JPH03227964A - プロスタグランジン - Google Patents

プロスタグランジン

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JPH03227964A
JPH03227964A JP2185174A JP18517490A JPH03227964A JP H03227964 A JPH03227964 A JP H03227964A JP 2185174 A JP2185174 A JP 2185174A JP 18517490 A JP18517490 A JP 18517490A JP H03227964 A JPH03227964 A JP H03227964A
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JP2185174A
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Robert L Jones
ロバート　レスリー　ジョーンズ
Norman H Wilson
ノーマン　ハッパー　ウイルソン
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National Research Development Corp UK
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は生物学的活性物質、特にトロンボキサン・レセ
プタ部位（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ
　５ｉｔｅｓ）において活性を示す新規な化合物に関す
る。
従来の技術 アラキドン酸からプロスタグランジンＨ２（ＰＧＥ１）
を経て誘導される１−ロンホキサンＡ　、（Ｔ　Ｘ　Ａ
２）は、血小板凝集、気管支収縮および肝性および全身
的な血管収縮を含む種々の身体系への多くの潜在的有害
作用と密接に関連している。従ってＴＸＡ２は損傷後の
血管の正常な封止に関与させてもよいが、さらに病的な
脈管内凝塊または血栓症に寄与させてもよい。さらに細
気管支や肺の脈管および全身的な脈管の平滑筋に及ぼす
ＴＸＡ２の収縮作用は気管支喘息を含む多くのアナフィ
ラキシ−状態（ａｎａｐｈｙｌａｃｔｉｃ　ｃｏｎｄｉ
ｔｉｏｎ）の発生においても重要である。また、炎症の
発生においてＰＧＥ１とＴＸＡ２とを密接に関係づける
いくつかの証拠もある。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的はトロンボキサン・レセプタ部位において
活性を有する化合物を提供することであり、特に、トロ
ンボキサン活性の抑制因子（ｉｎｂｉｂｉｔｏｒｓ）と
なり、従って血栓性疾患の治療、アナフィラキシ−病状
の治療および抗炎症剤を用いる治療を含む１種またはそ
れ以上の医療分野において重要な化合物を提供すること
である。
本発明は式（■）： （ａおよびｂは置換基Ｒ１およびＣ（Ｒ２）＝ＮＲが結
合する位置をそれぞれ示す。） のうちの１種　Ｒ１は６−カルポキシヘキサー２−エニ
ル基またはここで定義されるその変性神、Ｒ２は水素原
子、脂肪族炭化水素基、または芳香族基が直接または酸
素原子あるいは硫黄原子を介して置換した脂肪族炭化水
素基、およびＲは一０Ｒ３、−ＯＲ’、−Ａ−Ｒ３また
は−Ｎ＝Ｒ６（式中、Ａは−ＮＨ−−ＮＨ−ＧＯ−−Ｎ
Ｈ−Ｃｏ・ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）−−ＮＨ−３Ｏ２−−ＮＨ
−ＣＯ・ＮＨまたは−ＮＨ−Ｃ３−ＮＨ−１Ｒ３は脂肪
族炭化水素基、芳香族基、または芳香族基が直接または
酸素原子または硫黄原子を介して置換した脂肪族炭化水
素基、Ｒ４は芳香族基によってそれ自体が置換された脂
肪族炭化水素基が酸素原子を介して置換した脂肪族炭化
水素基、Ｒ８は脂肪族炭化水素基、芳香族基、または芳
香族基が直接または酸素原子または硫黄原子を介して置
換した脂肪族炭化水素基、Ｒ６は水素原子、脂肪族炭化
水素基、芳香族基、または芳香族基が直接または酸素原
子または硫黄原子を介して置換した脂肪族炭化水素基を
示す）を示す。但し、Ｒが−ＯＲ’、１ｌ− −ＮＨ−ＣＯＲ’または−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨＲ３（７）
ときは、 を除く。１ で表わされる化合物および式（Ｉ）で表わされる化合物
の薬理学的に許容され得る生前躯体（ｂｉｏｐｒｅｃｕ
ｒｓｏｒｓ）を含む〇 前記の種々の架橋環系は平面的な形式、即ち前記と同じ
順序で次のように表わしてもよい。
１２ （最後の２つの式の中央の２つの自由原子価はメチル基
を示す。）しかしながら、常法に一般的に従ってこのよ
うな系は明細書を通して非平面的な形式で表示する。し
かしながら、化合物（Ｉ）は種々の立体異性体として存
在していてもよく、これらも本発明範囲内に含まれ、ま
た特に架橋環化合物（Ｉ）の各幾何異性体は２つの対掌
形態（ｅｎａｎｔｉ。
ｍｏｒｐｈｉｃ　ｆｏｒｍｓ）として存在することが認
められるであろう。これらの２つの形態は先に図示した
構造およびこれらの構造の鏡像を有する。隣接して２置
換されたビシクロ［２，２，１１へブタン環系を例とし
て取り上げるならば、このような対になった対字体は次
のように示される（環には、ここで用いた系に従って番
号を付す）。
７ さらに明瞭にするために、これらの非平面的構造を示す
のに別の同等の様式を用いてもよいことに言及すべきで
、すぐ上に示した２つの式の右側のものは次のものと同
等である。
変性された６−カルポキシヘキサー２−エニル基を有す
る化合物のある種のものは生体内において変性基を未変
性基に変換させる挙動を示す。このような生前躯体のほ
かに、前記化合物の薬理学的に許容され得る他の生前躯
体にも本発明は一般的に及ぶものであり、このような生
前躯体は活性化合物と異なった構造式を有し、生体内投
与によって活性化合物に変換される化合物である。
本発明による化合物においておこなってもよい６−カル
ポキシヘキサー２−エニル基の変性性は２つの型がある
。第１の変性法は次の操作のうちの１つまたは適当な組
み合せによる６−カルポキシヘキサー２−エニル基の変
換を含む：（ａ）随意に２．３または１位の炭素原子を
硫黄原子または特に酸素原子で置換することを伴う二重
結合の還元：（ｂ）二重結合の位置の例えば３，４位へ
の変換＝（Ｃ）特にカルボキシ基に隣接した鎖端におけ
る１個または２個のメチレン基による炭素鎖の短縮また
は延長。
第２の変性法は所望により第１の変性法と組み合わせて
もよいので、カルボキシ基を塩類を含む官能性誘導体に
変換することを含む。プロスタグランジンに関して記載
される官能性誘導体は特に重要で、アルキルエステルの
ようなエステル、Ｃ０ＮＨ３０２ＣＨ３およびその変形
体を含むアミドのようなアミド、および生理学的に許容
し得る種々のカチオンとの塩が含まれる。塩としてはナ
トリウムのようなアルカリ金属、第４級アンモニ１５ ラムイオンまたはトリス（トリスは２−アミノ−２−ヒ
ト°キ′メチルプ°、＜−、１・３−ジ第１−ルを表わ
す）のようなアミンとの塩が例示される。
上述のように、実際はこのような化合物の多くはカルボ
キシ基を含有する相当する化合物の生前躯体であって、
生体内においてこのような化合物に変換される。
Ｒ′としては一〇）１２　　ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ＩＣ
Ｃ１ｚＨ，（ＣＨｚ）ａｃＯ２Ｈ，（ＣＨ２）ｚｏ（Ｃ
Ｈ２）３Ｃｏ２Ｈ，およびこれらのカルボキシ基土に形
成された官能性誘導体が例示される。
基Ｒ２が水素原子でない化合物は通常、基Ｒ３に関連し
て後述される型の脂肪族基および芳香族−脂肪族基（ａ
ｒａｌｉｐｈａｔｉｃ　ｇｒｏｕｐｓ）を含んでおり、
芳香族基が直接置換した脂肪族炭化水素基および特に未
置換脂肪族炭化水素基は最も重要である。しかしながら
、基Ｒ２の大きさは化合物の調製の容易性に影響を及ぼ
し　Ｒ２は好ましくは水素原子または低級アルキル基、
例えば炭素原子数１〜３の置換または特に未置換の低級
アルキル基、例え＝１６ ばエチル基および特にメチル基である。基Ｒ２が芳香族
基′°１°１直接置換注′。脂肪族炭化水素基を含む場
合は、基Ｃ（Ｒ”）＝ＮＲの炭素原子にそれ自体直接結
合した脂肪族基の炭素原子に芳香族基が結合しないのが
好ましい。従って例えば２−フェニルエチル基は１−フ
ェニルエチル基またはフェニルメチル（ベンジル）基よ
りも好ましい。
Ｒ２が水素原子、エチル基または特にメチル基である化
合物を用いることによって良好な活性レベルが達成され
る。基Ｒ２が水素原子よりもメチル基であることに起因
する活性増加は、Ｒが−ＮＨ・Ｃｏ−ＮＨＲ３または−
ＮＨ−Ｃ３−ＮＨＲ３である化合物（Ｉ）の場合に特に
顕著である。
基Ｃ（Ｒ２）＝ＮＲのうち、基Ｒ３が末端に位置するも
のが特に重要である。前記のように、Ｒ３は種々の形態
にすることができる。Ｒ３を構成する脂肪族炭化水素基
は炭素原子数が１〜５．６．７．８．９、ｌＯまたはそ
れ以上のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル
、プロピル、ブチル、アミル等のアルキル基および分校
または非分校を含む非環状アルキル基、シクロペンチル
、シクロヘキシル等のような環状アルキル基、およびシ
クロヘキシルメチル等のようなこれらの結合基等であっ
てもよい。
Ｒ３を構成する芳香族基は未置換脂肪族炭化水素基より
も重要で、未置換または置換されていてもよい炭化水素
基または複素環基であってもよい。
さらにここで使用する「芳香族基」という用語は、芳香
族特性を有し、π−電子系が全環系にわたって完全に非
局在化していない環系から誘導される基も含むもので、
このような基にはフルオレン、ジヒドロベンズオキサゾ
ール、ジヒドロベンズチアゾール、Ｎ−メチルジヒドロ
ベンズチアゾール、および１．２．４．５−ジベンゾシ
クロへブタンから誘導されるものが含まれる。１個、２
個またはそれ以上の同種または異種の窒素原子、酸素原
子または硫黄原子を都合よく含んだ複素環基はより一般
的には炭素原子を介して結合されるので、ピリジル基の
場合はピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリ
ド−４−イルが特に重要である。
さらに、１個またはそれ以上の非ベンゼノイド環と共に
１個またはそれ以上のベンゼン環を含む基、例えばフル
オレンおよびそのシクロヘキシルおよびシクロヘプチル
類似体、ベンズチアゾール、ジヒドロベンズチアゾール
、Ｎ−メチルジヒドロベンズチアゾールおよびこれらの
ベンズオキサゾール類似体から誘導された基の場合、基
の結合は通常非ベンゼノイド環を介しておこなわれる。
しかしながら、Ｒ３を構成する芳香族基のうち芳香族炭
化水素基、例えばナフチル基および特にフェニル基は複
素環基よりも一般に重要である。
芳香族炭化水素基および複素環基のいずれも１種または
種々のタイプの置換基、特に上記のような炭素原子数が
１，２．３またはそれ以上のアルキル基を含んだアルコ
キシ基、特にメトキシ、およびハロゲン残基、例えば塩
素残基および特にフッ素残基またはハロゲン残基含有置
換基並びにＣＦ、のようなハロゲン置換アルキル基によ
って置換されていてもよい。他の置換基としては随意に
Ｎ−置換されていてもよいスルファモイル基、遊離１９
− または置換されていてもよいアミノ基例えばジメチルア
ミノ基、水酸基、ニトロ基、アルキル基、例えば炭素原
子数１〜３のものあるいは上記のもの等が例示される。
置換はフェニル環のオルト位、メタ位およびパラ位のう
ちの１箇所またはそれ以上の箇所、あるいはこれらの位
置の２箇所またはそれ以上の箇所を組み合せた位置（類
似の２箇所の位置を含む）、例えば２位および４位にお
いておこなってもよい。例えばアルコキシ基およびハロ
ゲンあるいはハロゲン含有基の置換および置換位置は化
合物の活性レベルに明確な効果を及ぼし得る。
基Ｒ３が、芳香族基によって直接または硫黄原子または
特に酸素原子を介して置換された脂肪族炭化水素基であ
るものもかなり重要である。脂肪族基は前記と同じ大き
さのものであってもよいが、好ましくは炭素原子数３、
特に２、就中１の非環状基を含み、この非環状基は芳香
族基と同様にシクロアルキル基を有していてもよい。従
って好ましい非環状基は基Ｃ（Ｒ”）＝Ｎ−および芳香
族基２０ に結合した非分枝アルキレン基、例えばメチレン、エチ
レンまたはプロピレン、あるいは類似の大きさの対応す
る３価基の形態をとってもよい。類似の芳香族炭化水素
残基および複素環残基は既に述べたように脂肪族基への
結合に対しては一般に重要で、芳香族炭化水素基はさら
に複素環基よりも一般に重要である。これに関連して、
複素環を用いる場合はへテロ原子を介して脂肪族炭化水
素基に結合した例えばピリド−１−イルが最も重要であ
る。芳香族基、例えばフェニル基を２個または３個用い
て特に末端部を置換した脂肪族炭化水素基は特に重要で
、また末端に芳香族基、例えばフェニルおよびシクロア
ルキル基、例えばシクロヘキシルの両方を有する非環状
基も重要である。特に注目すべき他の置換脂肪族炭化水
素基は硫黄原子または特に酸素原子を介して置換された
ものであるが、この場合脂肪族炭化水素は、結合−〇−
ＣＨ，−３−および一〇−ＣＨｆｉ−０−の相対的な不
安定性を考慮し、基Ｃ（Ｒ”）−ＮＲのいくつかの形態
に関して少なくとも２個の炭素原子を有しているのが好
都合である。
基１°７′置換芳香４基１あ６７゛置換芳香族基１を含
む場合、置換位置は他の特定の場合よりも重要になるこ
とがある。例えば重要さの順序は、Ｒ３が置換ベンジル
基のときはしばしばｏ−ｐ）ｍ、Ｒ３が置換フェニルオ
キシエチル基のときはｏ　）ｍ　：＞　ｐ。
Ｒ３が置換フェニル基のときはｍ　−ｐ）ｏとなる。特
に２つの位置が同程度に重要な場合は、Ｒ３が３゜４−
ジメトキシフェニルのときのように各位置の置換基が有
用となることが認められるであろう。
基ダ３を末端に有する種々の基Ｒのうち特に重要なもの
はＲが基−０Ｒ３または基−Ａ−Ｒ３（Ａは−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−−−ＮＨ−３○２−　−ＮＨ・Ｃｏ　−ＮＨ−また
は−ＮＨ−Ｃ３−ＮＨ−を示す）のものである。Ｒが基
−〇Ｒ３、または特に基ＮＨ−Ｇｏ−ＮＨＲ３および基
−ＮＨ−Ｃ３−ＮＨＲ３の化合物を用いると非常に良好
な活性レベルが得られる。基Ｒ３を末端に代する種々の
基Ｒのなかでは、Ｒ３が脂肪族炭化水素基のものは他の
ものよりも重要ではなく、Ｒが基−０Ｒ３のと３ きは基Ｒ３が芳香族基が直接または酸素原子あるいは硫
黄原子を介して置換した脂肪族炭化水素基であるものが
幾分重要で、またＲが基−Ａ−Ｒ３のときは、基Ｒ３が
芳香族基であるものが幾分重要となる。しかしながら、
これは大まかな一般化にすぎないので、例えば基−Ａ−
Ｒ３においである程度重要な芳香族基によって置換され
た脂肪族炭化水素基を含有する基Ｒ３は、１位をナフチ
ル基例えばナツタ−ｌ−イル基によって置換されたエチ
ル基から成る。このような基を含有する化合物（Ｉ）の
調製に使用してもよい試薬Ｈ２Ｎ−ＮＨ・Ｇ　Ｏ−Ｎ　
ＨＣＨ（ＣＨ３）−す７ター１−イルは、不整炭素原子
を有し、光学活性形態で得ることもできるので特に重要
である。Ｒ３の具体例としては次のものが挙げられる。
４ ［式中、ｎ＝ｏ、１．２または３、ｍ＝１．２または３
（前記のようにある場合には特に２または３）、ｐ＝ｏ
、ｌまたは２、ｑ＝１．２．３．４または５およびＸ＝
ＯＣＨ３、Ｃα、Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ３（ｎが０また
はそうでないときのオルト置換、メタ置換およびパラ置
換の間の優位性は前記の通り、である）］ 前述の〇−置換オキシム基Ｃ（Ｒ２）＝ＮＯＲ３型のほ
かに、本発明はＣ（Ｒ２）＝ＮＯＲ’型の〇−置換オキ
シム基を有する化合物も含む。前記のように基Ｒ４は、
芳香族基によってそれ自体置換された脂肪族炭化水素基
によって酸素原子を介して置換された脂肪族炭化水素基
であり、脂肪族炭化水素基と芳香族基に関する優位性は
基Ｒ３の場合において大まかに先に述べた。特にオキシ
ム酸素原子に結合した脂肪族炭化水素基は好ましくは１
個以上の炭素原子、例えば３個または特に２個の炭素原
子を有するものであり、芳香族基が置換した脂肪族炭化
水素基は好ましくは１〜３個の炭素原子、例えば１個の
炭素原子を有するものである。
この後者の脂肪族炭化水素基は１個、２個または３個の
芳香族基によって末端を置換されていてもよいが、２個
または１個の芳香族基が好ましく、これらはＲ３に関し
て上述したようにフェニル基または置換フェニル基であ
るのが好都合である。
一価基Ｒ３またはＲ４を末端に有する基Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ
Ｒを含有する化合物（Ｉ）と同様に、ある程度重要な他
の化合物（Ｉ）は基Ｃ（Ｒ２）＝ＮＲ（ＲはＮ＝Ｒ５を
示し、Ｒ５は上記のような二価有機残基を示ず）を含む
。未置換および置換された脂肪族炭化水素基Ｒ５は最も
普通にはＲ３に関して先に述べたものに類似のものであ
るが、結合点に２つの自由原子価を有している。基Ｒ５
が芳香族基の場合、これらの芳香族基はその二価特性の
ために、π電子が全環系にわたって完全に非局在化した
前記の芳香族系、例えば単一のベンゼン環またはピリジ
ン環を含むものの多くからは一般に誘導することかでき
ないので、前記の基Ｒ３に正確に一致するものではない
ことが認められるであろう。従ってＲ５を構成するこの
ような芳香族基は通常、π電子系が金環系にわたって完
全には非局在化していない前記のタイプのものであり、
実際、このタイプの残基はＲ５の場合において好ましい
もののうちの一つであって、このようなタイプの芳香７ 族基のうちで特に好ましいものはＲ３に関連して先に述
べた。基Ｒ５の他の好ましいタイプは両方の水素原子が
芳香族基、例えばフェニルによって置換されたメチレン
基であり、Ｃ（Ｒ２）−Ｎ−Ｎの具体例としては次のも
のが挙げられる。
脂肪族、芳香族および芳香族−脂肪族の基Ｒ６のうちの
好ましいものはＲ３について前記したものと一般に対応
するが、脂肪族炭化水素基が一般的な場合よりも重要で
あり、芳香族−脂肪族基の場合の芳香族基の置換は直接
置換の方が酸素原子または硫黄原子を介した置換よりも
好ましい。さら８− 基Ｒ６を含むか（例えば両者とも未置換脂肪族炭化水素
基、または芳香族基が直接置換した脂肪族炭化水素基の
場合）、水素原子であるＲ６を含むのが好都合である。
従って、より大きな基としてはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２・Ｎ
（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）２、−ＮＨ・Ｃｏ　−ＣＨ，Ｎ（Ｃ
，Ｈ６）２、−ＮＨ−Ｃｏ−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２Ｃ，Ｈ
５）が例示される。
上記のように、本発明による化合物は次のタイプの環系
のうちの一つを先に示した順位で含んでいてもよい。即
ち、ビシクロ［２，２，１］へブタン、ビシクロ［２，
２，１１へブタ−２２−エン、７−オキサビシクロ［２
，２，１］へブタン、７−オキサビシクロ［２，２，１
］へブタ−２２−エン、ビシクロ［２，２，２］オクタ
ン、ビシクロ［２，２，２］オクタ−２Ｚ−エン、６，
６−シメチルービシクロＥ３．１．ｌ］へブタン、シク
ロヘキセン、シクロヘキサンおよびヒドロキシシクロペ
ンクン。６，６ジメチルービシクロ［３、ｌ　、　１　
］へブタン環系は他の環系と違って、ａ位およびｂ位に
示した置換基の逆転に対応する２通りの方法のいずれか
の方法で置換してもよい。本発明による化合物に存在す
る架橋環系がある範囲の不整度（ｄｅｇｒｅｅｓ　ｏｆ
　ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）を示すことが認められるであろ
う。６，６ジメチルービシクロ［３、ｌ　、　１　］へ
ブタン環系はａ位とｂ位の置換基を逆転させて異なった
構造異性体にするのに充分な不整度を有しており、６，
６ジメチルービシクロ［３，１，１］へブタン環系を有
する両方のタイプの異なった化合物（Ｉ）も本発明に含
まれる。しかしながら、ビシクロ［２，２゜■］へブタ
ン、ビシクロ［２，２，１１へブタ−２Ｚエン環系およ
びこれらの７−オキサ類似体の場合は、これらの置換基
の逆転は別の立体異性体を表わす構造を単に与えるだけ
であるが、本発明は先に述べたようにこれらの種々の立
体異性形態の化合物（Ｉ）も含む。ビシクロＥ２．２．
２Ｅオクタ２Ｚ−エン環系の場合はその７員環類似体の
場合に似ているが、ビシクロ［２，２，２］オクタン環
系はａ位とｂ位の置換基を逆転させて同一の立体化学的
性質を有する同一の化合物（Ｉ）を与えるのに充分な対
称度を有する。これらの環系のなかでは架橋環系が特に
重要で、なかでも２位を基Ｒ１よりも基Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ
Ｒで置換されたビシクロ［２，２゜２１−オクタンおよ
び６，６−シメチルービシクロ［３，１，１］へブタン
環は特に言及する価値がある。
飽和または不飽和であってもよいこれらの架橋環系のう
ちで、生物学的活性レベルは一般に実質上同一であるが
不飽和は一般に安定性を低くするので通常は前者が好ま
しく、特に酸素架橋基を有する化合物の場合がそうであ
る。
前記の化合物の構造が、立体異性発生の種々の機会を与
えることが認められるであろう。置換基Ｒ１およびＣ（
Ｒ２）＝ＮＲは相互にシスまたはトランスの関係にあっ
てもよいが、後者のコンフィグレーションの化合物の方
が好ましい。さらに環系が架橋構造を有するもの、ある
いは水素置換基を含むものであるときは大抵の場合、異
なった異性体が存在し、該異性体は置換基Ｒ１およびＣ
（Ｒ２）＝ＮＲが架橋基または置換基との関係で配置さ
れる方法によって異なる。特に重要な異性体は各場合に
存在し得る２つの対掌体の一方によって以下に示すが、
他の対掌体はこれと鏡像関係にある構造を有する。不飽
和環系を図示するが、環系は飽和または不飽和のいずれ
であってもよく、記号Ｂは−ＣＨ，−（７位）、−０−
（７位）または−ＣＨ。
ＣＨ２−（７位および８位）を示す。前記のように、ビ
シクロ［２，２，２］オクタン系は他の架橋環系よりも
大きな対称度を有しており、架橋位置（Ｉ位および４位
）に−緒に結合した２つの架橋基は同一であるから、両
者は−ＣＨ２ＣＨ２−である。従ってこの場合、トラン
ス異性体が好ましく、２つの対掌体が存在し得るが、他
の架橋環系で生じるエンド−エキソ型の異性現象は起こ
らない。
以下に示す構造においては環系の種々の位置を示すのに
用いる番号を示す。飽和および不飽和形の両方において
存在し得る架橋環系の番号の付は方は、不飽和環系の二
重結合が可能な最も小さい数（２）になるように選ぶの
で、置換基Ｒ１およびＣ（Ｒ２）＝ＮＲはそれぞれ５位
および６位になることに注意すべきである。類似の飽和
環系に対してもこれと一致させるために同じ番号の付は
方を３１ するので置換基は６，６ ジメチル［３，１，，１］へ ブタン系におけるように、 ２位と３位ではなく５ 位と６位となる。
（以下、余白） ２ ５−ｅｘａ、６−ｅｎｃｌ。
５−ｅｎｄｏ　、　６−ｅｘ。
２β、３ａ、６α ２σ、３β、６α ４− ２つの形態で上に図示した異性体のうちで、通常一方の
形態のものが他方のものよりも幾分好ましい。５−エキ
ソ、６−エンド異性体と５−エンド、６−エキソ異性体
の場合は後者が通常好ましいが、Ｂが一〇−のときは５
−エキソ、６−エンド異性体がかなり重要である。２β
、３α、６α異性体と２α、３β、６α異性体の場合は
、後者が最も重要である。［６，６−シメチルーヒシク
ロ［３１，１１へブタン環系を含む化合物（Ｉ）を命名
するのにここでは２位および３位の置換基の向く方向を
示すのにαおよびβを使用することにする。上で用いた
表示法において、６位の架橋炭素原子の位置は簡単にす
るためにαまたはβによっても示す（６位のジエミニジ
メチル基の位置はそれらが結合した炭素原子の位置によ
って示す）１置換基Ｒ１が６−カルポキシヘキサー２−
エニル基または二重結合を保持したその変性基の場合は
、この結合に関するコンフィグレーションはトランス（
Ｅ）よりもシス（Ｚ）が好ましい。他の置換基Ｃ（Ｒ２
）＝ＮＲの場合は炭素−窒素二重結合に関してシンとア
ンチの異性現象が可能となるが、このような異性体はし
ばしは室温においても賽易に相互変換し得るので分離は
困難で、生物学的活性を示す混合物として存在する（該
生物学的活性は一方の異性体から優先的に発現されるか
もしれない）。以上の異性現象の外に前述のように、本
発明による化合物は大抵の場合ざらに対掌体に分割され
うるもので、これらのうちの一方が生物学的活性または
物理特性の点で好ましいかもしれない。単一の対掌体は
光学的に活性な出発原料を使用するか、一対の対掌体の
再分割によって得てもよい。
本発明による特定の化合物は実施例に記載された種々の
化合物並びにそれらの類似体を含んでおり、該類似体に
おいては６−カルボキシヘキサ２Ｚ−エニル基は６−カ
ルボキシヘキシル基によって置き換えられ、また／ある
いは基Ｒ２は当該化合物、例えば次の化合物： ５ に含まれる置換基以外の水素原子、メチルおよびエチル
のうちの２つの置換基となる。
本発明による式（Ｄで表わされる化合物は式（■）： ■ で表わされる化合物を試剤ＺＮＨ２と反応させることに
よって調製してもよい［Ｙは化合物（Ｉ）について先に
定義されたＲ１またはＲ１の前駆体、Ｚは化合物（Ｉ）
について先に定義されたＲまたはＲの前駆体を表わし、
他の記号は化合物（Ｉ）について定義し１こものと同意
義を有し、適当な場合には得られた生成物の基Ｙおよび
／または基ＺはそれＧ ぞれ化合物（Ｉ）の基Ｒ１およびＲに変換される１゜好
ましくはＺおよびＹは化合物（Ｉ）の対応する基Ｒおよ
びＲ１に一致させる。
本発明による種々のすべての化合物（Ｉ）を調製するだ
めの中間体の都合のよい形は式（■）［式中の記号は式
（ｎ）の場合と同意義である］で示される化合物である
。所望の化合物（Ｉ）が置換基Ｃ（Ｒつ＝ＮＲ（Ｒ”は
水素原子を示す）を含むときは式（■）で表わされる化
合物は式（ＩＩ）で表わされる化合物に相当し、それ自
体で試剤ＺＮＨ２と反応して直接あるいはＹおよび／ま
たはＺの変性を経て化合物（Ｉ）を与える。所望の化合
物（Ｉ）が置換基Ｃ（Ｒ２）−ＮＲ（Ｒ２は水素原子を
示さない）を含むときは、式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物をＲ２Ｍｇハロゲン型Ｇ　ｒｉｇｎａｒｄ試薬と反
応させ、形成された式（ＩＶ）で表わされる第２級アル
コールを例えばＪ　ｏｎｅｓ試薬を用いて酸化し、所望
の基Ｒ２を含有する式（ｎ）で表わされる化合物を先に
述べたようにして試剤ＺＮＨ２と反応させる。
すぐ上で記載したような種々の中間体は化合物（Ｉ）の
調製において有用であり、本発明に包含されることが認
められるであろう。式（］Ｉ［）で表わされるような化
合物の調製については、種々の環系に関する実施例にお
いて詳述し、ビシクロ［２，２゜１］へブタン環系を含
む化合物（ＩＩＩ）の合成については第１４７頁におい
て図式的に示す。この図式中では、５−エンド、６−エ
キソ異性体は１つの対字体で示すか、以下に説明するよ
うに、この経路で得られる生成物はラセミ体であって、
他の異性体かある程度混在する可能性がある。このよう
な混在物の割合が、合成の初期段階における中間体の立
体化学的性質に必ずしも左右されないことが認められる
であろう。従っである種の化合物は特別な条件下ではエ
ビ化することができ、化合物（ＩＩＩ）は特に、これら
の生成物がアセタールへの酸の作用によって生成すると
きにホルミル基を伴ってエビ化する。
対応する７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］へブタン
およびビシクロ［２，２，２１オクタン化合物（■）は
比較的類似した経路によって調製され、特に後者の場合
がそうである。しかしながら、これらの場合エタノール
よりもエチレングリコールから調製されたアセタールを
使用するのが好ましい。
何故ならばエタノールを用いた反応の平衡が環閉鎖形の
方へ十分偏らないからである。環系が保持される場合の
化合物（ＩＩＩ）の調製は本明細書に記載の合成法を変
形することによって容易におこなうことかできる。従っ
て、不飽和双環系のビシクロ［２，２，１１へブタ−２
２−エンおよびビシクロ［２，２，２］オクタ−２２−
エンは、各場合の初期段階で形成される不飽和環系を対
応する飽和環系へ変換する還元段階の省略または修正、
例えば第１４７頁に示す経路においてＨ２／Ｐａを用い
る接触還元を省略することによって調製してもよい。［
式（ＩＩＩ）で表わされるビシクロ［２、２、１］へ］
ブター２２−エン化合の合成は英国特許出願第８０００
２７８号明細書（第２０３９４８０号公報）および同第
８０００２７９号Ｆ！ＪＩＭＥ書（第２０３９９０９号
公報）、特願昭５５−５００１３２号および特願昭５５
−５００１．３１号並びに他の国に出願された対応する
特許出願明細書に詳細に記載されている。〕シクロヘキ
サン環系を含む化合物（ｆｆｉ）は第１４７頁に示すよ
うにＨ２／Ｐｄ−Ｃ還元段階を対応するシクロヘキセン
化合物の合成経路に導入することによって得てもよく、
例えばシス−４゜５−ヒス−ヒドロキシメチルシクロヘ
キサ−１エンを、モノベンジルエーテルの形成前に還元
してシス−４，５−ビスーヒドロギシメチルシクロヘキ
ザンにする。あるいはシクロヘキサン−１゜２−ジカル
ボン酸無水物を出発物質として使用してもよい。
式（ＩＩＩ）で表わされる７−オキサ−ビシクロ［２゜
２．１］へブタンおよびヘプタ−２２−エン化合物、例
えば５−エンド、６−エキソ型の化合物は次の０− 文献に記載の方法によって調製することができ、該方法
によって６−カルボキシへギザ−２’Ｚエニルもしくは
６−カルボキシヘキシル置換基Ｒ１を有する化合物が得
られる：Ｅｇｇｅｌｖｅら、Ｊ。
Ｃ，Ｓ、ＰａｒｋｉｎＩ、１９７８年、第９８０頁、お
よびＳ　ｐｒａｇｕｅら、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａ
ｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃ１１．１９８０年、第６巻、第４
９３頁。
他の立体異性体は修正した反応経路によって得ることが
できる。従って、例えばα−ピネンは両方の光学活性体
から得ることができるので、実施例７．８および９に記
載の反応経路において使用する別の出発物質として（」
−）−ノポールおよび（」−）−ミルテノールが反応経
路に供給される。また、７−オキサ−ビシクロ［２，２
，１］へブタン化合物およびこれらの環状不飽和類似体
の場合には、該文献に記載された方法の修正法を用いて
他の立体異性体を調製してもよい。あるいは、ここに記
載の反応経路を修正してもよく、例えば実施例６（４）
のヒドロキシメチル／アセタールを使用してアセクール
基からＲ１置換基を形成させ、ヒドロキシメチル基をＣ
（Ｒ２）＝Ｏ基に変えることによってＣ（Ｒ２）−ＮＨ
基は別の５−エンド、６−エキソ異性体を与える。これ
をおこなう一つの方法にはアルコール基を例えばエステ
ルとして保護し、アセタールを除去し、アルデヒド基を
メトキシメチルホスホニウムイリドと反応させる操作が
含まれる。この後、基Ｒ１をさらに変形することができ
、ヒドロキシメチル基はホルミル基に還元される。
式（Ｉ）で表わされる所望の化合物中の基Ｒ１が遊離の
カルボキシ基を含むときは、式（ＩＩ）で表わされる化
合物中の基Ｙも同様に遊離のカルボキシ基を含むか、第
１４７頁の図式に示すように保護された形、例えばエス
テル、特にジアゾメタンを用いて都合よく形成されるメ
チルエステルの形のカルボキシ基を含んでいてもよい。
反応剤Ｚ−ＮＨ２と反応させた後、このような保護基は
例えばＫ　ＯＨ／ＣＨ２０Ｈ／Ｈ２０を用イル脱エステ
ル化によって除去してもよい。このような保護によって
化合物（ＴＩ）からの化合物（Ｉ）の全収量は一般に幾
分増加する。
反応試薬ＺＮＨ２は通常ＲＮ　Ｈ２の形であって、当該
分野で既知の種々の方法で調製すればよく、これらは実
施例において説明するが、説明した方法は一般にＲ中の
基Ｒ３、Ｒ１およびＲＳの種々の形態のものに適用でき
る。従って、例えば反応剤Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ’は
ヒドラジンと対応するエステル例えばエチルエステルＲ
３・ＣＯ２Ｃ２Ｈ５との反応によって調製するのが好都
合である。反応剤Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨＲ３はヒド
ラジンと対応するＮ−置換力ルバメート、例えばエチル
カルバメートＲ３Ｎ　ＨＣＯ２Ｃｘ　Ｈ５（特にフェニ
ルセミカルバジドの調製の場合に適する）あるいはより
一般的には対応するインシアネートＲ３ＮＧＯとの反応
によって調製してもよい。
反応剤Ｈ２Ｎ−ＮＨＣ３ＮＨＲ３は対応する第１級アミ
ンＲ３ＮＨ２と二硫化炭素をジシクロへキシルカルボジ
イミドの存在下に反応させ、得られるインチオシアネー
トＲ３ＮＣ５をヒドラジンと反３− 応させることによって調製するのが非常に好都合である
。式（Ｉｔ）で表わされる化合物と反応剤ＺＮＨ２との
間の反応はしばしばピリジン中のそのＨＣａ塩または中
性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中
の遊離の塩基を用いておこない、実施例に示すようにし
ばしばある程度加熱する。特定の反応剤Ｈ２Ｎ　−ＮＨ
Ｒ３（ＬばしばＨ２Ｎ−Ｎ＝Ｒ５のＨｚ／Ｐｄ還元によ
って入手し得る）を使用する場合は、基Ｃ（Ｒ”）＝Ｎ
−ＮＨＲ３を含む化合物よりも基Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−Ｎ＝
Ｒ５を含む化合物の形成を伴う酸化を避けるように特に
注意する必要がある。この問題は特にＲ３が２個の芳香
族基で置換されたメチル基のとき、例えばＲ３がジフェ
ニルメチル基またはフルオレン−９−イル基のときに生
じやすく、従ってこの型以外の基は、Ｒが−Ｎ　ＨＲ”
型の場合が好ましい。
試剤Ｚ−ＮＨ２のある種のものは新規な化合物であって
、このような化合物も本発明範囲内に包含されることが
認められるであろう。
６−カルポキシヘキサー２−エニル基の変性は、４ 最初から変性基を導入することによっておこなってもよ
く、あるいはこの基を合成の途中または終了時に変性す
ることによっておこなってもよいが、エステル形成を例
えば先に述べた段階でおこなうのが好都合であり、アミ
ドも同様にして常套の方法により調製される。実際、上
記の種々の変性をおこなう方法はグロスタグランジン化
学を扱った相当な文献から明らかである。従って例えば
飽和環系の場合、第１４７頁に示した図式におけるよう
に次の構造： ■ を有する前駆体が６−カルポキシヘキサー２−エニル基
を有する化合物の合成に含まれるときは、６−カルボキ
シヘキシル基を有する類似体への都合のよい反応経路に
はこの前駆体の例えばＨ２／Ｐｄ−Ｃによる還元が含ま
れる。６−力ルポキシヘキシル基を有する化合物のこの
方法による調製は英国特許出願第２０３９９０９Ａ号明
細書に記載されている。合成経路に対応する不飽和環を
有する化合物が初めから含まれる場合には、所望により
この段階において環と鎖の両方の二重結合をワンステッ
プで還元することもできる。他の環系、特に不飽和環系
の場合には、６−カルボキシヘキシル基は合成の初期の
段階で導入するのが最も好ましい。従って、６−カルボ
キシヘキシル基を有するビシクロ［２，２，１１へブタ
−２２−エンへの反応経路には８−カルボキシ−１−ホ
ルミル−オクタ−１−エンとシクロペンタジェンとの最
初のＤ　１ｅｌｓ　−Ａ　１ｄｅｒ反応が含まれる（２
つのトランス異性体は所望によって分離される）。３−
オキサ６−カルボキシヘキシル基の導入も合成の初期段
階において同様にしておこなうのが最も好ましい。これ
をおこなう便利な経路には次の構造：［式中、残基Ｘは
６，６−シメチルー２−（２’−ヒドロキシエチル）−
ビシクロ［３，１，１］へブタ−２−エンのような飽和
残基を示す］で表わされる化合物を出発物質として使用
することが含まれる。
Ｍｉｃｈａｅ１反応におけるトリトンＢ（水酸化ベンジ
ルメチルアンモニウム）の存在下でのアクリロニトリル
との反応を利用して２置換基を５′−シアノ−３′−オ
キサペンチル基に変え、これを次の反応順序、即ち水素
化リチウムアルミニウム、ピリジン中のトルエンスルホ
ニル（Ｔｓ）クロリド、水素化ナトリウムおよびＴｓク
ロリド、およびシアニドイオンの順序によって連鎖延長
して６″シアノ−３″−オキサヘキシル基にする：Ｌ　
１Ａ１２Ｈ。
（ＣＨ２）２０（ＣＨ２）２ＯＮ□→ ５ＣＱ （ＣＨｚ）ｚＯ（ＣＨ２）ｚｃＨｚＮＨｚ、、、　、ブ
Ｎ （ＣＨ２）２０（ＣＨ２）３ＮＴＳ２　　　　”（ＣＨ
２）ｚＯ（ＣＨｘ）３ＯＮ 酸加水分解およびエステル化によってシアノ基をメトキ
シカルボニル基に変え、最後に反応剤９−ポーラビシク
ロ［３，３，１〕ノナンを用いて二重結合での反応をお
こなって次の構造： ■ を有する先に述べた（Ｉ［）型の化合物を得る。
前記の方法は本発明による化合物の調製に使用してもよ
い唯一のものではなく、プロスタグランジン化学におけ
る当業者にとって明らかな種々の別の方法を使用しても
よいことが認められるであろう。
本発明による化合物が、安定な模擬ＴＸＡ２（ｓｔａｂ
ｌｅ　ＴＸＡ２ｍｉｍｉｃ）である１５ｓ−ヒドロキシ
１１α−９α−（エポキシメタノ）−プロスタ５Ｚ、１
３Ｅ−ジェノ酸［１１，９−（エポキシメタノ）ＰＧＨ
２］の生体外でのヒトの血小板およびラビットの大動脈
の凝集活性（ａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）を抑制することが見出された。本発明による化合物
についての試験はモルモット体内での１１゜９−（エポ
キシメタノ）ＰＧＨ２とコラーゲンおよびラット体内で
のコラーゲンの凝集活性を抑制する能力によって説明さ
れる。さらに、モルモット試験において、Ｋｏｎｚｅｔ
ｌ　−Ｒｏｓｓｌｅｒ試験は１１゜９−（エポキシメタ
ノ）ＰＧＨ２とコラーゲンの気管支収縮効果を抑制する
作用を示した。このような抑制作用は本発明による化合
物がトロンボキサンアンタゴニスト（ｔｈｒｏｍｂｏｘ
ａｎｅ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）になるためと考えられ
、該化合物の活性については便宜上これらの用語によっ
て以下に議論する。本発明による好ましい化合物は純然
たるアンタゴニスト活性を示す。しかしながら、一部の
化合物においてはアンタゴニスト活性とアゴニスト（ａ
ｇｏｎｉｓｔ）活性と結びつき、その結果ある種の化合
物はある種の試験、例えばラビットの大動脈ストリップ
についての１１．９−（エポキシメタノ）ＰＧＩ１の収
縮活性に基づいた試験においては部分的なアゴニスト活
性を示した。このような部分的なアゴニスト活性は、置
換基Ｃ（Ｒ２）＝ＮＯＲ３を有するオキシム類において
は最も普通なものであり、この型の化合物により純粋な
アンタゴニスト活性を賦与する傾向のある構造的な特徴
は／ａ　）ハロゲン置換基の不存在、特にフェノキシエ
チル〇−置換オキシムのベンゼン環のパラ位にハロゲン
置換基が存在しないこと、（ｂ）ベンジル〇−置換オキ
シムのメタ位にハロゲン置換基が存在しないこと、およ
び（Ｃ）オキシム置換基内に２つのベンゼン環が存在す
ること（これらの環は例えばオキシム基の酸素原子に直
接結合した炭素原子上に位置する）、である。
実施例１および２のような好ましい化合物は血小板試験
においてはアンタゴニストであり、血小板酵素系によっ
てＴＸＡ２に変換されるアラキドン酸の凝集作用をブロ
ックし、また非ＴＸＡ２感受系（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　
　ｓｙｓｔｅｍｓ）を経て作用するＡＤＰの凝集作用は
ブロックするかブロックしないかもしれない。さらにこ
れらはラビットの大動脈ストリップ試験においては純粋
なアンタゴニストであるが、α−アドレノセプターに作
用するノラドレナリンの収縮作用をブロックしない。本
発明による化合物はモルモッ）・の気管筋肉においても
ある程度の活性を示すことが認められた。
本発明による組成物は血栓性障害の治療において重要で
あり、またアナフィラキシ−病状の治療においても、例
えば喘息や低酸素症等の治療の気管支拡張薬として重要
である。さらに、これらは抗炎症剤としての潜在力も有
する。いずれかの特定の化合物によって示される活性の
範囲は変化し、ある種の化合物はこれらの適用のうちの
あるものにおいて特に重要であるが、他の化合物は別の
適用において特に重要である。化合物の変性は別の利点
を有する。従って、例えば６−カルポキシヘキサー２−
エニル基のエステルまたは他の誘導体あるいはこれらの
変性体の使用は、遊離のカルボキシ基を有する活性化合
物への生体内での変換を１ 経て緩慢に放出されるデポ製剤（ｄｅｐｏｔ　ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎ）に関して有利であるが、エステル類の
水に対する溶解度の低さを考慮すべきである。また、６
カルポキシ基が塩の形、例えばナトリウム塩である化合
物は水に対する一般的な溶解度を高めるので有利である
。
トロンボキサン活性を部分的に高める作用を示す化合物
もこの活性に関してはある程度重要であるが、その増加
の程度は抑制活性の場合よりも小さい。従って、本発明
によるある種の化合物は特定の条件下でトロンボキサン
活性を高めるので、実験室または製薬的な目的、例えば
全身的な吸収を避ける局所投与による出血の抑制におい
て重要である。
本発明による化合物は動物および特にヒトの両方に投与
する薬剤として使用するために薬剤として配合処方して
もよいが、通常は生理学的に許容し得る希釈液またはキ
ャリアーと共に使用する。
本発明による化合物は例えば水性または油性の溶液する
いはエマルジョンとして非経口投与しても５２ よく、従って組成物は滅菌し、発熱原を含まないものが
好ましい。基Ｒ１が遊離のカルボキシ基を末端に有した
化合物の水溶液の調製は塩形成によって補助してもよい
。本発明による化合物は経口投与するためには常套の固
体キャリアー物質、例えば澱粉、乳糖、デキストリンお
よびステアリン酸マグネシウムの存在下に配合してもよ
い。他のホーミュレーションはエーロゾル、生薬、オブ
ラートとしてであり、また局部治療には適当なりリーム
またはドロップとして配合処方する。投与量を厳密に規
定することは活性レベル、配合処方の方法および投与方
法の違いのために困難であり、これについては言及せず
、一般的指針を示す。全身的な投与によってトロンボキ
サン・アンタゴニストを起こす場合、提案される普通の
毎日の投与量は体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１０
ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約５ｍｇである（ヒトの平均体重
は約７０ｋｇ）。
しかしながら、この範囲外での投与量も例えば局部投与
によって局部的にトロンボキサン・アゴニズムを起こす
場合には考慮してもよく、また毎日の投与量は２または
それ以上に分割してもよいことが認められるであろう。
本発明は以下の実施例によって説明する。
本発明による化合物は前記の英国特許出願第８０００２
７８号および同第８０００２７９号各明細書に記載され
て権利請求されている化合物に関連するもので、これら
の明細書には５位が６−カルポキシヘキサー２−エニル
基またはその変性基によって置換され、６位が基Ｃ（Ｒ
’）＝ＮＲ（式中、Ｒ３は基−〇Ｒ３、−ＮＨ−Ｃｏ　
−Ｒ３または−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−Ｒ３を表わし、Ｒ３
はここで記載された基Ｒ３を含む）で置換されたビシク
ロ［２，２゜１］へブタンおよびヘプタ−２２−エンが
記載され権利請求されている。このような化合物は本発
明からは明確に除かれているが、英国特許出願第８００
０２７８号および第８０００２７９９各明細書の実施例
は、本発明による化合物中に存在していてもよい基Ｃ（
Ｒ２）＝ＮＲが広範囲にわたって説明されている。
実施例において可能な場合は、化合物が有すると考えら
れる立体化学を示した。しかしながら、他の異性体、即
ち先に示した好ましい異性体対の他方の異性体あるいは
特に対応するシス異性体によって重要でない性質の汚染
がしばしば生じることがある。大抵の場合、化合物はラ
セミ混合物として得られるが、実施例７．８および９の
化合物の場合は光学活性な出発物質を使用するので化合
物は光学活性である。２つの架橋基−ＣＨ２−および−
Ｃ（ＣＨ３）ｚ−に関した置換基Ｒ１とＣ（Ｒ２）−Ｎ
Ｈの方向を示す試みがなされていない限りにおいて、実
施例７および８の化合物の名称の完全な立体化学は示さ
れていないことに注意すべきであり、完全な方向は先に
２α、３β、６αで表示される構造で示される。
これらの実施例において示したマススペクトロスコピー
のデータは直接インレット（ｄｉｒｅｃｔ　１ｎｌｅｔ
）によって得たものである。但し、末端がエステル基の
置換基Ｒ１を有する化合物の場合のデータハカスクロマ
トグラフィー・マススペクトロスコピーによって得たが
、この場合、置換基Ｒ１の遊離のカルボキシ基はガスク
ロマトグラフィー・マススペクトロスコピーによってマ
ススペクトルを得る前にメチルエステル基に変換する。
この変換は、所望により加温してＮａＨＣＯ３を添加す
ることによってメタノール溶液にし、これに過剰のジア
ゾメタンのエーテル溶液を添加した後、放置し、溶媒を
除去することによって容易におこなわれる。
実　　施　　例 １］ヘプタン 肝胆０ 再蒸留したフラン−２−アルデヒド３０ｇを乾燥エタノ
ール６００＋＋＋ｆｆと混合し、メチレンブルー３００
ｍｇを添加する。乾燥空気を溶液内にゆっくりと吹き込
み、反応物質に３００Ｗタングステンランプを用いて約
２日間照射し、シリカゲル／エーテル系のｔ、１．ｃ、
が、出発物質が実質上残存しないことを示すようにする
。溶液は次いで五酸化ノ（ナジウムと共に４時間撹拌し
、濾過後、溶媒を減圧下に除去する。残ったオイルを高
真空下で蒸留して表記化合物をオイルとして得る（２３
．６ｇ、７６％、ｂ、ｐ、９０〜９２°Ｏ／　０　、２
　ｍｍ）。
叉朧 クラッキングによって得たばかりのシクロペンタジェン
（９，（ｈ）を擬エステル（Ｉ）１１．０ｇと混合する
。穏やかな発熱がみられ、混合物を一夜放置する。旧ｍ
、ｒ、スペクトルは付加物（２）が完全に形成されたこ
とを典型的に示し、この付加物は精製せずに次のステッ
プで使用する。
１ｅｌｓ Ａ　Ｉｄｅｒ付加物（２ＸＩＯｇ）をトリエチルオルト
ホーメート（］、　ＯｍＱ）、乾燥エタノール（Ｉ００
１１１ｇ）、および濃硫酸（ＩｍＱ）との混合物として
加熱する。混合物は黒ずみ、１２時間後に冷却し、無水
炭酸カリウム（５ｇ）およびエーテル（Ｉ５０ｍｆｆ）
で処理する。充分な撹拌下に水をゆっくりと添加して酸
を中和する。生成物をエーテルで抽出し、水洗後、蒸留
して表記化合物をオイルとして得る（７．３ｇ、６３％
、ｂ、ｐ、　１１５〜１２０°Ｏ１０，３ｍｍ）ａ １１ヘプタン ５−エンド−エトキシカルボニル−６−エキソジェトキ
シメチル−ビシクロ［２，２，１］へブタ２Ｚ−−［−
ン（３０ｇ）をエタノール２００ｍＱに溶解させ、活性
炭に１０％担持したパラジウム０゜３ｇを添加する。混
合物を室温において１気圧の水素ガス中で強く撹拌する
。１モル当量の水素ガスが吸収され、生成物は、セライ
ト・パッドを通す濾過によって触媒を除去することによ
り単離し、濾液を蒸発させて表記化合物をオイルとして
定量的に得る（ｂ、ｐ、１０５−１　］　０°ａ／　ｌ
　、　５　ｍｍ）。
■］へブタン エステル（４０２７ｇ）を、エーテル中の１０％過剰の
水素化リチウムアルミニウム（２，１ｇ）に還流温度下
で撹拌しながら添加した。添加後、混合物を１時間沸と
うさせ、湿潤エーテルを添加することによって急冷させ
、次いで水酸化すトリウム５％水溶液を添加してアルミ
ニウム塩を沈澱させる。無色の有機相を硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥させ、濾過後、蒸発をおこなって表記化
合物をオイルとして得る（２０ｇ、９１％）。
最小体積の乾燥ピリジン中のアルコール（５Ｘ２０ｇ）
を０°Ｃ撹拌下に乾燥ピリジン１３０＋＋＋（２中のｐ
トルエンスルホニルクロリド２０ｇにゆっくすと添加す
る。混合物を５°Ｃで一夜保ち、水−氷温９ 金物中へ注ぎ込む。得られた沈澱物を濾別し、乾燥して
該アルコールのトシレートエステルを灰色がかった白色
固体として得る［収率８５％、ｍ、ｐ。
８４〜８６°Ｃ（分解）］。
ジメチルスルホキシド１５ｍ１２中のトシレート（Ｉ４
９）を、ジメチルスルホキシド２０ｍＱ中の乾燥青酸カ
リウム５ｇに加える。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、
温度を１１０°Ｃまで１時間かけてゆっくりと上昇させ
る。５時間後、反応混合物を冷却し、水の中へ注ぎ込む
。生成物はエーテル抽出によって単離し、蒸留によって
精製して表記の化合物を得る（７．８ｇ、９０％、ｂ、
ｐ、　１１５〜１２６０Ｃ／　１　、５　ｍｍ）。
ヘプタン シアノ化合物（６Ｘ２０ｇ）を乾燥トルエン２０Ｑｍ（
ｌ中、窒素雰囲気下−１５°Ｃで撹拌する。水素化ジ−
イソブチルアルミニウム（ＩＭヘキサン溶液１１３ｍＱ
）を２５分間かけてサブストレートに０− 添加し、混合物を室温にする。１時間後、メタノール（
３０＋ｎ（２）を注意深く添加し、次いで酒石酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液４００罰を添加する。
混合物は４０℃で２時間撹拌加熱する。上部の有機層を
分離し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出する。−緒に
した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して黄
色オイルを得る。これをＦｌｏｒｉｓｉｌ上でベンゼン
を用いるクロマトグラフィーにかけて純粋な表記化合物
を無色オイルとして得る（Ｉ７．２ｇ、８５％、νｍａ
ｘ（フィルム）＋１７２５ｃ「１）。
（４−カルボキシ−ｎ−ブチル）−トリフェニルホスホ
ニウムプロミド（２３，３９）を真空下７５°Ｃで２．
５時間乾燥する。得られる白色固体を冷却し、真空を乾
燥窒素に置き換えて、ジメチルスルホキシド３０ｍＱを
添加する。ジメシルナトリウムの２Ｍジメチルスルホキ
シド溶液（５０ｍＯ，）を、混金物を水浴で２５°Ｃに
保ちながらゆっくりと添加する。１５分間後、アルデヒ
ド（７Ｘ５．０ｇ）を添加して深紅のイリドを生成させ
る。混合物を一夜撹拌し、溶媒を真空下５５〜６０°Ｃ
で除去する。
残渣を水に溶解させ、水性相をエーテル抽出し、２ＮＨ
Ｃ１を用いてｐＨ４まで注意深く酸性化する。
沈澱物をエーテルで抽出し、そのエーテル溶液を乾燥し
、濃縮して表記化合物をオイルとして得る（３．７ｇ、
５５％）。
酸／アセタール（８Ｘ１．８ｇ）をクロロホルム２００
蛯に溶解させ、濃塩酸５０ｍＱを添加して２相系を形成
させる。混合物を９０分間強く撹拌してからエーテル抽
出し、エーテル溶液を乾燥し濃縮する。残存オイルを珪
酸クロマトグラフィーによって精製する。オイルはヘキ
サンを用いてカラム［Ｕｎｉｓｉｌ珪酸（Ｃ１ａｒｋｓ
ｏｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、、ＵＳＡ）１０ｇ
をヘキサン中にスラリー化し、ガラスクロマトグラフィ
ーカラム内へ注ぎ込んで調製したものＪにかけ、溶離は
ヘキサン中のジエチルエーテルの割合を純粋なジエチル
エーテルまで増加させておこなう。このクロマトグラフ
ィーによって表記化合物を無色オイルとして得る［１．
４ｇ、８３％、８　（ＣＤＣ１３）ｌ　−２〜２．６（
Ｉ８Ｈ，ｍ）、５゜４（２Ｈ，ｍ）、９．６（ＩＨ，ｄ
）］。
（注）：この化合物は非常に容易にジメチルアセクール
を形成するのでメタノールとの接触を避けるように注意
すべきである。
アルデヒド／酸（９ＸＩ　ＯＯｍｇ）を、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）（５＋＋＋ｆｆ）中のベンジルチオセ
ミカルバジド（Ｉ１０ｍｇ）と共に６０°Ｃで２時間加
熱する。ＴＨＦを真空で除去し、得られた生成物はシリ
カゲルクロマトグラフィー（Ｉ０ｇ充填）によって精製
する。溶離はベンジン中の酢酸エチルをｌ６３ ０％ｖ／ｖから純粋な酢酸エチルまでの直線傾斜（Ｉｉ
ｎｅａｒ　　ｇｒａｄ１ｅｎＬ’）によっておこない、
分画は１．］。
Ｃ９によってモニターする。このクロマトグラフィーに
よって表記化合物を黄色オイルとして得る［８５ｍｇ、
λｍａｘ（ＣＨｓ○Ｈ）２７０ｎｍ、　　ｅｍａｘ２５
．２００、δ（ＣＤＣＩｓ）４．９０（ｄ、２Ｈ）、５
．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ）、７−３５（ｓ、
５Ｈ）、７．６０（ｔ、ＩＨ）、Ｉ　Ｏ，２（ｂｒ、２
Ｈ）；Ｍ”　４１３（非常に小さく、Ｍ−２は顕著）］
。
ベンジルチオセミカルバジドは次の様にして調製される
。
シンクロへキシルカルボジイミド（Ｉ０，３ｇ）および
二硫化炭素（２０ｍｆｆ）をジエチルエーテル２０ｍＱ
と共に丸底フラスコ内で−ＩＯ℃で撹拌する。
エーテル２０ｍｆｌ中のベンジルアミン（５，３５ｙ、
５　、５　ｍＱ）をゆっくりと添加すると白色沈澱物が
すぐに生成する。反応混合物を一夜撹拌し、濾過した後
、エーテルを真空除去する。残渣をエーテル中に懸濁さ
せ、濾過後、エーテルを真空除去する。
残留オイルを真空蒸留しく０．５ｍｍ、約１００℃）、
４ ベンジルイソチオシアネ−１・をオイルとして得るＣ４
．７ｇ、６２％）。
ベンジルインチオシアネート（４，０ｇ）をジオキサン
５０ｍＱ中の無水ヒドラジン１．８９にゆっくりと添加
する。反応混合物を室温で撹拌し、ジオキサンを真空除
去し、残渣をエタノールから再結晶させることによって
４−ベンジルチオセミカルバジドを結晶性固体として得
る（２．５ｇ、ｍ、ｐ、　１２７．６°Ｃ）。
５−エンド （６′−力ルボキシへギザ−２’Ｚ −エニル）−６−ニキソーホルミルービシクロ［２゜２
、目へブタンを実施例１（９）に記載のようにして調製
する。このアルデヒド／酸（２５０ｍｇ）を０°Ｃで乾
燥テトラヒドロフラン（Ｉ０ｍ１２）に溶解させ、ヨー
化メチルマグネシウムの１Ｍエーテル溶液（２ｍ１２）
を用いて窒素雰囲気下で処理して３０分間撹拌する。混
合物を窒素雰囲気下で一夜撹拌させ、室温にする。次い
で反応は希塩酸を添加することによって停止させ、生成
物はエーテルで抽出しく３Ｘ）、エーテル溶液を乾燥し
、蒸発させて表記化合物をオイルとして得る（２００ｍ
ｇ）。少量の試料を処理してメチルエステルトリメチル
シリルエーテルを生成させ、ガスクロマトグラフィー・
マススペクトロスコピー（３％ｏＶｌカラム）にかける
と炭素値（ｃａｒｂｏｎ　　ｖａｌｕｅ）ｌ　８．２、
Ｍ＋値３５２、およびベースピーク１１７を示す。
Ｎａｄｏｘｌ　１１４酸化オレフインで２０％ｗ／ｗま
で置換されたＳ　ｅｐｈａｄｅｘＬ　Ｈ２０（Ｌ　１ｐ
ｉｄｅｘ）カラム上で、溶離剤としてヘキサン１００容
量部、１゜２−ジクロロエタン）００容量部、エタ／−
ル５容量部および氷酢酸０．１容量％から成る混合物を
用いる油状生成物バルクのクロマトグラフィー＝６７ は、新たに導入された不整炭素原子（−ＣＣＨ″０Ｈ−
ＣＨ３）のところのコンフィグレーションが異なった２
種の第２級アルコール異性体を与える。
これらの異性体のＣＤ　Ｃ１３中でのｎ、ｍ、ｒ、スペ
クトロスコピーは次のδ値を示す：溶離された第１異性
体＋７．３（ｓ、ブロード、ＩＨ）、５．４５（ｍ、２
Ｈ）、３．６（ｍ−ｑｘｄ、　　ＩＨ）、２．５−１．
０（ｍ、　２ＩＨ）、１．２（ｄ）：溶離された第２異
性体：　７　ｊ　８　（Ｓ。
ブロード、ＩＨ）、５．４（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ
ｑｘｄ）、２．５−１．０（ｍ、１８Ｈ）、１　、２　
（ｄ）。
アルデヒド６００＋＋＋９を用い、（Ｉ）に記載の操作
を繰り返して２種のアルコール異性体を得る（５００ｍ
ｇ）。この混合物を純粋なアセトン（Ｉ５ｍ＋２）に溶
解させ、溶液をＱ’Ｏまで冷却する。Ｊ　ｏｎｅｓ試薬
（無水クロム酸２６．７ｇを濃硫酸２３蛯に溶解させ、
水で１００ｍＱまで希釈した後、濾過して調製した溶液
６００μＱ、）をこの冷却溶液に強く撹拌８ しながら１５分間かけてゆっくりと添加する。さらに０
°Ｃで１０分間撹拌した後、混合物を水中へ注ぎ込み、
生成物をエーテルで抽出する。エーテル溶液を乾燥し、
濃縮して表記化合物をオイルとして得る［ホルミル化合
物からの全収率約７５％、δ（ＣＤＣ１３）ｌ　Ｏ，０
（ｓ−ブロード、ＬＨ）、５゜４（ｍ、２Ｈ）、２．８
〜１．ｌ（ｍ、　２１　Ｉ−Ｔ）、２　、２　（ｓ）］
。メチルエステルについてのＧ、Ｃ、Ｍ、Ｓ　、（３％
０ＶＩ）は炭素値１７．］５、Ｍ＋値２７８およびベー
スピーク４３／１３７を示す。
ケトン（２ＸＩ　ＯＯｍｇ）をフェニルチオセミカルバ
ジド［１１０ｍｇ：実施例］（Ｉ０）の４−ベンジルチ
オセミカルバジドに関して記載した操作と類似の操作に
より調製したものでｍ、ｐ、１１３．７°Ｃを有する１
と共にジオキサン（５ｍＱ）中６０°Ｃで２時間加熱す
る。ジオキサンを真空除去し、得られた生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（Ｉ０ｇ充填）によって精製す
る。溶離はベンゼン中の酢酸エチル１０％Ｖ／Ｖから純
粋な酢酸エチルまでの直線傾斜によっておこない、分画
はｔ、、１．ｃ、によってモニターした。このクロマト
グラフィーによって表記化合物をオイルとして得る［１
０７＋ｎｇ、λｍａｘ（ＣＨ３０Ｈ）２７７ｎｍ、　ε
ｍａｘ２４，７８０、δ（ＣＤＣＩり２．００（Ｓ、３
Ｈ）、５５−３５（，２Ｈ）、７．２−７．７（ｍ、５
Ｈ）、８．９５（ｂｒ、　　Ｉ　Ｈ）、９゜３０（ｂｒ
、　　ｌ　Ｈ）、、　Ｍ”　４１３（非常に小さく、Ｍ
−２が顕著）１゜ タン ５−エンド−（６′−力ルポキシヘキサ−２’Ｚエニル
）−６−ニキソーホルミルービシクロ［２２、■］ヘプ
タンを実施例１（９）に記載のようにして調製する。こ
の酸／アルデヒド＜６００ｍｇ）をＯｏＣで乾燥テトラ
ヒドロフラン（２５ｍ（２）に溶解させ、エチルマグネ
シウムプロミドの０．５Ｍエーテル溶液（Ｉ０ｍ＋２）
を用いて窒素雰囲気下で処理し、３０分間撹拌する。こ
の溶液を室温まで温めた後、希塩酸を用いて処理し、生
成物をエーテル抽出する（３Ｘ）。エーテル抽出物を乾
燥し、蒸発させて表記化合物をオイルとして得る。少量
の試料を処理してメチルエステルトリメチルシリルエー
テルを形成させ、ガスクロマトグラフィー・マススペク
トロスコピーにかけると、ｍ／ｅ値が３６６（Ｍ＋）、
３３７（Ｍ−２９）、２７６（Ｍ−９０）および１３１
（Ｃ２Ｈ６・ＣＨ−ＯＴＭＳ）の位置に顕著なイオンを
示す。
オイルのバルクを、Ｎｅｄｏｘｌ　］　ｌ　４酸化オレ
フインで２０％ｗ／ｗまで置換されたＳ　ｅｐｈａｄｅ
ｘＬ　Ｈ２０（Ｌ　１ｐｉｄｅｘ）カラム上で、溶離剤
としてヘキサン１００容量部、■、２−ジクロロエタン
ｌＯＯ容量部、エタノール５容量部および氷酢酸０．１
容量％から成る混合物を用いるゲル分配クロマトグラフ
ィーに付す。このクロマトグラフィーは生成物を２つの
主要なゾーンに分離し、該ゾーンは新＊ だに導入された不整炭素原子（ＣＨＯＨ−ＣＨ３）のと
ころのコンフィグレーションが異なる２種の第２級アル
コール異性体に対応する。これらの異性体のＣＤＣｌ３
中でのｎ、ｍ、ｒ、スペクトロスコピーは次のδ値を与
える。溶離された第１異性体ニア。
５（ブロード、２Ｈ）、５．４（ｍ、２Ｈ）、３．２２
（ｄｘｔ、ＩＨ）、２．５〜０．９（ｍ、２５Ｈ）。溶
離された第２異性体：　７　、５　（ｂｒ、２Ｈ）、５
．４（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、ＩＨ）、２．５〜１
．Ｏ（ｍ、２５Ｈ）。
第１のゾーンのアルコール／酸（ＩＸｌ　４５ｍｇ）を
実施例２（２）に記載の方法とまったく類似の方法によ
り、アセトン中０°ＣでＪ　ｏｎｅｓ試薬を用いて１ 酸化し、表記化合物をオイルとして得た［９５ｍｇ、δ
（ＣＤ　ＣＩ３）　９　、０　（ｂｒ、　　Ｉ　Ｈ）、
５．３５（ｍ、２１］）、２．７〜０．９（＋ｎ、２３
Ｈ）、Ｍ”２９２．２３５（Ｍ−５７）および］、５１
（Ｍ−１４１Ｘガスクロマトグラフィーにおいて単一ピ
ークを示すメチルエステルとして）。
第２のゾーンのアルコール／酸（Ｉ）も同様に処理して
同一の生成物を得る（Ｉ０５ｍｇ）。
ケトン／酸（２Ｘ１００ｍｇ）およびフェニルチオセミ
カルバジド（Ｉ１（ｈ＋＋ｇ）をジオキサン（５蛯）中
で一夜５０°Ｃに加熱する。ジオキサンを真空除去し、
得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉ０
ｇ充填）によって精製する。溶離はベンゼン中】０％Ｖ
／Ｖの酢酸エチルから純粋な酢酸エチルまでの直線傾斜
によっておこない、分画はｔ、Ｉ。
Ｃ１によってモニターする。クロマトグラフィーに２ よって表記化合物をオイルとして得る［（２０ｍｇ、１
５％）、λｍａｘ（ＣＨ３０Ｈ）２７７ｎｍ、　　εｍ
ａｘ２２　。
３８０、δ（ＣＤ　Ｃ１３）　９−７　（ｂｒＸＩ　Ｈ
）、９　、１　（ｂｒ、ＬＨ）、７．８８−７−０（，
５Ｈ）、５．４（ｍ、２Ｈ）、２．５−１．０（ｍ、２
３Ｈ）、Ｍ”４２７］。
叉邪 シクロへキサジエン（４，５ｇ）および実施例１．（Ｉ
）に記載のマレインアルデヒド酸擬−エチルエステル（
６，４ｇ）を肉厚ガラス管内で１２０’０で１０時間加
熱し、生成物を蒸留してこれら２成分のＤｉｅｌｓ　−
Ａ　１ｄｅｒ付加物を収率９０％以上で得る（ｂ、ｐ。
９５−９７°Ｏ１０，２ｍｍ、Ｍ”　２０８）。
（２）５−エンド−ヒドロキシメチル−６−ニキソー（
Ｉ″、３″−ジオキザシクロペンタ−２′イル）〜ビシ
クロ［２，２，２］オクタ−２２−エン Ｄ　１ｅｌｓ　−Ａ　１ｄｅｒ付加物（ｌＸ１０９）を
、ｐ−トルエンスルホン酸の結晶を含むｊ・ルエン１０
０ｍ４でエチレングリコール１２ｍＱと共にＤｅａｎ　
−Ｓ　ｔａｒｋ装置を用いて加熱する。水の生成が終っ
た後、溶媒の半分を留去し、得られた５−エンド−エト
キシカルボニル−６−エキソ−（Ｉ’、３″−ジオキサ
シクロペンクー２′−イル）−ビシクロ［２，２，２］
オクタ−２２−エンの溶液を乾燥エーテル２００罰中の
過剰の水素化リチウムアルミニウム（３ｇ）に添加する
。この添加は、エーテルのおだやかな沸とうを保持する
ような速さでおこなう（３０〜６０分間）。さらに１時
間加熱後、注意深く湿潤エーテルを添加し、次いで水を
添加することによって過剰の水素化物を分解する。次い
で混合物を水酸化ナトリウム１０亢 てアルミニウム塩を沈澱させる。混合物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過する。有機培養を蒸発させて表記化
合物をオイルとして得る。このオイルはステップ（３）
において直接使用する。
（２）において得られた粗製アルコール／アセタルをエ
タノールに溶解させ、活性炭に１０％担持させたパラジ
ウムを用いて１気圧で水素化し、１分子当量の水素を吸
収させる。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させる。残渣を蒸
留して表記化合物を無色オイルとして得る［（６．１ｇ
、６０％）、ｂ．ｐ。
１１０−１１２°Ｃ’／　０　、　１　５　ｍｍｌ。
乾燥ピリジン１５ｍＱ中のアルコール／アセタール（３
Ｘ７．０ｇ）を撹拌下０°Ｃでピリ９フ４５ｍＱ中のｐ
−）ルエンスルホニルクロリド７．５ｇに添加する。２
０時間後、混合物を氷／水中に注ぎ込み、３０分間撹拌
後、混合物をエーテルで抽出してアルコールのトシレー
トエステルをオイルとして好５ 収量で得る。
ジメチルスルホキシド（Ｉ５ｍｇ）中のトシレートエス
テル（Ｉ２．０ｇ）を、ジメチルスルホキシド（２０ｍ
ｇ）中の青酸カリウム（３．０ｇ）に添加する。混合物
を窒素雰囲気下１００°Ｃで６時間撹拌加熱する。次い
で反応混合物を水中に注ぎ込み、混合物をエーテル抽出
して表記化合物をオイルとして得る（７．２ｇ、νｍａ
ｘ２　２　０　５ｃ＋＋＋−〇。該オイルはトルエンを
溶離剤としてＦ　Ｉｏｒｉｓｉｌ短カラムにかけること
によって精製する。
ニトリル／アセタール（４Ｘ７．０ｇ）を乾燥トルエン
１００ｍ（２中窒素雰囲気下−１５℃で撹拌する。
水素化ジ−イソブチルアルミニウム（ＩＭトルエン溶液
４２．５＋ｎ（２）を２５分間かけてゆっくりと添加し
、混合物を室温までゆっくりと温める。１時間後、メタ
ノール（Ｉ０＋Ｊ）をゆっくりと添加し、次いで酒石酸
水素ナトリウムの飽和水溶液２００６ ｍ（ｌを添加する。混合物を４０℃で２時間撹拌し、上
部の有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出
する。−緒にした有機溶液をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発
させる。得られた黄色オイルをトルエンを用いるＦ　１
ｏｒｉｓｉｌカラムにかけて表記化合物をオイルとして
得る［（５．８ｇ、８３％）、ｖ　ｍａｘ（フィルム）
１　７　２　０ｃｍ＝，　　δ（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉり　９
　、　７　５　（ｔ。
、Ｊ＝２Ｈｚ，ＩＨ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｉ
Ｈ）、３．９（ｍ，４Ｈ）、２．８〜２．４（ｍｘ　２
Ｈ）、２、１−１．２（ｍ、１２Ｈ）］。
（］４ーカルボキシルーｎーブチルトリフェニルホスホ
ニウムプロミド（Ｉ７．０ｇ）を真空下７５℃で３時間
乾燥する。固体を冷却し、真空をアルゴン雰囲気にする
。ジメチルスルホキシド（５０ｍｇ）を添加し、ブチル
リチウム（Ｉ．５Ｍペンタン溶液２７０ｍｆｆ）を１時
間かけてゆっくりと添加する。
形成される深紅色のイリドを室温で１５分間撹拌し、次
いでアルデヒド／アセタール（５Ｘ４．６ｇ）を１５分
間かけてゆっくりと添加する。混合物を室温で一夜撹拌
し、溶媒を真空下５０〜６０°Ｃで除去する。残渣を水
に溶解させ、水性相をエーテルで抽出して非酸性物質を
除去する。水層を２Ｎの塩酸でｐＨ＝４まで酸性化し、
エーテルで抽出する。エーテル溶液を乾燥し、蒸発させ
てトランス−５−（６’−力ルボキシヘキサ−２’ｚ−
エニル）−６−（Ｉ’、３’−ジオギザシクロペンタ−
２″イル）−ビシクロ［２，２，２］オクタンをオイル
として得る（３．５ｇ、５５％）。
この物質（３ｇ）をＯ，ｌＮ塩酸を含む水／ジオキサン
（Ｉ：１ｖ／ｖ）２００ｍａと共に４０°Ｃで撹拌する
ことによってアセタール基を除く。混合物をエチルで抽
出し、エーテル抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発させ
、残渣をトルエン／酢酸エチル（９０：ｌＯＶ／Ｖ）を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して
表記化合物をオイルとして得る［（２，３ｇ、（５）か
ら４８％）、ｖ　ｍａｘ（７イルム）１７２５および１
７１０ｃｍ−’、δ（ＣＤＣ１３）９−７３（ｓ。
ＩＨ）、５−５〜５　、３　（ｍ。
２Ｈ）、 および ２．２−１．４５（ｍ、２０Ｈ）］。
酸／アルデヒド（６ＸＩ　ＯＯｍｇ）をジオキサン中で
フェニルセミカルバジド（８５ｍｇ）と共に４０°Ｃで
２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を、Ｎｅｄｏｘ
ｌ　１１４酸化オレフインで２０％ｗ／ｗまで置換した
Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘＬ　Ｈ２０カラム（４００Ｘ１５ｍ
ｍ）を用いる液−ゲル分配クロマトグラフィーによって
精製する。溶離は酢酸を０．１％ｖ／ｖ含有するジクロ
ロエタン／ヘキサン／エタノール（Ｉ００：１００　：
　５　ｖ／ｖ／ｖ）を用いておこなう。クロマトグラフ
ィーによって表記化合物をオイルとして得る［８７ｍｇ
、δ（ＣＤ　Ｃ１３）９−６　（Ｉ（ｂｒ−Ｌ　Ｈ）、
８−１０（ｂｒ、ＬＨ，７，７〜７．１（ｍ、５Ｈ）、
５．３５（ｍ、２Ｈ）コ。
フェニルセミカルバジドは次のようにして調製９ スル。エチル−Ｎ−フェニルカルバメート（８，２５ｇ
）を水利ヒドラジン（３，７５ｇ）と共に３時間還流す
る。混合物を蒸発乾燥させ、残渣をエーテルで処理し、
固体状のフェニルセミカルバジド（Ｉ゜５ｇ）を濾別し
、エーテルを用いて洗浄し、乾燥させる（ｍ、ｐ、　１
２２−１２４°Ｃ）。
匡二本実施例に記載の操作の変形法においては、酸／ア
ルデヒド（６）（Ｉ００＋＋１ｇ）を、フェニルセミカ
ルバジド（Ｈ２Ｎ　Ｎ　ＨＣＯＮ　Ｈべ＝神のかわりに
ｐ−フルオロ安息香酸ヒドラジド（Ｈｚ　Ｎ　Ｎ　ＨＣ
Ｏ−ＣＩ−Ｆ　）　（４５ｍｙ）とテトラヒドロフラン
中４５°Ｃで１．５時間反応させ、別のビシクロ［２，
２，２］オクタン誘導体であるトランス−５−（６’−
力ルポキシヘキサ−２″２−エニル）−６−［Ｎ−（ｐ
−フルオロベンゾイル）−ヒドラゾツメチル］−ビシク
ロ［２，２，２］オクタンを得る。
ｐ−フルオロ安息香酸ヒドラジドは次の様にして調製さ
れる。エチルｐ−フルオロベンゾエート（８，４ｇ）を
水和ヒドラジン（３，７０ ５ｇ）と共に３時間還流させる。混合物を冷却し、エー
テルを添加し、ｐ−フルオロ安息香酸ヒドラジド（３，
２ｇ）の沈澱物を濾別し、エーテルを用いて洗浄し、乾
燥させる（ｍ、ｐ。
１４９〜１５１°Ｃ）。
２］オクタン ５−エンド−（６′−力ルポキシヘキサ−２″Ｚエニル
）−６−ニキソーホルミルービシクロ［２゜２．２］オ
クタンを実施例４に記載のようにして調製する。この酸
／アルデヒド（２ｇ）を０℃で乾燥テトラヒドロフラン
（２０＋１（２）に溶解させ、メチルマグネシウムプロ
ミドの１Ｍエーテル溶液（２３ｍ＋２）を用いて窒素雰
囲気下で２時間処理する。希塩酸を添加することによっ
て反応を停止させ、混合物をエーテル抽出する（３Ｘ）
。エーテル溶液を乾燥させ、蒸発させて残渣を、溶離剤
としてのトルエン中の酢酸エチルの割合を増加させてゆ
くシリカゲルクロマトグラフィーにかける。痕跡量の出
発物質は酢酸エチルを２０％ｖ／ｖ含むトルエンによっ
て溶離され、トランス−５−（６’−力ルポキシヘキサ
−２’Ｚ−エニルー６−（Ｉ’−ヒドロキシエチル）−
ビシクロ［２，２，２］オクタンは酢酸エチルを５０％
Ｖ／Ｖ含むトルエンによって、基＊ ＣＨＯＨＣＨ３の不整炭素原子のところのコンフィグレ
ーションが異なったエピマー混合物として溶離される。
エピマーアルコールの溶液を蒸発させ、残渣（Ｉ，６ｇ
）をアセトン（２０１１１（２）中で、Ｊ　ｏｎｅｓ試
薬［実施例２（２）に記載のようにして調製したもの、
２゜２　ｍＱ］を用いて０℃で３０分酸化させる。反応
混合物を実施例２（２）に記載のようにして処理し、ト
ランス−５−（６’−力ルポキシヘキサ−２’Ｚ−エニ
ル）−６−アセチル−ビシクロ［２，２，２］オクタン
をオイルとして得るＥｌ、３ｇ、δ（ＣＤＣ１３）５．
４（ｍｌ　２Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、２．６−１゜
３（ｎ＋、２０Ｈ）、Ｍ”２９２．２４９（Ｍ−４３）
およびｌ　５１（Ｍ−１４１Ｘメチルエステル）］。
酸／ケトン（ｌＸ３０ｍｇ）をジオキサン中４０°Ｃで
フェニルチオセミカルバジド［実施例２（３）に記載の
ようにして調製したもの、１１５ｍｇ］と共に２時間加
熱する。溶媒を真空除去し、残渣を、Ｎｅｄｏｘｌ　１
１４酸化オレフインで２０％ｗ／ｗまで置換したＳ　ｅ
ｐｈａｄｅｘＬ　Ｈ２０（Ｌ　１ｐｉｄｅｘ）をカラム
として溶離剤としてヘキサン１００容量部、Ｊ。
２−ジクロロエタン１００容量部、エタノール５容量部
および氷酢酸０．１容量％から戊る混合物を用いるゲル
分配クロマトグラフィーによって精製スる。クロマトグ
ラフィーによって表記化合物をオイルとして得る［１７
ｍｇ、δ（ＣＤ　Ｃ１３）　９−５８３− ０（ｂｒ、ＩＨ）、８．７５（ｂｒ、ＩＨ）、７．７〜
７゜１（ｍ、５Ｈ）、５．３５（ｍ、２Ｈ）、２　、０
　（Ｓ）および２．１８（ｓ、合計３Ｈニシン／アンチ
異性現象によるど考えられる）］。
■］へブタン （Ｉ）フラン稈無水マレイン酸とのＤ　１ｅｌｓ　−Ａ
　Ｉｄ肛叉飄 フランと無水マレイン酸とをベンゼン中室温で反応させ
、反応混合物から付加物を晶出させる。
ジメチルホルムアミド中の硼水素化ナトリウム（０，７
５ｇ）を０℃で撹拌し、Ｄ　ｊｅｌｓ　−Ａ　１ｄｅｒ
付加物（２，５ｇ）をジメチルホルムアミド中に添加す
る。
４− ３時間撹拌後、溶媒を真空下で蒸発除去し、残渣を過剰
の硫酸１Ｍ水溶液で処理する。混合物をクロロホルムを
用いて繰り返して抽出し、−緒にしたクロロホルム抽出
物をＭｇ５Ｏ１で乾燥し、蒸発させて表記化合物を固体
として得る［（Ｉ，５９，６５％）、ｍ、ｐ、　１２３
−１２４°Ｃ］。
乾燥トルエン（７０ｍ（＋）中のラクトン（２Ｘ４．６
ｇ）を０°Ｃで撹拌しながら水素化ジイソブチルアルミ
ニウム２５冗 処理する。ラクトンはゆっくりと溶解させ、室温でさら
に２時間保持した後、メタノール（６　ｍＱ）を添加し
て反応を停止させ、次いで酒石酸水素ナトリウムの飽和
水溶液（９５ｍ１２）で処理する。混合物を４０℃で２
時間撹拌させ、有機相を分離する。
有機相を蒸発させて生成物の一部を得、さらに生成物の
一部は水性相を真空下で蒸発させて残液をクロロホルム
で浸出させ、乾燥クロロホルム抽出物を蒸発させること
によって得る。これらの２つの生成物を一緒にして表記
化合物［ラクトン（２）体として得る［（Ｉ，５ｇ、６
０％）、ｍ、ｐ、　１２３−１２４°Ｃ１δ（ＣＤＣｌ
２）　　５．３（ｍＸ　Ｉ　Ｈ）、４゜５０（ｍＳ　Ｉ
Ｈ）、４．３５（ｍ、ＬＨ）、４　、　ｌ　（ｄｘｄ。
ＩＨ）、３．７５（ｄｘｄ、　　Ｉ　Ｈ）、３．６５（
ｍ、ＬＨ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、４Ｈ）
］。
ヘプタン ラクトール（３Ｘ１．Ｏｇ）をベンゼン（５０＋Ｊ）中
のエチレングリコール（Ｉ，０９）で処理し、触媒量の
トルエンスルホン酸の結晶を添加する。混合物をＤ　ｅ
ａｎ　−Ｓ　Ｌａｒｋヘッドを用いて２０時間加熱し、
溶媒を真空下で蒸発させて表記化合物［５−置換基のエ
ンドコンフィグレーションへの変換は明うかに起る］を
得る［δ（ＣＤＣＩａ）５−０（ｓ、ＩＨ）、４．５（
ｍ１２Ｈ）、４．Ｑ（ｍ、２Ｈ）、３　、７　（ｓ−ブ
ロード、４Ｈ）、３　、２　（Ｓ−ブロード、ＩＨ）、
２゜５（ｍ、２Ｈ）、ｌｌ−６（，４Ｈ）］。
この化合物（４）は実施例４（２）に記載したビシクロ
［２，２，２］オクタン化合物への合成経路における類
似の中間体化合物に対応するが立体化学が異なる。化合
物（４）は５−エキソ−（６′−カルボキシヘキサ−２
″Ｚ−エニル）−６−ニンドーホルミルー７−オキサー
ビシクロ［２，２，１１へブタンに変換され、後者は実
施例２および５等における類似の反応に用いた方法と類
似の方法によってフェニルチオセミカルバジドとの反応
によって５−エキソ−（６′−力ルポキシヘキサー２’
Ｚ−エニル）６−ニンドー［Ｎ−（フェニルチオカルバ
モイル）ヒドラゾツメチル］−７−オキサ−ビシクロ［
２゜２．１］へブタンに変換される。種々の化合物を調
製する場合、７−オキサ−ビシクロ［２，２，１１へブ
タン系列の化合物がそれらの対応するビシクロ［２，２
，１１へブタンおよびビシクロ［２，２，２：ｌオクタ
ンよりも水に対してより大きな溶解度を示すということ
は注意すべきことである。
７− −２−エン ２−（２’−ヒドロキシエチル）−６，６−シメチルー
ビシクロ［３，１，１］へブタ−２−エン［（−）ノポ
ール］（６６ｇ）を、ジメチルホルムアミド３００ｍＤ
、に油状に分散させた８０％水素化ナトリウム分散液１
２．５ｇに室温で撹拌しながらゆっくりと添加する。添
加後（約１時間）、すべての水素の放出がやむまでさら
に撹拌を４〜５時間続行する。
ベンジルクロリド（５２ｇ、４５ｍ（２）を室温で１〜
２時間かけて添加すると発熱反応がみられる。添加後、
混合物を８０℃で４時間加熱する。混合物を冷却し、水
中に注ぎ込み、生成物をエーテル抽出によって単離し、
真空蒸発によって表記化合物をオイルとして得る［（７
１ｇ、 ７０％）、ｂ、ｐ、１２ ８−１３１’Ｃ１０，２ｍｍ］。
ベンジルエーテル（ｌＸ１０．２ｇ）をアルゴン雰囲気
下に乾燥ＴＨＦ３０ｍ１２と共に大きなフラスコ（ＩＱ
）に入れ、９−ポーラ−ビシクロ［３，３，１１ノナン
（９−ＢＢＮ）のＱ、５Ｍ　ＴＨＦＨＦ溶液９０ｍ全２
温で５〜１０分間かけて添加する。溶液を不活性雰囲気
下で３０分間還流し、化合物の大部分を二重結合のとこ
ろで反応させる。
ハイドロボーレート化したベンジルエーテルを０°Ｃま
で冷却し、アルゴン雰囲気を一酸化炭素に置き換える。
水素化リチウムトリメトキシアルミニウム溶液（Ｑ、７
Ｍ、６２ｍ（２）を水素化リチウムアルミニウムとＴＨ
Ｆ中のメタノールから調製し、これを、系内の一酸化炭
素の圧力を正に保ちながら強撹拌下に３０〜６０分間か
けて添加する。ガスの激しい吸収（約１，０００ｍ４）
がみられ、さらに１時間激しく撹拌した後、再びアルゴ
ン雰囲気にしてからｐＨ７の飽和燐酸塩緩衝水溶液（Ｎ
　ａ　Ｈ２ＰＯ４・２Ｈ２０９７，５ｇおよびに２ＨＰ
０．１０８゜７５ｇを水２５０ｍ１２に溶解して調製し
たもの）８２ｍ（ｌを強撹拌下に添加する。最後に、混
合物の温度を２０°Ｃ以下に保ちながら３０％過酸化水
素１５ｍＱを注意深く添加する。混合物をさらに１０分
間撹拌した後、水中に注ぎ込む。表記化合物はエーテル
抽出によって単離し、ベトロール／エーテルを溶離剤と
するＦ　Ｉｏｒｉｓｉｌ上でのクロマトグラフィーによ
って精製することによってオイルとして得られる［（８
，９ｇ、８１％）、＄１　ｍａｘ（フィルム）１７１８
ｃｍ−’］。
ベンジルエーテル／アルデヒド（２ＸＩ０９）を、トリ
メチルオルトホーメートｌＯｍＱを含むメタノール１０
０ｍＱ中に溶解させる。ｐ−トルエンスルホン酸の新し
い結晶を添加し、混合物を一夜保つ。
溶液を無水炭酸ナトリウム（０，５ｇ）を用いて処理し
、充分に混合させながら水（２０ｍ４）をゆっくりと添
加する。混合物を過剰の水の中へ添加し、エーテル抽出
によって不純ではあるが１００％の収率で表記化合物を
オイルとして得る（Ｍ＋３４２）。
ベンジルエーテル／アセタール（３Ｘ１０ｇ）をメタノ
ール１００＋ｎ１２に溶解させ、パラジウムを１０％担
持した活性炭３００ｍｇを添加する（触媒の一部の試料
は脱ベンジル化された化合物の環化を促進して環状アセ
タールを与えるが、これが困難な場合には別の方法とし
てこの段階で液体アンモニウム中のナトリウムを使用す
る）。混合物を室温でｌ気圧の下で水素化する。１モル
当量の水素が吸収された後、混合物をＣｅ１ｉｔｅを通
して濾過し、メタノールを蒸発させることによって不純
ではあるが１００％の収率で表記化合物をオイルとして
得る。
１ アルコール／アセタール（４Ｘ５．Ｏｇ）を乾燥塩化メ
チレン（Ｉ０ｍＱ）に溶解させ、この溶液を、微細に粉
砕された乾燥酢酸ナトリウム０．５ｇを含む塩化メチレ
ン３０１１１１２中のピリジニウムクロロクロメ−）（
６，０ｇ）に撹拌下に１０分間かけて添加する。２時間
後、乾燥エーテル２００蛯を混合物に添加し、さらに１
５分後に混合物を水中に注ぎ込む。エーテル層を手早く
水酸化ナトリウム３％水溶液で洗浄しく２　Ｘ　２００
ｙｎα）、塩水で処理する。
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを蒸発サセ、
残渣をベンゼン／エーテルを溶離剤とするＦ　１ｏｒｉ
ｓｉｌ上でのクロマトグラフィーにかけて表記化合物を
得る［（２，１ｇ、４３％）、ｖ　ｍａｘ（７イルム）
１７２０ｃｍ−’、Ｍ”２４０］。
＝６．６−シメチルービシクロ［３，１，１１２ ヘプタン アルデヒド／アセタール（５Ｘ０．５ｇ）を、実施例１
（８）においてビシクロ［２，２，１］酸／アセクール
に関して記載したようにしてジメチルスルホキシド中で
ジメシルナトリウムの存在下に２．２当量の４−カルボ
キシ−ｎ−ブチル−トリフェニル−ホスホニウムプロミ
ドと反応させて表記化合物を高純度で得る［（０，５１
ｇ、７２％）、Ｍ＋３３８］。
酸／アセタール（６Ｘ０．５ｇ）をジオキサン−水混合
物（Ｉ：１）２Ｏｍｆｆ中に溶解させ、溶液を過剰の０
．２Ｍ塩酸水溶液と共に４０°Ｃで２．５時間加熱する
。エーテル抽出した後、エーテルを５％含むトルエンを
溶離剤とする珪酸クロマトグラフィーによって表記化合
物を得る［（０，３６ｇ、７２％）、νｍａＸ（フィル
ム）１７２０ｃｍ−’、δ（ＣＤ　Ｃ１３）０．７（ｄ
、ＩＨ）、１．２（ｓ、３Ｈ）、１．５〜２．８（ｍ、
１５Ｈ）、５．４（ｍ、２Ｈ）、８　、５　（Ｓ、非常
にブロード、　ＩＨ）、９．６（ｄ、ＩＨ）、Ｍ”２９
２（メチルエステル）］。
酸／アルデヒド（７Ｘ４００　ｍｙ）をジオキサン５ｍ
Ｑ中で４−フェニルチオセミカルバジド（Ｉ００ｍｇ）
と共に６０°Ｃで２時間加熱する。溶媒を真空蒸発させ
、残渣を実施例２（Ｉ）に記載の手順によりＬ　１ｐｉ
ｄｅｘで精製して表記化合物をオイルとして得る［１２
６＋＋＋ｇ、νｍａｘ（ＣＨ３０Ｈ）２７４．５ｎｎ＋
、　ｔｍａｘ１６，６５０、δ（ＣＤ　Ｃ１３）　ｌ　
、　Ｉ　Ｏ（ｓ、　３　Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、
５５−４０（，２Ｈ）、７．２〜７．７（ｍ、５Ｈ）、
９．０５　（ｂｒ、　　］　Ｈ）、１０．３０（ｂｒ、
ＩＨ）、Ｍ”４２７（非常に小さい、Ｍ−２が顕著）］
。
実施例８：２−α−（６′−力ルポキシヘキサ２’Ｚ−
エニル）−３−β−（Ｉ’−［Ｎ（フェニルカルバモイ
ル） とドラ ２−α−（６′−力ルポキシヘキサ−２’Ｚ−エニル）
−３−β−ホルミル−６，６−シンチルービシクロ［３
，１，１１へブタンを実施例７（７）に記載のようにし
て調製する。この酸／アルデヒド（Ｉ゜１ｇ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（２０ｍ４）中に溶解し、窒素雰囲気
下０°Ｃでメチルマグネシウムプロミドの１Ｍジエチル
エーテル溶液（Ｉ２＋＋＋Ｑ）を用いて処理する。混合
物を一夜撹拌した後、室温にし、希塩酸水溶液を添加し
て急冷する。混合物をエーテル抽出しく３　ｘ）、この
エーテル溶液を乾燥し、蒸発させることによってオイル
として２−α−（６カルポキシヘキサー２’Ｚ−エニル
）−３−β（Ｉ″−ヒドロキシエチル）−６，６−ジメ
チル＊ ビシクロ［３，１，１］へブタンを、基−ＣＨＯＨＣ５ Ｈ３の不整炭素のところのコンフィグレーションか異な
ったエピマー混合物の形で得る。
酸／アルコール混合物を実施例２（２）に記載のように
してＪ　ｏｎｅｓ試薬（Ｉ，２５＋＋＋（２）を用いア
セトン中Ｑ’Ｏで３０分間処理する。反応混合物を水を
用いて急冷し、生成物を直ちにエーテル抽出する。
エーテル溶液を乾燥し、蒸発させ、油状残渣を溶離剤と
してのトルエン中の酢酸エチルの濃度を増加させてゆく
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。所望の
生成物のバルクは２０％ｖ／ｖ酢酸エチル／トルエン分
画を含んでおり、これを蒸発させて表記化合物を得る［
０．６２５ｇ、δ（ＣＤ　Ｃｌ３）５　、３５　（ｍ−
２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０−１．６（ｍ、
１７Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１−２２Ｃｓ、３Ｈ
）、０．８７Ｃｄ、　　Ｉ　Ｈ）、Ｍ”３０６．１６５
（Ｍ−１４１）、１２５（メチルエステル）］。］メチ
ルエステルーブチルオキシム誘導はメチルエステルとは
違ってガスクロマトグラフィーにおいて対のピークを示
す（シン／アンチ異性体）。ｇ、ｃ、ｍ、ｓにおける主
要なピークはｍ／ｅ３７７６− （Ｍつ、３２０（Ｍ−５７）、３０４（Ｍ−７３）、１
４２および１１６において顕著なイオンを示す。
ヘプタン 酸／ケトン（ＪＸｌ　００ｍｙ）をジオキサン中で７エ
ニルセミカルバジド［実施例４（７）に記載のようにし
て調製したもの、９０ｍｇ］と共に４０℃で２時間加熱
する。溶媒を真空蒸発させ、残渣を、Ｎｅｄｏｘｌ　１
１４酸化アレフインで２０％ｗ／ｗまで置換したＳ　ｅ
ｐｈａｄｅｘＬ　Ｈ２０（Ｌ　１ｐｉｄｅｘ）をカラム
とし、ヘキサン１００容量部、ｌ、２−ジクロロエタン
１００容量部、エタノール５容量部および氷酢酸０．１
容量％から成る混合物を溶離剤とするゲル分配クロマト
グラフィーによって精製する。
クロマトグラフィーによって表記化合物をオイルとして
得る［７５＋＋＋ｇ、δ（ＣＤ　ＣＩ３）　９−２０　
（ｂｒ。
ＬＨ）、８．３０（ｂｒ、ＬＨ）、５．４０（ｍ、２Ｈ
）、１．９８（ｓ。
３Ｈ）、 １．２４（ｓ。
３Ｈ）、 １．１２（ｓ ３Ｈ）］。
１］へブタン ２−ヒドロキシメチル−６，６−シンチルービシクロ［
３，３，１］へブタ−２−エン［（−）−ミルテノール
］（２６９）、酢酸第二水銀（２，６ｇ）およびエチル
ビニルエーテル（５００ｍ＋２）から成る混合物をアル
ゴン雰囲気中で１６時間加熱還流する。冷却し、無水炭
酸カリウム（４，５ｇ）を添加し、過剰のエチルビニル
エーテルを蒸留によって除去する。
残渣を濾別し、固体分をヘキサンで洗浄しく２×２０罰
）、濾液と洗浄を一緒にして蒸留することによって表記
化合物をオイルとして得る［（２２ｇ、７２％）、ｂ、
ｐ、１０５〜］　０９°Ｏ／　１７　ｍｍ％　ｖ　ｍａ
ｘ（フィルム）２９７５． ２９１０． ２８２０および １６０５ｃｍ−’］。
ブタン ビニルエーテル（ＩＯ２，０ｇ）を封管中２００°Ｃで
７時間加熱する。得られた黄色オイルを、トルエンを溶
離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによる精製に
よって表記化合物をオイルとして得る［（Ｉ、４ｇ、７
０％）、ｙ　ｍａｘ（フィルム）１７２０ｃｍ−’］。
より高い収率を与える別の方法では、ビニルエーテル（
Ｉ）をアルゴンまたは窒素気流中でガラスウールを充填
した管（］ｃｍＸ　１０ｃｍ）を通過させ、１９０’Ｃ
！で加熱し、生成物を冷トラップで凝縮させ、蒸留する
ことによって表記化合物をオイルとして得る［ｂ、ｐ、
７０−７５℃／　］　ｍｍ］。
ルービシクロ［３，ｉ、１］へブタン ９９ （４−カルボキシ−ｎ−ブチル）トリフェニルホスホニ
ウムプロミド（７，０ｇ）を真空下７５°Ｃで９０分間
乾燥し、冷却後、フラスコ内を乾燥窒素雰囲気にする。
乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯＸ２５ｍ４）を添
加後、ブチルリチウム１．６Ｍヘキサン溶液１８ｍ＋２
をゆっくりと添加する。混合物を一夜撹拌し、次いで塩
化ナトリウム１０亢水溶液（２００ｍＱ）中に注ぎ込む
。水性混合物をエーテル抽出しく３　Ｘ　７　５ｍＱ）
、水層を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ４まで酸性化、エーテル
で再抽出する（３Ｘ５Ｑｍ（＋）。酸性化された水層の
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることに
よって表記化合物を黄色オイルとして得る［（　２　、
　０　ｇ、８６％）、δ（ＣＤＣｌ２）０．７５（Ｓ，
３Ｈ）、１．２５（Ｓ、３Ｈ）、４．７３（ｍ，２Ｈ）
、５．４５（ｍ，２Ｈ）］。
酸（３　Ｘ　２　、　０　ｇ）をジアゾメタンのエーテ
ル溶液（Ｉ２０ｍ４）を用いて処理し、メタノールを数
滴部００ 加する。溶液を２０分間撹拌し、溶媒を真空除去し表記
化合物を黄色オイルとして得る（２．２ｇ、１００％）
。
エステル（４Ｘ０．９２ｇ）を乾燥した丸底フラスコ（
Ｉ００ｍ１２）中に窒素雰囲気下に入れ、９−ポーラ−
ビシクロ［３，１．１］ノナン（ａ−ＢＢＮ）の０。
５Ｍテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＱ）を用いてＯｏ
Ｃで５分間磁気撹拌下に処理する。反応混合物を室温で
３時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム３Ｎ水溶液Ｃ３
．３ｍＱ、］Ｏｍｍｏｌ）を添加した後、３０％ｖ／ｖ
過酸化水素水溶液（３　、　３　＋ｎ４）を、発熱反応
を制御するために冷却しながら１０分間かけて添加する
。混合物を空気中で１５分間撹拌し、炭酸カリウム（３
ｇ）を用いて処理した後、上部有機層を分離し、炭酸カ
リウムで乾燥する。溶媒蒸発後に得られる濁った黄色オ
イルをトルエン：軽石油−１０：　ｌ　（ｖ／ｖ）混合
物（３０ｍＭ）中で一夜撹拌する。上層をデカントし、
蒸発させて表記化合物をオイルとして得る［０．４ｇ、
４１％］、δ（ＣＤＣＩり０．９２（ｓ）および０．９
８（ｓ、合計３Ｈ）、１−２３（ｓ、３Ｈ）、３．６〜
３．９（ｍ、２Ｈ）、３゜６７（ｓ、３Ｈ）、５．４２
（ｍ、２Ｈ）］。
エピマーアルコール混合物（５Ｘ０．２９４ｙ’）を乾
燥ジクロロメタン（Ｉ，５ｍ１２）中に溶解させ、ピリ
ジニウムジクロメート（０，６ｇ）を添加する。混合物
を室温で２２時間撹拌し、乾燥したエーテル（３ｍＱ）
とヘキサン（３ｍ（２）を添加する。撹拌を１５分分間
性し、混合物を濾過する。残留する痕跡量のクロミウム
塩は、濾液を無水硫酸マグネシウム（５ｇ）を通過させ
ることによって除去する。濾液を蒸発させることによっ
て表記化合物の混合物をオイルとして得る［（０，０７
５ｇ、２５．４％）、δ（ＣＤＣＩ３）０．７５（Ｓ）
および０．９６（ｓ、合計３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ
）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、５゜４２（ｍ、２Ｈ）、９
．７０（ｄ）および９．８７（ｄ、合計ＩＨ）］。
アルデヒド／エステル（６Ｘ０．０７５ｇ）を水酸化カ
リウム０．２Ｈ５％Ｖ／Ｖ水性メタノール溶液を用いて
４０°Ｃで２時間処理する。溶液を２Ｎ塩酸水溶液を用
いて中和し、エーテル抽出する（３Ｘ　２０　ｍＱ）。
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて
表記化合物をオイルとして得る［（０，０６５ｇ、６５
％）、δ（ＣＤ　ＣＩ３）　Ｏ−７５（ｓ。
１０．３ ３Ｈ）１．１．２２（ｓ、３Ｈ）、５５−４５（，２Ｈ
）、９．６（ｂｒ、ＩＨ）、９．７１（Ｓまたは微細分
裂ｄ１１Ｈ）］。
このアルデヒド／酸（７）はαまたはβコンフィグレー
ションの２−ホルミル置換基を有する化合物として得ら
れる。エキソまたはエンドコンフィグレーションの２−
ホルミル置換基を有する化合物の混合物であるアルデヒ
ド／エステル（６）からの単一化合物の生成は、脱エス
テル化をおこなう塩基を使用することによるエビ化に起
因する。しかしながら、２つのコンフィグレーションの
うちのどちらかをアルデヒド／酸の２−ホルミル置換基
に帰属すべきかという同定は不可能であった。
酸／アルデヒド（５０ｍｇ）をジオキサン中でフェニル
セミカルバジド［実施例４（７）に記載のようにして調
製したもの、４５＋＋＋ｇ］と共に４０°Ｃで２時間加
熱する。ジオキサンを真空除去し、得られた生成物を、
Ｎｅｄｏｘｌ　ｌ　ｌ　４酸化オレフインで２０％ｗ／
ｗで置換したＳ　ｅｐｈａｄｅｘＬ　Ｈ２０をカラムと
し、ヘキサン１００容量部、１．２−ジクロロエタン１
００容量部、エタノール５容量部および氷酢酸０．１容
量％から成る混合物を溶離剤とするクロマトグラフィー
にかける。クロマトグラフィーによって表記化合物をオ
イルとして得る［２７ｍ９、λｍａｘ（ＣＨｓＯＨ）２
４６．５Ｈｍ、　　ａｍａｘｌ　６．０００、δ（ＣＤ
Ｃ１３）０．９８（Ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）
、５５−４０（，２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ。
５Ｈ）、８．０５（ｂｒ、　　］、　Ｈ）、９．６０（
ｂｒ、　　Ｉ　Ｈ）、Ｍ”４１１］。
ツメチル）−シクロヘキサ−１−エ ３．４−ジカルボキシシクロヘキサ−１−エンの無水物
（２５，８ｇ）のＴＨＦ（Ｉ５０蛯）溶液を、ＴＨＦ（
２００＋ｉ＋２）中にＬＩＡＩＨＩ（９ｇ）を懸濁させ
た懸濁液中に撹拌子冷却しなからＮ２雰囲気中で温度か
０℃に保たれるような速さで添加する。室温で１８時間
撹拌後、混合物をおだやかに１時間還流し、氷中で冷却
する。過剰の水素化リチウムアルミニウムは１：ＩＴＨ
Ｆ−Ｈ２０混合物（Ｉ００ｍＱ）を注意深く添加するこ
とによって分解する。
クロロホルム（Ｉ５０ｍ１２）で希釈後、得られた混合
物を濾過し、固体分をクロロホルムで洗浄する（３Ｘ　
２５　ｍＱ）。濾液を減圧下で濃縮することによって得
られる油状残渣をベンゼンに溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、真空中で再濃縮することによって表記化合物をオ
イルとして得る［（２２ｇ、約９０％）、ｖ　ｍａｘ（
フィルム）３３５０ｃｍ−１］。
ジメチルホルムアミド（５０ｍｆｆ）中のジオール（Ｉ
Ｘ１６．２ｇ）をジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　
Ｘ　５ＯｍＱ）中の水素化す］・リウム（３，１ｇ）に
滴下する。
混合物を２０分間撹拌し、ベンジルクロリド（Ｉ６ｇ）
を添加し、撹拌を７０°Ｃでさらに１８時時間性する。
ＤＭＦを真空除去後、水を添加し、混合物をエーテル抽
出する。−緒にした抽出物をＭｇ５Ｏ１で乾燥し、溶媒
を蒸発させた残渣を減圧蒸留して表記化合物をオイルと
して得る［（Ｉ６，５ｇ、約６０％）、ｂ、ｐ、１４０
−１４５°ｃ／　０　、０３　ｍｍ。
ｖ　ｍａｘ（フィルム）３４４０および１６００ｃ＋＋
＋−’］。
乾燥ピッ９フ２０ エーテル（２ＸＩＯｇ）を０°Ｃでピリジン（６０ｍＱ
）中（７）ｐ−ｈルエンスルホニルクロ’）Ｆ（Ｉ　０
．４ｇ）にゆっくりと添加する。混合物を室温で一夜保
った後、強く振とうさせながら粉砕氷中に注ぎ込むこと
によって急冷する。生成物をエーテル抽出し、水、０．
１Ｍ炭酸ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄し、Ｍｇ
５Ｏ．で乾燥し、室温で真空濃縮す０７ る。粗生成物を、ベンゼン−酢酸エチル（９５％：５％
Ｖ／Ｖ）を溶離剤としてシリカゲルカラムにかけて精製
し、表記化合物を得る（Ｉ４ｇ、９０％）。
ｉ．ｒ．スペクトルは水酸基が存在しないことを示す。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ　ＯＸｌ　５１１１１２
）中のｐ−トルエンスルホニルエステル／ベンジルエー
テル（３Ｘ１２ｇ）を撹拌下にＤＭＳＯ（２０＋＋＋４
）中の青酸カリウム（３ｇ）に添加する。混合物を窒素
雰囲気下１００℃で６時間加熱し、冷却後、水中に注ぎ
込み、生成物をエーテル抽出する。溶媒を除去し、残渣
を、石油エーテル−ベンゼン（Ｉ：ｌ）を溶離剤とする
Ｆ　１ｏｒｉｓｉｌカラムによって精製して表記化合物
をオイルとして得る［（６．５ｇ、約８０％）、ｖ　ｍ
ａｘ（　フィルム）２　２　２　０および１６００ｃｍ
−’１。
水素化ジ−イソブチルアルミニウムのＩＭペン０８ ゼン溶液２５ｍ０．を撹拌下に１５分間かけて乾燥トル
エン（７０ｍ１２）中のシアノ／ベンジルエーテル（４
Ｘ５．０ｇ）に窒素雰囲気下−１０°Ｃで添加する。
室温でさらに１時間撹拌後、メタノール（６　ｍＱ）を
注意深く添加して反応を停止させ、次いで酒石酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液（９５ｍα）を添加する。
混合物を４０°Ｃで２時間加熱撹拌する。有機相を分離
し、水性層を酢酸エチルで抽出し、−緒にした有機溶液
を乾燥させ、溶媒を蒸発させてオイルを得る。このオイ
ルを、ベンゼンを溶離剤としてＦ　Ｉｏｒｉｓｉｌを用
いるクロマトグラフィーによって表記化合物をオイルと
して得る［（３．０ｇ、６０％）、νｍａＸ（フィルム
）１　７　１　５ｃｍ−’コ。
（４−カルボキシル−ｎ−ブチル）−トリフェニルホス
ホニウムプロミド（７．０ｇ）を真空下７５°Ｃで２時
間乾燥する。白色固体を冷却し、真空を乾燥窒素雰囲気
にし、ＤＭＳＯ（Ｉ０＋＋＋４）を添加し、次いでジメ
シルナトリウムの２ＭのＤＭＳＯ溶液９溶液９添Ｑする
。温度を２５°Ｃに保ち、ＤＭＳＯ中のアルデヒド／ベ
ンジルエーテル（５Ｘ１．５ｚ）を深紅のイリド溶液に
添加する。−夜撹拌後、溶媒を減圧下５５〜６０°Ｃで
除去する。残渣を水に溶解させ、エーテル抽出し、水性
相を２ＮＨＣ１でｐＨ４まで注意深く酸性化する。混合
物をエーテル抽出し、エーテル溶液をＭｇ５Ｏ，で乾燥
し、真空で濃縮して表記化合物を得る［１０ｇ、νｍａ
ｘ（フィルム）ｌ　７００ｃｙ＋　’］。
液体アンモニア１００ｍ１２に酸／ベンジルエーテル（
６）１．５ｇを懸濁させた懸濁液に撹拌下で１ｇのナト
リウムを少しずつ１０〜１２分間かけて添加する（添加
終了時には、特徴的な濃青色となる）。
混合物を３０分間撹拌し、塩化アンモニウムを注意深く
添加すると青色は消え、反応混合物を窒素気流中で蒸発
乾燥させる。固体状残渣はベンゼン５０ｍｆｆと共にす
り砕くことによってベンジルアルコールを除去し、次い
で水４０ｍα中に溶解させる。
水溶液をＮｏｒｉｔで九理し、酢酸で酸性化し、クロロ
ホルムで抽出する。溶媒を蒸発させて表記化合物をオイ
ルとして得る［Ｌ９ｇ、νｍａｘ（フィルム）３３５０
−３４５０およびＩ　７００ｃｒｆ”Ｊ。
酸／アルコール（７Ｘ０．７５ｇ）をエタノールに溶解
させ、濃硫酸０．３ｍＱを添加し、混合物を１８時間加
熱還流する。混合物を水で希釈し、エーテル抽出する。
エーテル抽出物を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およ
び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で
乾燥する。溶媒を蒸発させて表記化合物をオイルとして
得る［０．８ｇ、νｍａｘ（フィルム）１７２５ｃｍ−
リ。
ｌｌ１− エステル／アルデヒド（８Ｘ１．３ｇ）、ジシクロへキ
シルカルビイミド（３，５１？）、ＤＭＳＯ（５ｍ１２
）および乾燥ベンゼン（Ｉ０ｍのを窒素雰囲気下１２５
＋＋＋（２のフラスコに入れる。ピリジニウムトリフル
オロアセテート（０，８ｇ）を−度に添加し、混合物を
１８時間撹拌する。酢酸エチル（５０＋Ｊ）を添加し、
反応混合物を濾過する。濾液を水、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発
させ、スラリー状残渣をベンゼンに再溶解させる。固体
状の粒子を溶液から分離し、溶媒を蒸発させて表記化合
物をオイルとして得る［１．０ｇ、ｖ　ｍａｘ（フィル
ム）１７１５ｃｍ−’、　　δ（ＣＤＣｌ２）１．６１
〜２．０６（ｍ）、２．１５〜２．２８（ｔ、ＩＨ）、
２．４０（ｔ、２Ｈ）、５．４０（ｍ１２Ｈ）、５．７
０（ｓ、２Ｈ）、９．７９（ｄ、ＬＨ）、Ｍ＋２５０（
メチルエステル）］。
サーｌ−エン −】１２ エステル／アルデヒド（９Ｘ１００ｍｇ）をピリジン５
ｍ１２中でｐ−フルオロベンジルオキシアミンヒドロク
ロリド（Ｉ２０ｍｇ′）と共に６０°Ｃで２時間加熱す
る。ピリジンを真空除去し、残渣をｐＨ４の水とエーテ
ルとの間で分配する。エーテル溶液をＭｇ５Ｏ，で乾燥
し、溶媒を蒸発させて表記化合物をそのエチルエステル
の形でオイルとして得る。
このエステルを水酸化カリウムのＯ，ｌＮ水性メタノー
ル溶液（２：１、ＣＨ３０Ｈ／Ｈ２０）中４０００で３
時間加熱することによって加水分解する。
混合物を水で希釈し、エーテルで一回抽出する。
次いで水性相をｐＨ４まで酸性化し、エーテル抽出する
。溶媒を蒸発させることによって表記化合物をオイルと
して得る［λｍａｘ（Ｃ１−１３０Ｈ）２６３ｎｍ、　
　ｔ　ｍａｘ４８０、δ（ＣＤＣｌ２）５．０１（Ｓ、
２Ｈ）、５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｍ、２Ｈ）
、６．７５（ｄ、ＩＨ）、６．９０〜７．５０（ｍ、４
Ｈ）、Ｍ＋３８７（メチルエステル）］。
ｐ−フルオロベンジルオキシアミンヒドロクロリドを次
のようにして調製する。
ジメチルスルホキシド１３０ｍＱ中のＮ−ヒドロキシフ
タルイミド（Ｉ２，０ｇ）を微細に粉細した無水炭酸カ
リウム（６，６ｇ）を用いて処理するとアニオンの暗赤
色があられれる。混合物を室温においてｐ−フルオロベ
ンジルクロリド（２０ｇ）を用いて一滴ずつ処理し、混
合物を一夜あるいは赤色が消えるまで撹拌する。反応混
合物を水中に注ぎ込み、得られた結晶性生成物を濾別す
る。エタノールから再結晶することによって純粋な形の
Ｎ’−ｐ−フルオロベンジルオキシフタルイミドを白色
針状晶として得る［（Ｉ６，４９，８２％）、ｍ、ｐ、
ｔｓｅ−１５７°Ｃ１゜ イミド（Ｉ３，５ｇ）をエタノール４００ｍ（２中で９
９％水和ヒドラジン（２，５ｇ）と共に２時間沸とうさ
せる。混合物を冷却し、濃塩酸７ｍＤＩを添加し、フタ
ルヒドラジドの析出物を濾別する。溶液を濃縮乾燥し、
塩を水に取り込み、エーテル洗浄した後、塩基性化する
。遊離の塩基をエーテルに取り入れたエーテル溶液を塩
水で洗浄後、ＭｇＳ○、で乾燥する。乾燥塩化水素ガス
をエーテル溶液中に通して純粋なｐ−フルオロベンジル
オキシアミンヒドロクロリドを析出させ、これをエタノ
ールから再結晶させて白色板状晶を得る［（７，９ｇ、
９０％）、ｍ、ｐ、　２９８〜ｂ ６−ホルミル−２−オキサビシクロ［３，３，０］オク
タン−３−オン（２，０ｇ）をベンゼン（５０ｍ（２）
中６０°Ｃでエチレングリコール（ＩｍＱ）および痕跡
量のトルエン−ｐ−スルホン酸と共にＤｅａｎ−３ｔａ
ｒｋヘツドを用いて加熱する。反応終了後、反応混合物
を冷却し、水（２０ｍｆｆ）およびＮａＨＣＯ３１０％
ｗ／ｖ水溶液（２０＋ｎ＋２）を用いて処理する。有機
相を分離し、水洗し、乾燥後、濃縮して表記化合物を９
５％の収率で得る［νｍａｘ（フィルム）１７５０ｃｍ
’−’　］。
出発物質は、■、３−シクロへキサジエンをジクロロア
セチルクロリドで処理した後、得られた付加物を亜鉛と
酢酸を用いて脱塩素化してビシクロ［４，２，０］−オ
クタ−２−エン−７−オンを得ることによって調製され
る。この化合物をＢ　ａｅｙｅｒ　−Ｖ　ｉｌｌｉｇｅ
ｒ酸化に付して７−オキサビシクロ［４，３，０］ノナ
−２−エン−８−オンとし、これを注意深く制御した条
件下に硝酸タリウム（ｍ）で処理して、ＣｏｒｅｙとＲ
ａｖｉｎｄｒａｎａｔｈａｎによって報告されたもの（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　ｌ　９
７１　。
第４７５３頁）と同一の特性を有する６−ホルミル−２
−オキサビシクロ［３，３，０］オクタン−３オンを得
る。
乾燥トルエン中のラクトン／アセタール（ＩＸｏ、５ｇ
）を−６０°Ｃまで冷却し、Ｎ２雰囲気下に水素１１ｉ 化ジイソブチルアルミニウムの２５％ｗ／ｖトルエン溶
液をシリンジから滴下させて処理する。反応は一６０°
Ｃで２．５時間後にメタノール（Ｉｍ（Ｉ）を注意深く
添加することによって停止させる。反応混合物をエーテ
ル（５０ｍ（２）で希釈し、室温まで温める。水（０，
５ｍ１２）を添加し、撹拌を４０分分間性した後、無水
ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空蒸発させ、表記化合
物をオイルとして得る［０．４２ｇ、ｖ　ｍａｘ（フィ
ルム）３４００ｃｍ−’］。
ＤＭＳ○（２−０５＋＋＋４）中のジメシルナトリウム
を、ＤＭＳ○３ｍＱ中に（４−カルボキシ−ｎ−ブチル
）−トリフェニルホスホニウムプロミド（２，３ｇ）（
使用前に乾燥）を含む溶液に滴下する。得られたイリド
の赤色溶液に、ＤＭＳＯ５＋ｎ（２中にヒドロキシ／ア
セタール（２Ｘ０．５ｇ）を含む溶液を滴下する。反応
混合物を水（５０ｒ／ＩＱ）で希釈し、酢酸エチルで抽
出する。着色した有機層を希ＨＣαを用いてｐＨ４まで
酸性化し、酢酸エチルで抽出する。
有機抽出物を水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮する。
得られた粗生成物を、溶離剤としてトルエン−エーテル
（Ｉ：　ｌ　ｖ／ｖ）を用いるＵｎｉｓｉｌクロマトグ
ラフィーによって精製して表記化合物をオイルとして得
る［０．４ｇ、ｖ　ｍａｘ（フィルム）３３５０−３４
２０　ｃｍ−”Ｊ。
ヒドロキシ／酸／アセタール（３Ｘ０．１５ｇ）をジオ
キサン−水混合物（Ｉ：　ｌ　ｖ／ｖ）２　ＯｍＱ中に
溶解させ、０．０５Ｍ　　ＨＣＱ水溶液と共に４０℃で
３時間加熱することによって加水分解する。水１００ｍ
Ｑを添加し、生成物をエーテル抽出する。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を、酢酸エチル１０冗ｖ／ｖ含有トルエンから
純粋な酢酸エチルまでの傾斜溶離によるシリカゲルクロ
マ１〜グラフイーによって精製して表記化合物をオイル
として得る［９５ｍｇ、δ（ＣＤ　Ｃ１３）　４　、３
０　（ｂｒ。
ＩＨ）、５．４０（ｍ。
Ｈ）、６．７０（ｂｒ。
ＩＨ）、 ９．６０（ｄ。
ＩＨ）コ。
シクロベンクン ヒドロキシ／酸／アルデヒド（４Ｘ５０ｍｇ）をピリジ
ン（５蛯）中６０℃でジフェニルメチルオキシアミンヒ
ドロクロリド（実施例１０においてｐ−フルオロベンジ
ルオキシアミンヒドロクロリドに関して記載したものと
類似の経路によって調製したもの、７０ｍｇ）と共に２
時間加熱する。ピリジンを真空除去し、残渣を水（ｐＨ
４）とエーテルの間で分配させる。エーテル抽出物を乾
燥し、溶媒を蒸発させた残渣を、　Ｎｅｄｏｘｌ　１１
４酸化オレフインで２０％ｗ／ｗまで置換したＳ　ｅｐ
ｈａｄｅｘＬ　Ｈ２０をカラムとし、酢酸０．１％Ｖ／
Ｖを含有するヘキサン／ジクロロエタン／エタノール（
Ｉ００：１００：５ｖ／ｖ／ｖ）を溶離剤とする液−ゲ
ル分配クロマトグラフィーによって精製し、表記化合物
を第１９− イルとして得る［３２ｍｇ、λｍａｘ（ＣＨ３０Ｈ）２
５８ｎｍ、　　ｔｍａｘ５９０ｓ　　δ（ＣＤ　ＣＩｓ
）　４　、２５　（ｂｒｌｌＨ）、５５−４０（，２Ｈ
）、５．８０　（ｂｒ、　　ｌ　Ｈ）、６．２０（ｓ、
ＩＨ）、６．６５（ｄ）および７．５０（ｄ。
合計ＩＨ）、７．３０（ｓ、１０Ｈ）、Ｍ＋　は観測さ
れず、Ｍ−１６７およびｌ　６７　［ＣＨ（Ｃ６Ｈ６）
２］が顕著（メチルエステル）］。
５−エンド−（６′−力ルポキシヘキサ−２’Ｚエニル
）−６−ニキソーホルミルービシクロ［２゜２、■］ヘ
プタン［実施例１（９）に記載のようにして調製したも
の、１０１００ｉを乾燥ピリジン（５蛯）中６０°Ｃで
５０％過剰の（２′−ジフェニルメトキシエチル）−オ
キシアミンヒドロクロリドと共に２時間加熱する。ピリ
ジンを真空下で蒸発除去し、残渣を水（ｐＨ４）とエー
テルの間で分配させる。
１２０ エーテル層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発させる。残渣を
Ｎｅｄｏｘｌ　ｌ　１４酸化オレフインで２０％ｗ／ｗ
まで置換したＳ　ｅｐｈａｄｅｘＬ　Ｈ２０をカラムと
し、酢酸０．１％ｖ／ｖ含有するジクロロエタン／ヘキ
サン／エタノール（Ｉ００：　１００　：５ｖ／ｖ／ｖ
）を溶離剤とするクロマトグラフィーにかけて表記化合
物をオイルとして得る［１０１ｍｇ、δ（ＣＤ　Ｃｌ３
）３．７０（ｔ、２Ｈ）、４．２０（Ｌ　２Ｈ）、５．
３０（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、ＬＨ）、６．５０（
ｄ、ＬＨ）、７．３０（ｓ、ｌ０Ｈ）、Ｍ＋４７５およ
びＭ−１６７（メチルエステル）］。
（２″−ジフェニルメトキシエチル）−オキシアミンヒ
ドロクロリドは、実施例１Ｏにおいてｐ　−フルオロベ
ンジルオキシアミンヒドロクロリドに関して記載したも
のと類似の方法により、１−クロロ−２−（ジフェニル
メトキシ）−エタンから調製する。
ソー［Ｎ−（ジベンジルアミノアセ チル）−ヒドラゾツメチル］−ビシ ５−エンド−（６′−力ルポキシヘキサ−２’Ｚエニル
）−６−ニキソーホルミルービシクロ［２゜２．１］ヘ
プタン（Ｉ００＋ｎｇ）をエタノール中６０°Ｃで５０
％過剰の（ジベンジルアミノアセチル）−ヒドラジンと
共に２時間加熱する。溶媒を蒸発除去し、残渣を実施例
１２に記載の系を用いるクロマトグラフィーにかけて表
記化合物をオイルとして得る［１２９ｍｇ、λｍａｘ（
ＣＨ３０Ｈ）２３２Ｈｍ（ショルダー）、εｍａｘ１０
，２７０、および２１５Ｈｍ（ステイープ部）、εｍａ
ｘ２１．５４０、δ（ＣＤＣｌ２）３−２５（ｓ、２Ｈ
）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｍ、２Ｈ）、７
．３０（ｓ、ｌ０Ｈ）、Ｍ”４９９（２Ｈのロス）］。
本実施例で使用した（ジベンジルアミノアセチル）〜ヒ
ドラジンは次の様にして調製される。ナトリウムで乾燥
したベンゼン中のエチルブロモアセテート（８，３５ｇ
）をジベンジルアミン（Ｉ０，７ｇ）にゆっくりと添加
し、混合物を３時間撹拌する。
混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、ジベンジルアミンの
ヒドロプロミドとジベンジルアミノ酢酸のエチルエステ
ルとの混合物である残渣を得る。これらの化合物をエタ
ノールからの分別結晶によって分離する。即ち、ヒドロ
プロミド（ｍ、ｐ、　２２７℃）は黙エタノールから晶
析され、エステル（ｍ、ｐ。
５４．９°Ｃ）は−２０°Ｃで一夜放置後にエタノール
から晶出する。エステル（３ｇ）をジオキサン中のヒド
ラジン（３ｇ）にゆっくりと添加し、混合物を還流する
。（ジベンジルアミノアセチル）−ヒドラジンを混合物
から晶析させ、冷エーテルから再結晶させる（ｍ、ｐ、
　１２４．２℃）。
５−エンド （６′−力ルポキシヘキサ−２’Ｚ エニル）−６ エキソ−ホルミル−ビシクロ［２゜ ２．１］へブタン（Ｉ００ｇ）をピリジン／ジオキサ１
２３ ン中６０°Ｃでベンズオキサゾール−２−イルヒドラジ
ンヒドロクロリド（Ｉ５０ｍｇ）と共に２時間加熱する
。溶媒を真空蒸発させ、残渣を水（ｐＨ４）とエーテル
の間で分配させる。エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ
、蒸発させる。残渣を実施例２（Ｉ）に記載された系を
用いるクロマトグラフィーにかけて表記化合物をオイル
として得る［３２．４ｍｇ、λｍａｘ（ＣＨ３０Ｈ）２
５５Ｈｍ、　εｍａｘ１３，７００、および２８５Ｈｍ
、　εｍａｘ１８．４００、δ（ＣＤ　Ｃ１３）５．４
９（ｍ、　２　Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｉ）（）、７．０
〜７．５（ｍ、４Ｈ）、Ｍ”３８１およびＭ−１２７］
。
本実施例で使用するベンズオキサゾール−２イル−ヒド
ラジンヒドロクロリドは、Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈ
ｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙｓ　　１９６５
年、第４３９３頁に記載の手順により、２−メルカプト
ベンズオキサゾールから調製された２−クロロベンズオ
キサゾール（ｂ、ｐ、　８０〜２°Ｏ／　１５　ｍｍ）
から調製される。２−クロロベンズオキサゾールをジオ
キサン中で等モル量のヒドラジンと共に２時間加熱し、
反応混合物にエーテルを添加することによっ２４ てベンズオキサゾール−２ イルヒドラジンヒド ロクロリドを沈澱させる。
２、■］へブタン ５−エンド−（６′−力ルポキシヘキサ−２″Ｚエニル
）−６−ニキソーホルミルービシクロ［２゜２．１］ヘ
プタン（Ｉ００＋＋＋９）をテトラヒドロフラン（５ｍ
ｇ）中６０°Ｃでｐ−トルエンスルホニルヒドラジドと
共に２時間加熱する。溶媒を真空蒸発させ、残渣を、酢
酸エチル１０％含有ベンゼンから純粋な酢酸エチルまで
の傾斜溶離によるＵｎｉｓｉｌ（ｌ　Ｏｇ）クロマトグ
ラフィーにかけて表記化合物をオイルとして得る［５（
ｈ＋＋ｇ、λｍａｘ（ＣＨ２ＯＨ）２２７Ｈｍ、εｍａ
ｘ１１．９００、δ（ＣＤＣｌ２）２．４０（ｓ−３Ｈ
）、５５−２５（，３Ｈ）、６．５５（ｄ）および７゜
１５（ｄ、合計ＩＨ）、７．３０（ｍ）および７．８０
（ｍ。
合計４Ｈ）］。
本実施例で用いるｐ−）・ルエンスルホニルヒドラジド
はｐ−トルエンスルホニルクロリドと水和ヒドラジンと
を反応させることによって調製される。
ｌ］ヘプタン ５−エンド−（６′−力ルポキシヘキサ−２’Ｚエニル
）−６−ニキソーホルミルービシクロ［２゜２．１１ヘ
プタン（ｌｏｏｍｇ）をエタノール（５＋ｎｆｆ）中４
０°Ｃでベンゾフェノンヒドラゾン（Ｉ００ｍｇ）と共
に２時間加熱する。溶媒を真空蒸発させ、残渣を実施例
１２に記載された系を用いるクロマトグラフィーにかけ
て表記化合物をオイルとして得る［１０６ｍｇ、λｍａ
ｘ（ＣＨ３０Ｈ）２４３ｎｍ、　　ｅｍａｘｌｌ、２４
０、および２７０ｎｍ、　εｍａｘｌ　２，２００、δ
（ＣＤ　Ｃｌ３）５．３０　（ｍ、　２　Ｈ）、７．２
−７．８０（ｍ、ｌ０Ｈ）］。
本実施例で用いるベンゾフェノンヒドラゾンは、ベンゾ
フェノンをエタノール中で３モル過剰の水利ヒドラジン
と共に３時間還流反応させ、反応混合物を一２０°Ｃま
で冷却してヒドラゾンを晶出させる（ｍ、ｐ、　９９　
、１　’Ｏ）ことによって調製される。
実施例１７：その他の化合物 以下の表−１に示す式（Ｉ）で表わされるその他の化合
物は前記実施例に記載された類似の手順によって調製さ
れる。例えばセミカルバゾンおよびチオセミカルバゾン
誘導体は約５０％モル過剰の適当な試剤ＲＮＨ２と共に
４０°Ｃで２時間反応させることによって得られる。表
−１においては、個々の試剤ＲＮＨ７の融点は使用した
アルデヒドまたはケトン中間体の量および得られた化合
物（■）の量と併記する。反応に使用した溶媒は、化合
物１．６．９および１０の場合はジオキサン、化合物２
および３の場合はテトラヒドロフラン、化合物４．５．
７および８の場合はエタノール、および化合物１．１の
場合はピリジンである。
各化合物は未変性６−カルボキシへキザ−２Ｚ２７ ユニル基を有する。しかしながらこれらの化合物および
前記実施例に記載の化合物の場合、遊離酸はそのメタノ
ール溶液を温め、所望によりＮａＨＣＯ２を添加し、こ
のメタノール溶液に過剰のジアゾメタンエーテル溶液を
添加し、放置後、溶媒を除去することによってメチルエ
ステルに変換され得る。これらの化合物の物性データは
表−２および表−３に示し、化合物２．３．１０および
１１についてはＵ、Ｖ、、Ｍ、Ｓ、、およびＮ、ＩＶｌ
、Ｒ。
のデータを、また残りのセミカルバゾンおよびチオセミ
カルバゾン誘導体については解析されたＮ。
Ｍ、Ｒ，のデータを示す。Ｕ、Ｖ、データはメタノール
溶液に対するものであり、Ｎ、Ｍ、Ｒ，データは（ＣＨ
３）ｔ　Ｓ　ｉを基準とするＣＤＣｌ３溶液中のδ値で
示す。
＋２８ 脚注（表−１） （Ｉ）この化合物はＡｌｄｒｉｃｈ社の市販品ＨＣ１２
・ＨｘＯ塩で、使用前に水（ｐＨ１Ｏ）とエーテル間で
分配させ、エーテルを蒸発させ、残渣をエタノールから
再結晶させることによって表示のｍ、ｐ、を有する遊離
の塩基を得る。
（２）対応するｐ−フルオロ中間体ＲＮＨ２は対応する
ｐ−フルオロ置換化合物（Ｉ）を調製するのに使用して
もよく、ｍ、ｐ、　ｌ　２１．４°Ｃを有する。
表 脚注（表−２） （Ｉ）Ｍ＋は観測されず、Ｃ，Ｈ５ＣＮＳによる強いイ
オンがｍ／ｅ１３５に観測された。
（２）メチルエステル ３１ ３２ 実施例１８：生物学的活性の体外試験 実施例に記載の式（Ｉ）で表わされる種々の化合物の生
物学的活性をラビットの大動脈系およびヒトの血小板系
について試験した。各場合の化合物および得られた結果
を表−４に示す。試験した化合物はすべて未変性の６−
カルポキシヘキサー２′Ｚ−エニル基を含む。
ラビットの大動脈系 胸部大動脈のスビラルストリップをＫ　ｒｅｂ’　５Ｈ
ｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液中に懸濁させ、９５％０２１５％
ＣＯ２を３７°Ｃで通気する。張力の変化をガラスＦＴ
０３力変換器を用いて記録する。最初は１１゜９−（エ
ポキシメタノ）ＰＧＨ２（２ｘ　１０−’、■×１０−
８．５ＸＩＯ−’および２．５　ｘ　ｌ　Ｏ−’Ｍ）ｘ
二対して累積投与応答曲線（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　ｄ
ｏｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｃｕｒｖｅｓ）が得られる
。第２の実験においては、個々の化合物は一連のアゴニ
スト投与の３０分前に添加する。各化合物の場合、化合
物に対する親和定数ＫＢは質量作用の法則に基づいたＧ
ａ、ｄｄｕｍ−３ｃｈｉｌｄ式から計算される。
ＤＲ−１＝［Ｂ］ｘＫＢ　　ＤＲ−投与量比［Ｂ］−化
合物のモル濃度 ヒトの血小板系 血小板に富んだプラズマをヒトの新鮮なりエン酸塩加血
液から得た。１１．９−（エポキシメタノ）ＰＧＨ２（
ｌ　Ｘ　ｌ　Ｏ−’〜５Ｘ］０−’Ｍ）の添加により、
即座の凝集が光透過（６００ｎｍ）の増加として記録さ
れた。第２の実験では個々の化合物はＰＧＨ２類似体の
添加の５分前に添加する。添加するＰＧＨ２類似体の投
与量は、アンタゴニストが存在しないときに得られる類
似の応答を与えるレベルまで高める。化合に対する親和
定数ＫＢは質量作用の法則に基づいたＧａｄｃｌｕｍ　
−５ｃｈｉｌｄ式から計算される。
ＤＲ−１＝［Ｂ］ＸＫｎ　　　ＤＲ＝投与量比［Ｂ］＝
化合物のモル濃度 ３５− ３６ 表 ４（つづき） 脚注（表−４） （Ｉ）ハイフンは当該化合物について特定の試験をおこ
なわなかったことを示す。
（２）完全な抑制は一定値以上で生じるのでこれらの化
合物については正確な値は得られなかった。
実施例１９：生物学的活性の体内試験 （Ｉ）血小板凝集の抑制 この試験で用いた技術は本質的にはＳ　ｍ１ｔｈとＦｒ
ｅｕｌｅｒによるものであり（Ｂ　ｉｂｌ、ａｎａｔ、
、　１９７３年、第１２巻、第２２９頁〜第２３４頁）
、テクニコン・オートカウンター（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ
　　Ａｕｔｏｃ。
ｕｎｔｅｒ）を利用し、完全に自動化された系によって
血小板と細胞をカウントする。血液は適当な動脈から連
続的に採取し、抗凝固剤の使用を避けるために二重カニ
ユーレを用いてクエン酸三ナトリウムの３．８％Ｗ／Ｖ
水溶液をカニユーレの先端まで注入し、クエン酸塩加血
液を０　、１　ｍＱ１分の早さで移動させ、マニホルド
内で希釈し、ここで赤血球（ｒｅｄ　　ｃｅｌｌｓ）を
１％ｗ／ｖ蓚酸アンモニウム１０゜００２％ｗ／ｖサポ
ニン溶液を用いて溶解させる。
次いで血小板を光学的にカウントし、カウントはあらか
じめ検量されたチャート紙上に記録する。
（ａ）ラット体内での試験 ペンタバルビトンで麻酔した６匹の雄のＳ　ｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから成るグループの各々にコラ
ーゲン４０μｇ／ｋｇを静脈注射し、１５分後にコラー
ゲン８０μｇ／ｋｇを静脈注射し、これによって血小板
カウントにおける投与量依存（ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄ
ｅｎｔ）と再現性低下（ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ　　
ｆａｌ＋）を得る。コラーゲンの２回目の注射の１０分
後、実施例２に記載のようにして調製した５−エンド−
（６カルボキシヘキサー２″Ｚ−エニル）−６−ニキソ
ー（Ｉ’−４Ｎ−（フェニルチオカルバモイル）ヒドラ
ゾノコエチル）−ビシクロ［２，２，１１へブタンを１
ｍｇ／ｋｇの量でラットに静脈投与した。この化合物の
投与の５および２０分後にさらにそれぞれ４０μｇ／ｋ
ｇおよび８０μｇ／ｋｇのコラーゲンを投与した。ビシ
クロ［２，２，１１へブタンの投与前後のコラーゲンの
投与の結果として生ずる血小板凝集のレベルを前記のよ
うにして連続的に記録した。
血小板カウントにおける低下率として計算される、ビシ
クロ［２，２，１］へブタンの投与前後のコラーゲンの
２回投与に対する応答を表−５に示す。
４０μｇ／ｋｇコラーゲンに対する平均応答は非常に減
少された［追跡した一対のし一試験によりＬ＝２．２５
（５Ｄｆ）、Ｐ＜０．０５］のに対し、８０ｇ／ｋｇコ
ラーゲンに対する平均応答の場合はＬ−２゜８６（５Ｄ
ｆ）、Ｐ＜０．０２であった。
３９ ３回の実験の各々は、アリルバルビッル酸とウレタンと
の混合物で麻酔した一匹の雄の白モルモット（４００〜
１０．ＯＯＯｇ）についておこなった。
モルモッｈにまず５０μｇ／ｋｌ？のコラーゲンを静脈
投与し、次いで１５分後に１１．９−（エポキシメタン
）　Ｐ　Ｇ　Ｈ２を０．３５μｇ／ｋｇ投与して、冬物
４０ 質に対し信頼できる２回の血小板凝集応答を得た。
さらに１０分後、モルモットを実施例２に記載のように
して調製した５−エンド−（６′−力ルポキシヘキサ−
２’Ｚ−エニル）−６−ニキソー（Ｉ″［Ｎ−（フェニ
ルチオカルバモイル）−ヒドラゾノコ−エチル）−ビシ
クロ［２，２，１］へブタンを１＋ｎｇ／ｋｇ静脈投与
した。ビシクロ［２，２，ｌ］へブタンを投与してから
５分後、コラーゲンと１１．９−（エポキシメタノ）Ｐ
、ＧＨ，による交互処理を１５分間隔で繰り返した。後
者の化合物による２回目の処理はコラーゲンによる最終
処理の１５分後におこなった（第１の実験では、各化合
物の最後の投与のみを省略した）。
血小板凝集レベルは前記のようにして実験中は連続的に
記録した。ビシクロ［２，２，１］へブタンの投与によ
ってコラーゲンとＩＩ、９−（エポキシメタノ）ＰＧＨ
，の両方によって発生される血小板凝集は抑制され、こ
れらの結果は表−６にまとめる。表−６は薬剤投与後に
得られるコラーゲンおよびＰＧＨ２誘導体に対する各応
答においてビシクロ［２，２，１１へブタンによって引
起こされる抑制率を示す。表−６中の各数字はコラーゲ
ンまたはＰＧＨ，誘導体の抑制が引起こす応答に対応し
ており、表から明らかのように前者は薬剤を投与した５
分後、３５分後および６５分後に投与し、後者は薬剤を
投与した２０分後および５０分後に投与した。
表−６ （２）気管支狭窄の抑制 御　（ｂ）に記載したモルモットについての３つの実験
と同じ実験を使用して、コラーゲンとＰＧＨ２誘導体の
投与によって引起こされる気管支狭窄に対する５−エン
ド−（６′−力ルボキシヘキサ２’Ｚ−エニル）−６−
エキソ（ｌ’［Ｎ−（フェニルチオカルバモイル）−ヒ
ドラゾノコエチル）−ビシクロ［２，２，１］へブタン
（実施例２に記載のようにして調製したもの）の抑制に
ついての修正したＫｏｎｚｅｔｔ　−Ｒｏｓｓｌｅｒ試
験における尺度を得た。この試験には動物に人為的に呼
吸させることおよび圧力変換器を用いて残余空気量を測
定することが含まれる。ビシクロ［２，２，１１へブタ
ンの前に投与されるコラーゲンおよびＰＧＨ２誘導体は
各々通気圧力の増加によって示されるように気管支狭窄
を引起こすが、ビシクロ［２，２，１］へブタンを投与
してから５分後にこの圧力を測定すると、各場合におい
て、この化合物によって気管支狭窄効果が完全に抑制さ
れることが見出された。
気管支狭窄の抑制試験は以下のごとく行なった。
ダイネア・ビッグの頚静脈にビシクロ［２，２゜４３− １１ヘプタン化合物の注射用カニユーレを取付ける。血
圧を記録するため、通常の頚動脈にカニユーレを取付は
スタッテム（Ｓ　ｔａｔｅｍ）圧カドランデューサー／
グラス（Ｇ　ｒａｓｓ）ポリグラフに連結する。
気管にカニユーレを取付け、スターリング（Ｓ　ｔａｒ
−ｉｎｇ）呼吸ポンプ（５＋ｎ＋２Ｘ７２／分）を用い
て肺を膨張させる。膨張圧を気管とポンプ間のサイド・
アームから記録し、気管支狭窄の程度を測定する。
毒性試験 以下の化合物のナトリウム塩をねずみ（成体：約２５ｇ
）に、腹腔的注射した。各群６匹のねずみを用い、対照
標準群の６匹のねずみには、食塩剤を注射した。投薬量
は、１０ｍｇ／ｋｇであり、これは明細書第５４頁第１
６行に記載された投薬範囲の上限に相当する。
使用した化合物は以下のものであった。：（Ｉ）５−エ
ンド−（６″−力ルポキシヘキサ−２’ｚ−エニル）−
６−エキソ（ｌ’−［Ｎ−（フェニルチオカルバモイル
）−ヒドラゾノコ−エチル）ビシクロ［２，２，１］へ
ブタン ４４ （２）　　５−エンド−（６″−力ルポキシヘキサー２
’Ｚ−エニル）−６−ニキソーＮ−１（ベンジルチオカ
ルバモイル）−ヒドラゾツメチル］−ビシクロ［２，２
，１１へブタン （３）　トランス−５−（６’−力ルポキシヘキサ−２
’ｚ−エニル）−６−（○−ジフェニルメチルオキシイ
ミノメチル ト−２２−エン （４）　　ｌ−ランス−５−（６″−力ルポキシヘキサ
２’ｚ−エニル）−６−エキソ（Ｉ’−［Ｎ−（ｐメト
キシフェニル−カルバモイル）−ヒドラゾノコエチル）
−ビシクロ［２，２．２１オクト−２２−エン （５）　　２−ａ−（６’−力ルポキシヘキサ−２′Ｚ
−エニル）−３−β−（Ｉ’−［Ｎ−（フェニルカルバ
モイル）−ヒドラゾノコ−エチル）−６．６−シンチル
ービシクロ［３，３．１１ヘプト−２２−エン注射後ね
ずみを３時間観察し、再び注射して２４時間観察した。
全ての場合に於いて、ねずみｌま全く正常に見え、特に
正常な運動を示しＩこ。
発明の効果 本発明プロスタグランジンは新規化合物であって、血栓
症、アナフィラキシ−等トロンボキサンＡ２によって生
ずると考えられる各宿縁の治療に有用である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼ は次の２価環状基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ａとｂは置換基Ｒ＾１とＣ（Ｒ＾２）＝ＮＲの
    置換位置をそれぞれ示し； Ｒ＾１は−（ＣＨ＿２）ｃ−ＣＯＱ（式中、ｃは４から
    ８までの整数）、−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２
    ）ｄ−ＣＯＱ（式中、ｄは１から５までの整数）、−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）ｅ−ＣＯ
    Ｑ（式中、ｅは０又は１から４までの整数）、−ＣＨ＝
    ＣＨ−（ＣＨ＿２）ｆ−ＣＯＱ（式中、ｆは２又は３）
    、−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｇ−ＣＯＱ（式中、ｇは３から７
    までの整数）、−ＣＨ＿２−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｈ−ＣＯ
    Ｑ（式中、ｈは２から６までの整数）、及び−ＣＨ＿２
    −ＣＨ＿２−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｄ−ＣＯＱ（式中、ｄは
    前記と同意義）；および上記式においてＺはＯまたはＳ
    、ＣＯＱはカルボキシル基、生理学的に許容し得るアミ
    ド、エステル、又はそれらの塩の誘導体を示す； Ｒ＾２は、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０の脂肪族炭化水素
    基又はＡｒ、ＯＡｒもしくはＳＡｒで置換されたＣ＿１
    〜Ｃ＿１＿０の脂肪族炭化水素基（式中、Ａｒは、フェ
    ニル、ナフチル、フルオレニル、ジベンゾシクロヘキシ
    ル、ジベンゾシクロヘプチル、ピリジル、ベンズチアゾ
    リル、ジヒドロベンズチアゾリル、Ｎ−メチルジヒドロ
    ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾ
    キサゾリル、又はＮ−メチルジヒドロベンゾキサゾリル
    基又はＣ＿１〜＿１＿０アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿１＿０ハロゲン置換アルキル、スファモイル、ア
    ミノ、ヒドロキシル、ニトロ及びＣ＿１〜＿１＿０アル
    キル基より選ばれる１以上の置換基で置換された上述の
    基を表わす）；およびＲは、−ＯＲ＾３、−ＯＲ＾４、
    −Ａ−Ｒ＾３または−Ｎ＝Ｒ＾５（式中、Ａは、−ＮＨ
    −、−ＮＨ・ＣＯ−、−ＮＨ・ＣＯ・ＣＨ＿２Ｎ（Ｒ＾
    ６）−、−ＮＨ・ＳＯ＿２−、−ＮＨ・ＣＯ・ＮＨ−又
    は−ＮＨ・ＣＳ・ＮＨ−；Ｒ＾３は、Ｃ＿１〜＿１＿０
    の脂肪族炭化水素基、基Ａｒ又はＡｒ、ＯＡｒ、及びＳ
    Ａｒより選択される１以上の基により置換されたＣ＿１
    〜＿１＿０の脂肪族炭化水素基；Ｒ＾４は１以上の基Ａ
    ｒによりそれ自体置換されたＣ＿１〜＿１＿０の脂肪族
    炭化水素基により酸素原子を介して置換されたＣ＿１〜
    ＿１＿０の脂肪族炭化水素基；Ｒ＾５はＣ＿１〜＿１＿
    ０の脂肪族炭化水素基；Ａｒ′はフルオレニリデン、ジ
    ベンゾシクロヘキシリデン、シベンゾシクロヘプチリデ
    ン、ジヒドロベンズチアゾリリデン、Ｎ−メチルジヒド
    ロベンズチアゾリリデン、ジヒドロベンズオキサゾリリ
    デンまたはＮ−メチルジヒドロベンズオキサゾリリデン
    基、又はベンゼン環もしくはそれらの環上にＣ＿１〜＿
    １＿０アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１〜＿１＿０ハロゲ
    ン置換アルキル、スルファモイル、アミノ、ヒドロキシ
    ル、ニトロ及びＣ＿１〜＿１＿０アルキル基より選ばれ
    る１以上の置換基で置換された上記の基、またはＡｒ、
    ＯＡｒ、及びＳＡｒより選択される１以上の基により置
    換されたＣ＿１〜＿１＿０脂肪族炭化水素基；およびＲ
    ＾６は、水素、Ｃ＿１〜＿１＿０脂肪族炭化水素基、Ａ
    ｒ、ＯＡｒ、及びＳＡｒより選択される１つ以上の基に
    より置換されたＣ＿１〜＿１＿０脂肪族炭化水素基また
    はＡｒ）］をそれぞれ表わす｝ で表わされる化合物。 ２、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼ は次の２価環状基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ａとｂは置換基Ｒ＾１とＣ（Ｒ＾２）＝ＮＲの
    置換位置をそれぞれ示し； Ｒ＾１は−（ＣＨ＿２）ｃ−ＣＯＱ（式中、ｃは４から
    ８までの整数）、−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２
    ）ｄ−ＣＯＱ（式中、ｄは１から５までの整数）、−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）ｅ−ＣＯ
    Ｑ（式中、ｅは０又は１から４までの整数）、−ＣＨ＝
    ＣＨ−（ＣＨ＿２）ｆ−ＣＯＱ（式中、ｆは２又は３）
    、−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｇ−ＣＯＱ（式中、ｇは３から７
    までの整数）、−ＣＨ＿２−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｈ−ＣＯ
    Ｑ（式中、ｈは２から６までの整数）、及び−ＣＨ＿２
    −ＣＨ＿２−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｄ−ＣＯＱ（式中、ｄは
    前記と同意義）；および上記式においてＺはＯまたはＳ
    、ＣＯＱはカルボキシル基、生理学的に許容し得るアミ
    ド、エステル、又はそれらの塩の誘導体を示す； Ｒ＾２は、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０の脂肪族炭化水素
    基又はＡｒ、ＯＡｒもしくはＳＡｒで置換されたＣ＿１
    〜Ｃ＿１＿０の脂肪族炭化水素基（式中、Ａｒは、フェ
    ニル、ナフチル、フルオレニル、ジベンゾシクロヘキシ
    ル、ジベンゾシクロヘプチル、ピリジル、ベンズチアゾ
    リル、ジヒドロベンズチアゾリル、Ｎ−メチルジヒドロ
    ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾ
    キサゾリル、又はＮ−メチルジヒドロベンゾキサゾリル
    基又はＣ＿１〜＿１＿０アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿１＿０ハロゲン置換アルキル、スファモイル、ア
    ミノ、ヒドロキシル、ニトロ及びＣ＿１〜＿１＿０アル
    キル基より選ばれる１以上の置換基で置換された上述の
    基を表わす）；およびＲは、−ＯＲ＾３、−ＯＲ＾４、
    −Ａ−Ｒ＾３または−Ｎ＝Ｒ＾５（式中、Ａは、−ＮＨ
    −、−ＮＨ・ＣＯ−、−ＮＨ・ＣＯ・ＣＨ＿２Ｎ（Ｒ＾
    ６）−、−ＮＨ−ＳＯ＿２−、−ＮＨ・ＣＯ・ＮＨ−又
    は−ＮＨ・ＣＳ・ＮＨ−；Ｒ＾３は、Ｃ＿１〜＿１＿０
    の脂肪族炭化水素基、基Ａｒ又はＡｒ、ＯＡｒ、及びＳ
    Ａｒより選択される１以上の基により置換されたＣ＿１
    〜＿１＿０の脂肪族炭化水素基；Ｒ＾４は１以上の基Ａ
    ｒによりそれ自体置換されたＣ＿１〜＿１＿０の脂肪族
    炭化水素基により酸素原子を介して置換されたＣ＿１〜
    ＿１＿０の脂肪族炭化水素基；Ｒ＾５はＣ＿１〜＿１＿
    ０の脂肪族炭化水素基；Ａｒ′はフルオレニリデン、ジ
    ベンゾシクロヘキシリデン、ジベンゾシクロヘプチリデ
    ン、ジヒドロベンズチアゾリリデン、Ｎ−メチルジヒド
    ロベンズチアゾリリデン、ジヒドロベンズオキサゾリリ
    デンまたはＮ−メチルジヒドロベンズオキサゾリリデン
    基、又はベンゼン環もしくはそれらの環上にＣ＿１〜＿
    １＿０アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１〜＿１＿０ハロゲ
    ン置換アルキル、スルファモイル、アミノ、ヒドロキシ
    ル、ニトロ及びＣ＿１〜＿１＿０アルキル基より選ばれ
    る１以上の置換基で置換された上記の基、またはＡｒ、
    ＯＡｒ、及びＳＡｒより選択される１以上の基により置
    換されたＣ＿１〜＿１＿０脂肪族炭化水素基；およびＲ
    ＾６は、水素、Ｃ＿１〜＿１＿０脂肪族炭化水素基、Ａ
    ｒ、ＯＡｒ、及びＳＡｒより選択される１つ以上の基に
    より置換されたＣ＿１〜＿１＿０脂肪族炭化水素基また
    はＡｒ）］をそれぞれ表わす｝ で表わされる化合物を有効成分として含むトロンボキサ
    ンＡ＿２の拮抗剤として用いる医薬組成物。
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