JPH03112933A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、有用な抗腫瘍剤に関する。さらに詳しくは、
生体内物質であるＳ−（α、β−ジカルボキシエチル）
グルタチオンまたはそのエステル誘導体もしくはこれら
の薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な抗腫瘍
剤に関する。

〔従来の技術〕

従来、悪性腫瘍の治療にあたっては化学療法剤または免
疫療法剤など多（のちのが使用されているが、その効果
が不充分でかつ副作用が強いなど未だ充分満足すべき薬
剤は見当たらないのが現状である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

そこで、本発明者らは、副作用の少ない優れた抗腫瘍作
用を有する化合物を求めて、鋭意検索した結果、生体内
化合物であるＳ−（α、β−ジカルボキシエチル）グル
タチオンおよびそのエステル誘導体が意外にも極めて強
力な抗腫瘍作用を有し、しかも安全性が高いことを見出
し、これらの新知見に基づいて本発明を完成するに至っ
た。

〔課題を解決するための手段〕

すなわち、本発明は、 次の式 ＨＯＯＣ−ＣＨ−ＣＨｔＣＨｚ−ＣＯＮＨ−ＣＭ−ＣＯ
ＮＨ−ＣＨｚ−ＣＯＯＨＮＨ！　　　　　　　　　ＧＨ
ｚ−３−ＣＩ−ＣＯＯＲＣＨ２−Ｃ０ＯＲ 〔式中、Ｒは同一または異なって水素または低級アルキ
ル基を示す。〕で表される化合物またはその薬理学的に
許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とす
る抗腫瘍剤である。

本発明製剤の有効成分のうちＳ−（α、β−ジカルボキ
シエチル）グルタチオンはり、　Ｈ，Ｃａｌａｍおよび
Ｓ、　Ｇ、　Ｗａｌｅｙ　（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　
　８６　２２６（１９６３））によって牛水晶体から発
見された生体内化合物であるが、その薬理作用について
は殆ど知られていないのが現状である。本発明者らは、
さきに本化合物が血液凝固阻止作用、血小板凝集抑制作
用並びに抗炎症および／または抗アレルギー作用がある
ことを見出している（特開昭６３＝８３３７、特願平１
−７９９５６、特願平１−１８３４８４）。

式中のＲは同一または異なって水素または低級アルキル
基を示し、アルキル基の炭素数としては１ないし１０が
好ましい。アルキル基における炭素鎖は直鎖でも分岐鎖
でも環状でもよくさらに環状部分を含んでいてもよい。

すなわちアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチ
ルプロピル、ｉ−ペンチルやベンジルなどが挙げられる
。

本発明の抗腫瘍剤においては、本化合物は遊離酸として
、あるいは薬理学的に無毒性の塩、たとえば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩として用い
ることができる。これらの塩は、本化合物中に存在する
カルボキシル基のうちの全部が塩を形成していてもよく
、またその一部が塩型となっているものであってもよい
。

それらはいずれも本製剤調製のため適宜に使用すること
ができる。

本発明の抗腫瘍剤には、目的と必要に応じて、本活性成
分のうち１種または２種以上を適宜組み合わせて含有さ
せることもできる。

本発明の抗腫瘍剤の有効成分として用いられる本化合物
は、たとえば次のような種々の手段によって得ることが
できる。すなわち、Ｓ−（α、β−ジカルボキシエチル
）グルタチオンは酵母や牛の水晶体等に存在するので、
それらから公知の方法で抽出、単離精製することにより
得ることができる。一方、合成的手段としては、たとえ
ば、原料化合物であるグルタチオンとマレイン酸各々等
モルを水溶液またはアルコール性水溶液中加温または室
温下で１〜２日間放置することによりＳ−（α、β−ジ
カルボキシエチル）グルタチオンが得られる。同様にし
て、マレイン酸モノエステルまたはマレイン酸ジエステ
ルを使用するとそれぞれ対応するＳ−（α、β−ジカル
ボキシエチル）グルタチオンエステル誘導体が得られる
。このようにして得られるこれら化合物はいずれも分子
中に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する
が、いずれの光学活性を有するものも、またそれらの混
合物であっても、本発明の目的に適宜に使用することが
できる。

本発明の抗腫瘍剤の活性成分として使用される本化合物
は、生体内物質およびそのエステル誘導体であるため、
後記の実施例２から明らがなように極めて毒性が低く、
安全性に優れ、各種の投与形態で種々の悪性腫瘍に有利
に使用することができる。

本製剤によって治療されうる悪性腫瘍としては、たとえ
ば胃癌、肝臓癌、直腸癌、肺癌等の固形癌または白血病
やホジキン氏病等の血液癌などが挙げられる。

本発明の製剤は前記したような悪性腫瘍の治療のため、
経口的にあるいは非経口的に疾患の種類に応じて適宜に
使用される。製剤の形態としてはたとえば錠剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤、座薬等の固形製剤またはシロップ
剤、エリキシル剤、注射剤等の液剤などいずれの形にも
公知の方法により適宜調製することができる。これらの
製剤には通常用いられる増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊
剤、潤沢剤、分散剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶
解補助剤、保存剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤等
の賦形剤を適宜使用してもよい。

本活性成分の用量はその化合物の種類、患者の年令、体
重、その剤型や適応症状等によって異なるが、たとえば
注射剤の場合成人１日１回１０〜５００　ｍｇ程度、内
服剤の場合は、成人１日数回、１回量約ｌＯ〜１０００
ｍｇ、座薬の場合は、たとえば１日１回約ｌＯ〜５００
ｍｇ程度投与するのがよい。

本発明の薬剤には本発明の目的に反しないかぎり、その
他の抗腫瘍成分および別種の薬効を奏する成分を適宜含
有させてもよい。

以下、実施例および製剤実施例を挙げて本発明の詳細な
説明する。

〔実施例１〕 ザルコーマ１８０腫瘍マウスに対する薬効試験１群８匹
の５〜６週令ｄｄｙ系雄性マウスの右背部下にザルコー
マ１８０腫瘍細胞１．、１６　Ｘ　１０’個を皮下移植
し、次に本化合物Ｓ−（α、β−ジカルボキシエチル）
グルタチオン（以下ＤＣＥ−ＧＳと略称する。）　ノ１
．０（Ｗ／　Ｖ）Ｘ注射液（ｐＨ６，５、塩化ナトリウ
ムにより等張化）を１００ｍｇ／ｋｇになるような容量
で、また、対照群には同容量の生理食塩水で各々１日１
回、毎日１１日間各々腹腔内投与した。

翌日層殺し腫瘍を切り取り重量を測定した。その結果を
表Ｉに示す。

著な抗腫瘍作用が認められた。

〔実験例２〕 派内投与による急性　性試験 体重約２０ｇの雄性ｄｄＹ系マウマウス各群５匹用し、
ＤＣＥ−ＧＳの静脈内注射による急性毒性試験を行った
。投与量は１００．２００．４００．８００．１６００
ｍｇ／ｋｇ（公比２）とした。注射液はＩＮ水酸化ナト
リウムでｐＨを７に調整したものを使用した。その結果
、７２時間の観察において死亡例はなくまた異常行動も
認められなかった。

〔合成例１〕 Ｓ−（α、　　−ジカルボキシエチル）グルタチ±２ グルタチオン９．２ｇおよびマレイン酸５．０ｇを水１
５０ｍ１に溶かし室温で１２時間放置後、反応液１〜２
滴を取り、これに０．０ＩＮ−ｒ　２試液を１滴加えて
沃素の消費がなくなったことを確認してから、反応液に
酢酸銅（Ｉ水塩）６．６ｇを加えて溶かし、少量の沈澱
物があれば濾別する。濾液を約７０ｍ１まで濃縮し、こ
れにエタノールを加えて析出する青色の銅塩を濾取する
。これを水−エタノールから再結晶させる。さらにこの
銅塩を水２００ｍ１に溶かし、これに硫化水素を通じて
硫化銅を沈澱させ、これを濾別後濾液を減圧下で濃縮し
、これにエタノールを加えて固化する白色結晶を濾取し
てエタノールで洗い、水−エタノールから再結晶させる
と、白色無定形の結晶として目的化合物約９ｇが得られ
る（吸湿性）。

〔合成例２〕 Ｓ−（α、β−ジカルボキシエチル）グルタチオン２ｇ
を水４０ｍ１に溶かし、ｌＮ−ＮａＯＨでｐＨ７とした
のち減圧下、３０’以下で濃縮し、これにエタノールを
加えて固化する白色結晶を濾取、これを水−エタノール
から再結晶すると、白色粉末結晶として目的化合物が２
．１ｇ得られる。。

〔合成例３〕 Ｓ−（α、β−ジカルボキシエチル）グルタチオン２ｇ
を水４０ｍ１に溶かし、これに炭酸カルシウム１ｇを加
えて加温攪拌する。炭酸ガスの発生が止んだら余分の炭
酸カルシウムを濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。これ
にエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取、水−エ
タノールから再結晶すると、白色粉末結晶として目的化
合物が２．２ｇ得られる。

〔合成例４〕 Ｓ−（α、β−ジカルボキシエチル）グルタチオン２ｇ
と塩基性炭酸マグネシウム１ｇを用いて上記カルシウム
塩の製法と同様に処理すると、マグネシウム塩２．２ｇ
が得られる。

〔合成例５〕 グルタチオン９．２ｇおよびマレイン酸ジエチルエステ
ル５．６ｇを３０（Ｖ／Ｖ）Ｘエタノール１５０ｍ１に
溶かし、これを２Ｎ水酸化ナトリウム液でｐＨ６に調整
したのち、５０°、約５時間攪拌後、反応液２滴を取り
出し０．０ＩＮ沃素試液１滴を加えて沃素の９が消えな
くなってから硫化水素ガスを導入して一夜放置する。次
に反応液を濃縮して硫化水素ガスを留去したのち、水１
５０ｍ　ｌを加えて溶かし、これに酢酸銅（１水塩）６
．６ｇを加えて溶かすと徐々に銅塩を析出する。これを
濾取、水洗浸水１５０ｍ１に懸濁して置き、攪拌下に硫
化水素ガスを導入して硫化銅とする。これを濾別し、濾
液を濃縮後、エタノール２００ｍ１を加えて溶かし、さ
らに水酸化ナトリウムエタノール液を徐々に加えてｐＨ
６に調整すると白色結晶が析出する。これを濾取しエタ
ノールで洗浄、さらに再結晶のため水に溶解しできるだ
け濃縮し、エタノールを加えて析出する結晶を濾取乾燥
すると、Ｓ−（ジエチルα、β−ジカルボキシエチル）
グルタチオンナトリウム塩８．５ｇが得られる。ＴＬＣ
シリカゲル、Ｒｆ□０．２８（ｎ−ブタノール酢酸：水
＝４：ｌ：１）。

〔合成例６〕 グルタチオン９．２ｇおよびマレイン酸ジｎ−ブチルエ
ステル７．５ｇを５０（Ｖ／Ｖ）％ｚタノール１５０ｍ
１に溶かし、合成例５と同様にして反応させる。溶媒留
去復水１５０＋＋＋Ｉに溶かし、これに３．３ｘ酢酸銅
水溶液２００ｍ１を加えると水に不溶性の銅塩が析出す
る。

これを濾取し水洗後、５０（Ｖ／Ｖ）Ｘ−ｒ−タノール
３００ｍ１に懸濁して置き、攪拌下に硫化水素を通じて
硫化銅とする。これを濾別した後濾液を濃縮して硫化水
素を除く。再度５０（Ｖ／Ｖ）Ｘエタノール１５０ｍ１
に溶かし、これに２Ｎ−水酸化ナトリウム液を加えてｐ
Ｈを約６に調整して濃縮する。これにエタノール、アセ
トンおよびイソプロピルエーテルを加え、析出する白色
結晶を濾取し、アセトンで洗浄し乾燥させると、吸湿性
結晶としてＳ−（ジｎ−ブチルα、β−ジカルボキシエ
チル）グルタチオンナトリウム塩９．７ｇが得られる。

ＴＬＣシリカゲル、Ｒｆ・０゜４０（ｎ−ブタノール：
酢酸、水・４：１・１）。

〔合成例７〕 合成例６と同様にして、反応処理した。２Ｎ−水酸化ナ
トリウムの代わりに炭酸カルシウムを用いて行い、濃縮
残査にアセトンを加えて白色結晶を得る。これをエタノ
ール−アセトンから再結晶するとＳ−（ジｎ−ブチルα
、β−ジカルボキシエチル）グルタチオンカルシウム塩
７．５ｇが得られる。

〔合成例８〕 グルタチオン９．２ｇおよびマレイン酸モノエチルエス
テル４．５ｇを水１５０ｍ１’に溶かし、２Ｎ−水酸化
ナトリウム゛でｐＨを６，０として合成例５と同様に反
応させた後、反応液を濃縮し残査にエタノールを加えて
析出する白色結晶を濾取し再結晶のため水に溶かし濃縮
してエタノールを加えて結晶化させる。

収量８゜Ｏｇ、　ＴＬＣシリカゲル、Ｒｆ＝０．１７（
ｎ−ブタツル：酢酸：水＝４：ｌ：１）。

〔製剤実施例１〕　内服錠 ＤＣＥ−ＧＳカルシウム塩　　　　　　１００　ｍｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　８０　ｍｇデン
プン　　　　　　　　　　　　　　　１７　ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　３　ｍｇ以上を１錠
分として常法により製造する。必要に応じて糖衣を付し
てもよい。

〔製剤実施例２〕　注射剤 ＤＣＥ−ＧＳナトリウム塩　　　　　　　１．５ｇ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．６ｇ注射用蒸
留水　　　　　　　　　　　　１００　ｍ１以上を混和
し無菌濾過する。濾液を無菌的に２ｍｌずつガラスアン
プルに充填し、溶閉して注射剤とする。

〔製剤実施例３〕　生薬 ＤＣＥ−ＧＳナトリウム塩　　　　　　　２ｇカカオ脂
　　　　　　　　　　　　　　２０　ｇ以上を１０個分
として常法により成形する。

〔発明の効果〕

本製剤は副作用が少なく優れた抗腫瘍作用を示すので、
たとえば胃癌、肝臓癌、直腸癌、肺癌等の固形癌または
白血病やホジキン氏病等の血液癌などの悪性腫瘍の治療
に有利に用いられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは同一または異なって水素または低級アルキ
   ル基を示す。〕で表される化合物またはその薬理学的に
   許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とす
   る抗腫瘍剤。