JPS6344595A - 薬理的に活性のあるペプチツド - Google Patents
薬理的に活性のあるペプチツドInfo
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- JPS6344595A JPS6344595A JP61188348A JP18834886A JPS6344595A JP S6344595 A JPS6344595 A JP S6344595A JP 61188348 A JP61188348 A JP 61188348A JP 18834886 A JP18834886 A JP 18834886A JP S6344595 A JPS6344595 A JP S6344595A
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、殊にアヘン様に作用する薬理的に活性のある
ペプチッドに関する。
ペプチッドに関する。
本発明の課題は、殊にアヘン様に作用する強力な薬理作
用をイｆする、従来説明されていない、ｆｒ規ペプチッ
ドを創製するに存する。
用をイｆする、従来説明されていない、ｆｒ規ペプチッ
ドを創製するに存する。
この課題は、本発明により、ベプチノドが欠配構造を存
することにより、解決せられた。
することにより、解決せられた。
Ｔｙｒ−Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−丁
Ｔｙｒ−Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｂ−Ｔ
Ｔｙｒ−人−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｂ−Ｐｒｏ−ＴＴｙｒ−
Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−ＴＴｙｒ−Ａ−
Ｐｈｅ−Ｖａ ｌ −Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｐｒｏ−ＴＴｙ
ｒ−Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａ ｌ −Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｐｒｏ
−Ｄ−Ｔその際、 Ｔｙｒはアミノ酸、チロノンを、Ｐ
ｈｅはアミノ酸フェニルアラニンを、Ｖａｔはアミノ酸
バリンを、Ｐｒｏはアミノ酸、プロリンを、ＡはＬ−プ
ロリン又は任意のＤ−アミノ酸であり、Ｂ、 Ｃおよび
Ｄはそれぞれ、任意のＤ−形又はＬ形のアミノ酸である
ことができる。Ｔは０Ｈ１０Ｒ，ＮＨ２またはＮＨＮＨ
Ｒ’ 、その際、式中、Ｒは、場合により、欠配の意味
を存する。置換基を存する直鎖または分岐ををするＣｌ
−１０−アルキル、アダマンチル、Ｃｌ−１０−シクロ
アルキル又はＣＢ−８−アラルキル、合目的的にはフェ
ニル、ベンジル又はフェニルエチルを意味し、またＲ′
は水素、直鎖又は分岐のＣｌ−１０−アルキル、シクロ
アルキルまたはＣ６−８−アラルキル、直鎖、分岐また
は環状の脂肪族のＣＩ−ＩＧ−アンル、それらは、場合
により、０Ｈ１ＮＨ２、Ｃｌ−４−アルコキンまたはハ
ロゲンで置換されていて良い。場合により、ＯＨ％ＮＨ
２、ハロゲン又はＣｌ−４−アルコキンにより置換され
た芳香族のアンル；直鎖、分岐又は環状のＣ３−Ｉ＋の
脂肪族のウレタンである、で示されるペプチッド及びそ
れらの薬学的に容認できる塩。この発明の別の構成によ
ると、それらペプチソドは、Ａ＝Ｌ−プロリン、Ｂ＝Ｌ
−グルタミン酸、Ｃ＝Ｌ−イソロイシン及びＤ＝Ｌ−チ
ロジンであることを特徴としている。
Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−ＴＴｙｒ−Ａ−
Ｐｈｅ−Ｖａ ｌ −Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｐｒｏ−ＴＴｙ
ｒ−Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａ ｌ −Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｐｒｏ
−Ｄ−Ｔその際、 Ｔｙｒはアミノ酸、チロノンを、Ｐ
ｈｅはアミノ酸フェニルアラニンを、Ｖａｔはアミノ酸
バリンを、Ｐｒｏはアミノ酸、プロリンを、ＡはＬ−プ
ロリン又は任意のＤ−アミノ酸であり、Ｂ、 Ｃおよび
Ｄはそれぞれ、任意のＤ−形又はＬ形のアミノ酸である
ことができる。Ｔは０Ｈ１０Ｒ，ＮＨ２またはＮＨＮＨ
Ｒ’ 、その際、式中、Ｒは、場合により、欠配の意味
を存する。置換基を存する直鎖または分岐ををするＣｌ
−１０−アルキル、アダマンチル、Ｃｌ−１０−シクロ
アルキル又はＣＢ−８−アラルキル、合目的的にはフェ
ニル、ベンジル又はフェニルエチルを意味し、またＲ′
は水素、直鎖又は分岐のＣｌ−１０−アルキル、シクロ
アルキルまたはＣ６−８−アラルキル、直鎖、分岐また
は環状の脂肪族のＣＩ−ＩＧ−アンル、それらは、場合
により、０Ｈ１ＮＨ２、Ｃｌ−４−アルコキンまたはハ
ロゲンで置換されていて良い。場合により、ＯＨ％ＮＨ
２、ハロゲン又はＣｌ−４−アルコキンにより置換され
た芳香族のアンル；直鎖、分岐又は環状のＣ３−Ｉ＋の
脂肪族のウレタンである、で示されるペプチッド及びそ
れらの薬学的に容認できる塩。この発明の別の構成によ
ると、それらペプチソドは、Ａ＝Ｌ−プロリン、Ｂ＝Ｌ
−グルタミン酸、Ｃ＝Ｌ−イソロイシン及びＤ＝Ｌ−チ
ロジンであることを特徴としている。
更にＡ＝Ｄ−アラニン、Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリン、
Ｄ−メチオニン、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、
Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｄ
−ヒスタミン、Ｄ−プロリン、Ｄ−ヒドロキンプロリン
、Ｄ−リジン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ
−アスパラギン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｂ＝Ｌ−グルタ
ミンａ、ｌ、−チロジン、又はＬ−フェニルアラニン、
Ｃ＝Ｌ−イソロイシンそしてＤ＝Ｌ−チロジンであると
き、殊に汀利である。
Ｄ−メチオニン、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、
Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｄ
−ヒスタミン、Ｄ−プロリン、Ｄ−ヒドロキンプロリン
、Ｄ−リジン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ
−アスパラギン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｂ＝Ｌ−グルタ
ミンａ、ｌ、−チロジン、又はＬ−フェニルアラニン、
Ｃ＝Ｌ−イソロイシンそしてＤ＝Ｌ−チロジンであると
き、殊に汀利である。
殊にペプチッドのＮ−末端から数えて、第２の位置のＤ
−アミノ酸は、血液中の上白分解酵素に対し、ペプチッ
ドを安定化すると共にアヘン様の作用を著しく向上する
作用ををする。
−アミノ酸は、血液中の上白分解酵素に対し、ペプチッ
ドを安定化すると共にアヘン様の作用を著しく向上する
作用ををする。
本発明のその他の構成によると、それらペプチッドは、
ａ）下記一般式のＮ−末端のし一チロシンが存在するこ
＾、 式中、詳細には、 Ｒ３は水素又は１−４０原子を有するアルキル基、Ｒ４
は水素又はＲ３と共にエチレン橋、Ｒ５は水素、１−４
Ｃ原子のアルキル基又はＲ［１ＣＯ−基、 Ｒ［ｉは飽和又は不飽和で、直鎖又は分岐した１−１７
Ｃ原子を有するアルキル残基を、フェニル残基又は７−
１２０一原子を有するフェニルアルキル残基を意味し、
その際、フェニル残基はハロゲン、１−４Ｃ原子のアル
キル又は１−４０原子のアメコキシからなる１個又は２
個の置換基により置換されていることが出来、その際Ｒ
５Ｎ１（Ｗ 式中、Ｗは水素、１−５Ｃ原子のアルキル、３−５Ｃ原
子のアルケニル、シクロプロピルメチル、チクロブチル
メチル、Ｒ８ＣＯ−、Ｈ−４ａ１． Ｈ−Ａｒｇｔ Ｈ
−Ｌｙｓ、Ｈ−＋１ｅ、Ｈ−Ｔｙｒ又はＨ−ｐｈｅ ＠
１７＜味する、で示される残基に対し、メタ又はベラ位
に存在する Ｒ７は水素、又は １−４Ｃ原子を有するアルキル、Ｒ
８は水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、１−４Ｃ原子
を有するアルキル基、Ｚは１又は２を意味する、で示す
レルフェニルアラニンが存在し、 Ｃ）一般式 式中、Ｒ９は水素、水酸基、１−４Ｃ原子をイｆするア
ルキル又はアルコキシ尽を意味し、その窒素には１−４
原子Ｃをイｆするアルキル又はアルコキシ基が結合され
ており、その環には１個又は多数のケト基が導入されて
いる、で示されるプロリンが存在していることを特徴と
している。
ａ）下記一般式のＮ−末端のし一チロシンが存在するこ
＾、 式中、詳細には、 Ｒ３は水素又は１−４０原子を有するアルキル基、Ｒ４
は水素又はＲ３と共にエチレン橋、Ｒ５は水素、１−４
Ｃ原子のアルキル基又はＲ［１ＣＯ−基、 Ｒ［ｉは飽和又は不飽和で、直鎖又は分岐した１−１７
Ｃ原子を有するアルキル残基を、フェニル残基又は７−
１２０一原子を有するフェニルアルキル残基を意味し、
その際、フェニル残基はハロゲン、１−４Ｃ原子のアル
キル又は１−４０原子のアメコキシからなる１個又は２
個の置換基により置換されていることが出来、その際Ｒ
５Ｎ１（Ｗ 式中、Ｗは水素、１−５Ｃ原子のアルキル、３−５Ｃ原
子のアルケニル、シクロプロピルメチル、チクロブチル
メチル、Ｒ８ＣＯ−、Ｈ−４ａ１． Ｈ−Ａｒｇｔ Ｈ
−Ｌｙｓ、Ｈ−＋１ｅ、Ｈ−Ｔｙｒ又はＨ−ｐｈｅ ＠
１７＜味する、で示される残基に対し、メタ又はベラ位
に存在する Ｒ７は水素、又は １−４Ｃ原子を有するアルキル、Ｒ
８は水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、１−４Ｃ原子
を有するアルキル基、Ｚは１又は２を意味する、で示す
レルフェニルアラニンが存在し、 Ｃ）一般式 式中、Ｒ９は水素、水酸基、１−４Ｃ原子をイｆするア
ルキル又はアルコキシ尽を意味し、その窒素には１−４
原子Ｃをイｆするアルキル又はアルコキシ基が結合され
ており、その環には１個又は多数のケト基が導入されて
いる、で示されるプロリンが存在していることを特徴と
している。
本発明の別の構成によると、アミノ基、プロリン、フェ
ニルアラニンが存在し、またＢ、Ｃ及びＤがデヒドロア
ミノ酸として存在している。
ニルアラニンが存在し、またＢ、Ｃ及びＤがデヒドロア
ミノ酸として存在している。
持にを利な本発明の別の構成によると、フェニルアラニ
ンはペプチッドの末端から数えて、ブチノドの第３番目
のアミノ酸位ｒ１にＤ−型で存在している。
ンはペプチッドの末端から数えて、ブチノドの第３番目
のアミノ酸位ｒ１にＤ−型で存在している。
このものは、殊に、アヘン様作用をそのまま維持してお
り、ペプチッド分解酵素に対する高い安定性に導くとい
う利点を持っている。何故ならば、Ｄ−アミノ酸が関与
しているペブチッド結合は、天然のプロテアーゼにより
、殆ど分解されることがないからである。
り、ペプチッド分解酵素に対する高い安定性に導くとい
う利点を持っている。何故ならば、Ｄ−アミノ酸が関与
しているペブチッド結合は、天然のプロテアーゼにより
、殆ど分解されることがないからである。
そのペブチッドは、バリンが第４のアミノ酸位置にＤ−
形で存在しているとき、上記同様の安定化の効果を有し
ている。
形で存在しているとき、上記同様の安定化の効果を有し
ている。
この発明のベプチノドは、中枢神経系に強い作用を及ぼ
すことができる。
すことができる。
この効果は、例えば、ラッチにペプチッドを脳室投与（
Ｉｎｔｒｏ ｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｊｋｕｌａｅｒ
） Ｌ、、たのち、観察できる。
Ｉｎｔｒｏ ｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｊｋｕｌａｅｒ
） Ｌ、、たのち、観察できる。
動物は緊張伏態（硬直）を示すが、そのことは、殊に抗
精神病薬効果と対比出来るものである。
精神病薬効果と対比出来るものである。
更に、本発明のペプチッドは内分泌作用を起こさせるこ
とができる。
とができる。
この作用は、殊に、生長ホルモンの水準上昇（ＧＨ）又
はインンユリン遊離作用である。
はインンユリン遊離作用である。
本発明のベプチフドは生体内及び試験管内でアヘン様作
用を生起する。
用を生起する。
本発明により製造されるペプチッドは、生体内で血圧降
下を起こさせる。
下を起こさせる。
下記構造のペプチッドが、殊に、有利である。
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｍａｌ−ＯＲＴｙｒ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｍａｌ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−
Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ＯＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ
−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−１１ｅ−ＯＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｖａ ｌ−Ｇ １ｕ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｐｒｏ−Ｏ
ＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｖａ ｌ −Ｇ １ｕ−Ｐ
ｒｏ−Ｉ １ｅ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ＯＲＴｙｒ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−ＶａｌＯＨＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
−ｖａｌ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ｖａｌ
−Ｇｌｕ−０１１Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ｖａｌ
−Ｔｒｙ−ＯＨＴｙｒ−Ｄ−Ａ １ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖ
ａ １−Ｔｒｙ−ＯＨＴｙｒ−Ｄ−Ａ Ｉａ−Ｐｈｅ−
Ｄ４ａ Ｉ−Ｔｒｙ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ本発明のペプチッド
は、スレオグロブリンまたはその他の高分子蛋白質にカ
ップリングした後、咄乳動物体内に抗体を造る為の抗原
として用いられることができる。
−Ｐｈｅ−Ｍａｌ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−
Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ＯＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ
−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−１１ｅ−ＯＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｖａ ｌ−Ｇ １ｕ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｐｒｏ−Ｏ
ＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｖａ ｌ −Ｇ １ｕ−Ｐ
ｒｏ−Ｉ １ｅ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ＯＲＴｙｒ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−ＶａｌＯＨＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
−ｖａｌ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ｖａｌ
−Ｇｌｕ−０１１Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ｖａｌ
−Ｔｒｙ−ＯＨＴｙｒ−Ｄ−Ａ １ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖ
ａ １−Ｔｒｙ−ＯＨＴｙｒ−Ｄ−Ａ Ｉａ−Ｐｈｅ−
Ｄ４ａ Ｉ−Ｔｒｙ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ本発明のペプチッド
は、スレオグロブリンまたはその他の高分子蛋白質にカ
ップリングした後、咄乳動物体内に抗体を造る為の抗原
として用いられることができる。
その際、ペプチッドを、常法により、その高分子にカル
ボイミドを用いてカップリングし、家兎の背中又は複反
中に皮下注射する。
ボイミドを用いてカップリングし、家兎の背中又は複反
中に皮下注射する。
そうして、得られた抗体は、体組織又は体液中の本発明
のベプチンドの測定のために使用することができる。こ
れは、外因的に導入されたベプチソドの測定にも、内分
泌により生成したベプチフドの測定にも使用できる（臨
床検査法）。
のベプチンドの測定のために使用することができる。こ
れは、外因的に導入されたベプチソドの測定にも、内分
泌により生成したベプチフドの測定にも使用できる（臨
床検査法）。
本発明のベブチッド及び／又はそれらの誘導体及び／又
はそれらの塩は人の医薬にも動物薬にも含まれているこ
とができる。
はそれらの塩は人の医薬にも動物薬にも含まれているこ
とができる。
これらのものは、殊に、鎮咳剤、制痢剤、ＩＸ痛剤、向
精神薬、トランキライザーとして用いることができる。
精神薬、トランキライザーとして用いることができる。
これらペプチッドはまた、生長促進剤として動物飼料の
添加剤として使用することができる。
添加剤として使用することができる。
実施桝
欠配の配列を持った本発明の２つのペプチッドの合成：
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＭｅｔ／−ＯＨＴ
ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−ＯＭｅｔ／−
ＯＨ使用したこの合成法は混合無水物としてベンゾイル
カルボニルで保護されたアミノ酸をを用いている。（Ｌ
ｏｔｔｓｐｅｌｃｈ ｅｔ ａｌ、、 ロ
ｏｐｐｅ−５ｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ、 Ｐｈｙｓｌ
ｏｌ、 Ｃｈｅｗ、。
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＭｅｔ／−ＯＨＴ
ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−ＯＭｅｔ／−
ＯＨ使用したこの合成法は混合無水物としてベンゾイル
カルボニルで保護されたアミノ酸をを用いている。（Ｌ
ｏｔｔｓｐｅｌｃｈ ｅｔ ａｌ、、 ロ
ｏｐｐｅ−５ｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ、 Ｐｈｙｓｌ
ｏｌ、 Ｃｈｅｗ、。
１１１３５−１８３９．１９８０）。
この場合、アミノ成分は一１５°Ｃ又はそれ以下で、ジ
メチルホルムアシド（ＤＭＦ）中、Ｚ−アミノ酸インブ
チルカルボン酸の混合無水物の０．５モル過剰と（その
際Ｚ−は保護基として役立ち、Ｎ−ベンゾイルオキシカ
ルボニル−残基である）２−４時間反応させる。２−４
時間のカップリング後、無水物の過剰を分解させる。
メチルホルムアシド（ＤＭＦ）中、Ｚ−アミノ酸インブ
チルカルボン酸の混合無水物の０．５モル過剰と（その
際Ｚ−は保護基として役立ち、Ｎ−ベンゾイルオキシカ
ルボニル−残基である）２−４時間反応させる。２−４
時間のカップリング後、無水物の過剰を分解させる。
０°Ｃで反応生成物のｐＨ−値を、水性の飽和ＫＨＣＯ
３溶液で８に調整し、３０分間０° ｃｔ”＃！を拝す
る。
３溶液で８に調整し、３０分間０° ｃｔ”＃！を拝す
る。
このペプチ１ドを酢エチで抽出する。この酢エチ／ペプ
チッド混合物を、Ｚ−アミノ酸−カリウム塩を除去する
ために、３回ＮａＣｌ ／水で、３回水で洗い、濃縮さ
せる。
チッド混合物を、Ｚ−アミノ酸−カリウム塩を除去する
ために、３回ＮａＣｌ ／水で、３回水で洗い、濃縮さ
せる。
こうして得られたベプチノドは、なお保護基Ｚを持って
いるが、それを、次いでメタノール中で水素添加する。
いるが、それを、次いでメタノール中で水素添加する。
この場合、触媒として１１００−５００ｓのＰｂ／活性
炭を１關ｏｆベプチノド当たり加える。ＣＯ２−分離は
Ｂａ（ＯＨ）２−溶液でコントロールする。次いで、触
媒をろ去しく紙フイルタ−）、水で完全に洗い、ろ液を
アチオン蒸発器で濃縮する。保護基を取り除いた所望の
ペプチッドは残渣中に含まれている。
炭を１關ｏｆベプチノド当たり加える。ＣＯ２−分離は
Ｂａ（ＯＨ）２−溶液でコントロールする。次いで、触
媒をろ去しく紙フイルタ−）、水で完全に洗い、ろ液を
アチオン蒸発器で濃縮する。保護基を取り除いた所望の
ペプチッドは残渣中に含まれている。
Ｉ 、 Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−ＯＭｅｔ （Ｉ ）
なる中間体の製造Ｉ／工程１ａ）混合無水物、Ｚ−Ｐｈ
ｅ−ｖａｌ無水物の製造法６０３ｍｇ （１，５ｍｍｏ
ｌ、＝５０％過剰）のジペプ＋ −／ドＺ−Ｌ−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｖａｌ（バヘム、スイス）を２０１のＤＭＦ中で
、２００μＩ （１，５關０１）のクロール蟻酸イソ
ブチルエステルと一１５° Ｃで、１６０μＩ （１，
５關ｏｆ）のＮ−メチルモルホリンを加えた後、１５分
間反応させる。
なる中間体の製造Ｉ／工程１ａ）混合無水物、Ｚ−Ｐｈ
ｅ−ｖａｌ無水物の製造法６０３ｍｇ （１，５ｍｍｏ
ｌ、＝５０％過剰）のジペプ＋ −／ドＺ−Ｌ−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｖａｌ（バヘム、スイス）を２０１のＤＭＦ中で
、２００μＩ （１，５關０１）のクロール蟻酸イソ
ブチルエステルと一１５° Ｃで、１６０μＩ （１，
５關ｏｆ）のＮ−メチルモルホリンを加えた後、１５分
間反応させる。
Ｉ／工程１ｂ）アミノ成分の調整
２２３ｍｇ （１，Ｏｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸−
α、γ−ジメチルエステルー■Ｃ１を２０ｍｌＤＭＦ中
で、１１０μｌ （１，Ｏ■■ａｔ）のＮ−メチルモル
ホリンを加えて、−１５°Ｃで溶解する。
α、γ−ジメチルエステルー■Ｃ１を２０ｍｌＤＭＦ中
で、１１０μｌ （１，Ｏ■■ａｔ）のＮ−メチルモル
ホリンを加えて、−１５°Ｃで溶解する。
Ｉ／工程２．工程１ａ）の混合無水物の工程１ｂ）のア
ミン成分との反応。
ミン成分との反応。
Ｚ−Ｐｂｅ−Ｖａｌ ｌｒ１合無合物水物１ｂ）と合せ
て４０１のＤＭＦ中−１５°Ｃで４時間かけてｌｂ）と
反応させ、Ｚ−Ｐｈｅ’Ｖａｌ−Ｇｌｕ−の、γ−ツメ
チルエステルに変える。
て４０１のＤＭＦ中−１５°Ｃで４時間かけてｌｂ）と
反応させ、Ｚ−Ｐｈｅ’Ｖａｌ−Ｇｌｕ−の、γ−ツメ
チルエステルに変える。
あと処理の前に、５０％過剰の混合無水を分解する。０
°Ｃで反応生成物のｐＨ値を、水性飽和ＫＨＣＯ３−溶
液でｐｆ１８に調整し、３０分間Ｏ′Ｃで撹拌する。次
いで、ペプチッドを５Ｏ−１００ｉ＋ｌの酢エチ（Ｅｔ
ＡＣ）で抽出する；このＥｔＡＣ／ペプチッド混合物を
飽和ＮａＣ１水溶液で洗う。更に水で完全に洗ったのち
、ＥｔＡＣ一層を１０縮する。
°Ｃで反応生成物のｐＨ値を、水性飽和ＫＨＣＯ３−溶
液でｐｆ１８に調整し、３０分間Ｏ′Ｃで撹拌する。次
いで、ペプチッドを５Ｏ−１００ｉ＋ｌの酢エチ（Ｅｔ
ＡＣ）で抽出する；このＥｔＡＣ／ペプチッド混合物を
飽和ＮａＣ１水溶液で洗う。更に水で完全に洗ったのち
、ＥｔＡＣ一層を１０縮する。
■／工程３ 水素添加による保護基の離脱このペプチソ
ドを３０■ｌのメタノールに溶解し、１００１のバラヂ
ウムコーレ（メルク社）を加える。窒素で空気を追い出
した後、反応容器中に水素を入れる。水素添加を２５−
３０°Ｃで実施する。水素添加はＣＯ２が最早遊離しな
（なれば、即ち、Ｂａ （ＯＨ）２水溶液中で調整して
、沈澱が全く生じなければ、完了している。
ドを３０■ｌのメタノールに溶解し、１００１のバラヂ
ウムコーレ（メルク社）を加える。窒素で空気を追い出
した後、反応容器中に水素を入れる。水素添加を２５−
３０°Ｃで実施する。水素添加はＣＯ２が最早遊離しな
（なれば、即ち、Ｂａ （ＯＨ）２水溶液中で調整して
、沈澱が全く生じなければ、完了している。
この溶液をろ過し、水で洗い、回転蒸発器で回転する。
残った生成物を、次いで、アミノ成分として使用する。
■、中間生成物Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＭｅｔ（ｎ ）の製
造■／工程１ａ）混合無水物の製造 ４４７ｍ１ （１，５ｍ５ｏｌ） のＺ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ を２０１ ＤＭＦに１７０μＩ （１，５關ｏ
１）のＮ−メチルモルホリンを加えて、溶かし、１８０
μｌのクロル蟻酸イソブチルエステルと一１５° Ｃで
１５分反応させる。
造■／工程１ａ）混合無水物の製造 ４４７ｍ１ （１，５ｍ５ｏｌ） のＺ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ を２０１ ＤＭＦに１７０μＩ （１，５關ｏ
１）のＮ−メチルモルホリンを加えて、溶かし、１８０
μｌのクロル蟻酸イソブチルエステルと一１５° Ｃで
１５分反応させる。
■／工程１ｂ）アミノ成分の：ＡＡ
ｌ１６８ｍｇ （１、０ｗａ＋ｏｌ）の１．−Ｖａｔ−
メチルエステルＨＣ１を２０ｓｌＤＭＦに、１７０μｍ
（１，５＋ｕａｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え
て溶かす。
メチルエステルＨＣ１を２０ｓｌＤＭＦに、１７０μｍ
（１，５＋ｕａｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え
て溶かす。
■／工程２ ｍ／工程１ａ）の混合無水物の、ＩＩ／
工程ｌａ）のアミノ成分と、■／工程１ｂ）のアミノ成
分との反応。
工程ｌａ）のアミノ成分と、■／工程１ｂ）のアミノ成
分との反応。
Ｚ−Ｌ−Ｐｈｅ−混合無水物を、合わせて４０ｍ１のＤ
ＭＦに、−１５°Ｃで、アミノ成分■／工程１ｂ）と反
応させて、Ｚ−Ｌ −Ｐｈｅ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＭｅに変
える。
ＭＦに、−１５°Ｃで、アミノ成分■／工程１ｂ）と反
応させて、Ｚ−Ｌ −Ｐｈｅ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＭｅに変
える。
あと処理は、既に、１／２及び１／３で説明した様にし
て行う。
て行う。
■、中間生成物Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ （Ｉ
）及びＰｈｅ４ａｌ−ＯＭｅ（ＩＩ）のあと処理 ｍ／工程１ａ）混合無水物Ｚ −Ｐｒｏ−混合無水物の
製造３７４ｍｇ （１、５ｍ５ｏｌ）のＺ−Ｌ−プロリ
ンを２０１のＩ）ＭＦに、１７０μｌ（１，５ｍｍｏｌ
）のＮ−メチル（−Ｊｌｚホリンを加えて、溶かし、２
００μ！（１，５ｍｍｏｌ）のクロル蟻酸イソブチルエ
ステルと−１５°Ｃで１５分間反応させる。
）及びＰｈｅ４ａｌ−ＯＭｅ（ＩＩ）のあと処理 ｍ／工程１ａ）混合無水物Ｚ −Ｐｒｏ−混合無水物の
製造３７４ｍｇ （１、５ｍ５ｏｌ）のＺ−Ｌ−プロリ
ンを２０１のＩ）ＭＦに、１７０μｌ（１，５ｍｍｏｌ
）のＮ−メチル（−Ｊｌｚホリンを加えて、溶かし、２
００μ！（１，５ｍｍｏｌ）のクロル蟻酸イソブチルエ
ステルと−１５°Ｃで１５分間反応させる。
■／工程１ｂ）アミノ成分として、今度は、２０■ＩＤ
ＭＦ中の中間体■及び■を加える。その際、それぞれ、
工程１１１／Ｉａ）の仕込物を使用する。
ＭＦ中の中間体■及び■を加える。その際、それぞれ、
工程１１１／Ｉａ）の仕込物を使用する。
Ｚ −Ｌ −Ｐｒｏ −Ｌ−Ｐｈｅ−１，−Ｖａｌ−Ｌ
−Ｇｌｕ−ＯＭｅｔ そしてＬ −Ｐｒｏ −Ｌ−
Ｐｈｅ−Ｌ −Ｖａｌ−ＯＭｅｔ■／工程２ あと処理
は既述の様に行う。欠配生成物が得られる。
−Ｇｌｕ−ＯＭｅｔ そしてＬ −Ｐｒｏ −Ｌ−
Ｐｈｅ−Ｌ −Ｖａｌ−ＯＭｅｔ■／工程２ あと処理
は既述の様に行う。欠配生成物が得られる。
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｍａｌ−Ｇｌｕ−ＯＭｅｔ （ＩＩＩ
ａ ）Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＭｅｔ （Ｉ［Ｉ
ｂ）■、生成物ｌ１１ａとｍｂのあと処理 ■／工程１ａ）混合無水物Ｚ −Ｔｙｒ−混合無水物の
生成Ｅ３３０ｍｇ （１，４ｍｍｏｌ）のＮ、 Ｏ−ノ
ーＺ−チロジンを、１５ｍ１のＤＭＦ中、１６５μｌ
（１，４ｇ＋ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え
て溶解し、１７５μｌのクロル蟻酸イソブチルエステル
と−１５１０で１５分間反応させる。
ａ ）Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＭｅｔ （Ｉ［Ｉ
ｂ）■、生成物ｌ１１ａとｍｂのあと処理 ■／工程１ａ）混合無水物Ｚ −Ｔｙｒ−混合無水物の
生成Ｅ３３０ｍｇ （１，４ｍｍｏｌ）のＮ、 Ｏ−ノ
ーＺ−チロジンを、１５ｍ１のＤＭＦ中、１６５μｌ
（１，４ｇ＋ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え
て溶解し、１７５μｌのクロル蟻酸イソブチルエステル
と−１５１０で１５分間反応させる。
■／工程１ｂ）この中間体１１１ａとｍｂとを、それぞ
れ１５ｍｌＤＭＦに溶かし、それぞれ仕込物■／工程１
ａ）と−１５°Ｃで４時間反応させる。
れ１５ｍｌＤＭＦに溶かし、それぞれ仕込物■／工程１
ａ）と−１５°Ｃで４時間反応させる。
■／工程２．混合無水物の分解・抽出及び水素添加を上
に説明した様に行う。
に説明した様に行う。
合成最終生成物：
Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−％’ａｌ−ＯＮｅｔ 及び
ＴｒｒＰｒｏ−Ｐｈｅ４ａｌ−Ｇｌｕ−α、７−ｄｌＮ
ｅｔを、次いで直接、塔クロマトグラフィー（Ｂｌｏｇ
ｅｌ Ｐ ２）にかけて精製するか又は、酸性エステル
水素添加に付し、分解する。その方法はロノトンニパイ
ヒ外（ホンブーザイラー 物理化学雑誌、３［ｉｌ、
１８３５−１８３９．１９８０ 参照）により説明さ
れている。精製され、アミノ酸分析により調べたペプチ
ッド： Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＲＴｒｙ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｃ１ｕ−ＯＨを次いで、薬学的効果
について調査した。
ＴｒｒＰｒｏ−Ｐｈｅ４ａｌ−Ｇｌｕ−α、７−ｄｌＮ
ｅｔを、次いで直接、塔クロマトグラフィー（Ｂｌｏｇ
ｅｌ Ｐ ２）にかけて精製するか又は、酸性エステル
水素添加に付し、分解する。その方法はロノトンニパイ
ヒ外（ホンブーザイラー 物理化学雑誌、３［ｉｌ、
１８３５−１８３９．１９８０ 参照）により説明さ
れている。精製され、アミノ酸分析により調べたペプチ
ッド： Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＲＴｒｙ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｃ１ｕ−ＯＨを次いで、薬学的効果
について調査した。
その他の本発明によるペプチッドの製造は、上に説明し
た様に行われた。その際、本発明のその他のペプチッド
の製造法は、上述したものと同様の方法で行われたが、
その際所望の配列に対応する、他のＺ−アミノ酸誘導体
（例えば、Ｚ−Ｄ−アラニン又はＺ−Ｄ−バリンが上記
のＺ−Ｌ−プロリンの代わりに）、若しくはアミノ酸エ
ステル（プロリン−メチルエステル、インロイン／−〇
Ｍｅｔ１チロノン−ＯＭｅｔ及びフェニルアラニン−Ｏ
Ｍｅｔ）が使用された。これらペプチッドエステルを、
次いでＣ−末端アミド化のために、常法によりアンモニ
ア分解に付すことができる。
た様に行われた。その際、本発明のその他のペプチッド
の製造法は、上述したものと同様の方法で行われたが、
その際所望の配列に対応する、他のＺ−アミノ酸誘導体
（例えば、Ｚ−Ｄ−アラニン又はＺ−Ｄ−バリンが上記
のＺ−Ｌ−プロリンの代わりに）、若しくはアミノ酸エ
ステル（プロリン−メチルエステル、インロイン／−〇
Ｍｅｔ１チロノン−ＯＭｅｔ及びフェニルアラニン−Ｏ
Ｍｅｔ）が使用された。これらペプチッドエステルを、
次いでＣ−末端アミド化のために、常法によりアンモニ
ア分解に付すことができる。
実施例
２つの本発明のベブチノド（Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
Ｍａｌ−ＯＨ及びＴｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｖ
ａｔ−Ｇｌｕ−ＯＲ）の薬理作用それら２つの物質は、
モルモット回腸の゛心気刺激した筋居間神経道長筋製品
（ＧＰＩ）で、特異的なアヘン作用を示す（ンュルツ及
びボルドシュタイン法； Ｊ、ｐｈａｒ曽ａｃｏｌ
、 Ｅｘｐｔｌ、Ｔｈｅｒ、 １８３．４００．１９７
２参照）。
Ｍａｌ−ＯＨ及びＴｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｖ
ａｔ−Ｇｌｕ−ＯＲ）の薬理作用それら２つの物質は、
モルモット回腸の゛心気刺激した筋居間神経道長筋製品
（ＧＰＩ）で、特異的なアヘン作用を示す（ンュルツ及
びボルドシュタイン法； Ｊ、ｐｈａｒ曽ａｃｏｌ
、 Ｅｘｐｔｌ、Ｔｈｅｒ、 １８３．４００．１９７
２参照）。
結果を次表１に記す。
物質 ＧＰＩＴｒｙ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ ５６．
２Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｇｌｕ
３３．０ノルモフィ７０．１ 表１１本発明による２つのペプチッドのアヘン様作用；
それら数値は、モルモット−腸−製品（ＧＰＩ）の電気
的に誘導された収縮を５０％抑制するに必要な濃度（μ
Ｍ）（ＩＣ５０−値）を示すものである。数値は４回の
測定の平均値である。平均値からの標準偏差は１２％以
下である。ＧＰＩのそれら抑制値は、特異的なアヘン薬
−拮抗体ナロキソンで解消できる、若しくは前処理に際
して封鎖することができる。
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ ５６．
２Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｇｌｕ
３３．０ノルモフィ７０．１ 表１１本発明による２つのペプチッドのアヘン様作用；
それら数値は、モルモット−腸−製品（ＧＰＩ）の電気
的に誘導された収縮を５０％抑制するに必要な濃度（μ
Ｍ）（ＩＣ５０−値）を示すものである。数値は４回の
測定の平均値である。平均値からの標準偏差は１２％以
下である。ＧＰＩのそれら抑制値は、特異的なアヘン薬
−拮抗体ナロキソンで解消できる、若しくは前処理に際
して封鎖することができる。
なお、対応するＤ−Ａｌａ−化合物類はＧＰＩ−製品に
ついて、より強力なアヘン様の効果を示す。
ついて、より強力なアヘン様の効果を示す。
アヘン様の効果はラットに脳室内注射しても観察できる
。
。
Claims (15)
- （１）式 【遺伝子配列があります】 その際、Ｔｙｒはアミノ酸、チロジンを、Ｐｈｅはアミ
ノ酸フェニルアラニンを、Ｖａｌはアミノ酸バリンを、
Ｐｒｏはアミノ酸、プロリンを意味し、ＡはＬ−プロリ
ン又は任意のＤ−アミノ酸であり、Ｂ、ＣおよびＤは、
それぞれ、Ｄ−形又はＬ−形の任意のアミノ酸であるこ
とができ、ＴはＯＨ、ＯＲ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ、ＮＲ＿
２またはＮＨＮＨＲ′であり、その際、式中、Ｒは、場
合により、置換基を有する直鎖または分岐を有するＣ１
−１０−アルキル、アダマンチル、Ｃ１−１０−シクロ
アルキル又はＣ６−８−アラルキル、合目的的にはフェ
ニル、ベンジルまたはフェニルエチルを意味し、またＲ
′は水素、直鎖又は分岐のＣ１−１０−アルキル、シク
ロアルキルまたはＣ６−８−アラルキル、直鎖、分岐ま
たは環状の脂肪族のＣ１−１６−アシル、それらは、場
合により、ＯＨ、ＮＨ＿２、Ｃ１−４−アルコキシまた
はハロ１２で置換されていて良く、場合により、ＯＨ、
ＮＨ＿２、ハロゲン又はＣ１−４−アルコキシにより置
換された芳香族のアシル；直鎖、分岐又は環状のＣ３−
１１の脂肪族のウレタンである、で示される薬理的に活
性のあるペプチッド並びにそれらの薬理的に認容性のあ
る塩。 - （２）Ａ＝Ｌ−プロリン（Ｌ＝Ｐｒｏ）、Ｂ＝Ｌ−グル
タミン酸（Ｌ＝Ｇｌｕ）、Ｃ＝Ｌ−イソロイシン（Ｌ＝
Ｉｌｅ）及びＤ＝Ｌ−チロジン（Ｌ＝Ｔｙｒ）であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲１の薬理的に活性のある
ペプチッド。 - （３）Ａ：Ｄ−アラニン、Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリン
、Ｄ−メチオニン、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン
、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アルギニン、
Ｄ−ヒスタミン、Ｄ−プロリン、Ｄ−ヒドロキシプロリ
ン、Ｄ−リジン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−グルタミン酸、
Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｂ＝Ｌ−グル
タミン酸、Ｌ−チロジン、又はＬ−フェニルアラニン、
Ｃ＝Ｌ−イソロイシン、そしてＤ＝Ｌ−チロジンである
ことを特徴とする特許請求の範囲１及び２のは薬理的に
活性のあるペプチッド。 - （４）ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３は、水素又は１−４Ｃ原子を有するアルキル
基、Ｒ４は水素又はＲ３と共に、エチレン橋、Ｒ５は水
素、１−４Ｃ原子のアルキル基又はＲ６ＣＯ−基、 Ｒ６は飽和又は不飽和で、直鎖又は分岐した１−１７Ｃ
原子を有するアルキル残基、フェニル残基又は７−１２
Ｃ原子を有するフェニルアルキル残基を意味し、その際
、フェニル残基はハロゲン、１−４Ｃ原子のアルキル又
は１−４Ｃ原子のアルコキシからなる１個又は２個の置
換基により置換されていることが出来、その際、Ｒ５−
Ｏ基は▲数式、化学式、表等があります▼ のメタ位又はパラ位にあり、該式中、Ｗは水素、１−５
Ｃ原子のアルキル、３−５Ｃ原子のアルケニル、シクロ
プロピルメチル、チクロブチルメチル、Ｒ６ＣＯ−、Ｈ
−Ｖａｌ、Ｈ−Ａｒｇ、Ｈ−Ｉｙｓ、Ｈ−Ｉｌｅ、Ｈ−
Ｔｙｒ又はＨ−Ｐｈｅを意味する、で示されるＮ−末端
Ｌ−チロジンが存在し、ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ もう１つその際、式中、詳細には Ｒ７は水素、又はｌ−１−４Ｃ原子を有するアルキル、
Ｒ８は水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、１−４Ｃ原
子を有するアルキル基、Ｚは１又は２を意味する、で示
されるフェニルアラニンが存在し、 ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ９は水素、水酸基、１−４Ｃ原子を有するアル
キル−又はアルコキシ基を意味し、 その窒素には１−４Ｃ原子を有するアルキル又はアルコ
キシ基が結合されており、 その環には１個又は多数のケト基が導入されている、で
示されるプロリンが存在している ことを特徴とする特許請求の範囲１−３の薬理的に活性
のあるペプチッド。 - （５）アミノ酸、プロリン、フェニルアラニンが存在し
、また、Ｂ、Ｃ及びＤはデヒドロアミノ酸として存在し
ていることを特徴とする特許請求の範囲１−４の薬理的
に活性のあるペプチッド。 - （６）フェニルアラニンがペプチッドのＮ−末端から数
えて、プチッドの第３番目のアミノ酸位置にＤ−型で存
在していることを特徴とする特許請求１−５の薬理的に
活性のあるペプチッド。 - （７）バリンが第４の位置にＤ−形で存在していること
を特徴とする特許請求の範囲１−６の薬理的に活性のあ
るペプチッド。 - （８）それら作用が中枢神経系に及ぶことを特徴とする
特許請求の範囲１−７の薬理的に活性のあるペプチッド
。 - （９）それらが内分泌の作用をすることを特徴とする特
許請求の範囲１−８の薬理的に活性のあるペプチッド。 - （１０）アヘン様の作用を起こすことを特徴とする特許
請求の範囲１−９の薬理的に活性のあるペプチッド。 - （１１）その作用が心臓系や循環系に及ぶことを特徴と
する特許請求の範囲１−１０の薬理的に活性のあるペプ
チッド。 - （１２）ペプチッドが、構造式： 【遺伝子配列があります】 を有することを特徴とする特許請求の範囲１−１１の薬
理的に活性のあるペプチッド。 - （１３）スレオグロブリンまたは高分子蛋白質にカップ
リングした後、哺乳動物体内に抗体を造る為の抗原とし
て用いられることを特徴とする特許請求の範囲１−１２
の薬理的に活性のあるペプチッド。 - （１４）本発明のペプチッドに対する抗体が体組織又は
体液中のそのものの測定のために使用されることを特徴
とする特許請求の範囲１−１３の薬理的に活性のあるペ
プチッド。 - （１５）特許請求の範囲１−１２に特徴づけられた薬理
的に活性のあるペプチッド及び／又はそれらの誘導体及
び／又はそれらの酸付加塩及び／又は金属錯化合物を含
むことを特徴とする医薬及び動物薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61188348A JPS6344595A (ja) | 1986-08-11 | 1986-08-11 | 薬理的に活性のあるペプチツド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61188348A JPS6344595A (ja) | 1986-08-11 | 1986-08-11 | 薬理的に活性のあるペプチツド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6344595A true JPS6344595A (ja) | 1988-02-25 |
Family
ID=16222048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61188348A Pending JPS6344595A (ja) | 1986-08-11 | 1986-08-11 | 薬理的に活性のあるペプチツド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6344595A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6184208B1 (en) * | 1994-06-29 | 2001-02-06 | Immunotech Developments Inc. | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
| EP2187924A2 (en) * | 2007-09-11 | 2010-05-26 | Mondobiotech Laboratories AG | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| US8270660B2 (en) | 2006-07-03 | 2012-09-18 | Pioneer Corporation | Speaker device and speaker unit |
| US8561838B2 (en) | 2004-05-05 | 2013-10-22 | Nestec S.A. | Capsule loading device for feeding a capsules dispensing machine |
| RU2755232C1 (ru) * | 2020-12-15 | 2021-09-14 | Общество с ограниченной ответственностью "МОПЕКО" (ООО МОПЕКО) | Судозахватное устройство |
-
1986
- 1986-08-11 JP JP61188348A patent/JPS6344595A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6184208B1 (en) * | 1994-06-29 | 2001-02-06 | Immunotech Developments Inc. | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
| US8561838B2 (en) | 2004-05-05 | 2013-10-22 | Nestec S.A. | Capsule loading device for feeding a capsules dispensing machine |
| US9149129B2 (en) | 2004-05-05 | 2015-10-06 | Nestec S.A. | Capsule loading device for feeding a capsules dispensing machine |
| US8270660B2 (en) | 2006-07-03 | 2012-09-18 | Pioneer Corporation | Speaker device and speaker unit |
| EP2187924A2 (en) * | 2007-09-11 | 2010-05-26 | Mondobiotech Laboratories AG | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| RU2755232C1 (ru) * | 2020-12-15 | 2021-09-14 | Общество с ограниченной ответственностью "МОПЕКО" (ООО МОПЕКО) | Судозахватное устройство |
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