物をジエチルエーテルでかためろ取する。
収量1.9ｇ、融点116−117℃、Rf¹＝0.20、
〔α〕^２１ _Ｄ−25.7゜（ｃ＝0.38、DMF）、元素分析 C₂₅H₃₉O₇N₅Sとして計算値
Ｃ 54.22、Ｈ 7.09、Ｎ 12.65、Ｓ 5.79 実測値
Ｃ 54.05、Ｈ 6.98、Ｎ 12.41、Ｓ 5.48。 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe
−NH−NH−CO−CH₂−CH₃の製造 BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₃420mgをTFA4mlに溶かし
室温で20分間放置する。TFAを留去して残留
物をジエチルエーテルでかためろ取して乾燥す
る。この粉末をDMF10mlに溶かし冷却して
TEA0.14mlを加える。これにBOC−Tyr−
ONB330mgを加え室温で終夜かきまぜる。DMF
を留去してｎ−BuOH50mlで抽出し水洗する。
ｎ−BuOHを留去して残留物をジエチルエーテ
ルでかためろ取する。メタノール〜エーテルよ
り再沈澱する。収量310mg、融点138−139℃、
Rf¹＝0.20、〔α〕^２１ _Ｄ−21.3゜（ｃ＝0.55、
DMF）、元素分析 C₃₄H₄₈O₉N₆Sとして計算値
Ｃ 56.96、Ｈ 6.74、Ｎ 11.72、Ｓ 4.47 実測値
Ｃ 56.58、Ｈ 6.48、Ｎ 11.58、Ｓ 4.23。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NH−NH−CO−CH₂−CH₃の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NH−NH−CO−CH₂−CH₃150mgをTFA2mlに
溶かし室温で30分間放置する。TFAを留去し
て残留物をジエチルエーテルでかためろ取す
る。この粉末を少量の水に溶かしアンバーライ
トIRA−410（酢酸型）のカラム（２×４cm）
に通し、通過液と洗液を合して凍結乾燥する。
得た粉末を実施例１の（）と同様にして精製
し目的物60mgを得る。Rf²＝0.33、〔α〕^２１ _Ｄ＋4.1
゜（ｃ＝0.21、MeOH）、アミノ酸分析（酸水
解物）：Gly1.00、Met0.24、Tyr0.91。実施例 12 Ｈ−MeTyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₃の製造 () Ｚ−MeTyr（Bu^t）−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
Phe−NH−NH−CO−CH₂−CH₃の製造 BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−NH
−CO−CH₂−CH₃470mgをTFA4mlに溶かし、
室温で10分間放置する。TFAを留去して残留
物をジエチルエーテルでかためろ取する。この
粉末をDMF10mlに溶かし冷却してTEA0.15ml
とＺ−MeTyr（Bu^t）−ONB〔Ｚ−MeTyr
（But）OH380mgとHONB215mgよりDCC法で調
製〕を加えて室温で終夜かきまぜる。DMFを
留去して残留物をAcOEt100mlで抽出し水洗し
て無水硫酸ナトリウムで乾燥する。AcOEtを
留去して残留物をジエチルエーテルでかためろ
取する。収量450mg、Rf¹＝0.46、〔α〕^２１ _Ｄ−30.0
゜（ｃ＝0.5、DMF）、 () Ｈ−MeTyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NH−NH−CO−CH₂−CH₃の製造Ｚ−MeTyr−（Bu^t）−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
Phe−NH−NH−CO−CH₂−CH₃350mgを用い
実施例２の（）と同様の方法で目的物120mg
を得る。Rf²＝0.34、〔α〕^２１ _Ｄ＋19.5゜（ｃ＝
0.20、MeOH）、アミノ酸分析（酸水解物）：
Gly1.00、Met0.32、Phe0.98。実施例 13 Ｈ−MeTyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NH−NH−CO−CH₂−CH₃の製造 () Ｚ−MeTyr（Bu^t）−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
MePhe−NH−NH−CO−CH₂−CH₃の製造 BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₃550mgをTFA4mlに溶かし
室温で10分間放置する。TFAを留去して残留
物をジエチルエーテルでかためろ取して乾燥す
る。この粉末をDMF10mlに溶かし冷却して
TFA0.16mlを加える。これにＺ−MeTyr
（Bu^t）−ONB〔Ｚ−MeTyr（Bu^t）−OH385mgと
HONB210mgよりDCC法で調整〕を加え室温で
終夜かきまぜる。DMFを留去して残留物を
AcOEt100mlで抽出し、水洗する。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後AcOEtを留去して残留
物をジエチルエーテルでかためろ取する。収量
450mg、融点121−123℃、Rf¹＝0.48、元素分析 C₄₂H₅₆O₉N₆S・H₂Oとして計算値
Ｃ 60.12、Ｈ 6.97、Ｎ 10.01、Ｓ 3.82 実測値
Ｃ 59.88、Ｈ 6.86、Ｎ 9.75、Ｓ 3.91 () Ｈ−MeTyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe
−NH−NH−CO−CH₂−CH₃の製造Ｚ−MeTyr（Bu^t）−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
MePhe−NH−NH−CO−CH₂−CH₃250mgを用
い実施例２の（）と同様の方法で目的物105
mgを得る。Rf²＝0.36、アミノ酸分析（塩酸水
解物）：Gly1.00、Met0.31。実施例 14 Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₂−Clの製造。 () Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₂−Clの製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH₂510mgとβ−クロルプロピオン酸100mgを用
い実施例２の（）と同様の方法で目的物410
mgを得る。融点172−175℃、Rf¹＝0.26、〔α〕
^２１ _Ｄ−8.9゜（ｃ＝0.50、DMF）、元素分析 C₃₆H₄₃O₉N₆SCl・H₂Oとして計算値Ｃ 54.78、Ｈ 5.74、Ｎ 10.65、
Ｓ 4.06、Cl4.49 実測値Ｃ 54.45、Ｈ 5.62、Ｎ 10.54、
Ｓ 4.12、Cl 4.03。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₂−Clの製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₂−Cl300mgを用い実施例
２の（）と同様の方法で目的化合物120mgを
得る。Rf²＝0.37、〔α〕^２１ _Ｄ＋25.4゜（ｃ＝0.40、
MeOH）、アミノ酸分析（酸水解物）：
Gly1.00、Met0.40、Tyr0.92、Phe0.98。実施例 15 Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₂−CO−CH₃の製造 () Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₂−CO−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH₂510mgとレブリン酸110mgを用い実施例２の
（）と同様の方法で目的とする化合物380mgを
得る。融点161−162℃、Rf¹＝0.25、〔α〕^２１ _Ｄ−
7.6゜（ｃ＝0.35、DMF）、元素分析 C₃₈H₄₆O₁₀N₆S・H₂Oとして計算値
Ｃ 57.27、Ｈ 6.07、Ｎ 10.54、Ｓ 4.02 実測値
Ｃ 57.05、Ｈ 6.12、Ｎ 10.23、Ｓ 3.85。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₂−CO−CH₃の製造Ｚ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₂−CO−CH₃350mgを用い
実施例２の（）と同様の方法で目的とする化
合物130mgを得る。Rf²＝0.35、〔α〕_D＋26.0゜
（ｃ＝0.25、MeOH）、アミノ酸分析（酸水解
物）：Gly1.00、Met0.33、Tyr0.98、
Phe1.02。実施例 16 Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH−CO−CH₂−CH₂−OHの製造 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NH−NH−CO−CH₂−CH₂−OHの製造Ｚ−Phe−NH−NH−CO−CH₂−CH₂−
OH460mgとBOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
OH485mgを用い実施例８の（）と同様の方
法で目的とする化合物620mgを得る。融点148−
150℃、Rf¹＝0.20、〔α〕^２１ _Ｄ−2.6゜（ｃ＝0.40、
DMF）、元素分析 C₃₃H₄₆O₁₀N₆Sとして計算値
Ｃ 55.13、Ｈ 6.45、Ｎ 11.69、Ｓ 4.46 実測値
Ｃ 54.86、Ｈ 6.25、Ｎ 11.42、Ｓ 4.19。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₂−OHの製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH−CO−CH₂−CH₂−OH350mgを実施例１
の（）と同様の方法で処理して目的物150mg
を得る。Rf²＝0.30、〔α〕^２１ _Ｄ＋19.4゜（ｃ＝
0.35、MeOH）、アミノ酸分析Gly1.00、
Met0.32、Tyr0.89、Phe1.00。実施例 17 Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH₂の製造 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH
−NH₂の製造実施例２の（）と同様の方法で得られるＺ
−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NH−
NH₂300mgを用い実施例２の（）と同様の方
法で目的とする化合物140mgを得る。Rf²＝
0.20、〔α〕^２１ _Ｄ＋33.0゜（ｃ＝0.35、MeOH）、ア
ミノ酸分析（酸水解物）：Gly1.00、Met0.29、
Tyr0.95、Phe1.00。実施例 18 Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NHNH−CO−CH₃の製造 () BOC−(D)−Met（Ｏ）−OHの製造 BOC−(D)−Met−OH（37ｇ）をアセトニト
リル（200ml）に溶かし30％過酸化水素水（19
ml）を加えて室温で８時間かきまぜる。パラジ
ウム黒を加えてさらに１時間かきまぜる。パラ
ジウム黒をろ別し、アセトニトリルを留去し、
ｎ−ブタノール300mlで抽出する。食塩水で洗
い、ｎ−ブタノールを留去する。エーテルで結
晶化し、AcOEt−エーテルより再結晶する；
32ｇ。融点125−126℃、〔α〕^２３ _Ｄ＋7.2゜（ｃ＝
0.5、DMF）、Rf¹＝0.27 元素分析 C₁₀H₁₉O₅N₁Sとして計算値：
Ｃ 45.26、Ｈ 7.21、Ｎ 5.27、Ｓ 12.08 実測値：
Ｃ 45.31、Ｈ 7.27、Ｎ 5.01、Ｓ 11.83 () BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NHNH−CO−CH₃の製造Ｚ−MePhe−OH（3.1ｇ）とHONB（1.9
ｇ）をTHF（20ml）に溶かし、冷却してDCC
（2.3ｇ）を加え０℃で４時間かきまぜる。不溶
物をろ別して、ろ液にNH₂NHCOCH₃（0.9ｇ）
を加え室温で３時間かきまぜる。THFを留去
してAcOEt（100ml）で抽出し、水洗して無水
Na₂SO₄で乾燥する。AcOEtを留去して残留物
をMeOH（100ml）に溶かしパラジウム黒を触
媒として接触還元を行う。触媒をろ別して、
MeOHを留去し、析出する結晶をろ取する；
2.0ｇ。このうち1.3ｇとBOC−Gly−ONB（2.0
ｇ）をアセトニトリル（30ml）に溶かし室温で
終夜かきまぜる。溶媒を留去して残留物を
AcOEt（100ml）で抽出し、水洗する。無水
Na₂SO₄で乾燥後AcOEtを留去し、2.3ｇの油状
物をうる。これをTFA（20ml）に溶かし室温
に20分間放置する。TFAを留去して残留物に
エーテルを加えデカントでよく洗う。これに
DMF（20ml）を加え、冷却してTEA（0.8ml）
とBOC−(D)−Met（Ｏ）−ONB（BOC−(D)−
Met（Ｏ）−OH1.3ｇとHONB1.0ｇよりDCC法
で調製）を加え室温で終夜かきまぜる。DMF
を留去して、ｎ−ブタノール（100ml）で抽出
し、水洗する。ｎ−ブタノールを留去して残留
物をエーテルでかためる。メタノール〜エーテ
ルで再沈澱する；1.5ｇ。融点119−121℃、〔α〕^２４ _Ｄ−29.0゜（ｃ＝0.38、
DMF）、Rf¹＝0.19 元素分析 C₂₄H₃₇O₇N₅S・H₂Oとして計算値：
Ｃ 51.69、Ｈ 7.05、Ｎ 12.56、Ｓ 5.05 実測値：
Ｃ 51.64、Ｈ 7.18、Ｎ 12.11、Ｓ 5.76 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe
−NHNH−CO−CH₃の製造 BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−NHNH
−CO−CH₃（0.54ｇ）とBOC−Tyr−ONB
（0.46ｇ）を用いて実施例11の（）と同様に
して製造する（0.46ｇ）。融点141−142℃、〔α〕^２２ _Ｄ−25.4゜（ｃ＝0.48、
DMF）、Rf¹＝0.22 元素分析 C₃₃H₄₆O₉N₆S・2H₂Oとして計算値：
Ｃ 53.64、Ｈ 6.81、Ｎ 11.37、Ｓ 4.34 実測値：
Ｃ 53.15、Ｈ 6.65、Ｎ 10.77、Ｓ 4.23 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NHNH−CO−CH₃の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NHNH−CO−CH₃（0.35ｇ）を用いて実施例
11の（）と同様にして製造する；0.19ｇ、
〔α〕^２２ _Ｄ０゜（ｃ＝0.25、MeOH）、Rf²＝0.16、
アミノ酸分析値：Gly1.00、Met1.00、Tyr1.20. 実施例 19 Ｈ−MeTyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH₃の製造 () Ｚ−Phe−NHNH−CO−CH₃の製造Ｚ−Phe−NHNH₂（2.0ｇ）をTHF（50ml）
に溶かし、冷却して無水酢酸（1.4ml）とTEA
（0.9ml）を加え室温で２時間かきまぜる。析出
した結晶をろ取し、エーテルでよく洗う。酢酸
エチルエステルより再結晶する；1.9ｇ。融点205−206℃、〔α〕^２３ _Ｄ−16.4゜（ｃ＝0.50、
DMF）、Rf¹＝0.60. 元素分析 C₂₀H₂₃O₅N₃として計算値：Ｃ 62.32、Ｈ 6.02、Ｎ 10.90 実測値：Ｃ 62.38、Ｈ 6.09、Ｎ 10.49 () Ｚ−Gly−Phe−NHNH−CO−CH₃の製造Ｚ−Phe−NHNH−CO−CH₃（2.1ｇ）とＺ
−Gly−ONB（2.2ｇ）を用いて実施例１の
（）と同様にして製造する。融点154−155℃、〔α〕^２３ _Ｄ−0.9゜（ｃ＝0.50、
DMF）、Rf¹＝0.52 元素分析 C₂₁H₂₄O₅N₄として計算値：Ｃ 61.15、Ｈ 5.87、Ｎ 13.59 実測値：Ｃ 60.98、Ｈ 5.68、Ｎ 13.27 () BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NHNH
−CO−CH₃の製造 BOC−(D)−Met−OH（0.60ｇ）とＺ−Gly−
Phe−NHNH−CO−CH₃（1.0ｇ）を用いて実
施例１の（）と同様にして製造する、1.0
ｇ。融点122−123℃、〔α〕^２１ _Ｄ０゜（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf¹＝0.38. 元素分析 C₂₃H₃₅O₇N₅Sとして計算値：
Ｃ 52.56、Ｈ 6.72、Ｎ 13.32、Ｓ 6.09 実測値：
Ｃ 52.35、Ｈ 6.62、Ｎ 13.12、Ｓ 5.93 () Ｚ−MeTyr（Bu^t）−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
Phe−NHNH−CO−CH₃の製造 BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−NHNH−
CO−CH₃（0.55ｇ）とＺ−MeTyr（Bu^t）−OH
（0.39ｇ）を用いて実施例12の（）と同様に
して製造する；0.61ｇ融点140−142℃、〔α〕^２１ _Ｄ−29.0゜（ｃ＝0.5、
DMF）、Rf¹＝0.43. 元素分析 C₄₀H₅₂O₉N₆Sとして計算値：
Ｃ 60.59、Ｈ 6.61、Ｎ 10.59、Ｓ 4.04 実測値：
Ｃ 60.28、Ｈ 6.55、Ｎ 10.28、Ｓ 3.88 () Ｈ−MeTyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Phe−
NHNH−CO−CH₃の製造Ｚ−MeTyr（Bu^t）−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
Phe−NHNH−CO−CH₃（300mg）を用いて実
施例２の（）と同様にして目的物110mgをう
る。〔α〕^２１ _Ｄ＋18.5゜（ｃ＝0.25、MeOH）、Rf²
＝0.29. アミノ酸分析値、Gly1.00、Met0.35、Phe0.99 実施例 20 Ｈ−MeTyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−
NHNH−CO−CH₃の製造 () Ｚ−MeTyr（Bu^t）−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
MePhe−NHNH−CO−CH₃の製造 BOC−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe−NHNH
−CO−CH₃（0.50ｇ）とＺ−MeTyr（Bu^t）−
OH（0.39ｇ）を用いて実施例13の（）と同
様にして製造する、0.40ｇ。融点120−122℃、
Rf¹＝0.46. 元素分析 C₄₁H₅₄O₉N₉Sとして計算値：
Ｃ 61.02、Ｈ 6.74、Ｎ 10.42、Ｓ 3.97 実測値：
Ｃ 60.79、Ｈ 6.82、Ｎ 9.92、Ｓ 3.81 () Ｈ−MeTyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−MePhe
−NHNH−CO−CH₃の製造Ｚ−MeTyr（Bu^t）−(D)−Met（Ｏ）−Gly−
MePhe−NHNH−CO−CH₃（0.02ｇ）を用い
実施例２の（）と同様にして製造する；0.90
ｇ。Rf²＝0.34。アミノ酸分析値：Gly1.00、Met0.38.

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R₁およびR₂はそれぞれ水素またはメチル
を、R₃は水素、または水酸基、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルチオオキシ
ド、ハロゲンもしくはオキソ基で置換されていて
もよい低級脂肪族アシルを、それぞれ表わす。］
で表わされるテトラペプチド誘導体およびその薬
理的に許容され得る酸付加塩。２一般式［式中、R₁およびR₂はそれぞれ水素またはメチル
を、R₃′は水素、または水酸基、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルチオオキシ
ド、ハロゲンもしくはオキソ基で置換されていて
もよい低級脂肪族アシルであつて保護基を有して
いてもよく、Y₁は保護基を、Y₂およびY₃は水素
または保護基を、それぞれ表わす。］で表わされ
る化合物を保護基脱離反応に付すことを特徴とす
る一般式［式中、R₁およびR₂は前記と同意義を有する。R₃
は水素、または水酸基、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルチオオキシド、ハロゲ
ンもしくはオキソ基で置換されていてもよい低級
脂肪族アシルを表わす。］で表わされるテトラペ
プチド誘導体の製造法。