JPH02282395A - 薬理活性のあるペプチッド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＤＴ−Ｏ８２９３６０９９により、ＤＴ−Ｏ８２９２１
２１６のベブチッドに対比してより強いアヘン様作用を
有し、（例えばラット血漿中の）プロティン分解酵素に
対して安定性のより高い、殊にアヘン活性の薬理活性ペ
プチッドが公知である。このＤＴ−ＯＳ　　２９３６０
９９のペプチッドは次記基本構造を有している。

Ｌ−Ｔｙｒ’−Ｘ”−Ｌ−Ｐｈｅ３−Ｌ−Ｐｒｏ”　　
、、、、。

式中、　Ｌ−ＴｙｒはＬ−チロシン、ＸはＤ−アミノ酸
、Ｌ−ＰｈｅはＬ−フェニルアラニン、そしてＬ−Ｐｒ
ｏｌ、ｔＬ−プロリンを意味する。

そこには、既に、久ニヱｌはＤＴ−Ｏ５２９３６０９９
によるとＵ二型で存在していることが記されており、Ｄ
−型には言及していない。そしてこのペプチッドは、一
定の、殊にアｌ＼ン様の最高作用強度しか有しないこと
が判った（１４頁の表１参照）。

ＤＴ−Ｏ８２９３６０９９と酷似した、ＤＴＯ８３０３
４８９７は１次記基本構造 一 て短期間しか持続しない薬理作用しか示さない。

という欠点を有している。（その分解は２の位置にＤ−
アラニン残基を導入することにより咀げられる）。この
点は、殊にその正確なデータをＤＴ−Ｏ８２９２１２１
６とＤＴ−ＯＳ　　２９３６０９９に見ることができる
。

本発明の課題は、ペプチッド分解酵素に対し高い酵素安
定性を有し且つまた／或は、殊にアヘン様に作用する強
力な薬理作用を有し、アヘン様に作用する新規薬理活性
ペプチッ１くを創製するに存する。

この課題は１本発明により、ペブチンドが次記構造を有
することにより解決される。

ａ　、　Ｌ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−ＴＬ−
Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｘ−丁Ｌ−Ｔｙｒ−
Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｘ−ロー■その際、１．〜Ｔ
ｙｒはＮ−末端アミノ酸残基、Ｌ−チロシンを、Ｘはア
ラニンを除くＤ−構造の任意のアミノ酸残基を、Ｌ−Ｐ
ｈｅはアミノ酸残基、Ｌ−フェニルアラニンを意味する
。また、ＡとＢとは任意のアミノ酸残基である。ＴはＯ
Ｈ１○ＩＬ　ＮＨハＮＨＲ，ＮＲ２又はＮＨＮＨＲ’、
その際、式中Ｒは場合により次記の意味を有する。置換
基を有する直鎖又は分岐を有するＣ１−□。−アルキル
、アダマンチル、Ｃ１−１６−シクロアルキル又はＣ６
アラルキル、合目的的にはフェニル、ベンジル又はフェ
ニルエチルを意味し、又Ｒ′は水素、直鎖又は分岐のＣ
□−１ｏ−アルキル、シクロアルキル又はＣ６−８−ア
ラルキル、Ｃ２−８−アルケニル、直鎖、分岐又は環状
の脂肪族のＣ１−□６−アシル。

それらは場合により、ＯＨ，ＮＲ２，ｃｌ−４−アルコ
キシまたはハロゲンで置換されていてよい、場合により
○Ｉ（、ＮＲ２，ハロゲンまたはＣ□−４−アルコキシ
により置換された芳香族のアシル；直鎖、分枝又は環状
のＣ３−１１の脂肪族のウレタンまたは芳香族のウレタ
ンである。そして、それらペプチッドは薬学的に容認で
きる塩であってもよい。

本発明のベブチッドは技術水準に説明されたベプチット
と異なり強力なアヘン様作用を有する。

そして、或はそうでなくてもペプチッド分解酵素ている
（実施例参照）。

その他の構成によると、それらペプチッドは、それらが ａ、下記式のＮ−末端チロジンを有すること、式中、詳
細には、 Ｒ３は水素又は１−４Ｃ原子を有するアルキル基、Ｒ１
，は水素又はＲ１と共にエチレン橋、Ｒ５は水素、■−
４Ｃ原子のアルキル基又はＲ６Ｃ０−基、 Ｒ６は飽和又は不飽和で、直鎖または分岐した１１７Ｃ
原子を有するアルキル残基、フェニル残基または７−１
２Ｃ原子を有するフェニールアルキル残基を意味し、そ
の際フェニル残基はハロゲン、１−４０原子のアルコキ
シからなる１個又は２個の置換基により置換されること
が出来、その際Ｒ，Ｏ基は に対して安定性が高い（実施例参照）。

この発明の別の構成によると、それらペブチッドはその
アミノ酸残基Ｘがアミノ酸 Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−バ
リン、Ｄ−フェニルアラニン、 Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、 Ｄ−アルギニン、Ｄ−ヒスタミン、Ｄ−プロリン。

Ｄ−ヒドロキシプロリン、Ｄ−リジン、Ｄ−グルタミン
、Ｄ−グルタミン酸、 Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アスパラギン徴により置換され
ているか又はそのものであり、またＡ、Ｂは芳香族アミ
ノ酸、チロシン又はフェニルアラニン又はグリシンに置
換えられているか或はそのものであることを特徴として
いる。

この発明のベプチッドの特別の性質は、恐らく全面的に
又は部分的にそれらＤ−アミノ酸残基の特別の配置に基
づくものである。殊に（チロシンから見て）第２の位置
及び第４の位置のＤ−アミノ酸残基によっている。そし
てそれらのものは高い酵素安定性及び高いアヘン様作用
の原因となっ式中Ｗは水素、１−５Ｃ原子のアルキル、
３−５Ｃ原子のアルケニル、シクロプロピルメチル、Ｒ
６Ｃ０を意味する、その際Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同時に
水素であることがない、で示される基に対してメタ位ま
たはパラ位に存在する、 ｂ、下記一般式のフェニルアラニン その際、式中、詳細には Ｒ７は水素又は１−４Ｃ原子を有するアルキル、Ｒ６は
水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、１４Ｃ原子を有す
るアルキル基、２は１又は２を意味する、が存在してい
ることを特徴としている。

この構成は例えば塩素又はフッ素の様なハロゲン類かフ
ェニルアラニンの芳香環に導入されて、それら物質の脂
肪親和性が高められ、血液から中枢神経系にはいり易く
なり、同じ効力についてはより僅少な物質しか必要とし
ないことになる、という利点を有している。フェニルア
ラニン残基へのＮ−メチル基の導入は同様の作用する。

　本発明のベプチットは別の構成によると、アミノ酸残
基、アラニン、フェニルアラニン並びにＡ及びＢがデヒ
ドロアミノ酸として、存在していることを特徴としてい
る。

酵素安定性を更に高める為には、フェニルアラニンはそ
のペブチットの３の位置にＤ−形で存在していることが
出来る。驚くべきことには、そのことはアヘン様作用の
損失をもたらす様なことがなく、そのペプチッドの更に
高い酵素安定性に導くのである。

この発明のベプチッドは中枢神経系に強い作用を示す。

それは、殊にカタレプチック（ｋａｔａ］、ｅｐｔｉｓ
ｃｈｅ）な作用の様な強いアヘン様（鎮痛）作用であり
うる。更に神経抑制薬的とも名付けることのできる作用
もｖＡ祭できる。

この発明のベプチッ１〜は心臓脈管系に対する作Ｔｙｒ
−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ１．ａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ
ｌａ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ、ａ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ａｌ、ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｔ
ｙｒ−Ｄ−５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ
２Ｔｙｒ−Ｄ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌ　ａ−Ｐｈｅ
−Ｎｉｌ、。

参号伝 先づ、本発明と類似の２つのベプチッドの合成法を説明
し、次いでそれらペプチッドの薬理効果を述べる。

ペプチソドと　　のペプチノドのム ２つのベプチッド Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ１．ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ１．ａ−Ｔｙｒ
−Ｎｌｌ。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｎ
ｔ＋□の合成をホップゼイラース物理化学雑誌３６１゜
１８３５−１８３９　（１９８０）のロットスパイヒそ
の他により、またＤＴ−○５２９３６０９９に説明され
ている様に実施した。その詳細は合成工程で述べる。

個々のアミノ酸構成分子若くはジペプチドは、ス用も有
している。それは特に血圧降下作用でありうる。

この発明のベプチッドは各種の剤型で投与出来る（例え
ば錠剤、又は溶液として）；投与の仕方は経口的、非経
口的（例えば静脈、筋肉注射等）、経皮的、経鼻腔、膣
坐剤又は肛門廃剤でありうる。それら各種投与形態には
吸収を助ける助剤を含んでいることができる。

薬物製剤の活性成分の用量は投与の各種の仕方により著
しく相違する。治療効果例えば鎮痛効果を達成するため
には、普通体重ＩＫ、当たり０．００１ないし］。００
ｍｇなる有効物質のは乳動物の体内に入れられなければ
ならない月旦範囲が記載されうる。

本発明の特に有利な構成によると、本発明のベプチッド
は次記の式を有している。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ
−１”ｒｏ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｎｌ＋２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−５ｅ
ｒ−Ｎｌｌ。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ、ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌ、ａ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ｎｔ＋２イス国、ブーベントル
フのバノフエＡ　Ａ　０社、又はスイス国ブソクスのフ
ル力社製のものである。

簗↓工楯 ａ、　　Ｚ−Ｄ−Ａｌａの混合無水物の生成３３５ｍｇ
Ｚ−Ｄ−Ａｌａ（１，５ｍｍｏ１．）　、Ｚはベンゾイ
ルカルボニル保護基を意味する、を１５ｍ１のジメチル
ホルムアシド（ＤＭＦ）中でＮ−メチルモルホリンを加
えて溶解し、］−８Ｑ　μｍ５１．４ｍｍｏ１．）のグ
ロル蟻酸イソブチルエステルと一１５°Ｃで、１５分間
反応させる。

ｂ、　ヱ主ノ戒分■週里 １９５ｍｇ（］　、　Ｏｍｍｏｌ）のチロシンメチルエ
ステル、又は１７８ｍｇのフェニルアラニンメチルエス
テルを、２０ｍ１のＤＭＦ中で１１０　ｔｔ　ｍ　（１
、Ｏｎ＋ｍｏ１．）のＮ−メチルモルホリンを加えて、
−１５°Ｃで溶解する。アミノ成分を調製した後、これ
を１８に加え、１２時間上記温度に保つ。

この後処理に先んして、５０％過剰の混合無水物を分解
する：即ちＯ″Ｃで反応生成物のｐ　Ｉ−Ｉをに■−工
Ｃ○　の飽和水溶液でｐ　Ｉ−Ｉ　８に調節し、３０分
０°Ｃで撹拌する。

次いで、このシペブチｉ−を５０５０−１Ｏ０の酢酸エ
チルで抽出、その酢酸エチル／ペプチソド混合物を２０
ｍ１の飽和食塩水で５回洗う。ｉｏｍｌの水で２回、更
に洗浄したのち酢酸エチル層を濃縮する。

水素化法により、保護基の離脱を行う。そのため、３０
ｍ１のメタノールにそのジベプチツドを溶かし、１００
ｍｇの活性炭」ユバラジウム（メルク、ダルムシュタッ
ト）を加える。窒素で空気を追い出したのち、反応容器
に水素を入れる。水素化は２５−３０°Ｃで行われる。

この水素化は、水酸化バリウムの水溶液中で、もはや沈
澱が生成しないときに終了している。この溶液をろ過し
、水で洗い、回転蒸発器に入れて回転する。残留する中
間生成物は、次いで更にアミン成分とし、次のカプリン
ク工程で使用する。

剃側工松 ルぎ酸イソブチルエステルを１５ｍ１のＤＭＦに前記の
様に溶かす。

ｂ、アミノ成分の準備 第２工程（上記を見よ）のテ１〜ラペプチノドを１５ｍ
１のＤＭＦに溶かし、第３ａ、工程の混合無水物と反応
させる。その後の操作及びあと処理は、上に詳述したと
おりに行う。

肛Ｊ 保護基を離脱した後、ペプチットメチルエステルを、常
法でアン モニア分解に附して、対応するアミドに変える。

簗且工樺 アンモニア分解の後、ペプチツドをホップゼイラースの
物理化学、３６１．１８３６　（１９８０）中のロン１
−スパイヒその他により説明されている様に、精製する
。この合成最終目的物は、その場合、ゲル−クロマトク
ラフィーにより精製し、次いでアミノ酸分析にかける。

ａ　、　Ｚ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅの混合無水物の生成６
００ＩＩ１ｇ（１、６ｍｍｏ１．）のＺ−Ｄ−ＡＩ、ａ
−Ｐｈｅを第１ａ、］二程に説明し た様に処理する。

ｂ、アミノ成分の調製 第１工程で得られたジペプチッＦ　Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ
−ＯＭｅｔ　、若くは同様にして得られたＤ−Ａコミ−
Ｐｈｅ−ＯＭＣｔを、第１ｂ、工程で説明した様に溶か
し、第２８、工程の混合無水物と反応させる（−１５°
Ｃで１２時間）。

あと処理、抽出、そして水素化を第１工程に説明した様
に行う。

この工程の最終生成物としては、テ［・ラペプチッド、
Ｄ−ＡＩ−ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＭｅｔ
　、若くはＤ−Ａ１、ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅ
ｔが得られる。

第ユＪ潤 ａ　、　Ｚ−Ｔｙｒの混合無水物の生成６２９ｍｇ　（
１、４ｍｍｏ］−）のＺ−Ｔｙｒ、１．６０μ］、（１
、４，ｍｍｏｌ）及び１７０　ｐｌ、（１、３ｍｍｏ１
．）のクロそのアミノ酸分析の粘果は、下記のベプチツ
ドの組成に対応した。

Ｔｙｒ−Ｄ−ＡＩ、ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−’ｒｙｒ
−ＮＨ。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＡＩ、ａ−Ｐｈｅ−
Ｎｉｌ、。

以下、それらの２つの例示ペブチソドの条理的性質につ
いて報告する。

実施例 」二記の参考例の方法と同様にして本発明の次式のベプ
チッドが得られた。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｂｅ＝Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ｎｌ１２゜Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ａｌａ−Ｐｈｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｎｌ１２Ｔｙｒ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−５
ｅｒ−Ｎｉｌ。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ｎｌ１２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｂ
ｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＡＩ、ａ−５ｅｒ−ＮＨ
□Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−ｒ’ｈｅ−Ｄ−Ａ１．ａ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ａｌａ−５ｅｒ−Ｎｌ１２Ｔｙｒ−Ｄ−３ｅｒ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｎｌ１２Ｔｙｒ−Ｄ−
５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＡＩ−ａ−Ｐｉｅ−Ｎｌｌ。

これら本発明のペプチソトは、一部のものは、表］に説
明し例示したベプチノド■及び■よりは、より強いアヘ
ン様の効力を有し、また／或はそれらよりもより高いペ
プチッド分解酵素に対する安定性を有している。

考例２　のペプチッ１〜の生　学的な 表１は参考例のベプチットの薬理学的性質を技術水準の
ベプチッドと比較して示すものであり、同時に上記に列
記した本発明のその他ペプチッドの薬理学的性質を示す
ものである。

アヘン様作用を説明するための生物学的なテスＩ−法と
しては、モルモット回腸製品が使用される（ＤＴ−Ｏ８
，２９２１２１６の２４頁の詳細な説明参照）。このテ
ストでは、その器官の電気刺激収縮の５０％抑制を起こ
す様な物質濃度（ｎＭ）が調査せられた（所謂　■Ｃ５
，値）。その他、■Ｃ３ｏ−値をよりよく理解するため
に、アヘン薬、ノルモルフインとデルモルフィン（ＤＴ
−Ｏ８３０３４８９７）が等しく１００％仕込まれ、ノ
ルモルフインやデルモルフィンに比較した、それ摘出モ
ルモット回腸で測定した技術水準（デルモルフィン、■
、ＩＩ）のＩ　Ｃ，ｏ−値（ｎＭ）と比較した参考例の
２つの例示ペプチソ１−（ＩＩＩ及びＩＶ）のそれら（
ｖｅｒｇｌ、Ｔｅｘｔ）　Ｉ　Ｃ５ｏは７つの別々の測
定値の平均である。それぞれの測定値の平均値からのｇ
Ｐｉ偏差は１４％より低かった。物質Ｉ、■、■及び■
の抑制値は特異アヘン薬拮抗体ナロキンン（Ｎａｌｏｘ
ｏｎ）を添加することによって抹消された（器官浴中の
最終濃度は９００ｎＭ）。器官浴に物質Ｉないし■を更
に添加する場合は（ｌＪａ］、ｏｘａｎの存在する場合
）それ以上の抑制はｔｅｌ察されなかった。物質Ｉない
し■の抑制は、かくてアヘン特異的であると見做すこと
が出来る。

表１は参考例によるそれら２つのベプチッド■及び■が
、技術水準のベプチッドＩ　　（ＤＴ−Ｏ８２９３６０
９９）に比較して、本質的に強いアヘン様の作用を有す
ること、即ち、それらはよりノ」１さいＩＣ５ｏ−値を
有していることを示しており、そして同時に本発明のベ
プチッ１−が本質的に強いぞれの物質の相対活性が記載
されている。この相対効果の強さに就いての記載には、
そのナス１−システムの感受性の、場合によって有りう
る変動が中和されるという利点が有る。

表１中（＋）なる記号を以って示された値は、デ　カス
ティグリオン他により説明されたもの（ペプチッｌ−５
２，２６６頁　表１　物質］−及び３：欄ＧＰＩ＝ギニ
ア豚回腸、モルモット回腸製品１９８１）と一致してい
る。

老−」− Ｎｒ、物質　　　　　ＩＣ６゜相対値　　相対値Ｎｏｒ
＝］−００Ｄｅｒ＝１００ ノルモルフイン　１１０　　　　１００　　　３．２デ
ルモルフィン　　３．５　　３１４３　　　ｔｏ。

Ｉ　　Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ 円］ｅ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｎｉｌ、１００　　　　　　
１］−０３，５１１Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ　　　　　　オ
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｅ−ＮＨ２７１，５７］、　　　
　５０ｍ　　Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ− Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｎｌ１２１４　　　　７８Ｇ　　
　　２５ＩＶ　Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ］、ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２２，５３６６７１，４０アヘン様
作用を有していることを示している。参考例のベプチッ
ド■及び本発明のベプチッドは、技術水準（ＤＴ−○Ｓ
　　３０３４８９７）のベプチッドＨに比較して同様に
より強いアヘン様作用を有している。参考例のベプチノ
ド■は、なるほど技術水準のベプチッド■よりも活性は
高くはないけれども、参考例に説明した様にベプチツド
分解酵素に対して、ペプチッド■に対比して、より安定
であり、従って薬理学的な効果を達成するために、生体
投与においてより適当である。

参考例及び本発明のベプチッドは試験管内だけでな（、
生体内でも強いアヘン様作用を示す。テストシステムと
しては電気的に刺激したラットの尾を用いた。この方法
はプラントル等により１９８１年に説明された様に用い
られた（ライフサイエンス、２８　１９０３−１９０９
頁）。これら物質は脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏ
ｖｅｎｔｒｉｋｕｌ、ａｅｒ）に投与された。

（比較物質テルモルフィンを有する）表１の物質の生体
内での相対効果（痛覚脱出）は、摘出モル七ット回腸を
用いて測定した相対効力に大体において対応していた。

のペプチッドの　　　定性 ベプチッド　デルモルフィン、■、■、■及び■（表１
）のそれぞれ］１ｎ［を１ｎ＋］の新たに調整したクレ
ープスーリンゲル液にとかし、それぞれ５０μｇのα−
キモトリプシン（セルバ、ハイデルベルク；５０μｌの
クレープスーリンゲル液に溶解）と混合する。混合の後
直ちにそれぞれ、１００μｍをとり、直ちに９５°Ｃに
加熱し１５分その温度に保つ。（この加熱は酵素の不活
性化に役立つ）インキュベーションの開始に当たって採
取したプローベを最初の値（〇−値）とする。次いでペ
プチッド／酵素混合物の残余９５０μｍを１次いで５時
間３７°Ｃでインキュベ−１−する。このインキュベー
トの進行は次いで９５°Ｃに加熱することにより、終結
させた。

遠心分離の後、それぞれの上澄液の一部等量（ＡＨｑｕ
ｏｊ；ｓ）をそれらのアヘン様作用につき、〇−値るこ
とか明らかになった。

薬理的な効力を得るため投与されるペプチツドが、薬物
としてのそのものの使用を著しく限定する如き、ペプチ
ッド分解＃素による急速な新陳代謝を受けることは、よ
く知られているところである。

例えば、 Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｌ＋ｅ−Ｄ−Ａコミ−Ｔｙｒ−
Ｎｌｌ、、は、ａ　）　３００　ｍｇ／ｋｇ　（ｐ、ｏ
、）の経口投与で何等の中毒現象を示さず、 １））同様に２０３　ｍｇ／ｋｇ（ｉ、ｐ、）の腹腔内
投与でも毒性はＩｌｌ察されなかった。

ＬＤ、１３００　ｍｇ／ｋｇ　（ｐ、ｏ、）以上ＬＤ５
．　　２００　　ｍｇ／ｋｇ　　（ｉ、ｐ、）以」ニマ
ウスでの毒性 八−Ｋ　ＬＤ６．３００　ｍｇ／ｋｇ　（ｐ、ｏ−）以
上ＬＤ５ｏ１−○Ｏｍｇ／ｋｇ　（ｉ、ｐ、）以上図剋
辺倒バ袈朋） 参考例の物質　■（表１．）　　　　　　１４０ｍｇラ
クトーゼ　　　　　　　　　　　　４８０刊［と比較し
て、定量的に調へた。そのアヘン様作用の証明方法とし
て、またもやモルモットの回腸（上記同様）を用いた。

デルモルフィン及びペブチッド■を用いたインキュベー
ト仕込物の、〇−値と比較したアヘン様作用は、５時間
のインキュベーション期間後には完全に消滅していたが
、−・力、ペプチット■とＩＶとは完全なアヘン活性を
保持していることが１判った。即ち、〇−値の一部分量
（Ａｌｊ−ｑｕｏｔ）により達成されたのと同しモルモ
ッＩ・回腸製品の抑制は、５時間のインキュベーション
仕込物の同容量の一部分量により生じた同一抑制に対応
していた。物質■は物質■よりも安定性が高かったが、
参考例及び本発明のベプチッ１−■及び■よりも本質的
にアヘン様の作用が低かった。

以上型するに、公知のベプチッド■及びＨの４位にＤ−
アミノ酸の導入することは、特に強いアヘン様作用を達
成するため特に有利である。或はまた、ベプチッ１へ分
解性酵素に対し特に高い安定性を有するペプチノドを得
るため、特に有利であとうもろこし澱粉　　　　　　　
　　　２ＱｍｇポリビニルピロリＦン（ｐｖｐ）　　　
　　ＩＱｍｇステアリンマグネシウム　　　　　　　１
０ｍｇ有効物質を乳糖及びとうもろこし澱粉と混合し、
ＰＶＰ溶液（水性エタノール５０％）を用いて整粒化す
る。この顆粒を乾燥し、ステアリンマグネシウムを添加
したのち、その混合物を常法で錠剤にプレスする。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 Ｌ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｔ 式中、Ｌ−ＴｙｒはＮ−末端アミノ酸残基、Ｌ−チロジ
   ンを、ＸはＤ−構造のアラニン残基を、Ｌ−Ｐｈｅはア
   ミノ酸残基、Ｌ−フェニルアラニンを意味する。また、
   Ａは任意のアミノ酸残基チロジン又はフェニルアラニン
   であることができ、ＴはＯＨ、ＯＲ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ
   、ＮＲ＿２又はＮＨＮＨＲ’、その際、式中Ｒは場合に
   より、置換基を有する直鎖又は分岐したＣ＿１＿−＿１
   ＿０−アルキル、アダマンチル、Ｃ＿１＿−＿１＿０−
   シクロアルキル又はＣ＿６＿−＿８−アラルキル、合目
   的的にはフェニル、ベンチル又はフェニルエチルを意味
   し、又Ｒ’は水素、直鎖又は分岐のＣ＿１＿−＿１＿０
   −アルキル、シクロアルキル又はＣ＿６＿−＿８−アラ
   ルキル、Ｃ＿２＿−＿８−アルケニル、直鎖、分岐又は
   環状の脂肪族のＣ＿１＿−＿１＿６−アシル、それらは
   場合により、ＯＨ、ＮＨ＿２、Ｃ＿１＿−＿４−アルコ
   キシまたはハロゲンで置換されていてよい、場合により
   ＯＨ、ＮＨ＿２、ハロゲンまたはＣ＿１＿−＿４−アル
   コキシにより置換された芳香族のアシル；直鎖、分枝又
   は環状のＣ＿３＿−＿１＿１の脂肪族のウレタンまたは
   芳香族のウレタンである、で示される、ペプチッド、そ
   して、それらの薬学的に容認できる塩
2. （２）ペプチッドが次記の構造式 Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｎ
   ＨＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
   ＮＨを有していることを特徴とする特許請求の範囲１の
   薬理活性のあるペプチッド。
3. （３）式 Ｌ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｘ−Ａ−Ｔ 式中、Ｌ−ＴｙｒはＮ−末端アミノ酸残基、Ｌ−チロジ
   ンを、ＸはＤ−構造のアラニン残基を、Ｌ−Ｐｈｅはア
   ミノ酸残基、Ｌ−フェニルアラニンを意味する。また、
   Ａは任意のアミノ酸残基チロジン又はフェニルアラニン
   であることができ、ＴはＯＨ、ＯＲ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ
   、ＮＲ＿２又はＮＨＮＨＲ’、その際、式中Ｒは場合に
   より、置換基を有する直鎖又は分岐したＣ＿１＿−＿１
   ＿０−アルキル、アダマンチル、Ｃ＿１＿−＿１＿０−
   シクロアルキル又はＣ＿６＿−＿８−アラルキル、合目
   的的にはフェニル、ベンチル又はフェニルエチルを意味
   し、又Ｒ’は水素、直鎖又は分岐のＣ＿１＿−＿１＿０
   −アルキル、シクロアルキル又はＣ＿６＿−＿８−アラ
   ルキル、Ｃ＿２＿−＿８−アルケニル、直鎖、分岐又は
   環状の脂肪族のＣ＿１＿−＿１＿６−アシル、それらは
   場合により、ＯＨ、ＮＨ＿２、Ｃ＿１＿−＿４−アルコ
   キシまたはハロゲンで置換されていてよい、場合により
   ＯＨ、ＮＨ＿２ハロゲンまたはＣ＿１＿−＿４−アルコ
   キシにより置換された芳香族のアシル；直鎖、分枝又は
   環状のＣ＿３＿−＿１＿１の脂肪族のウレタンまたは芳
   香族のウレタンである、で示される、ペプチッドの１個
   またはそれ以上を有効物質として含有する鎮痛薬として
   の薬剤