JPH0323558B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ アンドロステンジオンは 式 の₁₉ステロイドである。

アンドロスター４，９(11)−ジエン−３，17−ジ
オンとは、炭素原子９と11の間に追加二重結合も
つアンドロステンジオンのことである。アンドロ
スター４，９(11)−ジエン−３，17−ジオン型の化
合物とは式 ［式中R₆、R₁₆及び〜は上に定義されたとお
り］ の範囲内のステイド類のことである。

アンドロスター４，９(11)−ジエン−３，17−ジ
オン型化合物（）は医薬品、特定的にはテスト
ステロン誘導体類をつくるのに有用である。

［従来の技術］ C₃ケトンを保護するには、エフ・ダブリユ
ウ・ハイル（F.W.Heyl）及びエム・イーハー
（M.E.Herr）、J.Am.Chem.Soc.77巻488頁（1955
年）で明らかにされた方法により、例えばアンド
ロスター４，９(11)−ジエン−３，17−ジオン
（）が３−（Ｎ−ピロリジニル）アンドロスター
−3.5，９(11)−トリエン−17−オンに転化される。
この保護されたステロイドは、メチルマグネシウ
ムブロマイドとのグリニヤ反応、及びその後のア
ルカリ加水分解によつて、17β−ヒドロキシ−
17α−メチルアンドロスター４，９(11)−ジエン−
３−オンに転化される。エム・イー・ハー等、J.
Am.Chem.Soc.78巻500頁（1956年）を参照。次
にこのメチルテストステロン誘導体は、合衆国特
許第3118880号の実施例２の方法によつて、市販
ステロイドである9α−フルオロ−11β，17β−ジ
ヒドロキシ−17−メチルアンドロストー４−エン
−３−オン（フルオキシメステロン、ハロステイ
ン ）へ転化される。

△⁹⁽¹¹⁾．ステロイド類は、11β−ヒドロキシス
テロイド類及び9α−ヒドロキシステロイド類の
両方からつくられた。ジヨージ・ジー・ヘイゼン
（George G.Hazen）及びデイー・ダブリユー・
ローゼンバーグ（D.W.Rosenburg）、J.Org.
Chem.29巻1930頁（1964年）と合衆国特許第
3094543号；デイー・タウブ（D.Taub）等、J.
Am.Chem.Soc.R82巻4102頁（1970年）；イー・
エム・チエンバレン（E.M.Chamberlain）J.Org.
Chem.25巻295頁（1960年）；テイー・ライヒスタ
イン（T.Reichstein）、合衆国特許第2409798号；
ドレーク（Drake）、合衆国特許第3005834号、及
び英国特許第1198749号はすべて11β−ヒドロキ
システロイドからの△⁹⁽¹¹⁾−ステロイドの合成を
明らかにしている。ヘイゼン、タウブ、及びチエ
ンバレンの論文及び特許は、すべて11β−ヒドロ
キコルチコイド類を使用しての対応△⁹⁽¹¹⁾．コル
チコイド類の製造を明らかにしている。合衆国特
許第2409798号（実施例３）、合衆国特許第
3005834号（実施例35）及び英国特許第1198749号
（実施例１）は、11β−ヒドロキシアンドロステ
ン類を使用しての△⁹⁽¹¹⁾−アンドロステン類の製
造を明らかにしている。

△⁹⁽¹¹⁾−ステロイド類は、対応する9α−ヒドロ
キシステロイド類からもつくられた。

東ドイツ特許第20528号は、プレグナン系の9α
−ヒドロキシステロイド類を脱水して対応する△
^{９（１１）}−プレグナン類にするのに乾燥ベンゼン中の
ｐ−TSAの使用を明らかにしている。シー・ジ
ー・バーグストローム（C.G.Bergstrom）及びア
ール・ビー・ドウドソン（R.B.Dodson）、Chem.
and Ind.（London）、1530（1961年）は、9α−ヒ
ドロキシアンドロステンジオンをベンゼン中でｐ
−TSAで処理した。仕上げると、９，10−セコ
アンドロスト−４−エン−３，９，17−トリオン
及び9α−ヒドロキシ−４−メチルエステル−４
−エン−１，17−ジオンが同定された。アンドロ
スター４，９(11)−ジエン−３，17−ジオン（）
はなかつた。

シー・ジー・バーグストローム等はJ.Org.
Chem.28巻2633頁（1963年）の2638頁で、9α−ヒ
ドロキシアンドロステンジオン2gと弗化水素ピ
リジン試薬との反応による9α−フルオロアンド
ロステンジオン並びにアンドロスターー４，９(11)
−ジエン−３，17−ジオンの製造を記載してい
る。

［発明が解決しようとする課題］ 酸によるアルコールの脱水は当業者によく知ら
れている。第三級アルコールの酸脱水はよく知ら
れているので、その機作は解明された。酸がヒド
ロキシル基をプロトン化する。プロトン化された
ヒドロキシル基を水として離脱させた後、反応体
はカルボニウムイオンとして残される。カルボニ
ウムイオンからプロトン損失が起り、熱力学的に
最も安定なオレフインを生ずるようになる。第三
級アルコールのこの酸脱水は通常E₁型反応とし
て知られるもつと置換されたアルケンまで導かれ
る。ジエイ・デイー・ロバーツ（J.D.Roberts）
及びエム・シー・カセリオ（M.C.Caserio）、
BasicPrinciples of Organic Chemistry、W.A.
ベンジヤミン社、ニユーヨーク、1964年、313及
び396頁；及びイー・エス・グールド（E.S.
Gould）、Mechanism anp Structure in
Organic Chemistry、ホールド・レインハート・
アンド・ウインストン社、ニユーヨーク、1964
年、475及び480頁を参照のこと。二つの異なるオ
レフインがE₁除去反応によつて第三級アルコー
ルから生ずるとき、複雑な影響なく多数のアルキ
ル置換基をもつオレフインが主成分であろうこと
が今や明らかである。この有機化学規則は周知で
あり、ゼイチエフ則と呼ばれる。前掲グールド、
481頁を参照のこと。

セイチエフ則に従つて、9α−ヒドロキシステ
ロイド類の酸脱水は主として△⁸−ステロイドを
生ずるべきであり、対応する△⁹⁽¹¹⁾−ステロイド
ではない。更に詳しくは、9α−ヒドロキシアン
ドロステンジオン（）の酸脱水は主としてアン
ドロスター４，８−ジエン−３，17−ジオンを生
ずるべきで、アンドロスター４，９(11)−ジエン−
３，17−ジオン（）ではない。

本発明方法は、9α−ヒドロキシアンドロステ
ンジオン型化合物（）をアンドロスター４，９
(11)−ジエン−３，17−ジオン（）のアンドロス
ター４，８−ジエン−３，17−ジオンの98対２よ
り大きい比で以て対応するアンドロスター４，９
(11)−ジエン−3.17−ジオン型化合物（）へ非常
な高収量で脱水する。この高収量と非常に高い比
率は、第三級アルコールの酸脱水法の先行技術方
法及び文献記載から考えて驚異的かつ予想外のこ
とであり、商業的観点から非常に有利である。

［課題を解決する手段］ ここに明らかにされているのは、 式 のステロイドの製法であつて、 式 ［式中R⁶、R₁₆及び〜は下に定義されている］ の9α−ヒドロキシステイドを、燐酸、又は燐酸
と硫酸の混合物と反応させることからなる。

下の定義と説明は、明細書及び特許請求の範囲
の両方を含む特許出願書全体に使用されている用
語に対するものである。

R₆は水素又は弗素原子又はメチル基である。

R₁₆は水素原子又はメチル基である。

〜は、R₆基とR₁₆基がα又はβ立体配置にある
ことを示す。

△₉(11)とは、ステロイド中の炭素原子９と11
との間の二重結合のことである。

即ち、アンドロスター４，９(11)−ジエン−３，
17−ジオン型化合物類（）の製法であつて、
9α−ヒドロキシステロイド（）を燐酸と反応
させることからなる方法が明らかにされている。

本発明のアンドロスター４，９−(11)−ジエン−
３，17−ジオン型化合物（）の製法は、燐酸、
又は燐酸と硫酸の混合物による9α−ヒドロキシ
ステロイド（）の脱水からなる。

本発明方法の反応体は式の9α−ヒドロキシ
ステロイドである。

式中R₆は水素又は弗素原子又はメチル基であ
る。R₁₆は水素原子又はメチル基である。〜は、
R₆基とR₁₆基の結合がα又はβ立体配置にあるこ
とを示す。

式の範囲内の9α−ヒドロキシアンドロステ
ンジオン類は当業者に知られているか、又は容易
に入手できる既知化合物から当業者に周知の方法
により容易につくることができる。

反応はTLCで監視される。反応が完了に向か
うにつれて、極性のより大きい9α−ヒドロキシ
ステロイド（）が消え、△₉(11)−ステロイド
（）に対応する極性のより小さい斑点（TLC）
を生ずる。9α−ヒドロキシステロイド（）の
脱水により、△⁸と△₉(11)ステロイドが両方とも生
ずべき生成物であり、単独で又は混合物として生
ずる。△⁸及び△₉(11)両ステロイドはほとんどの溶
媒系で非常によく似た又は同一のRf値をもつ。
従つて、生ずる極性のより小さい生成物がアンド
ロスター４，９(11)−ジエン−３，17−ジオン、ア
ンドロスター４，８−ジエン−３，17−ジオン、
又はこれらの化合物の混合物であるかを決定する
ため、反応混合物の試料はガスクロマトグラフイ
（GC）によつて分析されるべきである。△₉(11)及
び△⁸異性体ステロイドがGCにより容易に分離さ
れ、△₉(11)異性体量が容易に決定できることがわ
かつた。

GC検定は180cm×３mmの３％0V−17カラムを
使う。カラム温度は250゜である。これらの条件下
にアンドロスター４，８−ジエン３，17−ジオン
とアンドロスター４，９(11)−ジエン−３，17−ジ
オンは容易に分離でき、アンドロスター４，８−
ジエン−３，17−ジオンの滞留時間はアンドロス
ター４，９(11)−ジエン−３，17−ジオンより短か
い。この検定手順は、どちらの異性体オレフイン
ステロイドがあるかという定性的検定と、両方が
ある時には各々の異性体の相対量の定量的検定と
を提供している。

燐酸は非常な高収率で9α−ヒドロキシアンド
ロステンジオン（）のアンドロスター４，９(11)
−ジエン−３，17−ジオン（）への脱水を容易
に行ない、アンドロスター４，９(11)−ジエン−
３，17−ジオン／アンドロスター４，８−ジエン
−３，17−ジオンの比が98：２より大きい。燐酸
は普通には少量（１〜30％）の水と一緒に使用さ
れる。しかし、水なしに（酸100％）使用してよ
い。

好ましい燐酸濃度は、70〜100％である。もつ
と好ましい範囲は80〜90％である。

上の酸濃度は、使用の酸重量と存在する水の量
との和に対する使用の酸重量（Ｗ／Ｗ）によつて
決定されるパーセント（％）で特定されている。

本発明で燐酸と硫酸の組合せを使用してよい。
例えば硫酸50gと燐酸50gの混合物は各酸につい
ては50％のみの酸であるが、当業者に容易に認め
られるように、この混合物の実際の酸強度は酸
100％水分０％であつて、個々の酸のいずれか一
方の100％に等しい。

水以外の希釈剤を使用してよい。例えば、蟻酸
又は酢酸を本発明の酸の希釈剤として使用してよ
い。

その代わりに、本発明方法を水溶液−有機の二
相系で実施してよい。適当な有機希釈剤は塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、SSB、ヘキ
サン、酢酸エチル、ジクロロエタン又はそれらの
混合物である。二相系の酸−水相は二相系の10〜
99％からなるものでよい。

酸水溶液濃度が好ましい範囲より小さい時でも
高収量が得られる。更に重要なのは、収量が幾分
低下する場合でも、アンドロスター４，８−ジエ
ン−３，17−ジオンに対するアンドロスター４，
９(11)−ジエン−３，17−ジオンの比が98：２より
大きいままでいることで、このことは商業的に大
きな重要性をもち、かつ最も予想外のことであ
る。酸水溶液濃度が好ましい範囲より低い場合に
は、当業者に周知のように反応温度と時間が増大
される。酸水溶液が好ましい濃度範囲にあれば、
より低い濃度範囲（−50゜ないし50゜、好ましくは
０〜25゜）及びより短い反応時間、普通には１〜
10時間が使用できるので好ましい。反応は上記の
とおりTLCで監視される。

本発明の脱水過程でつくられる水は酸濃度を希
釈する。このことが、好ましい酸濃度を使うのが
好ましいもうひとつの理由である。

TLCで測定されるとおりに反応が完了すると、
反応混合物を水で停止させ、当業者によく知られ
ているとおりに仕上げる。

本発明は以下の実施例から更に完全に理解され
よう。これらの実施例は本発明の方法と化合物類
を例示するものであるが、限定的に考えられては
ならない。

参考例 硫酸による9α−ヒドロキシアンドロステンジ
オン（）のアンドロスター４，９(11)−ジエン−
３，17−ジオン（）への脱水（式及び：
R₆とR₁₆は水素）。

硫酸水溶液（70％、22.5ml、水３部と硫酸７
部）に9α−ヒドロキシアンドロステンジオン９，
07gを加える。生ずるスラリーを、TLC（酢酸エ
チル：ヘキサン60：40）で測定されるとおりに反
応終了まで、23〜50゜でかきまぜる。完了したと
き、反応混合物を冷却し（10゜）、激しくかきまぜ
ながら氷水800mlに滴下する。生ずるスラリーを
一夜かきまぜ、ろ過し、固体を水500ml、重炭酸
ナトリウム溶液（10％、500ml）及び水500mlで洗
う。固体を空気乾燥すると、アンドロスター４，
９(11)−ジエン−３，17−ジオン8.31g（化学収率
97.4％）を生ずる。融点196〜201゜。

［α］D⁺219゜（クロロホルム）。UV（メタノール）
λ最大＝240nm（ε＝16500）。GC（３％0V−17、
180cm×３mm、250゜）は99：１より大きい比のア
ンドロスター４，９(11)−ジエン−３，17−ジオ
ン／アンドロスター４，８−ジエン−３，17−ジ
オンを示す。

実施例 １ 燐酸による9α−ヒドロキシアンドロステンジ
オン（）のアンドロスター４，９(11)−ジエン−
３，17−ジオン（）への脱水（式及び：
R₆とR₁₆は水素）。

9α−ヒドロキシアンドロステンジオン（280
mg、純度92.7％のもの302mg）を燐酸（85％、５
ml）へ加え、35〜48゜で7.5時間かきまぜる。次に
水10mlを加え、混合物をかきまぜ、ろ過する。固
体を25゜で10時間空気乾燥すると、アンドロスタ
ー４，９(11)−ジエン−３，17−ジオン254mg（重
量収率90.7％、化学収率96.2％）を生ずる。融点
197〜201゜。GC（３％0V−17、180cm×３mm、
250゜）は99：１より大きい比のアンドロスター
４，９(11)−ジエン−３，17−ジオン／アンドロス
ター４，８−ジエン−３，17−ジオンを示す。

実施例 ２ 燐酸による9α−ヒドロキシアンドロステンジオ
ン（）のアンドロスター４，９(11)−ジエン−
３，17−ジオン（）への脱水（式及び：
R₆とR₁₆は水素）。

9α−ヒドロキシアンドロステンジオン9.06gを
燐酸（85％、25ml）に加え、45〜55゜で24時間か
きまぜる。水75mlを加え、混合物を２時間かきま
ぜ、固体をろ過によつて集める。固体を水200ml
で洗い、空気乾燥すると、アンドロスター４，９
(11)−ジエン−３，17−ジオン8.11g（化学収率95.1
％）を生ずる。融点193〜195゜。

実施例 ３ 硫酸と燐酸の混合物による9α−ヒドロキシア
ンドロステジオン（）のアンドロスター４，９
(11)−ジエン−３，17−ジオン（）への脱水（式
及び：R₆とR₁₆は水素）。

参考例の手順に従うが、70％硫酸22.5mlの代わ
りに硫酸（90％硫酸15ml）及び燐酸（85％燐酸15
ml）を使用して、アンドロスター４，９(11)−ジエ
ン−３，17−ジオンが得られる。

下の定義及び説明は、明細書と特許請求の範囲
双方を含めた全特許出願書を通じて使用されてい
る用語に対するものである。

温度はすべて摂氏の度数である。

TLCとは薄層クロマトグラフイのことである。

GCとはガスクロマトグラフイのことである。

UVとはスペクトル分析のことである。

SSBとは異性体ヘキサン類混合物のことであ
る。

ｐ−TSAとはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−
メチルフエニルスルホン酸）のことである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中R₆は水素又は弗素原子、又はメチル基
   であり、R₁₆は水素原子又はメチル基であつて、
   また〜はR₆基とR₁₆基の結合がα又はβ立体配置
   にあることを示す］の9α−ヒドロキシステロイ
   ドを、燐酸、又は燐酸と硫酸の混合物と反応させ
   ることからなる、 式 ［式中R₆、R₁₆及び〜は上に定義されたとお
   り］のステロイドの製法。 ２ 酸が燐酸である特許請求の範囲第１項による
   方法。 ３ 燐酸が70〜100％の濃度で存在する特許請求
   の範囲第２項による方法。 ４ 燐酸が80〜90％の濃度で存在する、特許請求
   の範囲第３項による方法。 ５ ステロイド（）が9α−ヒドロキシアンド
   ロステンジオンである、特許請求の範囲第４項に
   よる方法。 ６ 9α−ヒドロキシアンドロステンジオンを燐
   酸と反応させアンドロスター４，９(11)−ジエン−
   ３，17−ジオンを得る特許請求の範囲第１項の製
   法。 ７ 燐酸が70〜100％の濃度で存在する、特許請
   求の範囲第６項による方法。 ８ 燐酸が80〜90％の濃度で存在する、特許請求
   の範囲第７項による方法。