JPH0322848B2

JPH0322848B2 -

Info

Publication number: JPH0322848B2
Application number: JP7150183A
Authority: JP
Inventors: Itsuro Mogi; Michio Kawai; Genji Imokawa; Koichi Nakamura; Naotake Takaishi
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1983-04-25
Filing date: 1983-04-25
Publication date: 1991-03-27
Also published as: JPS59196813A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はメラニン抑制剤に関し、更に詳細には
特定の桂皮酸誘導体を有効成分として含有するメ
ラニン抑制剤に関する。しみ、そばかす、肝斑および日焼け後の色素沈
着は、加齢に伴ない発生、増加あるいは消失にし
くくなり、中高年齢層の肌の悩みの１つとなつて
いる。これらの色素沈着症の発症メカニズムは、
今だ明確にはされてはいないが、紫外線、メラノ
サイト刺激ホルモン（MSH）などの作用により
メラノサイトのメラニン合成機能が亢進したため
と考えられている。また、表皮角化細胞（ケラチ
ノサイト）の加齢に伴なう角化遅延傾向も、メラ
ニンの表皮外への排泄速度を遅延させ、メラニン
含成能の亢進と合せて、表皮内のメラニン顆粒密
度の増加、すなわち臨床的に色素沈着が増強する
症状を発現するものと考えられる。さらにそれら
の色素沈着部は局部的に存在し、周囲の正常皮膚
色と明らかな差異が生ずることより、表皮メラノ
サイトの局部的なメラニン合成亢進、あるいは、
メラノサイトのメラニン合成をコントロールする
機構を変調せしめた結果とも考えられている。これらの後天的な色素、すなわちメラニンの沈
着部を正常な皮膚色にまで回復させる薬剤が強く
要望されており、これまでにも多くの薬剤が開発
され商品化されてきた。例えば、過酸化物類はメ
ラニンを漂白する作用があると言われており、過
酸化水素、過酸化亜鉛、過酸化ナトリウム等の使
用が試みられたが、これらは極めて不安定な化合
物であり、また実用に供し得る色素沈着の減少効
果は、ほとんど認められなかつた。また近年、優
れた還元能を有するビタミンＣ（Ｌ−アスコルピ
ン酸）を用いた化粧料も用いられてきたが、これ
も安定性に難があるとともに、外用では効果がほ
とんど認められないのが現状であつた。一方、欧米において、ハイドロキノン、各種カ
テコール類が、しみ等の治療、黒人皮膚を白くす
る等の薬剤として用いられているが、これらも物
質自体の安全性（刺激性、アレルギー性）に問題
があり、また白斑を生じさせるケースもある等の
点から薬剤として配合することには問題がある。
その他、種々のメラニン抑制剤（又は美白剤）が
報告されているが、実質的なメラニン抑制効果を
認める物質はほとんどないのが現状である。本発明者らは、長年のメラニン生成機構の研究
を通して色素沈着を減少あるいは消失させる物質
を得べく鋭意探索をおこなつた結果、特定の桂皮
酸誘導体はメラニン抑制作用を有し、しかも皮膚
に対する刺激性、アレルギーの発現等が認められ
ないことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は次の一般式（）（式中R′は炭素数２〜８のアシル基を示し、
Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基、シ
クロアルキル基若しくはアルケニル基を示す）で表わされる桂皮酸誘導体を有効成分として含有
するメラニン抑制剤を提供するものである。本発明において用いられる式（）で表わされ
る桂皮酸誘導体としては、R′が炭素数２〜６の
アシル基、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、シク
ロアルキル基、アルキレン基のものが良く、好ま
しいものとしては例えば、ｐ−アセチロキシ桂皮
酸メチルエステル、ｐ−アセチロキシ桂皮酸エチ
ルエステル、ｐ−アセチロキシ桂皮酸ｎ−プロピ
ルエステル、ｐ−アセチロキシ桂皮酸ｉ−プロピ
ルエステル、ｐ−アセチロキシ桂皮酸シクロヘキ
シルエステル、ｐ−プロピオロキシ桂皮酸メチル
エステル、ｐ−プロピオニロキシ桂皮酸エチルエ
ステル、ｐ−プロピオニロキシ桂皮酸ｎ−プロピ
ルエステル、ｐ−プロピオニロキシ桂皮酸iso−
プロピルエステル、ｐ−プロピオニロキシ桂皮酸
シクロヘキシルエステル、ｐ−ブチリロキシ桂皮
酸メチルエステル、ｐ−ブチリロキシ桂皮酸エチ
ルエステル、ｐ−バレリロキシ桂皮酸メチルエス
テル、ｐ−ヘキサノイロキシ桂皮酸メチルエステ
ル、ｐ−アセチロキシ桂皮酸、ｐ−プロピオニロ
キシ桂皮酸、ｐ−イソプロピオニロキシ桂皮酸、
ｐ−プチリロキシ桂皮酸、ｐ−イソブチリロキシ
桂皮酸、ｐ−バレリロキシ桂皮酸、ｐ−ヘキサノ
イロキシ桂皮酸等が挙げられる。本発明の桂皮酸誘導体は公知化合物であるか、
あるいは自体公知の方法で製造することができ
る。例えば、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸とアルコール
を酸触媒（硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）の
存在下エステル化してｐ−ヒドロキシ桂皮酸エス
テルとなし、これを公知の方法によりアシル化す
ることによつて合成される。また、中間体のｐ−
ヒドロキシ桂皮酸エステルは、ｐ−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドとマロン酸モノエステルとを縮合
させることによつても合成できる。本発明のメラニン抑制剤は、ｐ−アシロキシ桂
皮酸エステルを組成物中の不揮発成分の0.01〜50
重量％、好ましくは１〜20重量％になるように配
合することにより製造される。本発明のメラニン抑制剤は種々の形態にするこ
とができるが、一般には、ローシヨン状、乳液
状、クリーム状、軟膏状、ステイツク状、有機溶
剤による溶液状、パツク状、ゲル状等とするのが
好ましい。また、その他の任意成分としては、化
粧料に通常配合して使用されている成分、（例え
ば油性物質、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、
薬効成分、香料、乳化安定剤等を使用することが
できる。また、種々の有効成分として、アラント
イン、ビタミンＥアセテート、グリチルリチン、
ヨクイニン、各種植物抽出物等を添加することに
より、メラニン抑制効果の向上をはかることがで
きる。更に、種々の紫外線吸収物質を添加するこ
とにより、日焼けの予防と治療効果を兼ね備えた
メラニン抑制剤とすることもできる。斯くの如くして得られる本発明のメラニン抑制
剤は、皮膚のしみ、そばかす、日焼け後の色素沈
着部等の患部に局所的に適用される。また、一般
にその用量は、クリーム状、軟膏状製剤の場合、
皮膚面１cm²当り１〜20mg、液状製剤の場合、同じ
く１〜10mgとするのが好ましいが、これに限定さ
れるものではない。叙上の如く、本発明のメラニン抑制剤は、皮膚
のみし、そばかす、日焼け後の色素沈着部に局所
的に適用することにより、該部位を治療、改善
し、正常な皮膚色に戻すことができるものであ
り、予め日焼けを防止する従来のサンスクリーン
剤等とは全く異なる新しいものである。また、本発明で用いる桂皮酸誘導体（）は、
例えばｐ−ヒドロキシ桂皮酸等の他の化合物と比
べ、種々のキヤリアー等との相溶性が優れている
ので、長期間安定に保存することのできるメラニ
ン抑制剤を得ることができる。次に試験例、実施例及び参考例を挙げて本発明
を更に説明する。試験例１モルモツト紫外線色素斑に対する効果：後天的な色素斑を持つ実験動物を用い、色素沈
着減少効果を調べた。この結果を第１表に示す。〔試験方法〕実験動物として黄色モルモツト（皮膚色が黄色
人種のものと類似し、人間と同様紫外線の照射後
約４日で色素斑を生じ始め、約８日目で最も黒化
するモルモツト）を用い、該モルモツトの背部毛
をバリカンにて刈毛し、更に電気カミソリにて剃
毛した。このモルモツトの背部を、６カ所に2.5
×２cmの長方形の穴の開いたアルミ箔で覆い、
UV−Ｂ（SEランプ６本、3.0mW／cm²で１日１回
５分間、３日間連続して照射した。照射後14日目
から照射により生じた６ケ所の色素沈着に化合物
（）の10％エタノール溶液を１日２回25日間連
続して塗布した。皮膚色の黒化度は以下に示すご
とく判定規準にて肉眼判定し、評価点を平均しそ
の効果を測定した。判定規準評価点所見 −：０：色素沈着を認めない。 ±：１：境界不明瞭だけがわずかに色
素沈着を認める。＋：２：境界明瞭な中等度の色素沈着
を認める。：３：境界明瞭な強度の色素沈着を
認める。〔結果〕

【表】試験例２ヒト紫外線色素斑に対する効果：人間について、本発明化合物（）の色素沈着
減少効果を調べた。測定方法はまず、健康男子15
名の背部に直径１cmの丸穴を３ケ所開けた黒色ゴ
ム板を固定し、UV−Ｂ（SEランプ４本、
2.1mW）の照射を１日１回１〜３分間、３日間
連続し行なつた。なお、このUV−Ｂの強度は各
被験者のMEDを測定し、約1.5MEDの強度で行
なつた。次いで、照射後色素沈着が生じ、皮膚色
が最も黒化した14日目より化合物（）を５％含
有するクリーム（処方は実施例５と同じ）を１日
１回、約15mg／80mm²塗布した。塗布開始後６週間
目にベースクリーム（化合物（）のみ含まない
もの）を塗布した部分と比較した。この結果を第
２表に示す。

【表】

【表】る。
なお、これらのクリームの塗布部には何らの刺
激反応及びアレルギー反応も認められなかつた。試験例３ヒト色素斑（シミ）に対する効果：人間の色素斑（シミ）に対し、化合物（）を
５％含有するクリーム（実施例５のもの）を１日
１回、約15mg／80mm²の割合で６週間塗布し、８週
間経過後色素斑強度を判定した。この結果を第３
表に示す。

〔判定基準〕

〇：完全に透明となる。 △：やや日濁する。 ×：白濁ないし沈澱が生じる。

【表】実施例１化粧水型メラニン抑制剤：（組成）ｐ−アセチロキシ桂皮酸ｎ−プロピルエステ
ル 5.0％グリセリン 4.0％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1.5％エタノール 10.0％ピロリドンカルボン酸ナトリウム 2.0％香料微量精製水残量 100.0％実施例２オイルエツセンス型メラニン抑制剤：（組成）ｐ−アセチロキシ桂皮酸メチルエステル５％ミンク油 55％小麦胚芽油 40.0％実施例３Ｗ／Ｏ型モイスチユアクリーム型メラニン抑制
剤：（組成）ｐ−プロピオニロキシ桂皮酸ｎ−プロピルエ
ステル５（％）ワセリン 6.0（％）コレステロール 0.6 セタノール 0.5 ソルビタンセスキオレート 2.0 液状ラノリン 4.0 イソプロピルパルミテート 8.0 スクワラン 10.0 固型パラフイン 4.0 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 香料 0.2 精製水バランス実施例４Ｏ／Ｗモイスチユアクリーム型メラニン抑制剤：（組成）ｐ−アセチロキシ桂皮酸ｎ−プロピルエステル
5.0（％）ステアリン酸 2.0 セタノール 4.0 ワセリン 5.0 スクワラン 8.0 硬化パーム油 4.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー
ト（20E.O） 1.4 親油型モノステアリン酸グリセリン 2.4 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 ジプロピレングリコール 3.0 Ｌ−アルギニン 10.0（％）水酸化カリウム 0.2 香料 0.2 精製水バランス実施例５乳液型メラニン抑制剤：（組成）ｐ−アセチロキシ桂皮酸エチルエステル
５（％）ステアリン酸 1.0 セタノール 2.0 ワセリン 2.5 スクワラン 4.0 硬化パーム油 2.0 ポリオシエチレンソルビタンモノステアレート
（20E.O） 1.4 親油型モノステアリン酸グリセリン 1.2（％）ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 ジプロピレングリコール 3.0 水酸化カリウム 0.2 カルボキシビニルポリマ 0.2 香料 0.2 精製水バランス実施例６パツク型（ペースト状ピールオフタイプ）メラニ
ン抑制剤：（組成）ｐ−アセチロキシ桂皮酸ｎ−プロピルエステル
10.0％ポリビニルアルコール 12.0 カルボキシメチルセルロースナトリウム 3.0％ジプロピレングリコール 2.0 グリセリン 2.0 エタノール 5.0 オリーブ油 3.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（E.O付加30
モル） 0.5 酸化チタン 8.0 カオリン 6.0 香料 0.1 メチルパラベン 0.1 精製水バランス実施例７軟膏型メラニン抑制剤：（組成）ｐ−アセチロキシ桂皮酸シクロヘキシルエステ
ル 10（％）白色ワセリン 90 実施例８液剤型メラニン抑制剤：（組成）ｐ−アセチロキシ桂皮酸エチルエステル
10（％）エタノール 90 参考例１ｐ−アセチロキシ桂皮酸ｎ−プロピルエステル
の製造 (i) ｐ−ヒドロキシ桂皮酸19.7ｇ（0.12モル）
を、ｎ−プロピルアルコール（80ml）とエーテ
ル（10ml）の混合溶媒に溶解し、これに氷冷下
ジシクロヘキシルカルボジイミド25ｇ（0.12モ
ル）のエーテル（20ml）溶液を約15分かけ滴下
する。氷冷下１時間撹拌後、室温で５時間撹拌
し、反応を完結させる。終了後、反応混合物を
大量の飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチル300mlを加えて十分に撹拌する。結晶
性のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を別後、
有機層と水層を分離し、水層は更に一度酢酸エ
チルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、残留物を得る。この
残留物をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（４：
１）に溶かし、不溶物質を再度別後、高速液
体クロマトグラフイー（シリカゲル：30cm、溶
離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用い
て、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸ｎ−プロピルエステ
ルを単離し、更にこれをメタノールより再結晶
して精製した。収率80％。融点：72.5〜73℃ 元素分析（計算値）C₁₂H₁₄O₃として：Ｃ：69.60（69.80）、Ｈ：6.55（6.84） IR（KBr，cm^-1）：3260（OH）、1670（CO） NMR（CDCl₃、TMS内部標準、δ）： 0.98（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CH₃−） 1.72（2H，ｑ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｊ＝6.5Hz，
−CH₂−） 4.17（2H，Ｏ，Ｊ＝6.5Hz，−CH₂−） 6.26（dJ＝16.0Hz，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） 7.67（ｄ，Ｊ＝16.0Hz，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） 6.92（2H，ｄ−ｍ，Ｊ＝9.0Hz，Ar−Ｈ） 7.41（2H，ｄ−ｍ，Ｊ＝9.0Hz，Ar−Ｈ） (ii) 前記(i)で得られたｐ−ヒドロキシ桂皮酸ｎ−
プロピルエステル9.7ｇ（0.0471モル）とピリ
ジン4.5ｇ（0.0565モル）を無水ベンゼン50ml
に溶かし、氷冷下撹拌しながら、アセチルクロ
ライド4.4ｇ（0.0565モル）のベンゼン（20ml）
溶液を15分かけ滴下する。１時間氷冷下で撹拌
を続けた後、室温まで昇温し、更に４時間撹拌
を続け反応を完結させる。終了後、反応混合物
を大量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、１時間撹拌する。これをエーテルで抽出
し、エーテル層を１規定HClで洗浄し、更に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。得ら
れたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して、残留物を得る。この残留
物を高速液体クロマトグラフイー（シリカゲ
ル、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）
で分離し、目的のｐ−アセチロキシ桂皮酸ｎ−
プロピルエステルを単離した。収率96％。融点：66.0〜67.0℃ 元素分析（計算値）C₁₄H₁₆O₄として：Ｃ：68.00（67.73）、Ｈ：6.76（6.50） IR
（KBr，cm^-1）： 1700（CO）、1740（CO） NMR（CDCl₃、TMS内部標準、δ） 0.98（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，−CH₃−） 1.72（2H，ｑ，ｔ，Ｊ＝7.02Hz，Ｊ＝6.5
Hz，−CH₂−） 2.27（3H，ｓ，CH₃CO） 4.17（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，−CH₂−） 6.40（1H，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） 7.71（1H，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） 7.12（2H，Ar−Ｈ） 7.56（2H，Ar−Ｈ）参考例２ｐ−プロピオニロキシ桂皮酸ｉ−プロピルエス
テルの製造 (i) 参考例1.の(i)において、ｎ−プロピルアルコ
ールに代えて、ｉ−プロピルアルコールを用
い、他は同一の条件で反応させた。同様の後処
理後、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸ｉ−プロピルエス
テルを得た。収率92％。融点：70〜71℃ 元素分析（計算値）、C₁₂H₁₄O₃として：Ｃ：70.16（69.89），Ｈ：7.01（6.84） IR（KBr，cm^-1）：3375（OH），1670（CO） NMR（CDCl₃，TMS内部標準、δ） 1.33（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，CH₃−） 5.17（1H，sep，Ｊ＝6.5Hz，CH−） 6.27（1H，ｄ，Ｊ＝16.0Hz，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） 7.68（1H，ｄ，Ｊ＝16.0Hz，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） 6.90（2H，ｄ−ｍ，Ｊ＝9.0Hz，Ar−Ｈ） 7.42（2H，ｄ−ｍ，Ｊ＝9.0Hz，Ar−Ｈ） (ii) 前記(i)で得られたｐ−ヒドロキシ桂皮酸ｉ−
プロピルエステル9.7ｇ（0.0471モル）に、プ
ロピオニルクロライド5.2ｇ（0.0565モル）を、
参考例1.の(ii)と同様にして反応させた。同様な
後処理後、ｐ−プロピオニロキシ桂皮酸ｉ−プ
ロピルエステルを得た。収率95％。融点：33.5〜34.0℃ 元素分析（計算値）C₁₅H₁₈O₄：Ｃ：68.65（68.69），Ｈ：6.98（6.92） IR（KBr，cm^-1）：1705（CO），1755（CO） NMR（CDCl₃，TMS内部標準，δ）： 1.24（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz ＣＨ〜₃CH₂−） 1.32（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz

【式】） 2.58（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz CH₃−CH ₂−） 5.35（1H，sep，Ｊ＝6.5HzCH₂−） 6.37（1H，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） 7.70（1H，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） 7.13（2H，Ar−Ｈ） 7.56（2H，Ar−Ｈ）参考例３参考例1.又は2.と同様にして第４表に示す化合
物を得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R′は炭素数２〜８のアシル基を示し、
Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基、シ
クロアルキル基若しくはアルケニル基を示すで表わされる桂皮酸誘導体を有効成分として含有
するメラニン抑制剤。２桂皮酸誘導体（）を0.01〜50重量％含有す
る特許請求の範囲第１項記載のメラニン抑制剤。