JPH0324094A - 有機ゲルマニウム化合物、その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な有機ゲルマニウム化合物及びその塩、こ
れらの製法並びに薬剤組或物としての用途に係る． （従来の技術及びその問題点〉 有機ゲルマニウム化合物は種々の薬理活性を示すために
、近年著しい注目を集めるに至っており、種々の研究報
告がなされている． 例えば、式 （式中、Ｅｔはエチル基を意味し、Ｍｅはメチル基を意
味する〉 にて示される化合物（本技術分野においてはｒ　Ｙ−９
５７７　，として知られている）は抗炎症作用を有する
ことが報告されており　（特開昭５６−４５４９２、９
９４１８、９９４９１及び１０８７０ｇ公報）、又式 （式中、Ｅｔ及びＭｅは前記の意味を有する）にて示さ
れる化合物（本技術分野においては「スビロゲルマニウ
ム」と称されている）は制癌作用を有していることが報
告されている［　ｒ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓｇ、第４２巻
、第２８５２頁（１９８２年）］．一方、本発明者等も
従来から有機ゲルマニウム化合物に関する研究を行って
きており、３−オキシゲルミルブロビオン酸誘導体が優
れた免疫調整作用を有していることを報告している　（
特開昭６１−　　１５１１２３）． このように、種々の有機ゲルマニウム化合物について種
々の薬理活性が報告されているにも拘らず、これらの有
機ゲルマニウム化合物の構造と薬理活性との相関関係乃
至有機ゲルマニウム化合物が薬理作用を発現する作用機
序について完全には解明されるに至っていないのが実情
である。

（発明の目的） 上記の従来技術及び本発明者等の経験によれば、有機ゲ
ルマニウム化合物は、その構造が異なると薬理活性の種
類や程度に著しい差異が生じるようである．このことは
、逆説的に云えば、従来のものとは構造の異なる新規な
有機ゲルマニウム化合物を調製し且つその薬理作用を検
討すれば、構造と薬理活性との相関乃至薬理作用発現の
作用機序解明に寄与するのみならず、新たな薬理作用や
自体周知の薬理作用であっても活性の増強を期待できる
ことを意味している． 従って、本発明の基本的な目的は、種々の且つ優れた生
理活性を示す新規な有機ゲルマニウム化合物を提供する
ことにある。

本発明の付随的な目的は、このような有機ゲルマニウム
化合物の製法を提供することにある．（目的を達戒する
ための手段及び作用）本発明者等は、優れた生理活性を
示す新規な有機ゲルマニウム化合物を開発するために鋭
意検討を重ねた結果、分子内にスルホン酸残基を有する
有機ゲルマニウム化合物が好ましいことを見い出して本
発明を完成する至った． この有機ゲルマニウム化合物とは、式 （式中、Ｒｌ．Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素原
子、置換基を有していることのできる低級アルキル基又
は置換基を有していることのできるフェニル基を意味し
、ｎは２又はそれ以上の整数を意味する〉 にて示される化合物及びその塩である．上記の化合物に
関して、置換基を有していることのできる低級アルキル
基の具体例としてはメチル、エチル、プロビル、イソプ
ロビル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
、ベンチル、ヘキシル基等の炭素数１−６の直鎖状又は
枝鎖状飽和炭化水素残基、フルオロメチル、クロロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロ
エチル、クロロエチル、プロモエチル、ジフルオ口エチ
ル、ジクロロエチル、トリフルオロエチル、トリクロロ
エチル、フルオロブロビル、クロロプロビル、ジフルオ
ロブロビル，トリフルオロプロビル基等のハロゲノアル
キル基、ベンジル基、０−クロロベンジル、ｍ−クロロ
ベンジル、ｐークロロベンジル、Ｐ−ニトロベンジル、
ｐ−メトキシベンジル基等の置換ベンジル基等を例示す
ることができる．一方、置換基を有していることのでき
るフェニル′基の具体例としてはフェニル、２−クロロ
フエニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フ
ルオロフェニル、２−プロモフェニル、３−プロモフェ
ニル、４−プロモフエニル、２，３−ジクロロフェニル
、２，４−ジクロロフェニル、２．５−ジクロロフェニ
ル、２．６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェ
ニル、３．５−ジクロロフェニル、２．３−ジフルオロ
フェニル、２．４−ジフルオ口フェニル、２．５−ジフ
ルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３．４
−ジフルオ口フェニル、３．５−ジフルオロフェニル、
２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、２．３−ジヒドロキシフェニル
、２，４−ジヒドロキシフェニル、２．５−ジヒドロキ
シフェニル、２．６−ジヒドロキシフェニル、３．４−
ジヒドロキシフェニル、３．５−ジヒドロキシフェニル
、２−メトキシフェニル、３−メトキシフエニル、４−
メｌ・キシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２
，４〜ジメトキシフェニル、２．５−ジメトキシフェニ
ル、２．６−ジメトキシフェニル、３，←ジメトキシフ
ェニル、３．５−ジメトキシフェニル基等のようにフェ
ニル環上に置換基としてのハロゲン原子、水酸基、アル
コキシ基等を１−３個有するフェニル基を例示すること
ができる． 上記の有機ゲルマニウム化合物の塩としてはナトリウム
、カリウム、カノレシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、
銅、銀等の金属との塩、アンモニアとの塩、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、メグルミン、ジシクロヘキシルアミン、ペンジル
アミン等の有機塩基との塩、リジン、アルギニン、オル
ニチン、ヒスチジン、トリプトファン、オキシリジン、
オキシアルギニン、ホモアルギニン等の塩基性アミノ酸
との塩を例示することができる．本発明方法によれば、
上記の有機ゲルマニウム化合物及びその塩は、式 Ｘ，ＧｅＨ （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する）にて示されるト
リハロゲルマンと式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有す
る） にて示される硫化エチレン誘導体とを反応させ、得られ
る式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ４及びＸは前記の意味を
有する） にて示される２−トリハロゲルミルエタンチオール誘導
体を酸化し、得られる式 （式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒｓ　及Ｕ　Ｒ４　及びＸｌｉＴ
ｉｌ記の意味を有する〉 にて示される２−トリハロゲルミルエタンスルホン酸誘
導体を加水分解させ、次いで必要に応じて塩に変ずるこ
とにより製造することができる．この製法において、ト
リハロゲルマンと硫化エチレン誘導体との反応は溶媒の
存在下又は不在下にＯ　−　８０℃、好ましくは室温に
おいて攪拌することにより実施することができる． この場合に生戒する２−トリハロゲルミルエタンチオー
ルを単離する必要性はなく、直ちに次の工程である酸化
処理に移行することができ、これによって２−トリハロ
ゲルミルエタンスルホン酸誘導体に変ずることができる
．この場合の酸化処理は、慣用の酸化剤、例えば過酸化
水素、有機過酸、ベルオキソ硫酸、過マンガン酸カリウ
ム、クロム酸、硝酸、臭化水素、次亜塩素酸塩、次亜臭
素酸塩、過酸化窒素、超酸化カリウム、ジメチルスルホ
キシド等を用いることにより容易に実施することができ
る．酸化剤として過酸化水素を用いるのが殊に好ましく
、この場合に反応は中性、酸性及びアルカリ性の如何な
る条件であっても差し支えなく、その際に酢酸、蟻酸、
メタンスルホン酸等の酸触媒又はタングステン、モリブ
デン、チタン、オスミウム、クロム等の金属触媒を共存
させることにより反応を著しく促進させることができる
． 反応混合物を常法により処理することにより、２−トリ
ハロゲルミルエタンスルホン酸誘導体を単離することが
でき、又生戒物にスルホン酸残基の存在することを利用
してイオン交換樹脂による処理を行えば、更に容易に２
−トリハロゲルミルエタンスルホン酸誘導体を得ること
ができる．本発明方法の最終工程であって、この２−ト
リハロゲルミルエタンスルホン酸誘導体を加水分解する
工程は水、塩基性水溶液又はこれらと有機溶媒との混合
液を用いて容易に実施することができ、所望物質である
２−オキシゲルミルエタンスルホン酸誘導体の単離も常
法により実施することができる． この誘導体を塩に変ずる工程も常法により、例えば該誘
導体と所望の塩基とを単に混合することにより行うこと
ができ、凍結乾燥することにより又は適当な溶媒、例え
ばアセトン、メタノール、エタノール、ジオキサン等を
用いて処理することにより結晶乃至結晶性の粉末として
所望の塩を得ることができる．尚、上記の加水分解工程
を、所望の塩基含有水溶液中で実施すれば、２−オキシ
ゲルミルエタンスルホン酸誘導体の塩を直接的に得るこ
とができる． （実施例等） 次に、製造例及び薬効薬埋試験例に関連して本発明を更
に詳細に且つ具体的に説明する．水酸化ゲルマニウム（
６．４０ｇ）に１．８０Ｍ　ＨＣＩエーテル溶液１００
ｍｌを添加し、室温下で攪拌し、次いで水冷下に硫化エ
チレン５．４１ｇを滴下し、室温下で７０時間攪拌した
． 不溶物を濾別し、濾液を減圧下に：ａ縮させた後に、水
６．０ｍｌ及びメタンスルホンＰＲ　５７６Ｂを添加し
、１００℃に加温し、攪拌下に３１％過酸化水素水５０
ｍ　ｌを２時間かけて滴下し、次いで更に３０分間にわ
たり加熱した． 放冷後に、ダイヤイオンＩＪＡ−２１により処理し、０
、５Ｎアンモニア水にて溶出させ、減圧下に濃縮させ、
メタノールに懸濁させて結晶を濾取した．この結晶を水
に溶解させ、ダイヤイオンＰＫ−２１６により処理し、
流出液を減圧下に濃縮させることにより無色ガラス状物
質として所望のボリマーを得た（７．４１ｇ）． ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：１．６
　　−　　２．０　　（２Ｈ，　　ｍ，　　−ＧｅＣｉ
ｉｌＣＨ２Ｓ−）２．９　−　３．３　（２Ｈ，　ｍ，
　　−ＧｅＣＨ２ＣＨ．Ｓ−＞ＩＲスペクトル（Ｌ”＋
’ａ’ｘ）　ＣＩＯ−’　：１１５０．　　１０３０　
（ＳＯ２）．　　８２０　（Ｇｅ−０−）水酸化ゲルマ
ニウム（３．２０ｇ）に１．８０Ｍ　ＨＣＩエーテル溶
液５０ｍ　ｌを添加し、室温下で攪拌し、次いで水冷下
に硫化エチレン２．７１ｇを滴下し、室温下で７０時間
攪拌した． 不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮させた後に、水３
．０！ＩＩ＋及びメタンスルホン酸２８８＋ｕｒを添加
し、１００℃に加温し、攪拌下に３１％過酸化水素水２
５ｌ１を２時間かけて滴下し、次いで更に３０分間にわ
たり加熱した． 放冷後に、ダイヤイオンＩＩＡ−２１により処理し、０
．５Ｎアンモニア水にて溶出させ、減圧下に？縮させ、
メタノールに懸濁させて結晶を濾取した．この結晶を水
−メタノールから再結晶させることにより所望のボリマ
ーを得た　（３．５０ｇ）．融点：　＞　３００℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：１．６
　−　２．０　（２Ｈ，　ｍ，−ＧｅＣＨＣＨ２Ｓ−）
２．９　−　３．３　（２Ｈ，　ｍ，−ＧｅＣＨ２ＣＨ
Ｓ−）ＩＲスペクトル（νこ包）　ａｍ−’　：３４０
０　−　２８００　（ＮＨ４　＞，　１４００　（Ｎ｝
！４　），　１１８５．１０４０　（ＳＯ■），　７９
０　（Ｇｅ−０−）艷先肚ユ ２−トリクロ口ゲルミルエタンスルホン酸製造例２によ
り得たアンモニウム２−オキシゲルミルエタンスルホネ
ート　ボリマ−２．２３ｇに１．８０Ｍ　ＭＣＩ−エー
テル溶液２５ｍ　ｌを添加した後にアセトン５０ｍ１を
添加し、析出する結晶を濾別し、濾液を減圧下に濃縮さ
せることにより無色油状物として所望の化合物を得た　
（２．８５ｇ），’＋４−ＮＭＲスペクトル（アセトン
ーｄ６）δ　ｐｐｍ　：２．２　−　２．６　（２Ｈ，
　ｌ，−ＧｅＣＨＣＨ２Ｓ−）３．０　−　３．４　（
２ｔ｛，　ｍ，　−ＧｅＣＨ２ＣｉｉｌＳ−）製造例１
により得た２−オキシゲルミルエタンスルホン酸ボリマ
ー（２．０６ｇ＞を水３０＋ｓｌに溶解させ、１．ＯＯ
Ｎ　Ｎａｉｌ｛　１０．０ｍｌを添加した後に凍結乾燥
させることにより所望のボリマーを得た（２．２８ｇ）
。

融点：　＞　３００℃ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：１−６　
−　２．０　（２｝｛，　ｌ，　−ＧｅＣＨ１ＣＨ２Ｓ
−）２．９　−　３．３　（２８，　ｍ，　−ＧｅＣＨ
２Ｃ！ｌｉＬＳ−）！Ｒスペクトル（νＣ！ご）　ｃ＋
ａ−’　：１１９０．　１０４５　（ＳＯ２），　７９
０　（Ｇｅ−０−）致ｍ 製造例１により得た２−オキシゲルミルエタンスノレホ
ン酸ボリマー（１．０３ｇ＞を水１０ｍｌ　Ｉこ’ｒＷ
解させ、１．ＯＯＮ　ＮａＯＨ　５．Ｏｍｌを添加しタ
ｆ＆　ニｌｉ　圧濃縮させ、次いで水−メタノールから
再結晶させることにより所望のボリマーを得た（１．０
８ｇ＞。

このボリマーの物理化学的特性値は製造例４における値
と合致した。

製造例１により得た２−オキシゲルミルエタンスルホン
酸ボリマー（１．０３ｇ＞を水２０ｍｌに溶解させ、１
．００Ｎアンモニア水５．０ｍｌを添加した後に凍結乾
燥させることにより所望のボリマーを得た（１．１１ｇ
＞． このボリマーの物理化学的特性値は製造例２における値
と合致した。

表遁』Ｕ【放讃ヱ［上 （抗体産生に及ぼす影響） ａ）　目的 免疫応答の低下した動物として担癌マウスを用い、本発
明による化合物が抗体産生に及ぼす影響を調べる。

ｂ）操作 ＩＣＲ系雄性マウス（６週令）の背部皮下にマウｌ ス腫瘍細胞（ザルコーマ１８０）を２×１０　個移植し
て固形癌を形戒させることにより担癌マウスとなした． 本発明による化合物として製造例４による化合物を採択
して４ｘ牛血清アルプミンに溶解させ、担癌マウスに対
して、ザルコーマ１８０細胞の移植後９日目から０．１
、１．０及び１０．Ｏｒａｇ／ｋｇ／日の投与量で５日
間にわたり経口投与した． ザルコーマ１８０　！ｆ［ｌ胞の移植から１４日目に、
羊赤血球（ＳＰＢＣ）　２　ｘ　１０’個を担癌マウス
の尾静脈から靜注して感作させ、この感作から４日目に
牌臓を摘出し、牌細胞１０　　個中のＰＦＣ数を測定し
て抗体産生の指標とした． Ｃ）結果及び考察 結果は下記の表１に示される通りであり、担癌により低
下した抗体産生能が、本発明による化合物を投与するこ
とにより回復し、その程度は投与量に準ずるものである
ことが判明した．Ｌユ ＃　：平均値士標準誤差（ｎ・７） ＊　：胆癌マウスに対して有意差あり （ｐ　＜　０．０５＞ ＊＊本：胆癌マウスに対して有意差あり（ｐ　＜　０．
００１＞ 監隻羨生綬艷燵ユ （抗体産生に及ぼす影響） ａ）　目的 サブレッサーＴ細胞の機能低下に基因するＢ細胞のボリ
クローナルな活性化により自己免疫疾患を発症するＮＺ
Ｂ／ＷＦ．系マウスを用い、本発明による化合物が抗体
産生に及ぼす影響を調べる６ ｂ）操作 ＮＺＢ／ＷＦＩ系雄性マウス（１１週令〉を１群５匹で
使用し、羊赤血球（ＳＰＢＣ）　２　ｘ　１０？個を各
群のマウスの尾静脈から静注して感作させ、被験群には
感作の前日、直後及び１日後の３回にわたり本発明によ
る化合物として製造例４による化合物を採択して４ｘ牛
血清アルブミンに溶解させて１．０及び１０．Ｏ　ｒａ
ｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与し、上記の感作開始か
ら４日目に牌臓を摘出し、牌細胞１０′個中のＰＦＣ数
を測定して抗体産生の指標とした． Ｃ）結果及び考察 結果は下記の表２に示される通りであり、薬物無投与の
対照群においてはＰＦＣ数が異常に増加していたが、被
験群においては有意に抑制された． この結果と薬効薬埋試験例１に示されている結果、即ち
担癌により抑制された抗体産生能の回復の両者を考え併
せれば、本発明による化合物は免疫調整作用を有してい
ることが判る．東ユ 材 ：平均値士標準誤差（ｎ・５） ：対照群に対して有意差あり　（ｐ　＜　０．０５）０
　：対照群に対して有意差あり　（ｐ　＜　０．０１＞
粟金１１４４艷肚」一 （Ｍ延型過敏症に及ぼす影響〉 ａ）　目的 免疫応答の低下した動物として担癌マウスを用い且つ細
胞性免疫の指標として遅延型過敏症（ＤＴ｝｛）の実験
系を利用して、担癌により低下したＤＴＨ反応に及ぼす
、本発明による化合物の影響を調べる． ｂ）操作 ＩＣＲ系雄性マウス（８週令）の腹腔内に、マウス腫ｉ
細胞（ザルコーマ１８０）　１０’個を移植し、約３時
間後に羊赤血球（ＳＲＢＣ）　１０’個を尾静脈から靜
注して感作させ、該感作から４日後にＳＲＢＣ　２　ｘ
　１０’個を右後肢足踏内に注射してＤＴ｝！反応を惹
起させ、ＳＲＢＣ注射から２４時間後に足踏の厚みを実
体顕微鏡により測定した．尚、被験群には、本発明によ
る化合物として、製造例４による化合物を４％牛血清ア
ルブミンに溶解させ、ＳＲＢＣ感作の４日前に０．１、
１．０、１０、０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した． Ｃ）結果及び考察 結果は下記の表３に示される通りであり、胆癌により低
下したＤＴＨ反応が、本発明による化合物の投与により
正常レベル程度まで回復することが判明した．このこと
は、本発明による化合物が４ｆＩｌ胞性免疫賦活作用を
有していることを示している． 春一Σ ＃　：平均値士標準誤差 （ｘ　０．０１ｍｍ，　ｎ　＝　１０）０＊：担癌マウ
スに対して有意差あり （ｐ　＜　０．００１） 菓拗（１ｕ（艷匿」一 （遅延型過敏症に及ぼす影響） ａ）　目的 正常マウスの遅延型過敏症反応に及ぼす、本発明による
化合物の影響を調べる． ｂ）操作 ＩＣＲ系雄性マウス（８週令）に羊赤血球（ＳＲＢＣ）
　１０’個を尾静脈から靜注して惑作させ、該感作から
４日後に、被験群には、本発明による化合物として、製
造例４による化合物を４ｘ牛血清アルブミンに溶解させ
、０．１、１．０、１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投
与し、この投与の直後にＳＲＢＣ　２　ｘ　１０’個を
右後肢足踏内に注射してＤＴＨ反応を惹起させ、ＳＲＢ
Ｃ注射から２４時間後に足踏の厚みを実体顕微鏡により
測定した．Ｃ〉　結果及び考察 結果は下記の表４に示される通りであり、正常マウスに
関しては、本発明による化合物の投与によりＤＴ｝Ｉ反
応の有意に抑制されることが判明した． この結果と、薬効薬理試験例　３により示される結果、
即ち胆癌により抑制されたＤＴＨ反応が本発明による化
合物の投与により回復したことを考え併せれば、この化
合物は免疫調整作用を有していることが明らかであり、
又薬効薬理試験例１及び２に示された結果、即ちこの化
合物は抗体産生能を調整することを考慮に入れると、本
発明による化合物は体液性免疫応答のみならす、細胞性
免疫応答も調整することが明らかである６東１ ＃　：平均値士標準誤差 （ｘ　Ｏ．０１ｍｍ，　　ｎ　＝　１０＞＊　：対照群
に対して有意差あり （ｐ　＜　０．０５） ＊傘：対照群に対して有意差あり （ρ＜　０．０１） ネ＊＊：対照群に対して有意差あり （ρ＜　０．００１） 薬　薬理試　例５ （インターフェロン産生に及ぼす影響）ａ）目的 インターフェロンの産生に及ぼす、本発明による化合物
の影響を調べる． ｂ）操作 ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス１群５匹を実験動物とし、イ
ンフルエンザウイルス　（Ａ／ＰＲ／８株）を９．０　
ＰＦυ／マウスの感染量で気管内感染させ、直ちに被験
群には、本発明による化合物として、製造例４による化
合物を信牛血清アルブミンに溶解させ、０．１、１．０
、１０．０　ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。感染か
ら３日後に、肺臓を摘出し、ホモジナイズして２０００
０　ｘ　ｇの遠心上清を得、この上清のインターフェロ
ン活性を水泡性口内炎ウィルス（ＶＳＶ）によるＬ９２
９細胞変性抑制作用にて測定した． Ｃ）結果及び考察 結果は下記の表５に示される通りであり、本発明による
化合物は１．０及び１０．０　ｍｇ／ｋｇの投与量でイ
ンターフェロン産生をそれぞれ約２．５及び２．８倍に
向上させることが判明した。これは、本発明による化合
物がインターフェロン産生増強能を有していることを示
している。

表５ ＃　：平均値士標準誤差 （ＨＪ／Ｂ蛋白，　ｎ　＝　５） ＊＊：対照群に対して有意差あり （ｐ　＜　０．０１） 盈影及生４艷ｌ玉 （抗癌作用） ａ）　目的 ルイス肺癌に対する、本発明による化合物の抗癌作用を
調べる． ｂ〉　操作 Ｃ５７ＢＬ／６系雄性マウス１群１０匹を実験動物とし
、ルイス肺ａｍ胞１ｘｌＯ’個を皮下に接種した．被験
群には、本発明による化合物として、製造例４による化
合物を４ｘ牛血清アルブミンに溶解させ、０．１、１．
０、１０．０　ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、接種の翌日か
ら５日間にわたり経口投与した． 癌細胞の接種により形成された固形癌を１４日後に摘出
して重量を測定し、又抗癌作用の指標として、固形癌（
Ｍ瘍）の重量減少から腫瘍の阻止率を計算した． Ｃ）結果及び考察 結果は下記の表６に示される通りであり、本発明による
化合物はルイス肺癌に対して抑制作用を示すことが明ら
かになった． 老一五 ＃　：　平均値士標準誤差（ｎ　＝　１０）傘　：　対
照群に対して有意差あり （ｐ　　＜　　０．０５） ｌ惣ｌ４絞艷燵ユ （抗癌作用） ａ）　目的 ザルコーマ１８０癌細胞に対する、本発明による化合物
の抗癌作用を調べる． ｂ）操作 ＩＣＲ系雄性マウス１群１０匹を実験動物とし、ザルコ
ーマ１８０癌細胞２　ｘ　１０’個を皮下に接種した．
被験群には、本発明による化合物として、製造例４によ
る化合物を４％牛血清アルブミンに溶解させ、０。１、
１、０、１０．０　ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、接種の翌
日から１０日間にわたり経口投与した． 癌細胞の接種により形成された固形癌を２０日後に摘出
して重量を測定し、又抗癌作用の指標として、固形癌（
腫瘍）の重ｆ１滅少から腫瘍の阻止率を計算した。

Ｃ）結果及び考察 結果は下記の表６に示される通りであり、木発明による
化合物はザルコーマ１８０癌細胞に対しても抑制作用を
示すことが明らかになった。

宍一ヱ ＃　；　平均値士標準誤差（ｎ・１０）＊　：　対照群
に対して有意差あり （ｐ　＜　０．０５） ・　　理；　　　８ （抗ウィルス作用） ａ）　目的 ワクシニアウイルスに対する、本発明による化合物の作
用を調べる． ｂ）操作 ｄｄＹ系雄性マウス１群１０匹を実験動物とし、ワクシ
ニアウィルス　（ＤＩ株）を５　ｘ　１０’ＰＦＵ／マ
ウスの感染価で尾静脈がら接種して感染させた．被験群
には、接種の直後に、本発明による化合物として、製造
例４による化合物を４％牛血清アルプミンに溶解させ、
１．０及びＩＯ．Ｏｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した． ウィルス感染の７日後に、尾に生じたボックを数え該ボ
ック数の減少から抑制率を計算して抗ウィルス活性の指
標とした． Ｃ）結果及び考察 結果は下記の表８に示される通りであり、本発明による
化合物はワクシニアウィルスに対して抑制作用を示すこ
とが判明した。

老一主 ＃　：　平均値士標準誤差〈ｎ・１０〉本　：　対照群
に対して有意差あり （ｐ　＜　０．００１） 盈勲Ｉ』４り４鮫』− （抗ウィルス作用） ａ〉　目的 インフルエンザウィルス感染モデルにより、本発明によ
る化合物の抗ウイルス作用を調べる．ｂ）操作 ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス１群１０匹を実験動物とし、
インフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８株）を９．Ｏ　
ＰＦＵ／マウスの感染量で気管内感染させた。被験群に
は、本発明による化合物として、製造例４による化合物
を４ｘ牛血清アルブミンに溶解させ、０．１、１、Ｏ、
１０．０　ｍｇ／ｋｇ／日の用量で且つ感染処理直後、
感染処理から１、２、３、４及び５日目の計６回にわた
り経口投与した．ウィルス感染処理から２０日間にわた
りマウスの生死をチェックした． Ｃ〉　結果及び考察 結果は下記の表９に示される通りであり、化合物無投与
の対照群においては感染後８日目から死亡例が出初め、
１０日目迄にすべて死亡してしまった．これに対して、
本発明による化合物の投与群である被験群においては、
殊に１．０　ｍｇ／ｋｇ投与群においては１０日目から
感染死例が出たが、２０日後の試験終了時においても４
匹の生存例があり、平均生存日数に関しては、対照群と
比較する場合に、何れの被験群においても有意差老−２ 本　　・　対照群に対して有意差あり （ｐ　＜　０．０５） ＊＊：　　対照群に対して有意差あり （ｐ　　＜　　Ｏ．Ｏｉ） ０＊　：　対照群に対して有意差あり （ｐ　＜　０．００１） 薬　　・　　一二１０ く急性肝障害に対する作用） ａ）　目的 肝障害の実験的モデルであるガラクトサミン誘発急性肝
障害に対する、本発明による化合物の作用につき、血清
トランスアミナーゼを指標として調べる． ｂ）操作 ウィスタ一系雄性ラット１群１０匹を実験動物とし、ガ
ラクトサミンを４００　ｍｇ／ｋｇの用量で６時間間隔
で２回腹腔内投与することにより急性肝障害を誘発させ
た．被験群には、本発明による化合物として、製造例４
による化合物を４ｘ牛血清アルブミンに溶解させ、０．
１、１．０、１０．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で且つガラ
クトサミン投与の３日前から５日間にわたり経口投与し
た。ガラクトサミンの初回投与から４８時間経過した後
に採血して血清中のＧＯＴ及びＧＰＴ値を測定した．Ｃ
）結果及び考察 結果は下記の表ｌＯに示される通りであり、本発明によ
る化合物は、ガラクトサミンの投与により上昇したＧＯ
Ｔ及びＧＰＴ値を有意に低減させ表１０ Ｎ ：　平均値士標準誤差〈ｎ＝１０〉 ：　対照群に対して有意差あり （ｐ　＜　０．０５） ：　対照群に対して有意差あり （ｐ　＜　０．０１＞ ネ０　：　対照群に対して有意差あり （ｐ　＜　０．００１） ・　・　＝１１ （慢性肝障害に対する作用） ａ）　目的 肝障害の実験的モデルである四塩化炭素誘発慢性肝障害
に対する、本発明による化合物の作用につき、血清トラ
ンスアミナーゼを指標として調べる． ｂ）操作 ウィスター系雄性ラット１群１０匹を実験動物とし、四
塩化炭素を４８０　ｍｇ／ｋｇの用量で週２回１０週間
にわたり腹腔内投与することにより慢性肝障害を誘発さ
せた．被験群には、本発明による化合物として、製造例
４による化合物を４％牛血清アルブミンに溶解させ、０
．１、１．０、１０．Ｏｔａｇ／ｋｇ／日の用量で且つ
試験開始時から隔日的に１０週間にわたり経口投与した
．四塩化炭素の最終投与から２日後に採血して血清中の
ＧＯＴ及びＧＰＴ値を測定した． Ｃ）結果及び考察 結果は下記の表１１に示される通りであり、本発明によ
る化合物は、四塩化炭素の投与により誘発された肝障害
に伴うＧＯＴ及びＧＰＴ値の上昇を投与量１．Ｏ　ｍｇ
ｌｋｇで有意に低減させることが判明した． 衣」よ ＃　　：　平均値士標準誤差（ｎ・１０〉＊　　：　対
照群に対して有意差あり （ｐ　＜　０．０５＞ 傘＊傘：　　対照群に対して有意差あり（ｐ　＜　０．
０Ｏｒ） 薬理：１２ （急性毒性） ＩＣＲ系マウス及びＳＤ系ラットを実験動物とし、急性
毒性試験を実施した処、本発明による化合物は、経口投
与において、何れもＬＤ，。値が２ｇ／ｋｇ以上であり
、従って毒性が低く、使用安全性に優れていることが判
明した． （発明の効果） 本発明による化合物は薬効薬埋試験例において示されて
いるように、種々の生埋活性、即ち免疫調整作用、イン
ターフェロン産生増強作用、抗癌作用、抗ウィルス作用
，肝保護作用等を有している． 従って、本発明による化合物は各種疾患、例えば免疫促
進系及び免疫抑制系の各種免疫疾患、各種のウィルス性
疾患、癌乃至腫瘍性疾患、肝疾患等の治療剤における有
効成分として利用することが期待される。

尚、近年、後天性免疫不全症候群（エイズ）の蔓延が社
会問題となっており、このエイズを惹起させるウイルス
はｌ｛ｕｍａｎ　ＩｍｍｕｎｏｄｅｒｉｃｉｅｎｃｙＶ
ｉｒｕｓ　（ＨＩＶ）とされている。エイズの治療には
、現在、主として核酸合成阻害剤が用いられているが、
この系統の薬物は殺ウィルス作用を有するも副作用が強
く、正常組織も破壊する傾向があるので、これに代わる
べき安全な薬物の開発が急務とされている。ところで、
本発明による化合物は、上記のように、生体内において
賦活を含めて免疫を調整する作用と、強力な抗｝１１Ｖ
物質として既に立証されているインターフェロンの産生
を増強させる作用とを併せ有しているので、エイズ治療
用の新しい薬物として利用し得る可能性が極めて高い． 手続補正書（自発） 平或ｌ年８月１７日

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞ
   れ水素原子、置換基を有していることのできる低級アル
   キル基又は置換基を有していることのできるフェニル基
   を意味し、ｎは２又はそ れ以上の整数を意味する） にて示される有機ゲルマニウム化合物及びその塩。
2. （２）式 Ｘ＿３ＧｅＨ （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する） にて示されるトリハロゲルマンと式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞ
   れ水素原子、置換基を有していることのできる低級アル
   キル基又は置換基を有していることのできるフェニル基
   を意味する） にて示される硫化エチレン誘導体とを反応させ、得られ
   る式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＸは前記
   の意味を有する） にて示される２−トリハロゲルミルエタンチオール誘導
   体を酸化し、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＸは前記
   の意味を有する） にて示される２−トリハロゲルミルエタンスルホン酸誘
   導体を加水分解させ、次いで必要に応じて塩に変ずるこ
   とを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記の意
   味を有し、ｎは２又はそれ以上の整数を意味す る） にて示される有機ゲルマニウム化合物及びその塩の製法
   。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞ
   れ水素原子、置換基を有していることのできる低級アル
   キル基又は置換基を有していることのできるフェニル基
   を意味し、ｎは２又はそ れ以上の整数を意味する） にて示される有機ゲルマニウム化合物又はその塩を有効
   成分とする薬剤組成物。
4. （４）免疫調整剤、抗癌剤、抗ウィルス剤、肝疾患治療
   剤及びインターフェロン産生増強剤であることを特徴と
   する、請求項（１）に記載の薬剤組成物。