PL163128B1 - Sposób wytwarzania adduktu aldehydu PL - Google Patents

Sposób wytwarzania adduktu aldehydu PL

Info

Publication number
PL163128B1
PL163128B1 PL90285592A PL28559290A PL163128B1 PL 163128 B1 PL163128 B1 PL 163128B1 PL 90285592 A PL90285592 A PL 90285592A PL 28559290 A PL28559290 A PL 28559290A PL 163128 B1 PL163128 B1 PL 163128B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
aldehyde
group
vitamin
adduct
reaction
Prior art date
Application number
PL90285592A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285592A1 (en
Inventor
Sebastianus J Halkes
Wilhelmus R M Overbeek
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of PL285592A1 publication Critical patent/PL285592A1/xx
Publication of PL163128B1 publication Critical patent/PL163128B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

S p osób wytwarzania adduktu aldehydu o wzo- rze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub ewentualnie eteryfikowana lub estryfikowana grupe hydroksylowa, R1 oznacza ewentualnie eteryfikowa- na lub estryfikowana grupe hydroksylowa, a Z ozna- cza grupe sulfonowa lub grupe o wzorze ogólnym 4, w którym A i B sa takie same lub rózne i oznaczaja grupy C1-C4-alkoksylowe lub A i B razem tworza grupe fenyloiminowa lub o-fenylenowa, znamienny tym, ze addukt prowitaminy-D2 o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1 i Z maja wyzej podane znaczenia poddaje sie utlenianiu , które jest selektywne dla wia- zania podwójnego C 2 2-C 2 3, przy czym selektywne utlenianie prowadzi sie najpierw przez reakcje addu- ktu prowitaminy-D z ozonem, korzystnie w obecnosci zasady organicznej, a nastepnie przez redukcje utwo- rzonego ozonku. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania adduktu aldehydu stanowiącego związek przejścoowy przy wytwarzaniu związków witaminy-D.
Ogóónie wiadomo, że zw.yzkl witaminy-D maję silne działanie biologiczne i mogę być stosowane w tych wszystkich przypadkach, w których istnieją problemy z metabolimmem wapnia. Kilka lat temu stwierdzono, że różne zwózki aktywne witaminy-D maję dodatkowe działanie faΓmakoterapeutącine a iianowOcie mogę być z powodzeniem stosowane na przykład do leczenia niektórych chorób skóry i kości oraz chorób, związanych z różnicowaniem koi^rek.
Związki witaminy-D o innym działaniu obejmują hydroksylowane związki witaminy-D, na przykład 1-hydroksywitarafną-D2 lub 1 c -hydroksyąhhlθcalcifβrol, 24R-hydrok6ąwltamlnę-D3 1 G& ,25-dihydroksyιotaminęąD3 , 25-tydroksywilaminę-D^ 24R ^S-dik^dro^ywi taminę-DD , 1 ,24R-dlhydΓOksąoltθilnę-D2 , 24R ^S-tr^ydookaywitaminę-D3 , 1 oć ^S-diłrydroks^itaminę-D, -26,23-lakton , 25-hądroksyoitaminę-D, -26,23-lakton, 22-okao-lc/ -hądroksyι^otailf^ęąC^3 , 22~okao-l θί· ,25-dihydroks^itaminę-D2 , 24-okso-l -k^droks^witaminę-D2, 24-okso-l°k,25-dihądroksywitBmlnę-D2, związki witaminy-D2 hydroksylowane w pozycjach 1 c£ -, 24- i/lub 25-, 22-oksa-podstawione pochodne witaminy Dj i związki witaminy-D mające wydłużone Cj7 -łańcuchy boczne takie jak 24,24-dihoio-ioięzkl i 24,24,24-tri0omo-iOlązkl z lub bez podwójnych wiązań i/lub grup hydroksylowych w tych łańcuchach, jak również związane związki witar:ny-C -ające grupę C2-Cg-cyąOoθakilowę, na przykład grupę C24 -cyklopropylową, w bocznym łańcuchu C17· Związkiem tego ostatniego typu jest np. /1S,1 *E,3R,5Z,7E,20R/-9,10-sac o-20-/3 * -cy klop ropy lo-3' -hydroksyprop-1' -enylo/-l, 3—d iyiyrooksypregne-S ,7’ ,10/19/- i men. Ze względu na biologiczną aktywność ważne są fluorowane, ewennualnie -ądroksąlooane związki witaminy-D.
KonwoenJonalną sposób wprowadzania grupy -ąd^oksyloweJ w pozycji 1 ° związ^ ηΠΒϋny-D jest opisany w Europejskim opisie paten^Nym nr 70 5Θ8. Rozwiązanie zadowalające w wielu przypadkach, nie znajduje jednak zastosowania do moOytikacji łańcucha bocznego Cj7 związków witaminy-D.
V. rzeczywistości oba Mt^r].ałą wyjściowe do w^twarzani.a takich związków witaminy-D z modyfikowanym łańcuchem bocznym muszą być łatwo dostępne lub osiągalne a wieloetapowy sposób wytwarzania musi prowadzić do zamierzonego celu z dostateczną selektywnością. Omawiane rozwiązanie nie definiuje szczególnej , określonej substancji lecz różne z^ązki witaminy-D z mooyfikonacym łańcuchem bocznym C17, wśród klrΓyJh dowolnie można przeprowadzić selekc ję. · Wadą omai^nego sposobu jest to, że nie można go zastosować bez istotnąc- zmian dla moożiwie największej liczby różnych związków witaminy-O.
163 12Θ
Metody syntezy aktywnych związków witaminy-D, zwłaszcza aktywnych metabolitów witaminy-D, opisane w ltteraturze są więc niezadowalające z określonych wyżej względów wielu badaczy sugeruje stosowanie w syntezie związków witaminy-D z modyfikowanym łańcuchem bocznym, aldehydu jako uniwersalnego związku pośredniego” i wykorzystanie reaktywności grupy aldehydowej do utworzenia zadanego łańcucha bocznego <©7· Zarówno Salmond 1 współpracownicy /3.Org.Chem. 43, 19713, 790-793/ jak 1 Kutner 1 współpracownicy /Tetrahedron Letters, 28 1987, 6129-6132/ stosują Jednak maaeriały wyjściowe, które są trudno dostępne przy czym aldehydy stosowane jako kluczowe związki pośrednie nie dają się przekształcic z zadowaaającymi wydajnościami w żądane związki witaminy-D. Dotyczy to zwłaszcza metabolitów 25-hydroksywitaminy-D. Andrews i współpracownicy /3.Org.Chem. 51, 1986, 4819-4828/ stosują aldehyd C22 witaminy-D jako kluczowy związek pośredni. w syntezie mθtabolitów 25-hydrokeywitaminy-0, w której wrażliwy układ tmanu witaminy-D jest zabezpieczony w reakcji Oielea-Aldera 4-fenylo-l ^^-trazzolin-S.S-dionmm lub f talazyno-1,4-dionem, przy czym dienofil jest przyłączony w pozycjach 6 1 19 cząsteczki witaminy-D. U metodzie tej dodatkowa fotoizmmeryzacJa konieczna jest dla regθnθnθcji układu witaminy-D, co pociąga za sobą zanieczyszczenie 1 straty drogiego produktu końcowego.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania aldehydu, który może być stosowany jako związek pośredni do wytwarzanie związku witaminy-0 1 który nie wykazuje omówionych wyzaj wad.
Sposobem według wanalazku wytwarza się aldehyd C^ o ogólnym wzorze 1 pochodzącym z pochodnej prowitaminy-D, w którym R oznacza atom wodoru lub ewentualnie eterytkoowaną lub estryiikowaną grupę hydroksylową , Rj oznacza nwentu8rnin eter^yiikw^f^ną lub estryfik grupę hydroksylową 1 Z oznacza grupę sulfony^^^ lub grupę o wzorze ogólnym 4, w którym A 1 B są takie eame lub różne 1 oznaczają grupy C^ -C4 alkoksyoowe lub A 1 B razem tworzą grupę fenyloimnnową lub o-fenyeenową.
Związki prowitaminy-0 są znane w Velluz 1 współpracownicy /Buli.Soc. cn.
Fr. 1949, 501/ odkryli prowiaaminę-O.j juz w 1949 r. podczas gdy Koevoet 1 in. /Recueil 74, 1955, 788-792/ opisali ten związek w roku 1955. Z pubbikacji tych wynika, że prowitaminę-D, można otrzymać z witaminy-O^ lecz można ją bardzo ławo ponownie zmienić w substancję wyjściową. Ponadto prowi^βιωθ-Ο^ nie wyetępuje w poetaci krystalicznej i dlatego prawie niemożliwe jest o trzymanie jej w postaci czystej. Nintroałość i trudność mńfiu^owai^^a stanowi najbardziej prawdopodobną przyczynę, że dotychczas jest tak niewiele publikacji dotyczących związków prowitaminy-D 1 jej syntezy. To samo dotyczy stersoioomeru prowitaminy-D^ , a zwłaszcza tachysterolu, który jest również omawiany przez Koevoeta i in. Recueel 74,
1955, 788-792.
3ako substancję wyjściową do otrzynma aldehydu, stosuje się związek prowi tammy-D^, który to związek można otrzymać ze związku witaminy-C^ w taki sam sposób jak prowitaminę-Dj Reakcja teka jest zalezna od temees^ ti^ry. Tworzenie się związku prowitaminy-C^ można stymulować przez podniesienie tempeestury. 3ako substancję wyjścoową można również stosować Tnchysterolg. Alternatywnie naświetlania związku eygosterolu w niskiej tempera turze prowadzi również do żądanego związku prowitaminy-D^ Po zabezpieczeniu grup hydroksylowych meNelnie obecnych w cząsteczce, reakcję prowadzić z odpowiednim die^i^em, jak opisano to w wymienionym uprzednio Europejskim opisie patemwwym nr 7D 558. Uówczas tworzy się addukt prooltamlny-D2 o wzorze ogólnym 2. Odpowóednimi dienofiiami dla powyższej reakcji przyłączenia są SD2 i związki o wzorze ogólnym 5, w którym A i 0 mają wyżej podane znaczenie. 3ako przykłady odpowiednich dmochii można wymienić 1,2 ,4-tnazolino-3.5-diony, które są podstawione w pozycji 4 przez ewen^s^ie podstawioną grupę fenylową,
1,4-faaazzynodion i diC^ -C4/alkllnzzodlkarboksylany. Ze względu na proste tworzenie adduktu 1 późniejsze ławwe usuwanie. Korzystymi dmnofilami są 4-f e^^l.o-1,2 ,4-m iazolino-3,5-dion, dime tylo-azfdlkarbf ksylan , dietyooazo-dikarboksylan lub 1 ,4-f t saszym dion. Po syntezie żądanego związku witaminy-D, grupa dienofilu Z może być ławo usuwana z adduktu, w
163 128 którym w przeciwieństwie do uprzednio wyi^ienionego adduktu witaminy D i syntetyzowanego przez Andrewsa i współpracowników, konfiguracja przestzzenna utrzymuje się i tworzy się bezpośrednio żądany związek cis-witarniny-D.
Grupy hydroksyoowe w addukcie kolidujące z reakcją mogę byc zabezpieczone przed lub po utworzeniu adduktu przez reakcję z czynnikiem estryiiuuJcyym lub eteryfkuujęcym. Odpowiednim czynnikiem estryfkkuJętym jest alkiZohhZorowęglan o 2 - 5 atomach węgla lub aromatyczny kwas karboksylowy, nasycony altLaBycc^ny kwas karboksylowy o 1 - 4 atomach węgla, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy , kwas trifluoroococwy lub pochodne tych kwasów nadające się do reakcji estryfioowania. W celu zabezpieczenia nietrwałych grup hydroksylowych w postaci eteru, zasadniczo odpowiedni jest dowolny czynnik eteryfikuąący znany do tego celu, na przykład trifenylometylohalogenek, 2,3-dihydropiran lub crlalkiloslllZohalogenek lub trlaiitloslZίloetokyymetyloaaZogenek, których grupy alkiocwe zawierają 1 do 6 atomów węgla. Szczególnie dogodne do tego celu są crymetylzθillZochlorek, c-butylodymetylosllllohhZorek lub crymltylzεllilo-etoStymetyloohlzrek, ponieważ czynniki eteryfkkujęce łatwo reagują z grupą hydroksylową zabezpieczając ję w postaci grupy eterowej, dostateczne trwałej w warunkach reakcji i jednocześnie ławo usuwalnej z odzyskaniem pierwotnej grupy hydroksylowej. Korzystny jest c-butylodlyelytosillZochlorei, ponieważ grupa t-butyZodymltylosililcwa j^st szczególnie odpowiednia jako grupa zabezpieczająca.
Addukty prowitaminy-Dj. które można łatwo uzyskać przez przyłączenie dienofili do łatwo dostępnych surowych maaeriałów stanowią addukty o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza atom wodoru. Addukty ci można ^awo przekształcać w odpowiednie związki hydroksylowane w pozycji 1, korzystnie w pozycji 1 d , sposobem opiesnym w Europejskim opisie patentowym nr 70 588. W ten sposób tworzą się addukty prowiammmyDD.-, o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupę hydroksyIową lub ewennuelnie zabezpieczoną grupę hydroksylową. Oczywiście nie jest konieczne wprowadzenie grupy ^hydroksylowej w tym etapie syntezy żądanego związku witaminy-D. Reakcję hydroksylowam opisaną w EuropejeRmy οριειβ patenoowym nr 70 588 dle wytwarzania l-hydroksy-podetawionych związków witaminy-D, można również prowadzić w późniejszym etapie syntezy, mianowicie gdy przy tworzeniu łańcucha bocznego , syntetyzuje się żądany związek witaminy-D, lecz przed usuwaniem grupy dienofilu A.
Według wynalazku aldehyd C22 ° wzorze ogólnym 1 wytwarza się poddając addukt prowitamny-D^ o wzorze ogólnym 2 utlenianiu, które jest sele^yNne dla wiązania podwójnego C22~C23* Takę konwersję prowadzi się doskonałą wydajnością poddając reakcji najpierw addukt przoilθmlny-D2 z ozonem, korzystnie w obecności zasady organicznej /np. pirydyny/ następnie redukując utworzony ozonek.
Nieoczekiwane stwierdzono, ze w ionwoesJi utrzymuje się konfiguracje pryeetyzenn6 przy Ego· chociaż w porównywalnych konweesjach, na przykład opisanych przez Salmonda 1 Sobala /Tetα8hedΓor Letters 20, 1977, 1695-1698/, ławo następuje epimeryzacja przy C2q.
Otrzymany aldehyd C22 o wzorze ogólnym 1 jest bardzo dogodnym związkiem pośrednimi do wytwarzana dużej lcczby różnych związków witaminy-D z różnymi łańcuchami bocznymi.C^.
W szczególności aldehyd C22 można szozować do wytwarzania zwąązuu t.ltymrny-D o wzorze ogólnym 3, w którym R 1 R^ maję w/zej podane znaczenie a R2 oznacza rozgałęzioną lub nerozgałęzioną, nasyconą lub nienasyconą llflatoyznę grupę hydrzilrbyZowę lub hydΓzkarbyloksyZowę która zawiera 1 do 14 atomów węgla i jest ewen^s^ie podstawiona jedną lub większą ilością grup wybranych z grup hydroksylowych, grup eterowych, funkcji okso, grup cykloalkilowych zawierających 3-6 atomów węgla, grup lakmnowych i/lub atomów fluoru, poddając aldehyd o wzorze ogólnym 1 reakcji przedłużenia łańcucha, zwykle w szeregu kolejnych etapów reakcci. w których funkcja aldehydu przekształca się w grupę R2 1 następnie usuwając grupę 2 w znany sposób.
Usuwanie grupy dilnof^Zowlu 2 można prowadzić w prosty sposób, na przykład zo pomocą zasydy w protrzowym lub aprotonowym rozpuszczalniku polarnym lub mieszaninie takich rozpuszczalników, jak opisano w EuropeJekym opisie patentowyy nr 70 588. Odpowóednimi do tego celu układami są w^dorr^tlenek me^l.u llkalCyrnego w alkoholu, na przykład metanolu lub n-butanolu, wodorek metalu np. glrnowzdorei liw w obojęmym rozpuszczalniku aprotroowyy
163 128 lub alkoholem metalu alkalicznego w alkoholu. Usuwanie grup, które zabezpieczają funkcje hydroksylowe odbywa się w znany sposób. Na przykład zabezpieczaJęce grupy ailileeeeoowe można usuwać przy użyciu zwięzku fluoru, za przykład fluorku tetrabutylommoniwwego w obojęznym rozpuszczalniku organicznym, zo przykład w eterze takim jak tetrahydrofuran. Mozlwwe jest również zostosooanl.e kwasu, ewenti^alnie adslrbowrzego na nośniku, np. dwutlenku krzemu.
Aldehyd o wzorze ogólnym 1 jest ldpowoedni do reakcji przedłużenia łańcucha. W tej reakcji żędany łańcuch boczny tworzy się przy C^7. zwykle w szeregu kolejnych etapów syntezy. W ten sposób funkcję aldehydową aldehydu ^2 można przekształcać w grupę R2 /wzór 1/ przez reakcję Grignorda lub przez reakcję Wittiga, jak pokazano zo Schemacie 1. Wiadomo, że odczynnżki Grigzorda i odczynnżki Gittiga wchodzę szczególnie dogodnie w reakcję z oldehydem C22 o wzorze ogólnym 1. W ten sposób możzo bardzo prosto uzyskać szkielet węglowy zędezego łańcucha bocznego. Mo^y^acje tego łańcucho bocznego, zo przykład wprowadzanie grup hydroksylowych, funkcji okso, otomów fluoru i podobnych możno przeprowadzić w rozie potrzeby w następnej reakcj. Szczególnie dogodny do reokcji z oldehydem C22 o w^t^rze ogólnym 1 jest odczynnik Wittigo o wzorze ogólnym PhjP=CC-RR, w których Ph oznacza grupę fezylowę a R oznacza atom wodoru lub rozgałęzicnę lub zierlzgrłęziozą, zasyilzą lub ziezasycozę aliOBocznę grupę hydro^^ylowę, która jest ewentualnie podstawiona jednę lub większę liczbę e1eryfllowanych lub estryfliow8nyih grup hydroksy iwych lub atomów fluoru i któro zawiera 1 do 13 atomów węgla, ponieważ toki odczynnik ławwo reaguje z aldehydem a izze funkcje w aldehydzie pozostawia nienaruszone.
Inzę szczególnie dogodzę reokcję przedłużenia łańcucha jest konnoes^ aldehydu C?2 do pośredniego sulfonu, korzystnie zwięzku 22-arylosulfoπyll-24-hydrokst-pld8^wionego lub 23-orylosuilonyio-22-tydioksy-pod6taoiozegl, w znany sposób a następnie reakcjo desuliozyyloaπio. Przykłady takich reokcji przedłużenie łańcucha przedstawione jest za Schemacie 1.
Niżej podany przykład I ilustruje sposób według wynalazku. Nummry zoiązkóo podane w przykładzie I występuję za sche^^ci.e 2. Przykłady IJ-IV podozo jedynie w celach informacyjnych. Reakcje tom omawiane i numery coiązków przedstawiono za scheMciie 3.
Przykład I. Sposób wytwarzanie odduktu octanu prowitamizy-D2 i 4-fezylo-1,2,4-1 r o doi zoo-S,-ddoor^u i jego utlenianie do żędazegl aldehydu C22.
/o/ Ilość 40 ml bezwodnika kwasu octowego dodaje się do roztworu 22,5g wn^amizy-02 w 200 ml suchej pirydyny. Mieszaninę reokcyjnę pozostawia się do odetazio w temperaturze pokojowej przez 16 godziz. Następnie roztwór wylewa się do wody z lodem i dodaje 6ię 1 litr eteru etylowego. Po rozdzieleniu warstw, warstwę organicznę przemywa się trzy rozy wodę i następnie kolejno 2 N kwasem solzym, roztworem wodorowęgłazu sodu i za końcu zasyconym roztworem NaCl do zoboui tnienia. Po wysuszeniu i odparowaniu pod umnzejszonym ciśnieniem, otrzymuje się pozostałość, którę rozpuszcza się w niewielkiej ilości acetonu. Po ochłodzeniu do temperatury -20°C otrzymuje się z^^ octoz wLtam.zy-02 /2/ z wydajności 22,3g, o temperaturze topnienie 80 C.
/b/ Ilość 22,3g otrzymanego octanu witaminy-i^ /2/ topi się i utrzymuje w temperaturze około 100°C przez około 45 W przybliżeniu 30;o przekształca się w octoz prowitaminy-D., /analiza MM/. Po ochłodzeniu, odzyskuje się 10,8g πleprzeksctałconego octozu witaminy-D? przez krystalizację z ocetozu. Po odparowaniu uzyskuje się 11.4g cieczy MOi^r^'^ι^1:ej z czego 6,7g stażowi octan prowitamizy-D2 /3/.
/c/ Roztwór 7,25g 4-fenylo-1,2,4-ttiazolino-3,5-dionu w 90 ml suchego dichlocometanu dodaje się w atmosferze azotu i podczas rn.eszoz.ia w temperaturze 0°C do roztworu octanu prowitamizy-C^ /3/ otrzymanego według etapu /b/, w 330 ml dichlorometanu. Obliczona ilość octanu prowitomizy-G,,, którę się stosuje 18,14g, jest to równomolowa ilość z wyjsciowę lloscię ttrazoltlodiozu. Po odparnwanzu, krystalizuje się pozostałość z etazolu i otrzymuje się żędazy addukt /4/ octozu prowitaminy^ i 4-f ezylo-1,2,4-1 r iazolizo-3,5-dionu z wydajzościę 65',ó Identyfikację przeprowadza się za pomocę analizy NMR; temperatura topnienia produktu wynosi ^6^ - 128°C.
163 128 /d/ Roztwór 13,33g otrzymanego czystego adduktu /4/ w 200 ml suchego w którym zawiesza się 12g węglanu potasu, ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę przez 45 minut. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszcza się w mieszaninie wody i eteru etylowego. Warstwę organicznę oddziela się, przemywa kolejno rozcteńcznyyi kwasem, roztworem NagCOj i roztworem NaCl i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji z acetonu, otrzymuje się żędany alkohol /5/ w ilości 12,04g, scharektarzzowany przez NMR i IR.
/e/ Roztwór 12,04g otrzymanego alkoholu /5/, 1,98g imidazolu i 3,70g t-butylodimatyrozSlilochlorku w 100 ml dimetyloZoimamidu mesza się przez 18 godzin w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej Następnie dodaje się heksan at do całkowitego rozpuszczenia, po czym warstwę dimetyloZoimamidl oddziela się od warstwy heksanu i ekstrahuje się heksanem. Połączone frakcje haksanowe przemywa się kolejno 0.1 N kwasem solnym, wodę, roztworem wodorowęglanu i roztworem NaCl i suszy się. Po odparowaniu i krystslizacji z etanolu otrzymuje się zędany eter t-butyΙο-dimetyoowy /6/ z wydajnością 83>ó, obliczoną w stosunku do wyjściowego octanu /4/. Identyfikację przeprowadza się za pomocą analizy NMR; temperatura topnienia produktu wynosi J.47 ,4 - 148,5°C.
Otrzymany addukt t-butylz-diietyro8ililoeteru prowltaminr-O2 i 4-fenylo-l ,2 ,4-tnazo]ino-3,5-dionu /6/ można hydroksylować selektywnie w pozycji 1, eweetualnie w taki sam sposób jak opisano w Europejskim opisie paranoi^ym 70 558, otrzymując addukt t-butylo-dimetyro6sliZoeteru 1-hydroksyprzwltamlnr-O2.
/f/ Otrzymany addukt t-butylo-dimetyroβslilotteru prowitarniny-Dg i 4-feny^-t,2,4-triazolino-3,5-dionu rozpuszcza się w 40g w 470 M chlorku metylenu, do którego dodaje eię 4,7 ml sucha.} puryd-^^ W temperaturze od -70° do -75°C przepuszcza si.ę przez roztwór ozon z szybkością 0,6 limlaitninntę, po czym następuje chromatoggafia cienkowarstwowa /e^uant; toluen/ ^aceton = 95/5/f Przepłukiwanie ozonem przerywa się po 140 minutach i dodaje się 23g proszku elkowego i 116 ml ^dowa^o kwasu octowego w temperaturze -70 do -75°C. ^esz^^ę reakcyjną powooi ogrzewa się do t^peeB^^ pokojowej przy przepłukiwaniu azotem, po czym mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotną przez 8 minut. Po odsączeniu nadmiaru cynku, przesącz przemywa się kolejno i^wworem NaCl, roztworem N82CO3,
M roztworeci wodoootlenku sodu i ponownie rzztworem NaCl. Po wysuszeniu i oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym /eluowenie chlorkom metylenu/aettonefl/, otrzymuje się żądany addukt aldehydu C22/7/ w ilości 28,04g /78%/. W razie potrzeby produkt można dalej oczyszczać przez krystalizację z acetonu. Identyfikację prowadzi się za pomocą analizy NMR; t^peratura topnienia produktu wynosi 195,7-l97,7°C.
Przykład II. Sposób moOifikzwaπla aldehydu C22 za pomocą reakcji Gignarda.
□o 2,6g magnezu dodaje się tak dużo suchego eteru etylowego, aby cały magnez był pokryty eterem, następnie dodaje się lg z potrzebnych 10,5g 3-ehlzro-l1l-dimetyZopΓopylotrnetylzεlliZoeteru dla odczynnika Grignarda. Reakcję rozpoczyna się przez dodanie niewielkiej ilości dibromoetanu, po którym utrzymuje się reakcję stopniowo dodając eter sililowty w r^tworze 10 M suchego eteru et^owecjo w tempera turze okołz 38°C. Po udaniu całej ilości eteru silioowego, mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa się w tempetatlrzt wrzenia pod chłodnicę zwrotną przez 30 minut. Następnie wkrapla się lOg aldehydu C22 /7/ otrzymanego jak w przykładzie I w 20 ml suchego te traty drofuranu , po czym mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Meszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i następnie dodaje się 50 M nasyconego roztworu NH4C1. Po przemyciu roztworem NaCl i «suszeniu, mieszaninę reakcyjną odparowuje się i rozdziela na kolumnie adsorpcyjnej /el^uent: toluen/aceton = 95/5/. Żądany produkt /8/ otrzymuje się w ilości 3,13g. W celu o trzymania 25-hydroksywolaminyrd3, produkt /8/ poddaje się reakcji z chloran tollenosulfonylu, przy czym grupa e22-hrdrzksyIowa przekształca się w grupę tozyloksyoową : /9/. Eter tnmety-losHiowy żądanego łańcucha bocznego g? tworzy się przez redukcję LiAlH4 w suchym eterze et^oNym: addukt t-butylzdlmetyroslliloeteru 25-1rimety łosi liZoksy-prowi t emny-D-j i 4-f eny^1 ,2 ,4-1 nazolino-3,5-dio163 128 nu /10/. Po usunięciu zabezpieczających grup eteru sililowego i grupy dienofilu, otrzymuje się żądaną 25-hydroksyoitaminę-Dj. Te reakcje rozszczepienia szczegółowo przedstawiono o Przykładzie IV.
Przykład III. Sposób modyfikowania aldehydu za pomocą reakcji Wittiga.
/a/ Aldehyd C// P/ otrzymany oedług Przykładu I o ilości 3,0g poddaje się reakcji z 2,9g soli Wittiga trifenylofosfiny i 4-chloro-2-metylo-butenu-2 o roztoorze THF. Otrzymany produkt krystalizuje się z eteru ety^nego i następnie uzyskuje się zędany addukt 22,24-0ι^ no-nitaminy-Oj /11/ z oydajnoscię 79% /soosunek 22-cis/22-trans = 1:3/. Identyfikację prooadzi się za pomocę NMR.
/b/ Uzyskany addukt 22^A-dieno-oitaminy-Oj epoksyduje się selektyonie na oięzaniu podwójnym ^24~^25 ZB PomocS mieszaniny nadtlenku dibenzolu i heksameeylodisilazanu o roztoorze chlorku mmeylenu. Analiza NMR wykazuje że 24^S-epoksyd /12/ stanooi mieszanina stereioomerów 24 ,25-epdksldów. Addukt 22-end-24-0pokeywiyaminy-Oj /12/ oczyszcza się za pomocę szybkiej chrommtoogafii kolumnowej /eluent: heksen/aceton « 7/3/; oydajność 60%.
/c/ Roztoór l ,0g zwięzku epoksydowego /12/ o octanie etylu oytrzęsa się pod ciśnienema: atmosferycznym z 0,22g niklu Raneya o atmosferze wodoru. 2ędane uwodoonienie odbyoa się zgodnie z analizę NMR. Addukt 25-hl0rdkeyoll^mίiy-O3 /13/ tworzy się z wydajnościę 5O%.
Przez reakcję Grignarda zwięzku epoksydowego /12/ z chlorkeem me tyfinomagiezdwle, po oddzieleniu uzyskanej mieszaniny izomerów, otrzymuje się addukt 25-hldrokelWltθmlnl-O2 /16/, z którego po usunięciu grup zabezpieczajęcych, metodę opieanę w Przykładzie IV, otrzymuje się 25-hyOrdksywlyaelnę-O2.
Przykład IV. Spoeób wytwarzania 25-hldrdk3ywlteminy-O, przez usuwanie grup zabezpiaczajęcych.
/a/ Addukt 25-hydrdkelwitammy-O- /13/ otrzymany według Przykładu HI dessliluje się nrzez rozpuszczenie 9,80g o 90 ml acetonitrylu i dodanie do tego roztworu 15 ml wodnego roztworu kwasu lluodowo0drowegd /40-45%/. Mieszaninę reakcyjnę miesza się o temperaturze pokojowej o atmosferze azotu przez 3 godziny. Rozszczepienie eteru następuje przy zastosowaniu chro^Ι£^9Γ3Ι1ι cienkowarstwowej Po wylaniu mieszaniny reakcyjnej do 300 ml wody i dodaniu 100 ml chlorku mseylenu, warstwę organiczną oddziela się, przemywa kolejno 5% rdi^wdI^t^e NaHCO^ i rditwdr^ί^m NaCl i suszy. Po odparowaniu rozpuszczaanika, Zędany produkt /14/ oczyszcza eię przez chrommaogrefię na kolumnie z żelem krzemionkowym /eluent: chlorek metylenu - acetony/; wydajność 86%. Identyfikację przeprowadza się za pomocę analizy NMR.
W odpowiedni sposób bis/eililoeter/ otrzymany według Przykładu H, Oeseliluje się, otrzymujęc również produkt addycji /14/.
/b/ Otrzymany aOduky 25-hyOrokeywiyaeiiy-Oj /14/ rozpuszcza 6ię w ilości 500 mg o 25 ml metanolu. Po dodaniu 25 ml 15 N wodnego roztworu KOH, mieszaninę reakcyjnę ogrzewa się pod chtadni^ iwoynę o temperaturze 85°c przez 24 ^dzinj Następie m^szanlią reata^nę oyleoa się do mieszaniny lodu i wody i ekstrahuje eterem eyydowye. Po przemyciu kolejno rozporem NaHCO, i roztworem NaCl, fazę organicznę odziela się i otrzymuje się końcowy produkt, a Man(^r,it^^f 25-hydrdksy-wltmminą-Dg /15/ z wydajnościę 50%. Produkt można krysteli^wać z αcftdiu/Wody; temperatura topnienia 108,4 - 1ll,4°c; taentyfikacja za ^mocę analizy NMR.
^0
WZOR 1
WZOR 2
163 128
LDA -diizopropyloamina
R -grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową
R5 - hydrokarbyl X - chlorowiec
SCHEMAT 1(2)
163 128
(1) (3)
-ł- s.-o·' I
SCHEMAT 2(2)
163 128
SCHEMAT 3(2) SCHEMAT 3(i)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania adduktu aldehydu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub ewentualnie etery fko<owaną lub estryfkoowaną grupę hydroksylową, Rj oznacza ewentualnie eteryfkowwanę lub estryfkowwany grupę hydroksylową, a Z oznacza grupę sulfonylowy lub grupę o wzorze ogólnym 4, w którym A i B są takie same lub różne i oznaczają grupy -C4 -alkoksylowe lub A i B razem tworzy grupę fenyloimnnowy lub o-fenylenowę, znamienny tym, że addukt prowitaminy-D2 o w^i^rze ogólnym 2, w którym R, Rj i Z maję wyżej podane znaczenie poddaje się utlenianiu, które jest selektywne dla wiyzania podwójnego C22 C23· Przy czym selektywne utlenianie prowadzi się najpierw przez reakcję adduktu prowiteminy-D z ozonem, korzystnie w obecności zasady organicznej , e następnie przez redukcję utworzonego ozonku.
PL90285592A 1989-06-15 1990-06-12 Sposób wytwarzania adduktu aldehydu PL PL163128B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8901513 1989-06-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285592A1 PL285592A1 (en) 1992-01-27
PL163128B1 true PL163128B1 (pl) 1994-02-28

Family

ID=19854839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285592A PL163128B1 (pl) 1989-06-15 1990-06-12 Sposób wytwarzania adduktu aldehydu PL

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5110924A (pl)
EP (1) EP0402982B1 (pl)
JP (1) JP2804606B2 (pl)
AT (1) ATE99676T1 (pl)
AU (1) AU627888B2 (pl)
CA (1) CA2018769C (pl)
CZ (1) CZ286090B6 (pl)
DE (1) DE69005709T2 (pl)
DK (1) DK0402982T3 (pl)
ES (1) ES2062299T3 (pl)
HU (1) HU207992B (pl)
IL (1) IL94702A (pl)
PL (1) PL163128B1 (pl)
RU (1) RU2036904C1 (pl)
SK (1) SK281081B6 (pl)
ZA (1) ZA904539B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5030772A (en) * 1990-02-14 1991-07-09 Deluca Hector F Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives
US5260290A (en) * 1990-02-14 1993-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
CA2062520C (en) * 1991-03-11 1998-08-11 Hector F. Deluca Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds
US5225569A (en) * 1991-08-09 1993-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for precursors to calcitriol and related compounds
US5396727A (en) * 1993-03-22 1995-03-14 Daiwa Seiko, Inc. Casting handle for fishing rod
CH690075A5 (de) * 1995-07-11 2000-04-14 Cerbios Pharma Sa Verfahren zur Herstellung von 9,10-Secocholesta-5, 7, 10 (19)-trienen durch Reduktion der Epoxide.
JP3866509B2 (ja) 2000-12-08 2007-01-10 富士工業株式会社 釣竿用リールシートと、釣竿
US7351869B2 (en) * 2002-11-18 2008-04-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystallization method for purification of calcipotriene

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE19623T1 (de) * 1981-07-17 1986-05-15 Duphar Int Res Verfahren zur herstellung von 1-alpha-hydroxy vitamin d oder 1-alpha hydroxy previtamin d derivaten und previtamin d oder tachysteroladdukten mit geeigneten dienophilen.
EP0078704B1 (en) * 1981-11-02 1987-04-29 Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. Intermediates in the synthesis of vitamin d derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69005709D1 (de) 1994-02-17
CZ292090A3 (cs) 1999-10-13
IL94702A0 (en) 1991-04-15
HU207992B (en) 1993-07-28
EP0402982A1 (en) 1990-12-19
JPH0324053A (ja) 1991-02-01
SK292090A3 (en) 2000-11-07
US5110924A (en) 1992-05-05
DK0402982T3 (da) 1994-02-14
DE69005709T2 (de) 1994-05-19
CZ286090B6 (cs) 2000-01-12
AU5698290A (en) 1990-12-20
RU2036904C1 (ru) 1995-06-09
HUT54634A (en) 1991-03-28
ES2062299T3 (es) 1994-12-16
CA2018769C (en) 2001-12-18
IL94702A (en) 1994-10-07
CA2018769A1 (en) 1990-12-15
HU903818D0 (en) 1990-11-28
SK281081B6 (sk) 2000-11-07
EP0402982B1 (en) 1994-01-05
AU627888B2 (en) 1992-09-03
PL285592A1 (en) 1992-01-27
ZA904539B (en) 1991-03-27
ATE99676T1 (de) 1994-01-15
JP2804606B2 (ja) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2272721C (en) Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin d analogs, and other compounds
FR2555173A1 (fr) 25-oh previtamine d2 et 5,7-diene 25 hydroxyle correspondant
PL170728B1 (pl) Sposób wytwarzania estrów 13,14-dihydro-15(R)-17-fenylo-18,19,20-trinor-PGF2a PL PL PL PL PL PL
JP2003531148A (ja) 保護されていない７−α−ヒドロキシ基を有する中間体を使用する、７−α−ヒドロキシ３−アミノ置換ステロイドの調製のためのプロセス
PL163128B1 (pl) Sposób wytwarzania adduktu aldehydu PL
WO1995010266A1 (fr) Inhibiteur de synthese de monoxyde d&#39;azote
CA3136913A1 (en) Improved, cost effective process for synthesis of vitamin d3 and its analogue calcifediol from ergosterol
EP0080381B1 (en) Homobrassinolide, and its production and use
JPS5823660A (ja) １α―ヒドロキシビタミンＤまたは１α―ヒドロキシ―プレビタミンＤ化合物の製造方法
EP0084199B1 (en) Method of preparing delta 5,7-steroids
JPH0586090A (ja) １７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンの合成における新規な中間体
DE3711772A1 (de) 4- und 15-disubstituierte 4-androsten-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung
KR980009258A (ko) 키랄 숙신산 유도체의 제조 방법
US4046760A (en) Process for preparing 1-α-hydroxy cholesterol derivatives
US5030626A (en) Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same
Daniewski et al. Synthesis of the Ring d‐Building Block of (24S)‐24‐Hydroxy Vitamin D3 from Menthol, I
US4105660A (en) Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5,7-dien-25-one
JP2953665B2 (ja) ステロイド誘導体の製造方法
JP3105973B2 (ja) 活性型ビタミンｄ誘導体の製造法
JPH047755B2 (pl)
HU180930B (en) Process for producing ester-derivatives of halogenovincaminic acid
JPH0912594A (ja) ステロイド骨格を有する化合物類及びそれらによるゴキブリ拘束物質の製造方法ならびにステロイド骨格を有する新規化合物
JPH05339230A (ja) 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法
JPH0296592A (ja) ２０−メチル−２１−ヒドロキシプレグナン誘導体
BE692053A (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070612