JPH03240785A - 新規なイソクマリン誘導体とその製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な新規なイソクマリン誘導体
に関するものである。

〔従来の技術〕

食生活の欧米化に伴い近年糖尿病患者が激増し、その治
療対策は急務となっている。糖尿病治Ｉ！！薬としては
従来よりインシュリンや血糖降下剤が広く用いられてい
るが、糖尿病は単なる糖代謝異常のみならず種々の合併
症を随伴する疾患であるため、前記の薬物のみでは不十
分である。

網膜症、白内障、神経障害、腎症等の糖尿病に於ける各
種合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポ
リオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目
されている。このポリオール経路の第一段階であるアル
ドース・ポリオール間の変換を触媒する酵素をフルドー
ス還元酵素といい、この酵素がポリオール経路の律速酵
素と考えられている。このアルドース還元酵素を阻害し
、ソルビトールの産生や蓄積を低下させることにより、
前述のごとき糖尿病合併症の予防や治療が可能であるＣ
Ｒ，Ｇ、シュジルご７シ工等二ニューイングランド・ジ
ャーナル・オブ・メディスン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇ、Ｊ、Ｍ
ｅｄ、）、　３０８巻、１１９〜１２５頁（１９８３）
：Ｊ、Ｈ，キノシタ等二メタボリズム　（Ｍｅｔａｂ、
ｏｌ　１ｓｓ）、２　８巻（１）、４６２〜４６９　頁
（１９７９）　　。２ 〔発明が解決しようとする諜ｓ二 本発明の目的は上記のようなアルドース還元酵素を阻害
するのに有用な薬剤を提供することにある。

（！題を解決するための手段〕 のイソクマリン誘導体がアルドース還元酵素阻害剤とし
て有効であることを見出し本発明に到達した。

本発明はすなわち一般式（Ｉ） （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は水素原子、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はカルボキシ
メトキシ基を表わし、Ｘ　Ｉ　、　Ｘ　ｔは水素原子。

低級アルキル基、フェニル基、低級アルキルオキシメチ
ル基、低級アルキルチオキシメチル基、フェノキシメチ
ル基、フェニルチオキシメチル基。

カルボキシメトキシメチル基又はカルボキシメチルチオ
キシメチル基を表わす。但しＲ’−Ｒ’及びｘ　Ｉ　、
　ｘ　２において少くとも１つはカルボキシメトキシ基
、カルボキシメトキシメチル基又はカルボキシメチルチ
オキシメチル基である。）で示されるイソクマリン誘導
体もしくはその塩であり、これらを有効成分として含有
するアルドース還元酵素阻害剤である。本発明イソクマ
リン誘導体は次のようにして製造することができる。

すなわち一般式（ｎ） オキシ基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニルメ
トキシ基、又はＳｌとＳｔもしくはＳｔと８３とが一緒
になって形成されるジフェニルメチレンジオキシ基を表
わし、Ｙ　ｌ　、　Ｙ　！は水素原子。

低級アルキル基、フェニル基、低級アルキルオキシメチ
ル基、低級アルキルチオキシメチル基、フェノキシメチ
ル基、フェニルチオキシメチル基。

アルコキシカルボニルメトキシメチル基又はアルコキシ
カルボニルメチルチオキシメチル基を表わす。但しｓ　
Ｉ　−ｓ　４の中の少くとも１つはヒドロで示されるイ
ソクマリン誘導体とハロゲを酢酸エステルとを反応させ
た後、加水分解や脱ベンジル化を行うか又は、 一般式（Ｉ［［） （式中ｓ’、ｓ”、ｓ３．ｓ’は水素原子、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アシル（式中
ＴＩ、　ＴＩ、　Ｔ３．　Ｔ４は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基、ヘンシルオ
キシ基、アルコキシカルボニルメトキシ基、又はＴＩと
ＴＺもしくはＴＺとＴ３とが一緒になって形成されるジ
フェニルメチレンジオキシ基を表わし、Ｚ　ｌ　、　Ｚ
　ｔは水素原子、低級アルキル基。

フェニル基又はモノハロゲノメチル基を表わす。

但しＺｌ、Ｚｌの中の少くとも１つはモノハロゲノメチ
ル基である。） で示されるイソクマリン誘導体をグリコール酸エステル
又はチオグリコール酸エステルと反応させた後、加水分
解や脱ベンジル化を行うことによって得られる。

なお本明細書において「低級」なる語は、この語が付さ
れた基の炭素数が６個以下、好ましくは４個以下である
ことを意味する。

本発明化合物の原料となる一般式（Ｉｆ）化合物及び一
般式（ＩＩＩ）化合物は合成反応によって製造すること
ができる。

〔参考文献　Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、１９５４．３６１
７〜３６２５．　Ｊ、１ｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、４１（１２）、８２１〜９（１９６４）、　　特開昭
５０−１６０２７４．特開昭５２−１４８０７９゜特開
昭５４−１９９７９　、　Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、Ｃｈｅｍ
、１９Ｂ（２）。

１５８　〜１５９（１９８０）、　　　Ｃｈｅｓ、Ｐｈ
ａｒｍ、Ｂｕｌｌ、２９（９）２４９１〜２４９５　（
１９８１）　、等） 一般式（ＩＩ）化合物とハロゲノ酢酸エステルを反応さ
せて一般式（１）化合物を合成するには、通常の方法で
行われる。例えばアセトン中、炭酸カリウムとブロム酢
酸エチルとを用いて反応すると一般式（１）化合物のエ
ステルが得られる。

また一般式（Ｉ［［）化合物とグリコール酸エステル又
はチオグリコール酸エステルを反応させて一般式（１）
化合物を合成するには、通常の方法で行われる０例えば
アセトン中、炭酸カリウムとグリコール酸エチル又はチ
オグリコール酸エチルとを用いて反応すると一般式（Ｉ
）化合物のエステルが得られる。

得られた一般式（Ｉ）化合物のエステルを酢酸中、水又
は鉱酸により加水分解すると遊離酸すなわち一般式（１
）化合物となり、これを無機塩基でｐＨ９付近に調製す
ることにより、一般式（【）化合物の無機塩になる。

これらはいずれも公知の方法、例えば濃縮、乾固その他
の方法で単離し、再結晶で精製することができる。ここ
で用いる鉱酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、無機塩基としてはナト
リウム、カリウム。

リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩。

重炭酸塩又は水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、
重炭酸アンモニウム等が挙げられる。

一般式（１）で示される化合物もしくはその塩を有効成
分とするアルドース還元酵素阻害剤は、通常用いられる
キャリアーを用い、常法にしたがって錠剤、カプセル剤
、注射剤、散剤、丸剤、顆粒剤、坐剤２点眼剤等に使用
してもよい。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明の化合物、その製造方法及び
アルドース還元酵素阻害作用を詳しく説明するが、本発
明は下記実施例に限定されるものではない。なお各実施
例中における生ｔｃＳの融点はいずれも未補正である。

参考例１ ４−メチル−５，６−シフエニルメチレンジオキシー７
−ヒドロキシイソクマリン３．７２　ｇ（０，０１モル
）、ブロモ酢酸エチル１．８４　ｇ（０，０１１モル）
及び無水炭酸カリウム６．９１ｇ（０，０５モル）をア
セトン３００ｍｌに加えて撹拌下、８時間加熱還流する
。冷却後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して得られる
残渣をベンゼン／ヘキサンで再結晶すれば融点１１９〜
１２１　”Ｃの結晶（第１表１−１化合物１）４．３５
ｇが得られる。

参考例２ 参考例１と同様の手法で第１表１−１化合物２〜４．第
１表１−２化合物Ｉ〜４及び６が得られる。

参考例３ ４−ブロモメチル−５，６，７−１−リメトキシイソク
マリン３．２９　ｇ　（０，０１モル）、チオグリコー
ル酸エチル１．３２　ｇ　（０，０１１モル）及び無水
炭酸カリウム６．９１　ｇ　（０，０５モル）をアセト
ン３００ｍｌ中に加えて撹拌下、８時間加熱還流する。

冷却後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して得られる残
渣をベンゼン／ヘキサンで再結晶すれば融点７１〜７３
℃の結晶（第１表１−３化合物１）３．４３ｇが得られ
る。

参考例４ 参考例３と同様の手法で第１表１−３化合物２が得られ
る。

参考例５ ４−メチル−５，６−シヒドロキシー７−ヒドロキシイ
ソクマリンの７−グリコール酸（第２表−ｌ化合物１）
　２．６６　ｇ　（０，０１モル）をアセトン１６０ｍ
ｌ１に溶かしジメチル硫酸５．６８ｇと無水炭酸カリウ
ム１４ｇを加えて８時間加熱還流する。

反応後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮する。残渣をベ
ンゼン／ヘキサンから再結晶すると融点１０５〜１０７
℃の結晶（第１表１−１化合物５）２、２７　ｇが得ら
れる。

参考例６ 参考例５と同様の手法で第１表１〜１化合物６７、第１
表１−２化合物５及び第１表１−３化合物３が得られる
。

実施例１ ４−メチル−５，６−シフエニルメチレンジオキシー７
−ヒドロキシイソクマリンの７−グリコール酸エチル（
第１表−１化合物１）４．５８ｇを酢酸４６ｍ１中で濃
塩酸４．５　ｍ　ｌを加え９５〜１００℃に６時間保つ
。次いで溶媒を減圧留去し得られる残渣をアセトン／水
で再結晶すると融点２６３〜２６６℃の結晶（第２表−
１化合物ｌ）２、４２　ｇが得られる。

実施例２ 実施例１と同様の手法で第２表−１化合物２〜７、第２
表−２化合物１〜６及び第２表−３化合？１１〜３が得
られる。

このようにして得られた一般式（Ｉ）化合物のエステル
の物性値を第１表に、一般式（Ｉ）化合物の物性値を第
２表に示す。また一般式（１）化合物のアルドース還元
酵素阻害活性はＩＣ１ｏで第２表に併記する。

〈アルドース還元＃素阻害作用〉 ７適齢のつ・ｆスター（Ｗｉｓｔｓｒ）系１注ラツトを
エーテル麻酔下に犠殺し、直ち二こ水晶体を摘出した。

水晶体は１．０ｍＭ　　２−メルカプトエタノール及び
１．ＯｍＭ　　ＮＡＤＰ（酸化型　ｎｉｃｏｔｉｎａｍ
ｉｄｅ　ａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　
ｐｈｏｓｐｈａｔａ）を含む１００ｍＭ　　ナトリウ二
−カリウムーリン酸緩衝１（ｐＨ６，８＞にてホモジナ
イズ５た。ついで１２．０００ｒｐｍで１５分間遠心分
離５、その上清をアルドース還元酵素活性測定の検体と
した。

また以上の操作はすべて４°Ｃで行い検体シよ一８０℃
で保存した。

アルドース還元酵素の活性の測定；よりドア（ＫＡＤＯ
Ａ）らの方法〔Ｂｉｏｐｈｙｓｊｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　８　（１９７８）　８１−８５参照］に準して
行った。すなわち補酵素として０．１ｍＭ　　ＮＡＤＰ
Ｈ（還元型ｎｘｃｏｔｔｎａｎ＋ｉｄｅ　ａｄｅｎｉｎ
ｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
及び基質として２．０ｍＭ　　ＤＬ−グリセルアルデヒ
ドを含むｌｏＯｍＭ　　ナトリウム−カリウムノン酸援
衝’ｅ　（ｐ　Ｈ６，２）　９７０μｌに、本発明化合
物の各ｌｌ濃度溶液１０μｌを添加し、ついで上記検体
２０μβを加え、２５℃で反応を行った。

対照として基質のみを欠いたものを用い、３４０ｎｍに
おいて吸光度の減少を２００秒間測定した。

また、試料溶液を加える代わりに溶媒のみを加えて、上
記と同様に反応させ測定したものをコントロール値と５
た。吸光度の測定はＵＶ−２６０（株式会社島津製作所
Ｍ）を用いた。その結果、第２表に示したように本発明
の新規化合物はアルドース還元酵素に対し表記の阻害活
性を有するものである。

〈急性毒性〉 上記各側で得られた一般式（Ｉ）化合物の経口投与での
急性毒性試験をｄｄｙ系マウス（体重２３〜２５ｇ）を
用いて行ったところ、２ｇ／ｋｇの経口投与でも死亡例
は認められなかった。

（以下余白） 〔発明の効果〕 以上の結果から明らかなように、本発明の新規イソクマ
リン誘導体はアルドース還元酵素阻害作用を有し、かつ
安全性の高い糖尿病性合併症治療薬として有用である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は水素原子、低
   級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はカ
   ルボキシメトキシ基を表わし、Ｘ＾１、Ｘ＾２は水素原
   子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルキルオキシ
   メチル基、低級アルキルチオキシメチル基、フェノキシ
   メチル基、フェニルチオキシメチル基、カルボキシメト
   キシメチル基又はカルボキシメチルチオキシメチル基を
   表わす。但しＲ＾１〜Ｒ＾４及びＸ＾１、Ｘ＾２におい
   て少くとも１つはカルボキシメトキシ基、カルボキシメ
   トキシメチル基又はカルボキシメチルチオキシメチル基
   である。）で示されるイソクマリン誘導体、もしくはそ
   の塩。
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｓ＾１、Ｓ＾２、Ｓ＾３、Ｓ＾４は水素原子、低
   級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アシ
   ルオキシ基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル
   メトキシ基又はＳ＾１とＳ＾２もしくはＳ＾２とＳ＾３
   とが一緒になって形成されるジフェニルメチレンジオキ
   シ基を表わし、Ｙ＾１、Ｙ＾２は水素原子、低級アルキ
   ル基、フェニル基、低級アルキルオキシメチル基、低級
   アルキルチオキシメチル基、フェノキシメチル基、フェ
   ニルチオキシメチル基、アルコキシカルボニルメトキシ
   メチル基又はアルコキシカルボニルメチルチオキシメチ
   ル基を表わす、但しＳ＾１〜Ｓ＾４の中の少くとも１つ
   はヒドロキシ基である。） で示されるイソクマリン誘導体をハロゲン酢酸エステル
   と反応させた後、加水分解させるか又は脱ベンジル化反
   応を行うことを特徴とする請求項（１）に記載の一般式
   （ I ）化合物の製法。
3. （３）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｔ＾１、Ｔ＾２、Ｔ＾３、Ｔ＾４は水素原子、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基、ベ
   ンジルオキシ基、アルコキシカルボニルメトキシ基又は
   Ｔ＾１とＴ＾２もしくはＴ＾２とＴ＾３とが一緒になっ
   て形成されるジフェニルメチレンジオキシ基を表わし、
   Ｚ＾１、Ｚ＾２は水素原子、低級アルキル基、フェニル
   基又はモハロゲノメチル基を表わす。但しＺ＾１、Ｚ＾
   ２の中の少くとも１つはモノハロゲノメチル基である。 ） で示されるイソクマリン誘導体をグリコール酸エステル
   又はチオグリコール酸エステルと反応させた後、加水分
   解させるか又は脱ベンジル化反応を行わせることを特徴
   とする請求項（１）に記載の一般式（ I ）化合物の製
   法。
4. （４）請求項（１）に記載の一般式（ I ）で示される
   イソクマリン誘導体もしくはその塩を有効成分とするア
   ルドース還元酵素阻害剤。