JPH03236398A - 薬理活性のあるペプチッド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＤＴ−Ｏ３２９３６０９９により、ＤＴ−０５２９２１
２１６のベプチッドに対比してより強いアヘン様作用を
有し、（例えばラット血漿中の）プロティン分解酵素に
対して安定性のより高い、殊にアヘン活性の薬理活性ペ
プチッドが公知である。このＤＴ−０５２９３６０９９
のベプチッドは次記基本構造を有している。

Ｌ−Ｔｙｒ’−Ｘ”−Ｌ−Ｐｈｅ”−Ｌ−Ｐｒｏ’　　
＝”式中、Ｌ−ＴｙｒはＬ−チロジン、ＸはＤ−アミノ
酸、Ｌ−ＰｈｅはＬ−フェニルアラニン、そしてＬ　−
ＰｒｏはＬ−ブロリンを意味する。

そこには、既に、４・アミノ酸はＤＴ−ＯＳ２９３６０
９９によるとＬ−型で存在していることが記されており
、Ｄ−型には言及していない。そしてこのペプチッドは
、一定の、殊にアヘン様の最高作用強度しか有しないこ
とが判った（１４頁の表１参照）。

ＤＴ−０５２９３６０９９と酷似した、ＤＴ−Ｏ３３０
３４８９７は、次記基本構造Ｌ−Ｔｙｒ−Ａ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ−Ｂ　−・−−−−式中、Ｌ−ＴｙｒはＬ−チロジン
、ＡはＤ−アミノ酸、Ｌ−ＰｈｅはＬ−７ニルアラニン
、そしてＢは中性のＬ−アミノ酸残基（例えばグリシン
）を意味する、で示される薬理活性ベプチッドを説明し
ている。

ここにも、Ｌ−型の４・アミノ酸残基が存在するべきこ
とが記されている。

なお、ここにはＥＰ出願Ｎｏ、８１３０５５１９．１（
公開番号００５−３０２９）のベプチッドは本質的に上
記ＤＴ−ＯＳ２９２１２１６のものと同じである旨が注
記されている。このＥＰＰＩ３　Ｎｏ、８１３０５５１
９−　１では、なるほど、そのペプチッドの４アミノ酸
残基の位置にＤ−アミノ酸（Ｄ−Ｐｒｏ）を有している
が、その２の位置のＤ−アラニン残基をその４の位置の
Ｄ−グロリン残基と組合せることにより、特に強いアヘ
ン様作用が得られることは認識されなかった。このＥＰ
ＰＩ３Ｎｏ、８１３０５５１９．１のベプチッドは血中
で極めて急速に分解され、生体中では極めて短期間しか
持続しない薬理作用しか示さない、という欠点を有して
いる。（その分解は２の位置にＤ−アラニン残基を導入
することにより阻げられる）。この点は、殊にその正確
なデータをＤＴ−ＯＳ２９２１２１６とＤＴ−ＯＳ２９
３６０９９に見ることができる。

本発明の課題は、ペプチッド分解酵素に対し高い酵素安
定性を有し且つまた／或は、殊にアヘン様に作用する強
力な薬理作用を有し、アヘン様に作用する新規薬理活性
ペプチッドを創製するに存する。

この課題は、本発明により、ペプチッドが次記構造を有
することにより解決される。

ａ、　　Ｌ−Ｔｙｒ−ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−ＴＬ　
−Ｔｙｒ　−Ｘ　−Ｌ　−Ｐｈｅ　−Ｘ　−Ａ　−Ｘ　
−ＴＬ　−Ｔｙｒ　−Ｘ　−Ｌ　−Ｐｈｅ　−Ｘ　−Ａ
　−Ｘ　−Ｂ　−７式中、Ｌ−ＴｙｒはＮ−Ｘ−Ｌ−Ｐ
ｈｅ−Ｘ−Ａ−ＴＬ−チロジンを、Ｘはアラニンを除く
Ｄ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｘ−ＴＬ−Ｔｙｒ−Ｘ−
Ｌ−Ｐｈｅはアミノ酸残基、Ｌ−フェニルアラニンを意
味する。また、ＡとＢとは任意のアミノ酸残基である。

ＴはＯＨ，ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨ２又はＮＨＮＨ
Ｒ’、その際、式中Ｒは場合により次記の意味を有する
。置換基を有する直鎮又は分岐を有するｃ　ｔ−ｔｏ−
アルキル、アダマンチル、、Ｃ１−１０−シクロアルキ
ル又はＣト８−アラルキル、合目的的にはフェニル、ベ
ンジル又はフェニルエチルを意味し、又Ｒ′は水素、直
鎖又は分岐のＣ１−１０−アルキル、シクロアルキル又
はＣ８−８−アラルキル、ＣトＢ−アルケニル、直鎖、
分岐又は環状の脂肪族のＣ１−１６−アシル、それらは
場合により、ＯＨ，ＮＨ２、Ｃ１−４−アルコキシまた
はハロゲンで置換されていてよい、場合によりＯＨ，Ｎ
Ｈ２、ハロゲンまたはＣ１−４−アルコキシにより置換
された芳香族のアシル；直鎖、分校又は環状のＣ３−目
の脂肪族のウレタンまたは芳香族のウレタンである。そ
して、それらベグチアドは薬学的に容認できる塩であっ
てもよい。

本発明のベグチアドは技術水準に説明されたベグチアド
と異なり強力なアヘン様作用を有する。そして、或はそ
うでなくてもベグチアド分解酵素に対して安定性が高い
（実施例参照）。

この発明の別の構成によると、それらベグチアドはその
アミノ酸残基Ｘがアミノ酸、Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリ
ン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニ
ン、Ｄ−ロイシンＤ−インロイシン、Ｄ−アルギニン、
Ｄ−ヒスタミン、Ｄ−ブロリン、Ｄ−ヒドロキシブロリ
ン、Ｄ−リジン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−グルタミン酸、
Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アスパラギン酸により置換され
ているか又はそのものであり、またＡ、Ｂは芳香族アミ
ノ酸、チロジン又はフェニルアラニン又はグリシンに置
換えられているか或はそのものであることを特徴として
いる。

この発明のベグチアドの特別の性質は、恐らく全面的に
又は部分的にそれらＤ−アミノ酸残基の特別の配置に基
づくものである。殊に（チロジンから見て）第２の位置
及び第４の位置のＤ−アミノ酸残基によっている。そし
てそれらのものは高い酵素安定性及び高いアヘン様作用
の原因となっている（実施例参照）。

その他の構成によると、それらベグチアドはそれらが ａ、　下記式のＮ−末端チロジンを有することる１個又
は２個の置換基により置換されることが出来、その際Ｒ
５０基は 式中、詳細には、 Ｒ３は水素又は１−４Ｃ［子を有するアルキル基、 Ｒ４は水素又はＲ３と共にエチレン橋、Ｒ５は水素、１
−４０に子のアルキル基又はＲ６ＧＯ−基、 Ｒ６は飽和又は不飽和で、直鎖または分岐した１−１７
ｃ原子を有するアルキル残基、フェニル残基または７−
１２ｃ原子を有するフェニールアルキル残基を意味し、
その際フェニル残基はハロゲン、ｌ−４Ｃｊｉ［子のア
ルコキシからな式中Ｗは水素、１−５Ｃ＊子のアルキル
、３−５０原子のアルケニル、シクロプロピルメチルＲ
６Ｃ０を意味する、その際Ｒ９，Ｒ４及びＲ６は同時に
水素であることがない、で示される基に対してメタ位ま
たはパラ位に存在する、ｂ、　　下記一般式のフェニル
アラニンその際、式中、詳細には Ｒ７は水素又は１−４ＣＪｌｊ［子を有するアルキルＲ
８は水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、１４Ｃ原子を
有するアルキル基、２はｌ又は２を意味する、が存在し
ていることを特徴としている。

この構成は例えば塩素又はフッ素の様なハロゲン類かフ
ェニルアラニンの芳香環に導入されて、それら物質の脂
肪親和性が高められ、血液から中枢神経系にはいり易く
なり、同じ効力についてはより僅少な物質しか必要とし
ないことになる、という利点を有している。フェニルア
ラニン残基へのＮ−メチル基の導入は同様の作用する。

本発明のペグチットは別の構成によると、アミノ酸残基
、アラニン、フェニルアラニン並びにＡ及びＢがデヒド
ロアミノ酸として、存在していることを特徴としている
。

酵素安定性を更に高める為には、フェニルアラニンはそ
のペグチットの３の位置にＤ−形で存在していることが
出来る。驚くべきことにはそのことはアヘン様作用の損
失をもたらす様なことがなく、そのペグチットの更に高
い酵素安定性に導くのである。

この発明のペグチットは中枢神経系に強い作用を示す。

それは、殊にカタレプチック（ｋａｔａｌｅｐｔｉｓｃ
ｈｅ）な作用の様な強イアヘン様（鎮痛）作用でありう
る。更に神経抑制薬的とも名付けることのできる作用も
観察できる。

この発明のペグチットは心臓脈管系に対する作用も有し
ている。それは特に血圧降下作用でありうる。

この発明のペグチットは各種の剤型で投与出来る（例え
ば錠剤、又は溶液として）；投与の仕方は経口的、非経
口的（例えば静脈、筋肉注射等）、経皮的、経鼻腔、膣
坐剤又は肛門座剤でありうる。それら各種投与形態には
吸収を助ける助剤を含んでいることができる。

薬物製剤の活性成分の用量は投与の各種の仕方により著
しく相違する。治療効果例えば鎮痛効果を達成するため
には、普通体重ＩＪ２ｇ当たり０．００１ないし１００
１ｇなる有効物質のは乳動物の体内に入れられなければ
ならない用量範囲が記載されうる。

本発明の特に有利な構成によると、本発明のペグチット
は次記の式を有している。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１　ａ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−５
ｅｔ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−５ｅｔ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅ
ｔ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−５ｅ
ｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−
Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２参考例 先づ、本発明と類似の２つのペグチットの合成法を説明
し、次いでそれらペグチットの薬理効果を述べる。

本発明ペグチットと類似のペグチットの合成２つのペグ
チット Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｎ
Ｈ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１　ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　ｌ　ａ
−Ｐｈｅ−ＮＨ２の合成をホップゼイラース物理化学雑
誌３６１１８３５−１８３９　（１９８０）のロットス
パイヒその他により、またＤＴ−Ｏ３２９３６０９９に
説明されている様に実施した。その詳細は脅威工程で述
べる。

個々のアミノ酸構成分子若くはジペプチドはスイス国、
ブーベンドルレフのバッフエムＡＧ社、又はスイス国ブ
ックスのフル力社製のものである。

第１工程 ａ、Ｚ−Ｄ−Ａｌａの混合無水物の生皮３３５１９　　
Ｚ−Ｄ−Ａｌａ（１，５ｍｍｏｌ）　、Ｚはベンゾイル
カルボニル保護基を意味する、を１５ＩＩ１１２のジメ
チルホルムアシド（ＤＭＦ）中でＮ−メチルモルホリン
を加えて溶解し、１８０μｇ（１，４ｍｍｏｌ）のクロ
ル蟻酸イソブチルエステルと一１５℃で、１５分間反応
させる。

ｂ、　アミノ成分の調製 １９５ｍ＋９　（１、Ｏｍｍｏｌ）のチロジンメチルエ
ステル、又は１７８１１Ｉｇのフェニルアラニンメチル
エステルを、２０ｍｆｆ（７）ＤＭＦ中−１’ｌｌ。

μ１１　　（１，０１１１１１０１）のＮ−メチルモル
ホリンヲ加えて、−１５℃で溶解する。アミノ成分を調
製した後、これをｌａに加え、１２時間上記温度に保つ
。

この後あ理に先んじて、５０％過剰の混合無水物を分解
する：即ち０℃で反応生成物のｐＨをＫＨＣＯの飽和水
溶液でｐＨ８に調節し、３０分Ｏ０Ｃで撹拌する。

次いで、このジペプチドを５Ｏ−１００ｉｌＱの酢酸エ
チルで抽出、その酢酸エチル／ベプチッド混合物を２０
ＩＩＱの飽和食塩水で５回洗う。

１ＯＩＩＩＱの水で２回、更に洗浄したのち酢酸エチル
層を濃縮する。

水素化法により、保護基の離脱を行う。そのため、３０
ＩＩＱのメタノールにそのジペプチッドを溶かし、工０
０ｉＩｇの活性炭上パラジウム（メルク、ダルムシュタ
ット）を加える。窒素で空気を追い出したのち、反応容
器に水素を入れる。水素化は２５−３０°Ｃで行われる
。この水素化は、水酸化バリウムの水溶液中で、もはや
沈澱が生成しないときに終了している。この溶液をろ過
し、水で洗い、回転蒸発器に入れて回転する。残留する
中間生成物は、次いで更にアミノ成分とし、次のカブリ
ング工程で使用する。

第２工程 ａ、　　Ｚ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅの混合無水物の生成６
００ｍ９　（１，６ｍｍｏｌ）のＺ　−Ｄ　−Ａｌａ　
−Ｐｈａを第１ａ、工程に説明した様に処理する。

ｂ、　アミノ成分の調製 第１工程で得られたジベプチッド　Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ
−ＯＭｅｔ、若くは同様にして得られた　Ｄ−Ａｌａ　
−Ｐｈｅ　−ＯＭｅｔを、第１ｂ、工程で説明した様に
溶かし、第２ａ、工程の混合無水物と反応させる（−１
５℃で１２時間）。

あと処理、抽出、そして水素化を第１工程に説明した様
に行う。

この工程の最終生成物としては、テトラペプチッド、Ｄ
　−Ａｌａ　−Ｐｈｅ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｔｙｒ　−
ＯＭｅｔ、若くはＤ　−Ａｌａ　−Ｐｈｅ　−Ｄ　−Ａ
ｌａ　−ＯＭｅｔが得られる。

第３工程 ａ、Ｚ−Ｔｙｒの混合無水物の生成 ６２９１９　（１，４ｍｍｏｌ）のＺ　−Ｔｙｒ、　ｌ
　６０ｊＬＱ（１、４ｍ＋＊ｏｌ）及びｌ　７０　ｐＱ
Ｃ１，３ｍｍｏｌ）のクロルぎ酸イソブチルエステルを
１５１ＩＩ２のＤＭＦに前記の様に溶かす。

ｂ、　アミノ成分の準備 第２工程（上記を見よ）のテトラペプチッドを１５ｍ（
２のＤＭＦに溶かし、第３ａ、工程の混合無水物と反応
させる。その後の操作及びあと処理は、上に詳述したと
おりに行う。

第４工程 保護基を離脱した′後、ベプチッドメチルエステルを、
常法でアンモニア分解に附して、対応するアミドに変え
る。

第５工程 アンモニア分解の後、ベプチッドをホップゼイラースの
物理化学、３６１．１８３６（１９８０）中のロットス
パイヒその他により説明されている様に、精製する。こ
の合成最終目的物は、その場合、ゲル−クロマトグラフ
ィーによす精製し、次いでアミノ酸分析にかける。

そのアミノ酸分析の結果は、下記のベブチツドの組成に
対応した。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｎ
ｌ（２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｎｌ２以下、それらの２つの例示ベプチツドの薬理
的性質について報告する。

実施例 上記の参考例の方法と同様にして本発明の次式のベプチ
ッドが得られた。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ｎｌ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｎｌ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｓｅｔ−
Ｎｌ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ｎｌ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎ
ｌ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ａｌａ−５ｅｒ−Ｎｌ２Ｔｙｒ−Ｄ−５ｅｒ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｎｌ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅ
ｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｎｌ２これら本発明
のベプチッドは、一部のものは、表１に説明し例示した
ベプチッド■及び■よりは、より強いアヘン様の効力を
有し、また／或はそれらよりもより高いペプチッド分解
酵素に対する安定性を有している。

参考例２例のベプチッドの生物学的な効果表１は参考例
のベプチッドの薬理学的性質を技術水準のベプチッドと
比較して示すものであり、同時に上記に列記した本発明
のその他ペプチッドの薬理学的性質を示すものである。

アヘン様作用を説明するための生物学的なテスト法とし
ては、モルモット回腸製品が使用される（ＤＴ−０５２
９２１２１６の２４頁の詳細な説明参照）。このテスト
では、その器官の電気刺激収縮の５０％抑制を起こす様
な物質濃度（ｎ　Ｍ　）が調査せられた（所謂ＩＣ５Ｑ
値）その他、ＩＣ５Ｑ−値をよりよく理解するために、
アヘン薬、ノルモルフインとデルモルフィン（ＤＴ−Ｏ
Ｓ３０３４８９７）が等しく１００％仕込まれ、ノルモ
ルフインやデルモルフィンに比較した、それぞれの物質
の相対活性が記載されている。この相対効果の強さに就
いての記載には、そのテストシステムの感受性の、場合
によって有りうる変動が中和されるという利点が有る。

表１中（＋）なる記号を以って示された値はデ　カステ
ィグリオン他により説明されたもの（ペプチッド、２．
２６６頁　表１　物質ｌ及び３：欄ＧＰＩ−ギニア豚回
腸、モルモット回腸製品１９８１）と一致している。

表　　１ Ｎｒ、物質 ｒｃ５（。

相対値 相対値 Ｎｏｒ＝ｌＯ０ Ｄｅｒ＝１００ １０ 一ノルモルフイン 一デルモルフィン Ｉ　　Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ− Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ −ＮＨ２１００ Ｉ　　Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ− Ｐｈｅ−Ｃ１ｙ−Ｔｙｅ ＮＨ２ 璽Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ− Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ −ＮＨ２１４ ｆｆ　　Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ− Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ ＮＨ２ ９ ２，５ ３，５＋ ００ １４３ １０ ５７１ ８６ ６６７ ３．２ ００ ３．５ ０ ５ ４０ 摘出モルモット回腸で測定した技術水準（デルモルフィ
ン、■、■）のＩＣ５Ｑ−値（ｎＭ）と比較した参考例
の２つの例示ベプチッド（■及び■）のそれら（ｖｅｒ
ｇｌ、　Ｔｅｘｔ）　Ｉ　Ｃｓｏは７つの別々の測定値
の平均である。それぞれの測定値の平均値からの標準偏
差は１４％より低かった。物質Ｉ、　Ｉｆ、Ｉ［Ｉ及び
■の抑制値は特異アヘン薬拮抗体ナロキソン（Ｎａ１０
ｘｏｎ）を添加することによって抹消された（器官浴中
の最終濃度は９００ｎＭ）。器官浴に物質工ないし■を
更に添加する場合は（Ｎａ１０ｘａｎの存在する場合）
それ以上の抑制は観察されなかった。物質工ないし■の
抑制は、かくてアヘン特異的であると見做すことが出来
る。

表１は参考例によるそれら２つのベプチツド■及び■が
、技術水準のベプチッドＩ　（ＤＴ−０５２９３６０９
９）に比較して、本質的に強いアヘン様の作用を有する
こと、即ち、それらはより小さいＩＣ５Ｑ−値を有して
いることを示しており、そして同時に本発明のベプチッ
ドが本質的に強いアヘン様作用を有していることを示し
ている。参考例のベグチット■及び本発明のペグチット
は、技術水準（ＤＴ−０３３０３４８９７）のベグチッ
ト■に比較して同様により強いアヘン様作用を有してい
る。参考例のベグチット■は、なるほど技術水準のベグ
チット■よりも活性は高くはないけれども、参考例に説
明した様にベグチット分解酵素に対して、ベグチットＨ
に対比して、より安定であり、従って薬理学的な効果を
達成するために、生体投与においてより適当である。

参考例及び本発明のベグチットは試験管内だけでなく、
生体内でも強いアヘン様作用を示す。テストシステムと
しては電気的に刺激したラットの尾を用いた。この方法
はプラントル等により１９８１午に説明された様に用い
られた（ライフサイエンス、ｉｌ、１９０３−１９０９
頁）・これら物質は脳室内（１ｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏ
ｖｅｎ−ｔｒｉｋｕｌａｅｒ）に投与された。

（比較物質デルモルフィンを有する）表１の物質の生体
内での相対効果（痛覚脱出）は、摘出モルモット回腸を
用いて測定した相対効力に大体において対応していた。

本　　のベグチットの酵　安定性 ベグチット　デルモルフィン び■（表１）のそれぞれｌＩＩｇをｌ　ｍＱの新たに調
整したクレープスーリンゲル液にとかし、それぞれ５０
μりのα−キモトリプシン（セルバ、ハイデルベルグ：
５０ｆｉｆｆのクレープスーリンゲル液に溶解）と混合
する。混合の後直ちにそれぞれ、１００μａをとり、直
ちに９５℃に加熱し１５分その温度に保つ。（この加熱
は酵素の不活性化に役立つ）インキュベーションの開始
に当たって採取したプローベを最初の値（〇−値）とす
る。次いでペグチット／酵素混合物の残余９５０μａを
、次いで５時間３７℃でインキュベートする。このイン
キュベートの進行は次いで９５℃に加熱することにより
、終結させた。

遠心分離の後、それぞれの上澄液の一部等量（　Ａｌｉ
ｑｕｏｔｓ）をそれらのアヘン様作用につき、〇−値と
比較して、定量的に調べた。そのアヘン様作用の証明方
法として、またもやモルモットの回腸（上記同様）を用
いた。デルモルフィン及びベグチット■を用いたインキ
ュベート仕込物の、〇−値と比較したアヘン様作用は、
５時間のインキュベーション期間後には完全に消滅して
いたが、一方、ベグチット■と■とは完全なアヘン活性
を保持していることが、判った。即ち、〇−値の一部分
量（　Ａｔ　ｉｑｕｏｔ）により達成されたのと同じモ
ルモット回腸製品の抑制は、５時間のインキュベーショ
ン仕込物の同容量の一部分量により生じた同一抑制に対
応していた。物質Ｉは物質■よりも安定性が高かったが
、参考例及び本発明のベグチット■及び■よりも本質的
にアヘン様の作用が低かった。

以上要するに、公知のベグチットＩ及び■の４位にＤ−
アミノ酸の導入することは、特に強いアヘン様作用を達
成するため特に有利である。或はまた、ペグチット分解
性酵素に対し特に高い安定性を有するベグチットを得る
ため、特に有利であることが明らかになった。

薬理的な効力を得るため投与されるベグチットが、薬物
としてのそのものの使用を著しく限定する如き、ベグチ
ット分解酵素による急速な新陳代謝を受けることは、よ
く知られているところである。例えば、 Ｔｙｒ　−　Ｄ　−　Ａｌａ　−　Ｐｈｅ　−　Ｄ　−
　Ａｌａ　−　Ｔｙｒ　−　Ｎｌ２は、ａ）　　３００
ｍｙ／ｋｇｃｐ．ｏ．）の経口投与で何等の中毒現象を
示さず、 ｂ）　同様に２　０　３ｍｇ／ｋｇ（　ｉ　、ｐ　、）
の腹控内投与でも毒性は観察されなかった。

ＬＤｓｏ　　３　０　０＋ｍｇ／ｂ９（ｐ．ｏ　、）以
上ＬＤｓｏ　　２００＋ｎ／ｋｓ（ｉ．ｐ−）ｊＪ上マ
マウスの毒性 Ａ−Ｋ　　ＬＤｓｏ３００ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）以上
Ｌ　Ｄ５１）　１　０　０１１９／に９　（　ｉ　、ｐ
　、）以上製剤の例（錠剤） 参考例の物質■（表１）　　　　　　１４０講９ラクト
ーゼ　　　　　　　　　　　４８０ｍ１９とうもろこし
澱粉　　　　　　　　　２０＋１９ポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）　　　１０１１９ステアリンマグネシウム
　　　　　　１０ｍｇ有効物質を乳糖及びとうもろこし
澱粉と混合Ｌ、ＰＶＰ溶液（水性エタノール５０％）ヲ
用いて整粒化する。この整粒を乾燥し、ステアリンマグ
ネシウムを添加したのち、その混合物を常法で錠剤にプ
レスする。

手 続 補 正 書 （方式） ％式％ １、事件の表示 平成　■　年　特許願　第　１８３５２８２、発明の名
称 薬理活性のあるイゾチソド ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　氏名　プラントル　ビクトル 平底２　年１１月２７日（発送日）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｌ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｔ Ｌ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｘ−ＴＬ−Ｔｙ
   ｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｘ−Ｂ−Ｔ式中、Ｌ−Ｔ
   ｙｒはＮ−末端アミノ酸残基、Ｌ−チロジンを、Ｘはア
   ラニンを除くＤ−構造の任意のアミノ酸残基を、Ｌ−Ｐ
   ｈｅはアミノ酸残基、Ｌ−フェニルアラニンを意味する
   。また、ＡとＢとは任意のアミノ酸残基であることがで
   き、ＴはＯＨ、ＯＲ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ、ＮＲ＿２又は
   ＮＨＮＨＲ′、その際、式中Ｒは場合により、置換基を
   有する直鎖又は分岐したＣ＿１＿−＿１＿０−アルキル
   、アダマンチル、Ｃ＿１＿−＿１＿０−シクロアルキル
   又はＣ＿６＿−＿８−アラルキル、合目的的にはフェニ
   ル、ベンチル又はフェニルエチルを意味し、又Ｒ′は水
   素、直鎖又は分岐のＣ＿１＿−＿１＿０−アルキル、シ
   クロアルキル又はＣ＿６＿−＿８−アラルキル、Ｃ＿２
   ＿−＿８−アルケニル、直鎖、分岐又は環状の脂肪族の
   Ｃ＿１＿−＿１＿６−アシル、それらは場合により、Ｏ
   Ｈ、ＮＨ＿２、Ｃ＿１＿−＿４−アルコキシまたはハロ
   ゲンで置換されていてよい、場合によりＯＨ、ＮＨ＿２
   、ハロゲンまたはＣ＿１＿−＿４−アルコキシにより置
   換された芳香族のアシル；直鎖、分枝又は環状のＣ＿３
   ＿−＿１＿１の脂肪族のウレタンまたは芳香族のウレタ
   ンである、で示される、ペプチッド、そして、それらの
   薬学的に容認できる塩。 ２、アミノ酸残基Ｘが Ｄ−アラニン、Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリン、Ｄ−メチ
   オニン、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−ロイ
   シン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−ヒスタ
   ミン、Ｄ−ブロリン、Ｄ−ヒドロキシブロリン、Ｄ−リ
   ジン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アスパ
   ラギン、Ｄ−アスパラギン酸 により置換されており、またＡ、Ｂは芳香族アミノ酸、
   チロジン又はフェニルアラニン又はグリシンに置換され
   ていることを特徴とする、特許請求の範囲１の薬理的に
   活性のあるペプチッド。 ３、ａ、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、詳細には、 Ｒ＿３は水素又は１−４Ｃ原子を有するアルキル基、 Ｒ＿４は水素又はＲと共にエチレン橋、 Ｒ＿５は水素、１−４Ｃ原子のアルキル基又はＲ＿６Ｃ
   Ｏ−基、その際Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は共に水素で
   ある場合は除く、 Ｒ＿６は飽和又は不飽和で、直鎖または分岐した１−１
   ７Ｃ原子を有するアルキル残基、フェニル残基または７
   −１２Ｃ原子を有するフェニールアルキル残基を意味し
   、その際フェニル残基はハロゲン、１−４Ｃ原子のアル
   コキシからなる１個又は２個の置換基により置換されて
   いることが出来、その際Ｒ＿５Ｏ基は▲数式、化学式、
   表等があります▼残基式中Ｗは水素、１−５Ｃ原子のア
   ルキル、３−５Ｃ原子のアルケニル、シクロプロピルメ
   チル、Ｒ＿６ＣＯ−基を意味する、で示される、残基に
   対してメタ位またはパラ位に存在する、のＮ−末端チロ
   ジン。 ｂ、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、詳細には Ｒ＿７は水素又は１−４Ｃ原子を有するアルキル、 Ｒ＿８は水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、１−４Ｃ
   原子を有するアルキル基、ｚは１又は２を意味する、の
   フェニルアラニンが存在していることを特徴とする特許
   請求の範囲１の薬理的に活性のあるペプチッド。 ４、アミノ酸残基、アラニン、フェニルアラニン並びに
   Ａ及びＢが、デヒドロアミノ酸として存在していること
   を特徴とする特許請求の範囲１−３の一つによる薬理活
   性のあるペプチッド。 ５、フェニルアラニンがそのペプチッドの（Ｎ−末端か
   ら数え）３のアミノ酸位置にＤ−形で存在していること
   を特徴とする特許請求の範囲１−４の薬理活性のあるペ
   プチッド。６、ペプチッドが次記の構造式 Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ
   −Ｐｒｏ−ＮＨＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌ
   ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐ
   ｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ
   Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ
   −Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
   Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−ＮＨＴｙｒ
   −Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌ
   ａ−Ｓｅｒ−ＮＨＴｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ
   ｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨＴｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−
   Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨを有していることを特徴とする特
   許請求の範囲１−３の薬理活性のあるペプチッド。 ７、式 Ｌ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｔ Ｌ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｘ−ＴＬ−Ｔｙ
   ｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｘ−Ｂ−Ｔ式中、Ｌ−Ｔ
   ｙｒはＮ−末端アミノ酸残基、Ｌ−チロジンを、Ｘはア
   ラニンを除くＤ−構造のアミノ酸残基を、Ｌ−Ｐｈｅは
   アミノ酸残基、Ｌ−フェニルアラニンを意味する。また
   、ＡとＢとは任意のアミノ酸残基であることができ、Ｔ
   はＯＨ、ＯＲ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ、ＮＲ＿２又はＮＨＮ
   ＨＲ′、その際、式中Ｒは場合により、置換基を有する
   直鎖又は分岐した Ｃ＿１＿−＿１＿０−アルキル、アダマンチル、Ｃ＿１
   ＿−＿１＿０−シクロアルキル又はＣ＿６＿−＿８−ア
   ラルキル、合目的的にはフェニル、ベンチル又はフェニ
   ルエチルを意味し、又Ｒ′は水素、直鎖又は分岐のＣ＿
   １＿−＿１＿０−アルキル、シクロアルキル又はＣ＿６
   ＿−＿８−アラルキル、Ｃ＿２＿−＿８−アルケニル、
   直鎖、分岐又は環状の脂肪族のＣ＿１＿−＿１＿６−ア
   シル、それらは場合により、ＯＨ、ＮＨ＿２、Ｃ＿１＿
   −＿４−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてよ
   い、場合によりＯＨ、ＮＨ＿２、ハロゲンまたはＣ＿１
   ＿−＿４−アルコキシにより置換された芳香族のアシル
   ；直鎖、分枝又は環状のＣ＿３＿−＿１＿１の脂肪族の
   ウレタンまたは芳香族のウレタンである、で示される、
   ペプチッドの１個またはそれ以上を有効物質として含有
   する鎮痛薬、カタプレシー、抗精神病薬および／又は抗
   高血圧剤としての薬剤。