JPH0324053A - 付加物―アルデヒドおよびビタミン―ｄ化合物の調製のためのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、付加物一アルデヒド、それを調製する方法、
および前記アルデヒドをビタミン−Ｄ化合物の調製の中
間体として使用することに関する。

本発明は、要約すれば、次の通りである：本発明は、一
般式 Ｈ 式中、Ｒ１ＲｔおよびＲ，は請求項ｌ記載の意味を有す
る、 のビタミン−Ｄ化合物の調製方法。

式中、 Ｒは水素原子またはエーテル化またはエステル化されて
いてもよいヒドロキシ基であり、Ｒ，はエーテル化また
はエステル化されていてもよいヒドロキシ基であり、モ
して２はスルホニル基または一般式 ＼　／　＼ ＮＡ １ Ｃ ＼ ０ の基であり、ここでＡおよびＢは、同一もしくは異なり
、モしてＣ，−Ｃ４アルコキシ基であるか、あるいはＡ
およびＢは一緒になって７エニルイミノ基または０−７
エニレン基を構戊する、 の付加物−アルデヒドに関する。本発明は、また、前記
付加物−アルデヒドを調製する方法および前記アルデヒ
ドをビタミン−Ｄ化合物の調製の中間体として使用する
ことに関する。

ビタミン−Ｄ化合物は強い生物学的活性を有し、そして
カルシウムの代謝が一部分を演ずるすべての場合におい
て使用できることは一般に知られている。数年前、種々
の活性なビタミン−Ｄ化合物は、なお、他の薬物療法的
活性を有しそして、例えば、ある種の皮膚および骨の病
気の処置および細胞の分化に関係する病気に首尾よく使
用できることがことが発見された。したがって、前記種
々の応用のための活性なビタミン−Ｄ化合物の備蓄の処
理は、目的とする応用のためにビタミン−Ｄ化合物の最
良の可能な選択を行うことができるようにすることは最
も重要である。

前述の応用のために問題のビタミン−Ｄ化合物は、次の
通りである：ヒドロキシル化ビタミン−Ｄ化合物、例え
ば、ｌａ−ヒドロキシビタミン−Ｄｓ＊ｔ二はｌσ−ヒ
ドロキシコレカノレシフエロール、２４Ｒ−ヒドロキシ
ビタミン−Ｄ，、１α，２５−ジヒドロキシビタミン−
Ｄ３、２４Ｒ．２５−ジヒドロキシビタミン−Ｄ，、ｌ
α，２４Ｒ−ジヒドロキシビタミン−Ｄｓｓｌσ，２４
Ｒ．２５−トリヒドロキシビタミン−Ｄ３、１σ．２５
−ジヒドロキシビタミン−Ｄ３−２６．２３−ラクトン
、２５−ヒドロキシビタミン−Ｄ，２６．２３−ラクト
ン、２２−オキソーＬａ−ヒドロキシビタミン−Ｄ３、
２２−オキソーｌα，２５−ヒドロキシビタミン−Ｄ，
、２４−オキソ−ｌａ−ヒドロキシビタミン−Ｄ，、２
４−オキソーｌσ．２５−ヒドロキシビタミン−Ｄ，、
ビタミ７　−１）　，化合物（ｌａ−２４−および／ま
たは２５一位置においてヒドロキシル化されている）、
２２−オキソー置換ビタミン−Ｄ３誘導体、および細長
いＣＩ？−側鎖を有するビタミン−Ｄ化合物、例えば、
前記側鎖中に二重結合および／またはヒドロキシ基を有
するか、あるいはもたない２４．２４−ジホモ化合物お
よび２４．２４．２４−トリホモ化合物、ならびにＣ３
−Ｃ．シクロアルキル基を有する関係する結合、例えば
、ｃｌＦ−炭酸ナトリウム中にＣ，．−シクロプロビル
基を有する化合物；この後者のタイプの化合物の例は（
Ｉｓ，１’　Ｅ，３Ｒ，５Ｚ．７Ｅ，２ＯＲ）−９．１
０−セコー２０−（３’−シクログロビルー３′−ヒド
ロキシグログー１′一エニル）−１，３−ジヒドロキシ
プレグナ−５．７．１０　（１９）一トリエンである。

さらに、フッ素化された、ヒドロキシル化されていても
よいビタミン−Ｄ化合物は、それらの生物学的活性のた
めに、重要である。

ビタミン−Ｄ化合物のｌα一位置におけるヒドロキシ基
の導入する普通の方法は、本出願人による欧州特許明細
書７０５８８号に記載されている。

しかしながら、すべての面において満足すべき解決法は
、ビタミン−Ｄ化合物のＣＩ，一側鎖の変更のためにま
だ発見されてきていない。事実、このような側鎖が変更
されたビタミン−Ｄ化合物の調製のための両者の出発物
質は、容易には入手可能または許容されえなくてはなら
なず、そして多工程の調製方法は十分な選択性および効
率で意図する目的に導かなくてはならない。さらに、前
記目的は詳しく定義された物質ではなく、前述の種々の
Ｃａｔ一側鎖が変更されたビタミン−Ｄ化合物であり、
これらから選択を任意に行うことができる。

これが意味するように、調製法はできるだけ大きい数の
異なるビタミン−Ｄ化合物の合戊のために基本的変化な
しに適当である。

活性なビタミン−Ｄ化合物、とくに文献に記載されてい
る活性なビタミン−Ｄ代謝物の合戒方法は、前述の要件
の１つまたはいくつかに関して不満足である。最後に述
べたに関してを満足するために、種々の研究は、側鎖が
変更されたビタミン−Ｄ化合物の合戊において、「多角
的中間体」としてアルデヒドを使用すること、および所
望のｃａｒ一側鎖の構成にアルデヒド官能を使用するこ
とを示唆した。しかしながら、サーモンド（ＳａＩｍａ
ｎｄ）および共同研究者［ジャーナル・オプ・オーガニ
ック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），４３
、ｌ９７８、７９０−７９３］およびクトナー（Ｋｕｔ
ｎｅｒ）および共同研究者［テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２８，
１９８７、６１２９−６１３２１の両者は、接近が困難
であるか、あるいは容易には入手可能ではない出発物質
を使用すると同時に、さらに、「重要な中間体」として
使用すべきアルデヒドは、満足すべき収率で、所望のビ
タミン−Ｄ化合物、とくに２５−ヒドロキシビタミン−
Ｄ代謝物質に転化することができない。アンドリュース
（Ａｎｄｒｅｗｓ）および共同研究者［ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリ−（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、ｉ土、ｌ９８６、４８１９−４８２８］　は、
２５ーとドロキシビタミン−Ｄ代謝物質の合成において
「重要な中間体」としてＣＺ２−アルデヒドを使用し、
ここでビタミン−Ｄの感受性トリエン系は、４−７エニ
ルー１．２．４−トリアゾリン−３．５−ジオンまたは
フタラジン−１．４−シオンとのディールスーアルダー
反応により保護され、ジエノフィルはビタミン−Ｄ分子
のヨウ化ナトリウム６およびｌ９に結合する。しかしな
がら、この方法において、追加の光異性化はビタミン−
Ｄ系の再生に究極的に必要であり、これは高価なな最終
生戊物の損失および前記最終生戊物の汚染を包含する。

　本発明の目的は、ビタミン−Ｄ化合物の調製の中間体
として使用することができ、そして前述の欠点を示さな
いアルデヒドを提供することである。　本発明によれば
、この目的は、プレビタミン−Ｄ誘導体から誘導され、
そして次の一般式を有するＣＺＺ　　アルデヒドを使用
して達戊することができる： Ｈ 式中、 Ｒは水素厚子またはエーテル化またはエステル化されて
いてもよいヒド．ロキシ基であり、Ｒ，はエーテル化ま
たはエステル化されていてもよいヒドロキシ基であり、
そして Ｚはスルホニル基または一般式 Ｏ ／ の基であり、ここでＡおよびＢは、同一もしくは異なり
、モしてＣ．−Ｃ，アルコキシ基であるか、あるいはＡ
およびＢは一緒になって７ヱニルイミノ基または０−フ
ェニレン基を構或する。

プレビタミン−Ｄ化合物は文献において知られている。

ベルズ（Ｖｅｌｌｕｚ）および共同研究者（Ｂｕｔ１．
Ｓｏｃ．Ｃｈ．Ｆｒ．１９４９、５０ｌ）はプレビタミ
ン−Ｄ，をｌ９４９年に既に発見したが、ケベット（Ｋ
ｏｅｖｏｅｔ）ら（Ｒｅｃｕｅｉ１　　７４、１９５５
、７８８−７９２）は１９５５午にこの化合物に関する
論文を発表した。これらの刊行物から、プレビタミン−
Ｄ．はビタミン−Ｄ，からの平衡により得ることができ
るが、再び出発物質に非常に容易に変化することができ
るように思われる。そのうえ、プレビタミン−Ｄ，は結
晶化せず、それゆえほとんど純粋な形態で得ることがで
きない。操作のこの不安定性および困難性は、多分、合
或の目的でプレビタミン−Ｄ化合物に文献において注意
をはどんど向けないようにした原因であった。事実、同
一のことがブレビタミン−Ｄ３の立体異性体、すなわち
、タキステロールに適用され、これは、また、ケベット
（Ｋｏｅｖｏｅｔ）ら（Ｒｅｃｕｅｉｌ７４、ｌ９５５
、７８８−７９２）により論じられている。

グレビタミン−Ｄ２化合物は上のアルデヒドのための出
発物質として使用することができ、この化合物はプレビ
タミン−Ｄ，と同一方法で、すなわち、平衡によりビタ
ミン−Ｄ８化合物から得ることができる。この平衡反応
は温度依存性である；プレビタミン−Ｄオ化合物の形戒
は温度を上昇することによって刺激することができる。

タキステロール，化合物は、また、出発物質として使用
することができる。あるいは、エルゴステロール化合物
を低い温度において照射すると、また、所望のプレビタ
ミン−Ｄ，化合物が生戊する。この分子中に存在するｌ
または２以上のヒドロキシ基を必要に応じて保護した後
、付加は欧州特許明細書７０５８８号に記載されている
ようにしてジ工ノ７イルを使用して実施することができ
る。次レ）で、一般式 のプレビタミン−Ｄ，付加物が形或する。上の付加反応
に適当なジエノフイルは、Ｓ　Ｏ　ｘおよび一般式 Ｏ ／ Ｃ ／　＼ Ｎ　　　　Ａ ■ Ｃ ＼ ０ 式中、ＡおよびＢは上の意味を有する、の化合物である
。最後に述べた式を満足するのべることができる適当な
ジェノ７イルの例は、４一位置において７エニル基によ
り置換されていてもよいｌ．２．４−｝リアゾリンー３
，５−ジオン、１．４−フタラジンージオンおよびジ（
Ｃ１一Ｃａ）アルキルアゾジカルポキシレートである。

簡単な付加物の形威および後の除去が容易であるために
、４−フェニルー１．２．４−トリアゾリン−３．５−
シオン、ジメチノレーアゾジカノレポキンレート、ジエ
チルアゾジカルポキシレートまたは１，４−フタラジン
ージオンはジエノ７イルとして好ましい。所望のビタミ
ン−Ｄ化合物の合或後、ジエノフィル基２は付加物から
容易に除去することができ、ここで、前述のアンドリュ
ース（Ａｄｒｅｗｓ）および共同研究者により合或され
たビタミン−Ｄ付加物と対照的に、立体配置は維持され
そして所望のシスービタミン−Ｄ化合物が直接形或する
。

反応を妨害する付加物中のヒドロキシ基は、付加物の形
戊の前または後に、エーテル化剤またはエステル化剤と
の反応より保護することができる。

適当なエステル化剤は、次の通りである＝２〜５個の炭
素原子を有するアルキルク口ロカーボネート、または芳
香族カルボン酸、１〜４個の炭素原子を有する飽和され
た脂肪族カルポン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、トリ７ルオ口酢酸またはエステル化反応に
適当なこれらの酸の誘導体。不安定なヒドロキシ基をエ
ーテルの形態で保護するために、原理的にはこの目的に
知られている任意のエーテル化剤が適当である：例えば
、トリ７エニルメチルハライド、２．３−ジヒドロビラ
ン、あるいはアルキル基が１〜６個の炭素原子を有する
トリアルキルシリルハライドまたはトリアルキルシリル
エトキシメチルハライド。

この目的に適当なものは、次の通りである：トリメチル
シリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ドまたはトリメチルシリルーエトキシメチルクロライド
、なぜなら、これらのエーテル化剤は保護すべきヒドロ
キシ基と容易に反応してエーテル官能を形戊し、これは
一方において使用する反応条件下に十分に安定であるが
、他方において容易に除去してもとのヒドロキシ基を回
復することができるからである；ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライドは好ましい。なぜなら、１−プチルジメ
チルシリル基は保護基としてきわめてすぐれて安定であ
るからである。

容易に入手可能な原料へのジエノフィルの添加により、
きわめてすぐれて得ることができるプレビタミン−Ｄ２
付加物は一般式ＩＪの付加物であり、ここでＲは水素原
子である。これらの付加物は、ｌ一位置において、好ま
しくはＬａ一位置においてヒドロキシル化された対応す
る化合物に、前述の欧州特許明細書７０５８８号に記載
されている方法により容易に転化することができる。こ
のようにして、Ｒがヒドロキシ基または保護されていて
もよいヒドロキシ基である一般式１１のプレビタミン−
Ｄ，付加物が形或する。もちろん、所望のビタミン−Ｄ
化合物の合戊の第Ｉ段階においてｌ−ヒドロキシ基を導
入することは必要ではない。■−ヒドロキシ置換ビタミ
ン−Ｄ化合物の調製について欧州特許明細書７０５８８
号に記載されているヒドロキシル化反応は、まｔ；、こ
の合成の後の段階において、すなわち、Ｃ１，一側鎖の
構戊により、所望のビタミン−Ｄ化合物が合戊さるとき
であるが、ジエノフィル基Ａを除去する前に、実施する
ことができる。

一般式■のＣ。−アルデヒドは、簡単な方法で、一般式
ＩＩの前述のプレビタミン−．Ｄ　！付加物をｃｚｚ　
　Ｃ２３二重結合に対して選択的な酸化に付すことによ
って調製できることが発見された。このような転化は、
きわめてすぐれた収率で、まずプレビタミン−Ｄ，付加
物をオゾンと、好ましくは有機塩基（例えば、ビリジン
）の存在下に、反応させ、次いで形戒したオゾニドを還
元することによって実施することができる。この転化に
おいて、Ｃ２。における立体配置は維持されるが、匹敵
する転化、例えば、サーモンド（Ｓａｌｍａｎｄ）およ
びソバラ（Ｓｏｂａｌａ）［テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２σ、
ｌ９７７、１６９５−１８９８］に記載されている転化
において、Ｃ２。ＣこおＣナるエビマー化が起こること
は驚くべきこと１こ１よ発見されｔこ　。

式（１）の化合物の生ずるＣ，！−アノレデヒド｛ま、
変化するＣＩ７−側鎖をもつ多数の異なるビタミン−Ｄ
化合物の調製のための、非常に適当な中間体テアル。よ
りとくに，Ｃ，．−アノレデヒド（よ、一般式 式中、 ＲおよびＲ１は上に記載の意味を有し、そして Ｒ，は１〜１４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族ヒドロカルビル
またはヒドロ力ルビルオキシ基であり、前記ヒドロカル
ビルまたはヒドロ力ルビルオキシ基はヒドロキシ基、エ
ーテル基、オキソ官能、３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基、ラクトン基および／またはフッ素原子
から選択されるｌまたは２以上の基で置換されていても
よい、のビタミン−Ｄ化合物を調製するために、一般式
Ｉのアルデヒドを、一般に１系列の反応工程において、
連鎖延長反応に付し、ここでアルデヒド官能を基Ｒ，に
転化し、次いで基２をそれ自体既知の方法において除去
することにより、使用することができる。

ジエノ７イル基２の除去は、簡単な方法で、例えば、プ
ロトン溶媒または非プロトン溶媒またはそれらの混合物
中で、前述の欧州特許明細書７０５８８号に記載されて
いるように、塩基により実施することができる。この目
的に適当な系は、アルコール、例えば、メタノールまた
はｎ−ブタノ？ル中のアルカリ金属ヒドロキシド、不活
性非プロトン性溶媒中の金属水素化物、例えば、水素化
リチウムアルミニウム、あるいはアルコール中のアルカ
リ金属アルコキシドである。ヒドロキシ官能を保護する
基の除去は、また、このような基の除去についてそれ自
体既知の方法において実施することができる。例えば、
保護のシリルエーテル基は、フッ素化合物、例えば、テ
トラブチルアンモニウム７ルオライドで不活性有機溶媒
、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロ７ラン中に
おいて除去することができる。必要に応じて担体、例え
ば、二酸化ケイ素に吸着された、酸による除去は、また
、可能である。

上に示した一般式ＩのＣ！．−アルデヒドは、連鎖延長
反応にきわめてすぐれて適当であることが発見された。

この反応において、所望の側鎖はＣ．において、通常あ
る数の連続的工程において構戊される。このようにして
、問題の０２■−アルデヒドのアルデヒド官能は、グリ
ニャール反応またはウィッティヒ反応を経て基Ｒｔ（式
Ｉ　ｒ　Ｉ）に転化することができる（後の反応の概要
Ａ参照）。グリニャール試薬およびウイツテイヒ試薬は
、−Ｍ式１のＣ０−アルデヒドとの反応にとくに適する
ことが発見された。このようにして、所望の０１，一側
鎖の炭素骨格は、単に、実現することができる。前記側
鎖の変更、例えば、ヒドロキシ基、オキソ官能、７ツ素
原子などの導入は、必要に応じて、引き続く反応におい
て実現することができる。一般式ＩのＣ，，−アルデヒ
ドとの反応に、一般式 Ｐ　ｈ　３Ｐ　−　Ｃ　Ｈ　　　Ｒ　ｓ式中、 ｐｈはフエニル基であり、そして Ｒ，は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和も
しくは不飽和の脂肪族ヒドロカルビル基であり、前記ヒ
ドロカルビル基はｌまたは２以上のエーテル化またはエ
ステル化ヒドロキシ基またはフッ素原子で置換されてい
てもよく、そして１〜１３個の炭素原子を有する、 のウィッティヒ試薬は特に適当である。なぜなら、この
ような試薬はアルデヒドと容易に反応し、そしてアルデ
ヒド中の他の官能を完全に残すからである。

他のとくに適当な連鎖延長反応は、Ｃ０−アルデヒドの
スルホン中間体、好ましくは２２−アリールスルホニル
−２４−ヒドロキシ−置換化合物または２３−アリール
スルホニル−２２−ヒドロキシ−置換化合物への、関係
する化合物についてそれ自体既知の方法における転化、
および引き続く脱スルホニル化反応である。

本発明は、最後に、一般式ＩのＣｔＸ−アルデヒドを中
間体として使用する、上に示した一般式ＩＩＩのビタミ
ン−Ｄ化合物を調製する方法に関する。この方法を実施
するとき、（ａ）上に示した一般式ＩＩのプレビタミン
−Ｄ２付加物を、Ｃ２３−Ｃ！３二重結合に対して選択
的な酸化に、好ましくはプレビタミン−Ｄ，付加物をオ
ゾンと反応させ、次いで形或したオゾニドを還元するこ
とによって、付し、次いで（ｂ）上に示した一般式■の
こうして得られたアルデヒドを、連鎖延長反応に付し、
ここでアルデヒド官能を上記第４項記載の基Ｒ２に転化
し、その後基Ｚをそれ自体既知の方法において除去する
。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

これらの反応は、後記の反応の概要ＢおよびＣに記載さ
れており、化合物の番号はこれらの反応の概要中に示さ
れている。

ヒドへの酸化 （ａ）４０ｍａの量の酢酸無水物を、２００ｍＱの乾燥
ピリジン中の２２．５ｇのビタミン−Ｄ，の溶液に添加
する。この反応混合物を室温において１６時間放置する
。次いで、この溶液を氷水上に注ぎ、そしてｌ２のジエ
チルエーテルを添加する。層の分離後、有機層を水で３
回洗浄し、次レ１で連続的に２Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウ
ム溶液および最後に飽和塩化ナトリウム溶液で中性にな
るまで洗浄した。乾燥および減圧下に蒸発後、残留物が
得られ、これはアソトン中にわずかに溶解する．−２０
℃に冷却すると、所望のビタミン−Ｄ，アセテート（２
３）が２２．３ｇの収量で得られる；融点８８℃。

（ｂ）２２．３ｇの量の生ずるビタミン−Ｄ２アセテー
ト（２）を、ほぼ１００℃の温度においてほぼ４５分間
溶融および保持する。ほぼ３０％はプレビタミン−Ｄオ
アセテートに転化される（ＮＭＲ分析）。冷却後、ｌＯ
．８ｇの転化しないビタミン−Ｄ，アセテートをアセト
ンからの結晶化により回収する。母液は蒸発後１１．４
ｇであり、その６．７ｇはプレビタミン−Ｄ，アセテー
ト（３）である。

（ｃ）９０ｍＱの乾燥ジクロ口メタン中の７．２５ｇの
４−フエニルー１，２．４−トリアゾリン−３．５−シ
オンの溶液を、窒素下にＯ℃において撹拌しながら、３
３０ｍＩ２のジクロロメタン中の、（ｂ）に従い得られ
た、プレビタミン−Ｄ，アセテート（３）の溶液に添加
する；使用するプレビタミン−Ｄ！アセテートの計算量
は１８．１４ｇであり、すなわち、トリアゾリンジオン
の出発量と等モルである。蒸発後、残留物をエタノール
から再結晶化し、次いでプレビタミン−Ｄ，アセテート
および４−フェニル−１．２．４−トリアゾリン−３．
５−シオンの所望の付加物（４）が６５％の収率で得ら
れる。ＮＭＲ分析による同定：融点１２６。３−１２８
℃。

（ｄ）１２ｇの炭酸カリウムを懸濁させた２００ｍ（＋
の乾燥メタノール中の１３．３３ｇの生ずる付加物（４
）の溶液を、４５分間還流させる。

減圧下に蒸発後、残留物を水およびジエチルエーテルの
混合物中に取る。有機層を分離し、連続的に希酸、Ｎ　
ａ　２　Ｃ　Ｏ　ｓ溶液およびＮａＣ　１溶液で洗浄し
、そして乾燥する。溶媒の蒸発およびアセトンからの再
結晶化後、所望のアルコール（５）が１２．０４ｇの収
量で得られる；　ＮＭＲおよびＩＲにより特性決定。

（ｅ）１００ｔｒｌのジメチルホルムアミド中の１２．
０４ｇの生ずるアルコール（５）、１．９８ｇのイミダ
ゾールおよび３．０７ｇのｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライドの溶液を、窒素下に室温において１８時間撹拌
する。次いで、ヘキサンを溶解が完結するまで添加し、
その後ジメチルホルムアミド層をヘキサン層から分離し
、そしてヘキサンで抽出する。一緒にしたヘキサン分画
を連続的にＯ．ＩＮ塩酸、水、重炭酸塩溶液およびＮａ
ＣＩ溶液で洗浄し、そして乾燥する。蒸発およびエタノ
ールから再結晶化後、所望のｔ−ブチルジメチルエ〜テ
ル（６）が、出発アセテート（４）に基づいて計算して
８３％の収率で得られる。ＮＭＲ分析による同定：融点
１４７．４−１４８．５℃。

ブレビタミン−Ｄ，ｔ−プチルジメチルシリルエーテル
および４−７エニルー１．２．４−｝リアゾリンー３，
５−シオンの生ずる付加物（６）は、必要に応じて前述
の欧州特許明細書７０５８８号に記載されているのと同
一の方法で、ｌ一位置において選択的にヒドロキシル化
することができ、ヒドロキシプレビタミン−Ｄ，−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルが形或する。

（ｆ）プレビタミン−Ｄ２ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテルおよび４−フエニルー１，２．４−トリアゾリン
−３．５−ジオンの生ずる付加物を、４０ｇの量で、４
．７ｍＱの乾燥ピリジンを添加した４７０ｍＱの塩化メ
チレン中に溶解する。

−７０〜−７５℃の温度において、オゾンをこの溶液を
通して０．６ミリモルのＯＳ／分の速度で導き、反応は
薄層クロマトグラ７イー（溶離剤：トルエン／アセトン
−９５／５）により追跡する。

１４０分後、オゾンのフラッシュングを中止し、２３ｇ
の亜鉛粉末および１１６ｒｒｌの氷酢酸を−７０〜−７
５℃において添加する。反応混合物を窒素でフラッシュ
ングしながら室温に加熱し、その後この混合物を８分間
還流する。過剰の亜鉛を濾過後、濾液を連続的にＮａＣ
　１溶液、Ｎａ，ＣＯ，溶液、２モルのの水酸化ナトリ
ウム溶液および再びＮａＣ　１溶液で洗浄する。乾燥お
よびシリカゲル力ラム（塩化メチレン／アセトンで溶離
す？）で精製後、所望のＣ■よ−アルデヒド付加物（７
）が２８．０４ｇ　（７８％）の収量で得られる。必要
に応じて、生成物はアセトンからの再結晶化によりさら
に精製することができる。ＮＭＲ分析による同定；融点
１９５．７−１９．７℃。

実施例ＩＩ ２．６ｇのマグネシウムに、すべてのマグネシウムがエ
ーテルで覆われるようのな、十分な量の乾燥ジエチルエ
ーテルを添加する。次いで、ＩＯ．５ｇのグリニャール
試薬に必要な３−クロローｌ，ｌ−ジメチルプ口ビルー
トリメチルシリルエーテルのＩｇを添加する。この反応
はわずかのジブロモメタンの添加により開始し、次いで
ほぼ３８℃の温度において１０ｍ＜１の乾燥ジエチルエ
ーテルのシリルエーテルの溶液の徐々の添加により反応
を維持する。すべてのシリルエーテルの添力ａ後、反応
混合物を撹拌しながら３０分間還流する。

次いで，２０ｍＱの乾燥テトラヒド口フラン中の実施例
Ｉに従い得られたｌｏｇのＣ０−アルデヒド（７）を滴
々添加し、次いで反応混合物を撹拌しながら１５分間還
流する。反応混合物を室温に冷却し、次いで５０ｍＱの
飽和ＮＨ．ＣＩ溶液を添加する。ＮａＣ　ｌ溶液で洗浄
しそして乾燥後、反応混合物を蒸発させ、そして吸着力
ラム（溶離剤：トルエン／アセトン−９　５／５）で分
離する。

所望の生成物（８）が３．１３ｇの収量で得られる。２
５−ヒドロキシビタミン−Ｄ，の調製のために、生成物
（８）をトルエンスルホニルクロライドと反応させ、Ｃ
０−ヒドロキシ基をトシル基に転化する：（９）。所望
のｃｔｙ側鎖のトリメチルシリルエーテルを、ＬｉＡＩ
Ｈ４で乾燥ジエチルエーテル中で還元することによって
形成する：２５−トリメチルシリルオキシープレビタミ
ン−Ｄ，−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルおよび４
−フェニルー１．２．４−トリアゾリン−３．５−ヂオ
ンの付加物（１０）。保護するシリルエーテル基および
ジエノフィル基の除去後、所望の２５−ヒドロキシビタ
ミン−Ｄ，はここから得ることができる。これらの切り
放し反応は、一般に、実施例ＩＶに詳細に記載する。

実施例ＩＩＩ ウィッティヒ反応によるＣ２２−アルデヒド（７）兜叉
ヱ （ａ）実施例ｉに従い得られたＣｔｔ−アルデヒド（７
）を、３．０ｇの量で、ＴＨＦの溶液中で２．９ｇのト
リ７エニルホスフィンおよび４−クロロー２−メチルー
ブテンー２のウィッティヒ塩と反応させる。生ずる生戊
物をジエチルエーテルから再結晶化し、次いで所望のビ
タミン−Ｄ，付加物（１　１）が７９％の収率で得られ
る（比２２一シス／２２−１−ランスーｌ：３）。ＮＭ
Ｒによる同定。

（ｂ）生ずる２２．２４−ジエンービタミン−Ｄ，付加
物を、Ｃ　２ａ一〇　！Ｉ二重結合において、塩化メチ
レンの溶液中でジペンゾイルパーオキシドおよびヘキサ
メチルジシラザンの混合物により選択的にエポキシド化
する。ＮＭＲ分析により、２４．２５−エポキシド（ｌ
２）は２４．２５−エポキシドの立体異性体の混合物か
ら或ることが実証される。２２−エンー２４−エポキシ
ービタミン−Ｄ，付加物（１２）を、フラッシュ力ラム
クロマトグラ７イー（溶離剤：ヘキサン／アセトン−７
／３）により精製する；収率６０％。

＜ｃ）酢酸エチル中のｌ．Ｏｇのエポキシ化合物（ｌ２
）の溶液を、大気圧において水素下に０．２２ｇのラネ
ーニッケルとともに震盪する。

所望の水素化はＮＭＲ分析に従い起こる。２５一ヒドロ
キシビタミン−Ｄ，付加物（ｌ３）は、５０％の収率で
形或する。

エポキシ化合物（ｌ２）とメチルマグネシウムクロライ
ドとのグリニャール反応により、生ずる異性体混合物の
分離後、２５−ヒドロキシビタミン−Ｄ！付加物（ｌ６
）が調製され、これから、実施例ＩＶに記載されている
ように、保護基を除去すると、２５−ヒドロキシビタミ
ン−Ｄ２が得られる。

実施例ＩＶ 保護基の除去による２５−ヒドロキシビタミン−Ｄ３の
調製 （ａ）実施例ＩＩＩに従い得られる２５−ヒドロキシビ
タミン−Ｄ，付加物を、９０ｍ（ｌのアセトニトリル中
に９．８０ｇを溶解し、そしてこの溶液に１５ｍｌ２の
順序フッ化水素酸溶液（４０〜４５％）を添加して脱シ
リル化する。反応混合物を窒素中で室温において３時間
撹拌する。エーテル切り放しを薄層クロマトグラフイー
により追跡する。反応混合物を３００ｍＱの水中に注ぎ
、モしてｌ００ｍＱの塩化メチレンの添加後、有機層を
分離し、連続的に５％のＮａＨＣＯ，溶液およびＮａＣ
Ｉ溶液で洗浄し、そして乾燥する。溶媒の蒸発後、所望
の生成物（ｌ４）をシリカゲルのカラムのクロマトグラ
フイ−（溶離剤：塩化メチレンーアセトン混合物）によ
り精製する：収率８６％。ＮＭＲによる同定。

対応する方法において、実施例ＩＩに従い得られるビス
（シリルエーテル）を脱シリル化し、付加生戊物（１４
）はまた形或する。

（ｂ）　生ずる２５−ヒドロキシビタミン−Ｄｓ付加物
（ｌ４）を、５　０　０ｍｇの量で、２５ｍｌ２のメタ
ノール中に溶解する。２５ｍ１２の１５ＮのＫＯＨ溶液
の添加後、反応混合物を８５℃において２４時間還流す
る。次いで、反応混合物を氷および水の混合物上に注ぎ
、そしてジエチルエーテルで抽出する。連続的にＮａＨ
ＣＯ，溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄後、有機相を蒸発
させ、そして所望の生成物、すなわち、２５−ヒドロキ
シ−ビタミン−Ｄ３（１５）が５０％の収率で得られる
。この生成物をア七トン／水から再結晶化する；融点１
０８．４−１１１．４℃．ＮＭＲ分析による同定。

一４６１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒは水素原子またはエーテル化またはエス テル化されていてもよいヒドロキシ基であり、Ｒ＿１は
   エーテル化またはエステル化されていてもよいヒドロキ
   シ基であり、そして Ｚはスルホニル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、ここでＡおよびＢは、同一もしくは異なり
   、そしてＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基であるか、あるい
   はＡおよびＢは一緒になってフェニルイミノ基またはｏ
   −フェニレン基を構成する、 の付加物−アルデヒド。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ、Ｒ＿１およびＺは請求項１記載の意味を有する、 のプレビタミン−Ｄ＿２付加物を、Ｃ＿２＿２−Ｃ＿２
   ＿３二重結合に対して選択的な酸化に付すことを特徴と
   する、請求項１記載の一般式 I のアルデヒドの製造方
   法。 ３、選択的酸化は、まずプレビタミン−Ｄ＿２付加物を
   オゾンと、好ましくは有機塩基の存在下に反応させ、次
   いで生成するオゾニドを還元することによって実施する
   ことを特徴とする請求項２記載の方法。 ４、請求項１記載の一般式 I のアルデヒドを連鎖延長
   反応に付し、ここでアルデヒド官能を基Ｒ＿２に転化し
   、次いで基Ｚをそれ自体既知の方法において除去するこ
   とを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 ＲおよびＲ＿１は請求項１記載の意味を有し、そして Ｒ＿２は１〜１４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
   分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族ヒドロカルビ
   ルまたはヒドロカルビルオキシ基であり、前記ヒドロカ
   ルビルまたはヒドロカルビルオキシ基はヒドロキシ基、
   エーテル基、オキソ官能、３〜６個の炭素原子を有する
   シクロアルキル基、ラクトン基および／またはフッ素原
   子から選択される１または２以上の基で置換されていて
   もよい、 のビタミン−Ｄ化合物を調製するための、請求項１記載
   の一般式 I のアルデヒドの使用。 ５、請求項１記載の一般式 I のアルデヒドをグリニヤ
   ール試薬またはウィッティヒ試薬と反応させ、次いで請
   求項４記載の基Ｒ＿２の導入後、それ自体既知の方法に
   おいて基Ｚを除去することを特徴とする請求項第４記載
   の一般式IIIのビタミン−Ｄ化合物を調製するための請
   求項１記載の一般式 I のアルデヒドの使用。 ６、請求項１記載の一般式 I のアルデヒドを、一般式 Ｐｈ＿３Ｐ＝ＣＨ−Ｒ＿３ 式中、 Ｐｈはフェニル基であり、そして Ｒ＿３は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和
   もしくは不飽和の脂肪族ヒドロカルビル基であり、前記
   ヒドロカルビル基は１または２以上のエーテル化または
   エステル化ヒドロキシ基またはフッ素原子で置換されて
   いてもよく、そして１〜１３個の炭素原子を有する、 のウィッティヒ試薬と反応させ、次いで請求項４記載の
   基Ｒ＿２の導入後、基Ｚをそれ自体既知の方法において
   除去することを特徴とする、請求項４記載の一般式III
   のビタミン−Ｄ化合物を調製するための請求項１記載の
   一般式 I のアルデヒドの使用。 ７、請求項１記載の一般式 I のアルデヒドを、スルホ
   ン中間体、好ましくは２２−アリールスルホニル−２４
   −ヒドロキシ−置換ビタミン−Ｄ化合物または２３−ア
   リールスルホニル−２２−ヒドロキシ−置換ビタミン−
   Ｄ化合物に転化し、次いで脱スルホニル化し、そして基
   Ｚを生ずる付加物からそれ自体既知の方法において除去
   することを特徴とする、請求項４記載の一般式IIIのビ
   タミン−Ｄ化合物を調製するための請求項１記載の一般
   式 I のアルデヒドの使用。 ８、工程 （ａ）請求項２記載の一般式IIのプレビタミン−Ｄ＿２
   付加物を、Ｃ＿２＿２−Ｃ＿２＿３二重結合に対して選
   択的な酸化に付し、、好ましくはプレビタミン−Ｄ＿２
   付加物をオゾンと反応させ、次いで生成するオゾニドを
   還元し、次いで （ｂ）請求項１記載の一般式 I のこうして得られるア
   ルデヒドを連鎖延長反応に付し、ここでアルデヒド官能
   を請求項４記載の基Ｒ＿２に転化し、その後基Ｚをそれ
   自体既知の方法において除去する、 ことからなることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１記載の意味を
   有する、 のビタミン−Ｄ化合物の調製方法。