JPH03246222A - コレステロール血症、脂血症及び血栓症の処置におけるトコトリエノール - Google Patents

コレステロール血症、脂血症及び血栓症の処置におけるトコトリエノール

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JPH03246222A
JPH03246222A JP2265304A JP26530490A JPH03246222A JP H03246222 A JPH03246222 A JP H03246222A JP 2265304 A JP2265304 A JP 2265304A JP 26530490 A JP26530490 A JP 26530490A JP H03246222 A JPH03246222 A JP H03246222A
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Japan
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tocotrienol
substantially pure
cholesterol
mixture
birds
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John J Wright
ジヨン　ジエイ　ライト
Bradley C Pearce
ブラドレイ　シー　ピアース
Rex A Parker
レツクス　エイ　パーカー
Asaf A Qureshi
アサフ　エイ　クレシー
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はコレステロール血症、脂血症及び血栓塞栓症の
処置のため精製されたトコトリエノール、γ−トコトリ
エノールおよびδ−トコトリエノールを含有する組成物
及びその使用方法に関する。本発明はトコトリエノール
類のプロドラッグ及びその製法を提供する。製薬組成物
及びそれらの組成物の使用方法も提供される。
〔従来技術〕
高血中コレステロールレベルは、循環器疾病におけるか
かりのリスク因子であること力μ般に昭められている。
研究により、きわめてわずかの例外はあるが、大量の飽
和脂肪？！！及びコレステロールを消費する人々は、比
較的高い血清コレステロール濃度及び冠状心疾′患から
の死亡率を有していることが証明されている。一方、大
量の穀物を消費する人々は、心臓血管疾病率が比較的低
い傾向を有する。
椰子油は、普通飽和脂肪醒として分類されており、ラー
ド、バター脂肪、水素添加植物油、ココナツ油及びパー
ム核油とグループにさ教ている。しかし、椰子油に富む
食事を用いる動物及び人の実験により、予期に反して椰
子油の給付は血清コレステロールを上げず、下げること
が証明されている。約５０−の飽和脂肪醒及び５０％の
不飽和脂肪酸の網成にもかかわらず、椰子油がコレステ
ロール血低下効果をもつことの説明が必要であつ六。
いくつかの穀物の研究により、動物モデルにおいて脂質
をさげるのに大麦が特に有効であることが明らかにされ
た。
Ｑｔ＋ｒｅｓｈｉ　　ら、Ａｔｈｅｒｏｉｃｌｅｒｏａ
ｉｓ、５１．７５−８７（１９８４）。大麦抽出液が生
体内脂質を低下させることができることは、コレステロ
ール抑制活性の元になる化学的構成要素の精製及び同定
を促した。ａ−）コトリエノールが常法を使用して大麦
抽出液から回収さね、その後の試験管内及び生体内評価
にもとすいてその生物活性成分として示されｆｒ。Ｑｕ
ｒｅｓｈｉ　ａｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ
ｓｍ、。
２６１：　１０５４４−１０５５０（１９８６）っ脂質
を低下させるためのα−トコトリエノールの使用を特定
して特許請求する米国特許、Ｑｕｒｅｓｈｉ　　ｅｔ　
ａｌ、　（１９８６）米国特許４、６０　＆　１４２が
Ｗｉｓｅｏｎｓｉｎ　Ａｌｕｍｉｎｉ　Ｒｅ５ｅｅａｒ
ｅｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ　　Ｋ発行されたつ大麦のコ
レステロール血低下成分としてａ−トコトリエノールの
開示により、本発明者らはこのもの及び関連化合物を研
究する化学プログラムを開始した。椰子油の重要々マイ
ナー＊成要素群はそのトコトリエノールであることが見
出された。
精製トコリエノールは椰子油又はラテックスから公表操
作を使用して最もよく得られる。Ｗｈｉｔｔｌ＠ａｔ　
ａｌ、。
Ｂｉｏｅｈｅｍ、Ｊ、、１００：１３８−１４５（１９
６６）；Ｐ＊ｎｎｏｅｋ　ａｔ　ａｌ、、　　Ｂｉｏｅ
ｈｅｍ、　　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓ。
Ｒｓｓ、Ｃｏｍｍ、、１７：５４２−５４８（１９６６
）。α−トコトリエノールの合成ｕＵｒａｎｏ　ａｔ　
ｍｌ、、Ｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３１：　４３４１−４３
４５（１９８３）の文献方法に従って行われた。しかし
、この方法は、側鎖オレフィン異性体を与えるので許容
できなかったーα−トコトリエノールの合成のための他
の文献方法は、きわめて長く、実際的では＆かったつＭ
ａｙｏｒ　ｓｔ　ａｌ、、Ｈｅ１ｖ。
Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　４６：　２５１７−２５２６（１
９６３）；５ｅｏｔｔ　ａｔ　ａｌ、、　Ｈｅ１ｖ、　
　Ｃｈｉｍ、　Ａｅｔａ　５９：　２９０−３０６（１
９７６）。
〔課題の解決〕
本発明では、鳥及び哺乳類系において血中コレステロー
ル、アポ蛋白Ｂ、トロンボキサンＢ、血小板因子ＶＩ、
血小板凝集、トリグリセリド及びグルコースを低下させ
る際のトコトリエノール、γ−トコトリエノールおよび
δ−トコ）　ＩＪエノールの使用が開示されている。
本発明のトコトリエノール、γ−トコトリエノールおよ
びδ−トコ）　ＩＪエノールは次の構造を有する。
ｃＨ！ γ−トコトリエノール − δ−トコトリエノール トコトリエノール これらの及びその他のトコトリエノールの同族体は化学
合成されている。立体化学的に純粋物を生じる新しいト
コトリエノール合成についてその実験の詳細が提供され
る。
本発明の方法においては、トコトリエノールは、血中全
部の及び低密度リポ蛋白コレステロールレベルを低下さ
せるため安全且つ有効量で投与される。
これら及びその他の本発明の利点及び目的は、当業者に
明らかである。
〔好ましい実施態様の説明〕
本発明において好ましいトコトリエノールはトコトリエ
ノール、γ−トコトリエノールおよびδ−トコトリエノ
ールであり、 これらトコトリエノールは次の構造を有する。
δ−トコトリエノール ここで使用されるトコトリエノールは、異性体及びラセ
ミ混合物を共に包含する。好ましい本発明のトコトリエ
ノールは、天然のｄ−異性体及びｄ、１−ラセミ混合物
である。
トコトリエノールの最も豊富な資源は、穀物（例えば大
麦、はだかむぎ、米、小麦及びライ麦）並びに植物油、
例えば椰子油及び米糠油であり、そわぞれｒ−）コ）　
ＩＪエノールオよびδ−トコトリエノール５４０　ｐｐ
ｍ及ヒ５７０ｐｐｍを含有する。天然源から単離された
γ−トコトリエノールおよびδ−トコトリエノールは、
本組成物及び方法中で使用するに好ましい活性成分であ
る。トコトリエノールの一天然源が文献に記載され（５
ｏｄａｎｏ　ａｔ　ａｔ、。
Ｔｓｔｒａｈｓｄｒｏｎ　　４１：　　１０９３−１１
００（１９８５））、これは本組成物及び方法中で使用
するに好ましい活性成分である。γ−トコ）　＋Ｊエノ
ールは化学合成され、その生物活性は天然源から単離さ
れたものと同一である。δ−トコトリエノールは天然物
から急峻され、本発明者によって化学合成されたもので
なかった。δ−トコトリエノールの合理的な合成法は後
述される。±δ−トコトリエノールはＫａｔｏ、　４．
ａｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
、　ｐｐ。
３３５−３３８（１９７５）によって合成されている。
本発明のトコトリエノールは、高コレステロール血症、
高脂血症及び血栓塞栓症を処置するため、経口投与形態
で消化管を経てか又は無菌非経口製剤として注射によっ
て容易に投与することができる。
これら化合物の投薬形態は、本発明の化合物と毒性のな
い製薬的に許容される担体とを組み合わせることによっ
て製造することができる。これらの担体は、固体又は液
体。
例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、オリ
ーブ油またにごま油であることができる。固体形態が使
用される場合には、投薬形態は錠剤、カプセル、粉末、
トローチまだはロセンジであってよいつ液体形態が使用
される場合には、常用の投薬形態の軟セラチンカプセル
、シロップ又は液体サスはンジョン、エマルジョンもし
くは溶液が使用される。
投与量範囲は、普通約１−１０００１１５ｉ’／日であ
るが、実際の量はなかんずく患者の状態、大きさ及び達
成されるべき効果、並びに医薬の治療使用熟練者に知ら
れる他の因子によって変オられる。
更に本発明の目的は、本発明の化合物のプロドラッグ、
好ましくはニコチン酸、コハク酸又は酢酸のエステルを
提供することである。
更に本発明の目的は、本発明の化合物のプロドラッグの
製法を提供することであり、それは活性化エステル、例
えば無水物又ｈ＊ｑ化物を用いるフェノールエステル化
よりなる。
本明細書中使用される用語プロドラッグは（特に別に明
示しないかぎり）、投与後エステル部分の加水分解又は
エステル部分の醸化的開裂を受けて活性遊離酸を放出す
ることができる活性薬の類縁体を意味する。生理的に加
水分解されるエステルは１体内で加水分解されて母薬自
体を生じることによってプロトラッグとして働くっ本発
明のこれら及びその他の目的を果たす方法及び方式は、
以下の詳細が説明から明らかになる。
本出願は、椰子油中トコトリエノール、γ−トコトリエ
ノールおよびδ−トコトリエノール成分が肝臓コレステ
ロール生合成の強力な阻害剤として作用し、同時に鳥及
び哺乳類（人を含む）において血中コレステロール及び
ＬＤＬ−コレステロールレベルを低下せしめる効果を有
することを示す。
本発明者らは、椰子油から単離されたγ−トコ）　ＩＪ
エノールおよびδ−トコトリエノールが生物活性の全体
近くを有すること及びａ−トコトリエノールがＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼの抑制に対して最小の生物活性を有
することを見出した。
ここで記敦される効果は多くの面で注目に値する。γ−
トコ）　ＩＪエノールおよびδ−トコトリエノールの生
物学的効果の多様性と大きさは、細胞しばルにおけるそ
れらの効果により、その結果肝臓におけるコレステロー
ル生合成に対する律速酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター走
の強い抑制を生じる。肝臓は、人、豚、うずら及び鶏に
おいてコレステロール生産の一次的場所である。
実質的に純粋なγ−トコトリエノール及びδ−トコトリ
エノールを与えることにより仲介される血清コレステロ
ール濃度の低下という著しい特徴は、特にＬＤＬ異化欠
損を有スるものにおいて、ＬＤＬ−コレステロールレベ
ル又はアポ蛋白Ｂフラクションのみが有意に下げられる
ことでおる。次にこの低下は、血清全コレステロールの
有意な低下を起こす。
トコトリエノールのコレステロール生成に対する一時的
作用は、先ずそれがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害
に向けられ、同時にコレステロール７−ａ−ヒドロキシ
ダーゼ活性を低下させることを示唆する。本発明は、有
効なコレステロール血症、高脂血症治療剤としてのトコ
トリエノール、γ−トコトリエノールおよびδ−トコト
リエノールの使用を確立する。これらの化合物の最も重
要なその他の用途は、動脈硬化の発生をコントロールす
る際重要である可能性がある血小板凝集を有意に下げる
抗血栓剤としてであることが舅出されている。
γ−トコトリエノールおよびδ−トコトリエノールは、
天然の食物（大麦及び米）中に少量存在し、一般に人に
安全であると見なされている。トコトリエノール中生物
活性は、クロマン環に結合している３つのイソプレノイ
ドユニットの不調和側＠Ｃ３つの二重結合）に付随する
。それらの相手方トコフェノール（ビタミンＥ）は、飽
和側鎖を有し、動物において脂質に対する有意な効果を
有さない。更に、トコフェロールは一般に葉緑１！Ｆ分
であるが、トコトリエノールは穀粒の成分である。トコ
トリエノールの生物活性ｄγ−トコトリエノール＝δ−
トコトリエノール＝トコトリエノール〉α−トコトリエ
ノールの順序である。
γ−トコトリエノールは化学合成され、合成γ−トコト
リエノールの生物活性は天然源から精製されたものと同
一である。
トコトリエノールの化学合成 ａ−トコトリエノールの合成を下記工程式に略記する。
工程式■ （１） （２） （５） （６） （８） Ｍｅｍ−ｅｔｈｅｒ （ＩＬ）　Ｃ６Ｈ５、Δ；　　　（ｂ）　ＡｌＨ３，Ｋ
ａｔｏ、　−ｓｃ；（ｅ）　　ＮＣ８，Ｍｅｓｓ、　　
ＣＨｌＣｌｔ　１　　　５Ｃ＋。
（ｄ）Ｔ）（Ｆ／ＨＭＰＡ、−７８Ｃ；（ｅｌ　　Ｐｄ
Ｃ１１：ｄｐｐｂ、ＬｉＥｔ３ＢＨ，ＴＨＦ、−２０Ｃ
；（ｆ）Ｃ，）Ｔ、８２ＢＣＩ、Ｃ馬Ｃ１鵞、−２０Ｃ
つアルデヒド（１）ハ、既述（Ｋａｔｏ　ｅｔ　ａｔ、
、　Ｂｕｌｌ、　ＣｈｓｍＳｏｃ、Ｊｐｎ、４１：　　
１２２４−１２２８（１９６８））　　したフェノール
の混合物から、塩化２−メトキシ−エトキシ−メチルに
よる保護、オゾン分解及び還元処理の後製造されたつア
ルデヒド（１）へのエチル２−（）リフェニルフオスフ
オラニリデン）プロピオネート（２）（Ｋｉｉｈｉ　　
＠ｔ　　私１．。
Ｔｅｔｒａｈ＠ａｒｏｎ　３７：　３８７３−３８８８
（１９８１）　）の付加によってＥ：ｚエノエートの１
０：１混合物を得、これをクロマトグラフィーにより分
離することができた。アリル系アルコール（４）へのエ
ステル（３）の水素化アルミニウム還元（Ｄｔｌｔｉｎ
ｇ　ｅｔ　　ｍｌ、、Ｊ、Ｏｒｚ、Ｃｈｅｍ、３５：２
９７１−２９７６（１９７０）’）及びアリル系塩化叡
５ｂの変換は円滑に進行した（　Ｃｏｒｅｙ　ｅｔ　ａ
ｌ、、　Ｔｓｔ、　Ｌ＠ｔｔ。
４２：　４３３９−４３４２（１９７２））。スルフォ
ン（６）（Ｇｒｉｅｅｏ　ａｔ　ＪＬｌ、、　　Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　３９：　２１３５−２１３６
（１９７４））　　との塩化物（５）のカップリングに
よってトコ）　ＩＪエノール誘導体（７）っ（７）の還
元的開裂は、／ミラジウム（０）触媒スーツ４−−ヒド
リドを用いるとオレフィン体を保持して起こり（８）を
得た。Ｉｎｏｍａｔｕ　ａｔ　ｍｌ。
Ｃｓｅｍ：　Ｌ＠ｔｔｅｒｓ　ｐｐ、１１７７−１１８
０（１９８６）。
ＭＥＭ−エーテルの脱保護は２−クロロ−Ｌ＆２−ジチ
オボロランをもちいてきれいにおこり、）９５％の純度
（ＨＰＬＣ）の全トランスα−トコトリエノールを得る
。
γ−トコトリエノールの合成を下記工程式に略記するっ
工程式■ ＯＨ （ｌ１ｍ）　＜Ｒｔ、ｐ、、ｚ　”　Ｍｅ（ｌｌｂ）　
　＜Ｒ重、　Ｒ，＝Ｈ （１２ａ、　ｂ） （１３ａ、ｂ） （１４ａ、　ｂ） （１５ａ、　ｂ） （１６ａ、　ｂ） （１７鳳、ｂ） ｄ、　　１−γ−トコトリエノール；　　　（ａｌ、Ｒ
鵞＝ＣＨ，）ｄ、１−トコトリエノール；　　　（Ｒｔ
ｔ　　Ｒ，＝Ｈ）（ａ） ２−（）リフェニルホスホラニリデン）プロピオン酸エ
チル、ＣＨ，σｌ、、２３Ｃ； ｐｐＴｓ、ＥｔＯＨ１△； Ｒ１＋　Ｒ，−ヒドロキノン、ＢＦ、、ジオキサン、△
；ｐＴｓＡ、Ｃｓ馬、△： Ｍ＠ｎ　Ｃ１、Ｎａ　Ｈ，Ｔ　ＨＦ　；ＡＩ　Ｈｓ、Ｅ
ｔ宜０．−５ｃ； Ｎ　ＣＳ　、　Ｍｅ２　Ｓ　、ＣＨｘ　Ｃｈ、−５Ｃ；
ゲラニル−ｐ−トリスルホン、ｎＢｕ　Ｌｉ、ＴＨＦ／
ＨＭＰＡ、−７８Ｃ； ＰｂＣ１１：　ｄｐｐｂ、ＬｉＥｔｌＢＨ，ＴＨＦ、−
２０Ｃ；Ｃ１Ｈ４５ｌ　Ｂ　ＣＩ、ＣＨｌＣｈ、−２０
Ｃ。
ｒ−トコトリエノールの合成は既知のアルデヒド（９）
（Ｃｏｒｅｙａｔ　ｍｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａ
ｃ、９２：　６６３６−６６３７（１９７０））から出
発し、これをエチル　２−（トリフェニルフオスフオラ
ニリデン）プロピオネートと反応させて３チ未満のシス
エステルの混じった（ＩＨ−ＮＭＲ）全トランスエステ
ルを得る。テトラヒドロピラニルオキシ保護基の除去の
後、このアリル系アルコール［相］を４３−ジメチル−
ヒドロキノンと縮合させてう化不安定なアルキル化ヒド
ロキノン（ｌ１ｍ）を得る。このヒドロキノンは、触媒
のｐ−トルエンスルフォン酸の影響下に直ちに環化され
てベンゾビラノール（ム）が得られ、これはメトキシエ
トキシメチルエーテルとして直接保護された。この酸化
安定なエーテル（１３ｍ）をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製した。
エステル（１３ｍ）からのγ−トコトリエノールの合成
の完了は、類縁エステル（３）からα−トコトリエノー
ルについて述べた様にして進行する。
δ−トコトリエノールの合成は、２−メチル−１，４−
ヒドロキノン　４−モノベンゾエート（Ｓｔ＠ｒｎ　　
ｅｔ　ｍｌ、。
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、６９：　８６９（１９４
７））から出発して上ｒ工程式から容易に改作すること
ができ、モノベンゾエート中求電子芳香族置換は６位に
向けられた。
完全環脱メチル化トリエノールは、上記工程式に示され
たγ−トコトリエノールと同様にして製造された。
〔実施例〕
次の実施例は、例示の目的のみであり、本発明の範囲を
限定する本のではない。
温ｆはすべて、特定されない時には摂氏の成であると理
解される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、内
部標運としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いてｐ
ｐｍであられした化学シフトについてである。プロトン
ＮＭＲスはクトルデータ中種々のシフトについて報告さ
れている相対面積は、分子中特定の機能型の水素数に対
応する。多重度についてシフトの種類に、広い一重項（
ｄｒ　Ｉ）％−一重項、）、多重項（ＩＴ＋）、二重項
（ａ）、二重項の二重項（ｄ　ｏｆ　ｄ）、三重項（１
）又は四重項（ｑ）として報告されるう 実施例１ トコトリエノールの生物活性のインヴイトロ評価ラット
肝細胞コレステロール生合成モデル前述された欅準コラ
ゲナーセ濯流法の使用によって雄ウィスターラット（１
８０−２２０ｆ）から口内サークル中深夜に一次肝実質
細胞を調整した。Ｉｎｇｅｂｒｉｔｓｅｎ　ａｔａｌ、
、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ−２５４：　　９９８６−９
９８９（１９７９）。　データに示された化合物を添加
して、２％牛アルブミン加、かつ９５チ０言１５９６Ｃ
Ｏｔ　　気流中３７０において振とり水浴中ブレインキ
ュベートされたイーグル最小必須培地に懸濁させた。Ｑ
ｕｒ＠ｓｈｉ　ａｔ　ａｌ、、　Ｊ・Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ
ｍ、２６１：　　１０５４４−１０５５０（１９８６）
によって示唆されているとおり、ツイーン−８０を用い
て０．２チの最終濃度のトコ）　ＩＪエノールの可溶化
を助けた。
別ｔｙ）研究においてジメチルスルフオキシドビヒクル
（０，５チｖ／ｖ）がツイーンビヒクルと同様の結果を
与えた。示された約１５−約４５分のインキュベーショ
ンの後、全ジギトニン沈澱性ステロールへの約３０−約
６０分間（前に時間直線性であることが示されている）
の２−１４０−ア、セテー）　（１，８ｍＣ１／ｎｓｍ
ｏｌ、０．５　ｐｃｔ／ｗＩｔ）取り込みにより完全細
胞中コレステロール合成をアッセイした。この全ステロ
ールフラクションの単ｗＩは、前述（Ｋｍ　ｔ・＄ｅｔ
ａ１．．Ｎｏｒｔｈ　Ｈｏｌｌａｎｄ−Ａｍｓｔ＠ｒｄ
ａｍ／−Ｅｌｓ＠ｖｉｅｒ−Ｎｓｖ　Ｙｏｒｋ、Ｔｅｅ
ｈｎｉｑｔ＊ｅｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｔｄｏｌｏｇｙ、ＰＰ
。
３４９．３６０−３６４（１９７２）及びＩｎｇｒｅｔ
ｓｅｎ　＠ｔａ１．．　　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２
５４：　　９９８６−９９８９（１９７９））されてい
る標準法に従った。要約すると、試料をチクロール酸で
沈澱させ、洗浄し、９０％メタノール７０．３ＯＮ　Ｎ
ａＯＨ中けん化し、次にヘキサン中定量的に抽出して非
けん化性の脂質を得た。このフラクションからジギトニ
ン沈澱性ステロールが得られた。ＨＰＬＣによってこの
７ラクシヨン中９８％を超える１４Ｃ含有量がコレステ
ロール標準品と共溶用することが示された。阻害率は２
回の平均対同時に行われた３回のビヒクル対照から計算
された。
実施例２ ラット−次肝細胞レベル 最近の報告は、天然物からのα−トコトリエノールがラ
ット及び鶏胚コレステロール生合成の有効な阻害剤であ
ることを示唆した（Ｑｕｒ＊ｓｈｌ　　ａｔ　ａｌ、、
　　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ＠ｍ。
２６１：　　１０５４４−１０５５０（１９８６）。　
従って本発明者らは、ｄ、１−α−トコトリエノールを
合成し、この化合物を天然源から誘導されたトコトリエ
ノールの混合物と比較して検討した。−次ラット肝細胞
を０．２％ツイーン−８０ビヒクル及び示さねた添加物
の存在下約１５分間ブレインキュベートし、次いで全ジ
ギトニン沈澱性ステロールへの１４Ｃ−アセテートの６
０分取り込みによってコレステロール生合成をアッセイ
した。表１に示されるとおり、合成α−トコトリエノー
ルは此の系において弱い活性であることが判ったっこれ
に反して、この系を使用して本発明者らは予期に反して
、α−トコトリエノールに帰することができるより大き
い活性をγ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノー
ルの混合物（椰子油からのトコトリエノールに富むフラ
クション（ＴＲＦ））中検出した。
表 ラット肝細胞中コレステロール生合成阻害剤として合成
α−トコトリエノールはトコトリエノールの混合物より
有効でない ｄ−ｆｆ−）コトリエノール １０１ ｄ、１−α−トコトリエノール ４１１　　　　４ ２１０　　　　　　１７ トコトリエノール混合物 （天然源） １３８　　　　　　３１　　　　　６００２７５　　　
　　　３８ ５５０　　　　　　４５ １１００　　　　　　６０ ２２００　　　　　　７０ ａ　α−トコフェロール及びａ−トコトリエノールの場
合４１μｆ／−は大体１００μＭ、２１０μｆ／１１ｔ
は大体２１０μＭに等しい。
データはビヒクル投与対照に対するコレステロール合成
阻害率として示される。
実施例３ 天然源から誘導されるトコフェロール混合物（ＴＲＦ）
中存在するコレステロール合成阻害活性が実際にａ−ト
コトリエノール以外の化合物によるか否かを調べるため
、本発明者らはα−トコトリエノール、γ−トコトリエ
ノール及び天然源からのδ−トコトリエノールプラスα
−トコフェロールをクロマトグラフィーで分離し、ラッ
ト及び鶏胚細胞コレステロール合成アッセイ中これらの
化合物を調べた。コレステロール生合成阻害について一
次ラット肝細胞アッセイを、プレインキュに一ジョンは
約４５分であり、１４−Ｃアセテート取り込みは約３０
分であったことを除いて実施例２記載のとおり実施し、
たつ示された化合物は、実施例ｚ中漬用されたのと同じ
天然物淵から精製された。
表２ム中示されるとおり、これらの結果は、天然γ−ト
コトリエノール及びδ−トコトリエノールはほぼ同じ強
さであり、各々ラット及び鶏胚細胞系においてα−トコ
フェロールより少々くとも５倍活性があることを示す。
成分の２つの組合せも調べ、α−トコトリエノール中の
活性を明らかにする相加可能性を試験した。表２人と同
じ条件下トコトリエノール混合物から分離された構成要
素の２成分混合物を試験した。表２Ｂに示すとおり、γ
−トコトリエノール又はδ−トコトリエノールを含む混
合物のみが顕著に活性であり、α−トコトリエノールは
他の成分の見掛けの活性を増加させなかった。これらの
データは、ラット肝細胞中コレステロール生合成阻害剤
としてα−トコトリエノールはγ−トコトリエノール及
びδ−トコトリエノールより遥かに活性が少ないことを
示唆するっ 表 ２ ラット肝細胞中コレステロール 合成に対する２元混、合物の効果 各２５０μη− において障害チ α−トコフェロール　＋ ＋ ＋ α−トコトリエノール γ−トコトリエノール δ−トコトリエノール α−トコトリエノール＋　γ−トコトリエノール＋　δ
−トコトリエノール γ−トコトリエノール＋　δ−トコトリエノール実施例
４ Ｈ＠ｐ Ｇ２細胞培養モデル−１４Ｃアセテート取り込みアッセ
イ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｓｅｔｉｏｎから得 られたＲ＠ｐ Ｇ２細胞をＰＲＭＩ−１６４０プラス１０％牛脂児血清
（ＦＢＳ）中ルーチンに継代培養し、実験のため直径３
５雪のウェル中にサブ培養した。約６０−７０チの集密
において、　Ｂｕｒｋｉ　ａｔ　ａｔ、、　Ｊ、　Ｌｉ
ｐｉｄ　Ｒｅｓ。
２８：　　１１９９−１２０５（１９８７）により示唆
されているとおり培地を２．Ｏｄ　　ＰＲＭＩ−１６４
０プラス７チリピド欠血清（ＬＤＳ）に変えてコレステ
ロール生成を誘起した。
ＬＤＳ培地補充はＣｈａｍ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｌ
ｉｐｉｄ　Ｒｅｓ。
に従って調製した。ＬＤＳ含有する培地中１６時間の後
データ中足される時間（一般に４時間）ジメチルスルフ
オキシドビヒクル中（０，５％ｖ７〜の最終濃度）試験
化合物を添加した。次に本質的に上のラット肝細胞につ
いて述べられたとおりジギトニン沈澱性ステロール中へ
の２−Ｃ−１４アセテート（１，８−３，Ｏｎ＋Ｃｉ／
ｍｍｏｌ　）の取り込みによってコレステロール合成を
直接測定した。この操作によって単離された放射線標識
ステロールの９７チ以上がＨＰＬＣＫよって判断してコ
レステロールであったつ２回又は３回の平均対ビヒクル
投与対照から阻害率を計算した。
実施例５ Ｈ＠ｐＧ２細胞培養モデル−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ抑制アッセイ ＨｅｐＧ２細胞中ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制を、
ＰＲＭＴ−１６４０プラｘｌＯ１ＦＢＳｃｐ１００−の
プレート上細胞を成育させ、アッセイの前約１６時間Ｌ
ＤＳ（上述）により誘起して約７５％の実密度に達した
時実施した。ジメチルスルフオキシドビヒクル（０，５
％Ｖ〜、最終）を使用して化合物を添加し、３７°にお
いて約４時間のインキュベーションの後、引っ掻いて細
胞を収得した。
細胞ペレットを洗い、１７ｍ／冷５０ｍＭイミダゾール
ーＨＣｌ、ｐＨ７，２，５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ
　　ＥＤＴＡ。
１０ｍＭ　ＥＧＴＡ、５ｍＭ　ＤＤＴ及び４０ｍＭｏイ
はブチン中音波処理により分解した。分解物をばツクマ
ンエアフユウジュ中１５０ｘＧにおいて遠心分離して核
優全膜フラクションを単離した。５０ｍＭイミダゾール
−ＭＣＩ。
ｐＨ７，２，２５０ｍＭ　ＮａＣｌ、５ｍＭ　ＤＤＴ及
び２０ｐｐ／ｉロイはブチン中興けんだくし、Ｐａｒｋ
＠ｒ　　＠ｔ　ａｌ、。
Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈ＠ｍ、２６４：　　４８７７−４８
８８（１９８９）により前述された放射化学的操作によ
ってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターセのアッセイに使用した
。前に挙げたＬｏｖｒｒｙの方法によって蛋白含量を標
準化した〇ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制率は、ビヒ
クル投与対照に対する処理細胞のＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ比活性の低下として計算された。２回の繰り返し
細胞測定の平均をとったっ実施例６ Ｈ＠ＰＧ２細胞培養モデルコレステロール合成阻害剤及
びＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ−上押制剤としてのα−トコ
トリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリ
エノールの比較 人肝臓癌ＨｓｐＧ２細胞培養モデルを用いてトコトリエ
ノールの固有の活性を比較した。ＨｅｐＧ２細胞を示さ
れた化合物と１０μＭにおいて約４時間インキュベート
した。
コレステロール合成を１４Ｃ−アセテート取り込みによ
ってアッセイし、単離したミクロソームクラクション中
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制をアッセイした。ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクタ−上抑制はＨｅｐＧ２細胞を化合物
と約２時間又は約４時間（実施例４）ブレインキュベー
トして後１４Ｃ−アセテート取り込みによってアッセイ
した。追加の時間過程研究（示されていない）によって
約４時間のブレインキュベーションは両化合物共最適に
近いことが示された。これらのデータは、コレステロー
ル生合成抑制剤としてトコトリエノールの抑制効果に対
してＨｅｐＧ２細胞培養モデルの方がラット肝細胞より
敏感であることを示す。図１のデータに示されるとおり
、ラット肝細胞よりＨｅｐＧ２細胞培養モデル中の方で
γ−トコトリエノールけα−トコトリエノールより更に
大きい相対力価を有する。
こわらの研究からのＩＤ５０は表３に示され、ｒ−）コ
トリエノールの固有の力価はα−トコトリエノールより
３０倍以上大きいことが判る。
コレステロール合成阻害の機構に、ステロール合成の限
定酵＊ＨＭＧ　−Ｃｏ　Ａレダクターゼのダウン−レギ
ュレーションによる。ＨｅｐＧ２細胞モデルにおいては
、全ＨＭＧ−ＣｏＡ　レダクターセ活性の抑制の測定に
より、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノール
はα−トコトリエノールよりＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼの抑制が顕著に大きいことが示された。これらのデー
タを表４に示す。Ｒ＠ｐＧ２細胞中及びラット肝細胞中
γ−トコトリエノール及びＪ−トコトリエノールによる
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ蛋白発現の抑制は、ウェス
ターンプロット技術を使用してイムノアッセイ（データ
は示されない）Ｋより確認されている。
要約すると、トコフェロールの固有の薬理活性を明らか
にするインヴイトロモデル（ラット肝細胞及びＲａｐ　
　Ｇ２細胞培養）を使用して本発明者らは、α−トコト
リエノール中存在する５−メチル置換分を欠くトコフェ
ロールがインヴイトロで示される顕著に大きいコレステ
ロール合成抑制効果を有することを発！した。更にコレ
ステロール抑制アッセイにおいてラセミ型合成トコトリ
エノールは、天然トコトリエノールと比肩しつる生物活
性を有する（表４）。
表 γ−トコトリエノール　　　　　５．９　　　１．Ｏａ
−トコトリエノール　　３８０　　　　　０．０２デー
タは図１に対応する。
表　　４ ０．０３ γ−トコフェロール ｄ、１−α−トコトリエノール ｄ、１−γ−トコトリエノール ｄ、１−）コトリエノール ｄ−γ−トコトリエノール ｄ−δ−トコトリエノール 実施例７ ｄ−ｒ−トコトリエノール及びｄ−δ−トコトリエノー
ルのインヴイトロ評価 正常コレステロール血鶏及び高コレステロール血脈正常
コレステロール血鶏及び遺伝性高コレステロール血脈に
おいてコレステロール血低下作用について天然γ−トフ
トリエノール及びδ−トコトリエノールを評価した。新
生ひな（各群１０）を２週間標準とうもろこし一犬豆×
−ス対照食餌で飼育し、つぎに４週間対照か又は実験食
餌に切り換えた。薬処理は、２０ｐｐｍの濃度のγ−ト
コトリエノール又はδ−トコトリエノールのとうもろこ
し一大豆ベース食餌への添加よりなっていた。給餌側の
終わりに、すべての鳥を絶食（約３６時間）させ、再給
食（約４８時間）してコレステロール生成酵素を誘導し
て後層殺した、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの比活性、
全血清コレステロールレベル、 １（Ｄ　Ｌ／Ｌ　Ｄ　Ｌコレステロールプール及ヒ血清
トリグリセリドレベルをしらぺた（表５）っＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼレベルを測定し危かったこと以外はｕ
じプロトコールを使用して雄鶏に５０ｐｐｍの濃度でγ
−トコ）　ＩＪエノールを投与した。この研究のデータ
岐表６に示す。
薬処電鳥は、対照食餌鴫より顕著に肝ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ、全血清コレステロール及び血清トリグリセ
リドレベルの低下を示したつその外、薬処置鳥は、動脈
硬化の尺度として）（ＤＬ／ＬＤＬコレステロールの顕
著な増強を示した。
遺伝高コレステロール血脈（各群３）に４週間標準とう
もろこし一大豆（−ス対照食餌又は実験食餌を与えた。
実験食餌は、７５　ｐｐｍのγ−トコトリエノール又は
δ−トコトリエノールを含む標準ミックスよりなってい
た。この場合ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼレベルを測定
しなかったこと以外は鶏研究に使用したのと同じプロト
コールを豚群について使用した。ここでも薬装置動物は
著しい血清コレステロール及び血清トリグリセリドレベ
ルの低下を示した。
前のとおりのＴ（Ｄ　Ｌ／Ｌ　Ｄ　Ｌ動脈硬化インデッ
クスは、薬装置によって劇的に改善された（表７）。
実施例８ γ−トコトリエノールの抗血栓性 γ−トフトリエノールの抗血栓性を兎バイオレーザー耳
チャンバー中評価した。ビヒクルか又はビヒクルプラス
１００■／に９のγ−トコトリエノールを絶食兎に経口
投与した。耳の近くで、毛細管内に含オれる赤血球をレ
ーザーショットで破裂させ、それによって血小板凝集Ａ
ＤＰを放出させた。１０回の試験にわたって中央血栓面
積を平均することによって測定して、γ−トコトリエノ
ールは血小板凝集を投与後約２時間で３７チ、約４時間
で４４％、約６時間で２５チ明害した。
実施例９ 人におけるγ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノ
ールの効果 最近、高コレステロール血症、高脂血症及び血栓塞栓障
害におけるγ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノ
ールの効果が高コレステロール血症の人において評価さ
れた。
此の研究のため、トコトリエノールに富むフラクション
（ＴＲＦ、椰子油から分りとして知られるトコトリエノ
ールの高濃度フラクション（α−トコトリエノール−１
５−２０チ、α−トコトリエノール１２−１５チ、γ−
トコトリエノールー３５−４０％及びδ−トコトリエノ
ール−２５−３０％）を使用した。ＴＲＦ（５０■）を
含むカプセルを７ミルムースーぶ−オレインと混合し、
“Ｐａｌｍｖｉｔｅｅ　”の形押で投与した。
とうもろこし油カプセルを使用するブラセボ（１０人）
に対して１５人の高コレステロール血症患者（血清コレ
ステロール２４０−３１０■／ｄｉ　’）を使用するこ
とによって椰子油からのＴＲＦの効果を研究するため二
重盲検交差研究を＄施した。すべての人は研究の全期間
正常食事をとり、正常日常活動を継紗した。
４週間のＴＲＦ補給食は、血清全コレステロール（−２
０％）、ＬＤＬ−コレステロール（−２８チ）、アポリ
ポプロティンＢ（−１８％）（表８）、トロンボキサン
Ｂ２（トロンボキサンＡ２の代謝産物）（ＴＸＡ２）、
血小板因子４（−１６チ）（表９）及びグルコース濃ｆ
（−１２チ）（表１０）の基幹値に比して顕１に優れて
借下を起こした。表１１に示すとおり、アデノシンニ燐
酸に対して血小板に富む血漿中実施された血小板凝集、
エビムフリン（ＥＰＩ）及びＴＲＦによるコラーゲンも
同様な低下（１０−２８％）が観察された。プラセボ群
においてはこわらの・（ラメ−ターは何れも変化がなか
った。しかし、アポリポ蛋白Ａ（表８）及びトリグリセ
リドレベル（表１０）はＴＲＦ給食後有意な変化を示さ
ず、ＨＤＬ−コレステロールレベル（表８）に基線値に
比し９％の明らかな増加傾向を示し九この交差研究にお
いては、前に”　Ｐａ１ｍ　Ｖｉｔｓ＠”を与えられた
人に対するとうもろこし油カプセルの補給食は、とうも
ろこし油カプセルの２−６週間の補給の稜においてさえ
連続した血清コレステロールレベルの低下を示した（表
１２）。これらの結果は、トコトリエノールが脂質（脂
肪組繊又は肝臓）中貯えられることがあり、血流中にゆ
っくり放出され、それが血清コレステロールレベルの低
下をなすことを説明するかもしれない。
表１２に示すとおり、数週間″″Ｐａ１ｍ　Ｖｉｔｅｅ
　”上のとうもろこし油プラセボ群も血清コレステロー
ルレベルその他の／モラメーターの低下をしめした。
純γ−トコトリエノールカプセル上の高コレステロール
血症患者（血清コレステロールレベル３０Ｚ５ｗ９／ｄ
７りｆｌ、４週間の投与の後３５チの劇的な血清コレス
テロールレベルの低下を示した。
実施例１０ 急性ラツ）ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制モデルにお
けるｄ、１−γ−トコトリエノールのニコチネー）、７
セテート及び遊−フェノール形の比較 急性ラット肝ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制モデルを
使用して、ｄ、１−γ−トコトリエノールの３形態を比
較した。このアッセイ系においては、オリーブ油ビヒク
ル中溶液として胃内挿管によって試験薬剤を投与した。
試験薬剤を投与して４時間後、本研究室標準技術によっ
てラット肝ＨＭＧ　ＣｏＡレダクタ−七全活性を測定し
た。ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ全活性を測定するアッセ
イ方法及びレダクターゼ全活性が酵素蛋白量に比例する
という立証は前に報告されている（　Ｒ，入Ｐａｒｋｓ
ｒ　ｅｔ　ａｌ、、　１９８９、Ｊ、　Ｂｉｏｌ。
Ｃｈ＠ｗ、２６４：　　７８７７−７８８７）　　およ
びもとの特許出願）。
表１３ 肝ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ活性 ビヒクル対照 例２４の化合物 例３３の化合物 例３４の化合物 ５　４７９±８８　　　　　１００ ５　２６６±２４　　　　　５６ ４　２３６±２３　　　　　４９ ５　１５６±２１　　　　　３３ ａ−・・全ての投与はオリーブ油ビヒクル中行なわれ、
８０■／籾実施例２４　（１９５μｍｏｌ／に９）と等
しい。
即ち実施例３３は８８■／ｋｌ？、実施例３４は１００
Ｗ９Ａ９゜ ｂ・・・ｐ＜ｏ、ｏｓ対対照。
Ｃ・・・Ｐ（０，０１対対照。ｐ＜ｏ、ｏｓ対実施例２
４゜実施例１１ λ４−ジヒドロー６−Ｃ（２−メトキシエトキシ）メト
キシ）ｉ５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−プロア４ノール〔１１〕 乾燥ＴＨＦ　５０−中溶解したλへ７．８−テトラメチ
ル−２−（４−メチル−３−はンテニル）−２１’１−
１−ベンゾビラン−６−オール及びその環化異性体（４
１５Ｆ、０．１４８ｍｍｎ１　）の混合物（約６０：４
０）を、乾燥ＴＨＦ約２００ｄ中油を含まかい水素化ナ
トリウム（６，５ｆ、（６０％）、０．１６２ｍｍｏｌ
）のサスにンジ”１ンに冷却下（５°）滴加した。この
混合物に塩化２−アセチルエトキシメトキシ（１＆５２
ｍ、０．１６２ｍｍｏｌ）を滴下し、水素放出を開始さ
せた。水素発生が停止して後、溶液を約２３°に加温し
、更に１８時間攪拌した。この溶液をｌＮＮａＯＨ中に
注ぎ、生成物をエーテル中抽出した。有機層をブライン
で洗い、乾燥（ｘ、ｃｏｓ）した。真空蒸発させて黄色
の油（ＳＯｆ）を得た。
オゾン分解工程中上の油を直接使用し、Ｍ・ＯＨ１２ｍ
ｇを含むＣＩ’Ｉ、ＣＩ、約４００−に溶解した。この
溶液を約−７８°に冷却し、その間オゾンをこの混合物
にバブルさせた。反応物をＴＬＣ（１：　Ｉ　Ｅｔ、０
：ヘキサン）にかけ、極性の少ない方のエーテルの混合
物が約１／２に減少した時、処理を停止した。この混合
物を約−５°に加温し、ジメチルスルフィド（１２ｍ）
を添加した。約１２時間約２３°で攪拌して後真空中揮
発成分を除くと黄色の油が残や、これをフラッシュクロ
マトグラフィー（勾配９：１−１：１ヘキサン：　Ｅｔ
ａ）Ｋ　よって直接精製して黄色の油として［１３２６
，１８Ｆを得六。
ＩＲ（フィルム）　　２９２５、１７２５、１４５０．
１２５０、９８０σ　　。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）６１．２６（ｓ、３１（）、
　　１．７−１０（１，４Ｈ）、　１０５（ｓ、３Ｈ）
、　：１１３　（ｓ、３Ｈ）、１１７（ｓ、３Ｈ）、　
Ｚ６２（ｍ、４Ｈ）、　１４３（ｓ、３Ｈ）、１６１（
ｔ、２Ｈ）、　３．９７（ｔ、２Ｈ）、　４．９２（ｓ
、２Ｈ）、９．７９（ｓ、ＩＨ）； ＭＳ　　ｍ／ｅ　　３５１（ＭＨ＋）。
分析　Ｃｔｏ　Ｈａｏ　Ｏｓ　：計算値：　Ｃ１６８，
５５；　　Ｈ２Ｓ、６３゜実験値：Ｃ１６８，２０；　
　Ｈ２Ｓ、８００実施例１２ エチル５−〔λ４−ジヒドロ−６−［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ〕−λ５．７．８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ペンソヒランー２−イル〕メチル−２−（Ｅ）
はンタノエート〔３〕 アルデヒドＣＤ（ｓ、ｏｒ、１４．３　ｍｍｏｌ　）及
びエチル２−（）リフェニルスルフオラニリデン）フロ
ビオネート（７，７６ｆ、　２１．４ｍｍｏｌ　）のベ
ンゼン溶液（１００＋ｄ）を約３０分間還流加熱し、そ
の時ＴＬＣは痕跡のアルデヒドの残留を示し、これけヂ
に加熱しても反応しなかった。
さらにフォスフオラン（ｘ、ｓｓｙ、４．２９ｍｍｏｌ
）を添加し、このに物を更に３０分間加熱し、この時Ｔ
ＬＣは反応が７了したことを示］７た。ベンゼンを真空
で除き、固形物をヘキサンで潰し、ろ運し７−＃。ヘキ
サンを濃縮すると黄色の油７．３２を得、フラッシュク
ロマトグラフィー（勾装置２：１−４：１ヘキサン：Ｅ
ｔ、ｏ）で精製した。表題の化合物と極性の少ない方の
２異性体（２３チ、ＰＭＲ）の混合物１．１３８ｆが先
ず、次いで表題の化合物（３）３．１゜ｆ、７．１４　
ｍｍｏ　１．５０％がカラムから溶離され、これを分析
のためＫｕｇｅｌｒｏｂｒ蒸留（浴２１０’　１０．１
ｍ）によってＦ製して無色の油を得たつ ＩＲ（フィルム）　　２９７８−　２９３１、２８７８
．１７１０、１４５９、１３９９、１２５２、１０９８
．９８１　α　　。
”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　　δ　　１．２４（ｓ、３
Ｈ）、　　１，２６（ｔ、　Ｊ　＝６．１Ｈｚ、３Ｔ（
）、　１．５８−１．８５（ｍ、４Ｈ）、ｔｓ　ｏ　（
ｓ、３１’Ｉ）、　ＺＯ６（ｓ、３Ｈ）、　Ｚ１２（ｓ
、３Ｈ）、Ｚ１６（ｓ、３Ｈ）、　７．２７−Ｚ３４（
ｍ、２１（）、　２５７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）
、　１３８（ｓ、３Ｈ）、　３．５９（ｒｎ、２）１）
、　３．９３（ｍ、２Ｈ）、　　４．１５（ｑ、Ｊ＝ａ
ｌＨｚ、２Ｈ）、　４．９２　（ｓ、２Ｈ）、　６．７
５　（ｔ、　Ｊ＝＝　６−２　Ｈｚ　−ＩＨ）　；ＭＳ
　　ｍ／ｅ　　４３５（ＭＨ＋）。
分析　ＣｚｓＨｓｓＯｓ　：計算値：Ｃ，６９，１０；
　　Ｈ１＆８２゜実験値：Ｃ１６８，８９；　　Ｈ，８
，７３゜実施例１３ ５−〔λ４−ジヒドロ−６−（（２−メトキシエトキシ
）メトキシ〕−λへ７．８−テトラメチル−２Ｈ−イル
〕−２−（Ｅ）−ズレテン−１−オール〔４〕約−５°
に冷却した乾燥エーテル約７０ｄ中　ＬｆＡＩＨ４（１
，ｔ３ｓｙ、３０　ｍｍｏ　１　）のサスはンジョンに
　Ａｔ　Ｃ１゜（１，３３３ｊ’、１０ｍｍ＠ｌ）を少
量ずつ添加した。約０．５時間約−５°においてプラン
のスラリを攪拌して後、ＴＬＣ（１：１ヘキサン：　Ｅ
ｔａ　Ｏ）　Ｖｉミニステル還元の完了を示し、この混
合物を飽和Ｎａｐ　Ｓ　０４溶液のゆっくりした添加に
よって冷却した。アルミニウム塩をｒ過し、メタノール
でよく洗浄した。有機フラクションを合わせ、水で洗い
、新鮮なエーテル中に抽出し、乾燥（ブライン、Ｍｇ５
Ｏ，）した。真空濃縮して〔４〕の無色の油（１３８６
Ｆ、　６．０９ｍｒｎｏｌ、、９３％）を得た。
１（ｕｇｓｌｒｏｈｒ　　蒸留によって分析用試料を調
製した（ＴＫＣは痕跡の分解を示した）。
ＩＲ（フィルＡ）　　３４６０、２９４ｏ、　１４６５
．１２６０、９９０α　　。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　　δ　１．２４（ｓ、３
Ｈ）、　１．２５−１．８５　（ｍ、４Ｈ）、　１．６
５　（ｍ、３Ｈ）、１６（ｓ、３Ｈ）、２．００７−１
１９（，２Ｈ）、　！１２（ｓ、３Ｈ）、　！１６　（
ｓ、３Ｈ）、　１５６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、
　１３８（ｓ、３Ｈ）、＆５９（ｍ、２Ｈ）、　１９４
（ｍ、４Ｈ）、　４９２　（ｓ、　２Ｈ）。
５．４０　（ｔ、　Ｊ　＝５．０２Ｈｚ、　ｌｌ’ｌ）
　；ＭＳ　　ｍ／ｅ　　３９２（Ｍ＋）。
分析　Ｃ＊ｘＨｓａＯｍ　：計算値：Ｃ，７０，３８；
　　Ｈ，９，２５゜実験値：　Ｃ，７０，２１；　　Ｈ
，９，３００実施例１４ λ４−ジヒドロ−６−（（２−メトキシエトキシ）メト
キシツー嵯ｊ７，８−テトラメチル−２−（”６−（（
４−メトキシフェニル）スルフォニル）−４８，１２−
）リメ？ルトリデカ−３−（Ｅ）、７（Ｅ）、１１−ト
リエニル〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン〔７〕 一５°に冷却した乾燥ＣＨ，Ｃ１，約２５−中Ｎ−クロ
ロスクシニミド（９７７１１１？、７．３２ｍｍｏｌ）
の溶液にジメチルスルフィド（０，５９ｍ／、７．９８
ｍｍｏｌ　）を滴加した。
ＣＨ，Ｃ１，溶液（５−）としてフル：ｙ−ル（４）（
１６０９り、６．６６血間ｌ）を添加する一方、この白
色サスＲンションを約０．２５時間梗押したつ約１．５
時間約−５°においてこの透明溶液を攪拌し、その時Ｔ
ＬＣ（１：１ヘキサン：Ｅｔ、０）Ｈ極性の少ない方の
角ポットへの変換の完了を示した。ＣＢ、Ｃ１，を真空
で除き（〈４０°）油状固体を残した。このものをヘキ
サンで潰し、ｒ過し、真空（＜４０’）濃縮して淡黄色
の油を得た。この油をシリカゲルのパッド（勾配８　：
１−４　：　１ヘキサン：　Ｅｔ、Ｏ）を通して直ちに
フラッシュし、て淡黄色の油（７，４４Ｆ、５．９５０
ｎｏｌ。
８９チ）として不安定なりロリド〔５〕を得た。このク
ロリドは、カップリング工程に使用する前窒素気流中−
２０゜において短期間貯えることができた。
乾燥ＴＨＦ／Ｉ’ＩＭＰＡ＃１１５ｍ、４：１混合物に
＆７−ジｉチルー１−ｐ−トルエンスルフオール−２−
（Ｅ）−６−オクタジエン［（Ｇｏｓｔｅｌｉｎ　ｅｔ
　ａｌ、、８ｙｎｔｈｅＳｉｓ、　　ｐｐ、８７６−８
８１　（１９８４）、　　２０８６り。
７．１４ｍｍｏｌ　）を溶かｌ−た。この溶液を窒素気
流中約−７８°に冷却し、ブチルリチウムＣＬ９８ｗｔ
Ｃ２−５Ｍヘキサン）、７．４４　ｍｍｏ　ｌ　）を滴
加して橙赤色のアニオンを生じた。約２時間約−７８°
で攪拌して後、アニオンにクロリド［５）１４４ｆ、５
．９５面ｎｏｌ）をＴＨＦ溶液として滴加し、約４時間
約−７８°で攪拌を継続した。この混合物をｐＨ７，０
緩衝液で約−７８°で冷却し、水に注ぎ、エーテル中に
抽出した。有ｉｅ層を乾燥（ブライン、Ｍｇ　Ｓ　ｏ、
　）し、真空濃縮して黄色の油を得、フラッシュクロマ
トグラフィー（勾配８　：１−４　：　１ヘキサン：Ｅ
ｔ、Ｏ）で精製してスルフォン［７）（３，７２２ｆ、
５．５９ｍｍｏｌ、９４チ）を淡黄色の油として得た。
ＩＲ（フィルム）　　２９５０、１４６０、１１５０゜
９８０σ　　。
ｌａ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ　１．１６　（ｄ
、３Ｈ）、　１．１８（鴎、３Ｈ）、　１．４７．１．
４８（ｓ、３Ｈ）、　１．４−１．５（ｍ、４Ｈ）、　
１．５６（ｓ、３Ｈ）、　１．６６（ｓ、３Ｈ）、　１
．７５（ｍ、２Ｈ）、　１．８９（ｍ、４Ｈ）、　１０
３（ｓ、３Ｈ）、ＺＩＯ（ｓ、３Ｈ）、　　２１４（ｓ
、３Ｈ）、　１２１（ｔ、Ｊ＝９．９８Ｈｚ、ＩＨ）、
　　Ｚ４１（ｓ、３Ｈ）、　　２．５３（ｔ、Ｊ＝５．
６８Ｈｚ、２Ｈ）、　Ｚ８２（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ
、ＩＨ）、１３８（ｓ、３）（）、　　３．５８（ｍ、
２Ｈ）、３８３（ｍ、ＩＨ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、
　４．８４（ｄ、Ｊ＝＆６２Ｈｚ、ＨＨ）、ｔ９ｘ４ｓ
、２１（）、　４９９（ｍ、ＩＨ）、　５．１３（ｔ、
Ｊ＝＆７７Ｈｚ、ＩＨ）、　７．２７（ｄ、Ｊ＝６．７
１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８　（ｄ、　Ｊ＝６．７２　Ｈ
ｚ、２■）；ＭＳ　　ｍ／ｓ　　６６６（Ｍ＋）。
分析　ＣｓｏＨｓｓＯｓＳｔ　：計算値：Ｃ１’１０４
；　　Ｈｌａ、７７゜実験値：Ｃ１７１，８６；　　Ｈ
１＆９１゜実施例１５ ３４−ジヒドロ−６−（（２−メトキシエトキシ）メト
キシ）ｌａ７．ｓ−テトラメチル−２−（４へ１２−ト
リメチルトリデカ−３−（Ｅ）、７（Ｅ）、１１−トリ
エニル〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン〔８〕 乾燥ＴＨＦ２５−中スルフオン〔７〕（λ６４４９．５
、４７　ｍｍｏ　１　）を溶解し、窒素気流中約θ°に
冷却した。
このＴＨＦ溶液にぶラジウム［１，４−ビス（ジフェニ
ルフォスフイノ）ブタンコークロリド（１６５Ｍ９．０
．２７ｍｎ＊ｏｌ　）　全添加した。ＰｄＣ１鵞ｄｐｐ
ｄのサスはンションに約１０分間にわたってリチウムト
リエチルボロヒドリド［１０，９ｄ（１，ＯＭ　　ＴＨ
Ｆ）、１０．９面ｎｅｔ〕を滴加した。全部のヒドリド
を添加すると黄褐色の不均質な溶液は透明均質の溶液に
なる。この混合物を約４時間約０６におイテ、次に一２
０°において１２時間攪拌し、この時ＴＬｃ（１：１ヘ
キサン：Ｅｔ、Ｏ）は反応がほぼ８０％完了したことを
示した。追加量のパラジウム触媒（４１Ｍ９．０．０７
ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に４時間約００におい
て攪拌し、この時ＴＬＣは変換の完了を示した。ＩＮ　
　ＮａＯＨ中過剰の青化カリウムと共に約　　で冷却し
、次にエーテル中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層
を乾燥（プライン、Ｍｇ５Ｏｉ）Ｌ、真空濃縮して淡褐
色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配２
０：１−１０：１　　ヘキ”ｊ　ン：　Ｅｔａ　Ｏ）で
精製して［８）０６７５９，５．２２ｍｍｏｌ、９６−
）を無色の油として得た。
ＩＲ（フィルム’）　　２９６０．　１４６０、１０６
３．９８５　　ｃＩ４　　ｔ ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ　１．２３（１，３Ｈ
）、　１．５８（ｓ、９Ｈ）、　１．６６　（ｓ、３Ｈ
）、　１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９９０−２２（，１
２Ｈ）、　２１０７（ｓ、３）’Ｉ）、　　ｚｘｚ（ｓ
、３Ｈ）、　２１６　（ｓ、３１（）、　１５６　（ｔ
、　Ｊ＝５．７７Ｈｚ、２Ｈ）、　１３９（ｓ、３）’
Ｉ）、　３．５９（ｍ、２Ｉ’Ｉ）、　３．９４（ｍ、
２Ｈ）、　４．９２（ｓ、２Ｈ）、　５．１０（ｍ、３
Ｈ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　　５１２（Ｍ＋）。
分析　ＣｓｓＨＣ５５Ｈ：計算値：　Ｃ，７７，３０；
　　Ｈｌｌｏ、２３゜実験値：Ｃ１７７，２３；　　Ｈ
，１０，２３゜実施例１６ 亀４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−
（４８゜１２−トリメチルトリデカ−３−（Ｅ）、７（
Ｅ）、１１トリエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−オール〔α−トコトリエノール〕 乾燥ＣＭ雪Ｃ１鵞約６−中ＭＥＭ−エーテル（８］（１
，２７ｆ、　２．４８ｍｍｏｌ　）を溶解し、気流中冷
却した。このＣＨ，Ｃ１雪溶液に２−クロロ−１，３，
２−：）チオボロラン（０，４７ｍｇ、４．９６　ｒｒ
ｏｎｏｌ　）を添加し、混合物を一２０°のフリーザー
巾約２０時量大れた。この溶液を胞和Ｎａ　ＨＣ０３溶
液中に注ぎ、新しいＣ馬ＣＩ冨で注出し、乾燥（Ｍｇ５
ｏａ　）　Ｌ、真空濃縮して不快臭の油を得た。この油
をフラッシュクロマトグラフィー（２０：１　　ヘキサ
ン：ｇｔ、ｏ）で精製してｆｆ−）：ｌ）リエ／−ル（
１，０７ｆ、　Ｚ５２ｍｍｏｌ　）を無色の油として得
、これは同硫黄の臭いがしたが、ＴＬＣ（２：１　ヘキ
サン：　Ｅｔ、Ｏ）により１スポツトであった。
この生成物を冷（−７８°）はンタンから結晶化（ｘ３
）Ｋよって精製して無臭の白色固体、ｍｐ２５−２８゜
７１６　Ｎ９．１．６９　ｍｍｏ　ｌ、６８チを得た。
ＨＰＬＣ分析は全積分により〉９４チの純度の主バンド
を示した。α−トコトリエノール： ＩＲ（フィルム）　　３４６０、２９４０、１４６０．
１３８０、１２６０、１０９０σ−１：ｌＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２）　　δ　１．０９（ｉ、３Ｈ）、　１．４３
（膠、３）（）、　１．４４（ｓ、６Ｈ）、　１．５２
　（ａ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、　１．７８−
１．９５（ｍ、１２Ｈ）、　１．９５（ａ、６Ｈ）、　
　２１００（ｓ、３Ｈ）、　１４５（ｔ、Ｊ＝６．８０
Ｈｚ、２Ｈ）、　４０１（ｓ、ＩＨ）、　４．９４（ｍ
、３Ｈ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　　４２４（Ｍ＋）。
分析　Ｃ鵞＊Ｈｎ偽：計算値：Ｃ１８１Ｑ３；Ｈｌｌｏ
、４５゜実験値：Ｃ１８λ０４；　Ｈ，１０，８７゜実
施例１７ エチルｚ６−シメチルー８−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）オキシ］−２（Ｅ）、６（Ｅ）−オ
クタジェノエート 乾燥ｃＨ，ｃｔ、約３００ｗ約３申０ ビヒト（９］　（　１．０７ｆ，２．５２ｍｍｏｌ　　
）［　Ｃｏｒ＠ｕ　　＠ｔ　　ａｌ．。
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ＠ｍ．Ｓｏｅ．９２：　　６６３６−６
６３７（１９７０））及びエチル２−（）リフェニルフ
オスフオラニリデン）プロピオネ−）（４１．９６ｆ、
０．１　２ｍｍｏｌ　）を溶解した。
約２３’において１８時間の後ＴＦＣ（２：１　　ヘキ
サン：Ｅｔ，ｏ）は反応の完了を示し、溶媒を真空除去
した。油状黄色固体を１：１ヘキサン：エーテルで潰し
、ｒ過によって固形物を除いた。溶媒を真空除去して黄
色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（勾
装置５：１ー７：１ヘキサン：Ｅｔ．Ｏ）により精製し
て表題の化合物（２６．７ｆ、０．　０　９　ｍｏｌ、
９３％）を無色の油として得た。
ＩＲ（フィルム）　　２９５２、　１７１５、　１２７
２、１１２０、　１０３０　ＣｒＲ　　。
”Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　　δ　１．１５　（　ｔ
，　Ｊ＝７．８Ｈｚ。
３Ｈ）、　１．５５（ｍ、４Ｈ）、　１．７３（ｓ，３
Ｈ）、　１７８（ｍ、２Ｈ）、　１．８５　（　ｓ，　
３Ｈ）、　１１１−４４（、４Ｈ）、３、５２（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　１９０（Ｍ，ＩＨ）、　４．０７（ｍ、２Ｈ）
、４、１９　（　ｑ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、　４
．６５　（　ｔ，　Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨ）、　５．４　（
　ｔ，　Ｊ＝＝７．５Ｈｚ，　ＩＨ）、　６．７　５　
（　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ．ＩＨ）： ＭＳ　　ｍ／ｅ　　２９７（ＭＨ＋）。
分析　計算値　Ｃ１７Ｈ鵞＄０４： Ｃ，６８．８９；　　Ｈ１９．５３。
実験値：　Ｃ，　６８．９４　；　　Ｈ１９．３９。
実施例１８ エチルスロージメチル−８−ヒドロキシ−２（Ｅ）、６
（Ｅ）−オクタジェノニー）［１０） ピリジニウムトシレート（７００■、１７９ｍｍｏｌ）
を含有する無水エタノール約３００ｍにエチル２．６−
シメチルー８−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ）−２（Ｅ）、６（Ｅ）−オクタジェノエ
ート（１０，２０ｔ、０．０３４　ｍｏｌ　）を溶解し
、混合物を約２時間還流加熱した。この溶液を水中に注
ぎ、エステルをエーテル中に抽出した。エーテル層を水
洗し、乾燥（ブライン、Ｍｇ５ｏ、）し、真空濃縮して
油（７，１ｆ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（勾装置０：１−１：１ヘキサン：Ｅｔ鵞０）により生
成物を精製して油をえ、これは極性の少ない２Ｅ。
６ｚ異性体を含み、次いで全部トランスのエステル〔１
０〕（６，ｏ　６　ｆ、　０．０２９ｍｏｌ、８４％）
を無色の油として得、これを分析のためＫｕｇｅｌｒｏ
ｈｒ処理した。
ＩＲ（フィルム）　　３４２０、２９９４、２９４４．
１７１５、１２８０．　７５０　菌　　。
ｉｎ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δ　１．３０　（ｔ、
Ｊ＝＝６．５Ｈｚ、　３Ｈ）、２７１（ｌ、３Ｈ）、　
Ｚ８７（１，３）１）、　２．００８−４２０（，４１
１１）、４．１９（ｍ、４Ｈ）、　５．４４　（ｔ、　
Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＩＨ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ、ＩＨ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　　２１３（ＭＨ＋）。
分析　ＣＩＩＨ鵞・０３：計算値：Ｃ１６７，９０；　
　Ｈ１９，５００実験値：Ｃ１６７，８５；　　Ｈ，９
，５８つ実施例１９ エチル５−　［＆４−ジヒドロ−６−［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ〕−４７，８−）ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−イル〕−２−メチル−２（Ｅ）
−はンタノエート［１３ａ） ９素気流中温（６５°）乾燥ジオキサン（５０ｍ）に２
．３−ジメチルヒドロキノン（４，１８３ｆ、０．０３
　ｍｏｌ　）及びエステル［１０）（３，２１３ｆ、０
．０１５　ｍｏｌ　）を溶解した。三フフ化ホウ素エー
テレート（０，４７ｍ、　　１８ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を窒素気流巾約６５″において約３時間攪拌し、
この時ＴＬＣ（３：２ヘキサン：Ｅｔ雪０）は反応の完
了を示した。溶媒を真空除去し、残留物をエーテルに溶
解した。エーテル層を順次水性重炭酸ナトリウムおよび
ヒドロ亜Ｖｆ、Ｗｉ！ナトリウムで洗浄し、次に乾燥（
ブライン、Ｍｇ５Ｏａ　）　Ｌ、真空濃縮して油状固体
を得た。残留物を３＝１（ヘキサン：Ｅｔ！Ｏ）で潰し
て未反応の２．３−ジメチルヒドロキノンをｆ過により
除いた。有機層を真空濃縮して粗［：１１ａ１４．９３
Ｆをこはく色の油として単離した。
上の油は極めて醸化不安定であり、直ちにｐ−トルエン
スルフォン酸−水物（５００Ｑ、Ｚ６３ｍｍｏｌ）を含
有するペンセン約２００ｓｆｆに溶解した。ベンゼン溶
液を約２時間還流加熱し、Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　装置
によって水の除去を容易にした。冷却ペンギン溶液を水
性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ブライン、Ｍｇ５Ｏａ
　）　Ｌ、真空で除いて粗［１２ｍ）を暗色のゴム状物
として単離した（ｔｓｓｙ）。
上のゴム状物を乾燥ＴＨＦ約２００−に溶解し、窒素気
流巾約５°に冷却した。このＴＨＦ溶液に水素化ナトリ
ウム（８７６■、５０チ、１８．２５面ｎｏｌ）及び塩
化２−メトキシエトキシメチル（ｚＯ−１１７，５２ｍ
ｍｏｌ　）を添加し、混合物約５″において約２時間、
次に約２３°において１時間撹拌した。ＴＨＦの大部分
を真空除去した。次に混合物を水中に注ぎ、エーテル中
に抽出した。有機層を乾燥（ブライン、Ｍｇ５Ｏｉ　）
　Ｌ、真空濃縮して淡黄色の油を得、これをフラッシュ
クロマトグラフィー（勾配９：１−６：１ヘキサン：ｇ
ｔ、ｏ）によって精製して無色の油として［１３ｍ）（
１６６ｆ、６．３３　ｍｍｏ　１．４２チ）を得た。
ＩＲ（フィルム）　　２９９４、２９５０、１７１５゜
１４８３、１２４７、１２４３、１１００、７＋５ｃｓ
ｔ−’”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　　６１．２５（ｓ、
３Ｈ）、　１２６（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）、　
１．５８−Ｌ８０（ｍ、　４Ｈ）。
ｔ、ｓ　１　（ｓ、３Ｈ）、　１０８（ｓ、３Ｈ）、　
２１１（＠、３Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、
２Ｈ）、　Ｚ７１（ｍ、２Ｈ）　　３．３８（Ｓ、３Ｈ
）、　３．５６（ｍ、２Ｈ）、　Ｚ８１（ｍ、２Ｈ）、
４．１５　（ｑ、　Ｊ＝７．０８ＨＳ、２Ｈ）、　５．
１７　（ｓ、２Ｈ）。
６．６８（ｓ、ＩＨ）、　６．７５（ｔ、Ｊ＝７．３５
Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ　　ｍ／ｓ　　４２０（Ｍ＋）。
分析　Ｃｚ４Ｈ３ｓＯ＋ｓ　：計算値：Ｃ１６８，５５
；Ｈ２Ｓ、６３゜実験値：　Ｃ，６８，４９；　Ｈ，８
，６３゜実施例２０ ５−［３，４−ジヒドロ−６−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ）４７．８−）リメチルーｚｎ−１−−：
ンゾピランー２−イル〕−２−メチル−２（Ｅ）−はン
テンー１−オール［１４ｍ） 水素化リチウムアルミニウム（１，１８１９ｔ、　４１
　ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（１，５６ｆ、　１
３．７ｍｍｏｌ　）からエーテル（１００ｙｄ）中水素
化アルミニウムサスはンジョンを調製した。約−５°に
おいてエーテル溶液としてアランスラリに約０．５時間
にわたってエステル［１３ａｌ（λ８３ｆ、９．１１ｍ
ｍｏｌ　）を添加し、更に２０分分間−５°において攪
拌を継続した。この混合物を、飽和硫識ナトリウムの注
意深い添加によって約−５°において冷却した。このサ
スはンジョンをｆ５過し、回収したアルミニウム塩を熱
メタノールで潰し、再ｒ過した。有機層を合わせ、水洗
いし、乾！！（ブライン、Ｍｇ５Ｏｉ　）　Ｌ、真空濃
縮して濃厚油（２，８Ｏｆ）を得、これはＴＬＣ（１：
　１ヘキサン：　ＦＪｔ、ｏ）によって１スポツトであ
った。回収した油を、シリカゲル（１：１ヘキサン：　
ｇｔ、ｏ　）のパッドに通して無色の油として［１４ａ
ｌ（Ｚ８０Ｆ、７．４１　ｍｍｏ　ｌ、８１％）を得、
一部分な分析のためＫｕｇ・１ｒｏｈｒ蒸留した（浴２
０〇−２２０°７０．１■）。
ＩＲ（フィルム）　　３４２０、２９３２．　１４８３
゜１２３５、１１００、１０６５　Ｇ　　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ　１．２４（ｓ、３Ｈ
）、　１．５０−１．８２（ｍ、４Ｈ）、　１．６４（
ｓ、３ＦＩ）、　２０９（ａ、３Ｈ）、１１１　（ｓ、
３Ｈ）、　Ｚ１６（ｍ、２Ｈ）、　Ｚ６９（ｍ、２Ｈ）
、１３７（ｉ、３Ｈ）、　３．５６（ｍ、２Ｈ）、　３
．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ＋、２Ｈ）、　５．
１６（ｓ、２Ｈ）、　５．４０　（ｔ、　Ｊ＝７．１９
Ｈｚ、ＩＨ）、　７．６８　（ｓ、　ＩＨ）　；ＭＳ　
　ｍ／＠　３７８（Ｍ＋）。
分析　計算値　ＣＨＨ３４０５：　Ｃ１６９，８２；　
　Ｈ１９，０６゜実験値：Ｃ，６９，４５；　　Ｈ，９
，３２゜実施例２１ ３．４−ジヒドロ−６−ＣＣ２−メトキシエトキシ）メ
トキシ〕−λ７，８−トリメチル−２−（５−クロロ−
４−メチＪＬ／−１（Ｗ！　’＋　−−＜・ノー？’ｙ
　）−９Ｍ　−１−ベソゾーラｙｒＩＲｕ）アルコール
（１４ａｌ（１７１ｆ、７．１７ｍｍｏｌ）からクロリ
ドＩ”１５ｍ）の製造操作はクロリド〔５〕に対して記
載したものに従う。フラッシュクロマトグラフィー（勾
配８　：１−４　：　１ヘキサン：Ｅｔ雪ｏ）によって
粗クロリド［：１５ａｌを精製して無色の油２７２Ｆ、
６．８６　ｍｍｏ　ｌ、９６チを得た。
ＩＲ（フィルム）　　２９４０、１４８２、１２３８．
１１０３、１０６５、６８５　ａｘ−”　；ＩＨＮＭＲ
（ＣＤＣＩｓ）　　δ　１．２３（ｓ、３Ｈ）、　１．
５０−１．８２（ｍ、４Ｈ）、　１．７１（ｇ、３Ｈ）
、ＺＯ８（ｓ、３Ｈ）、Ｚｌｏ（１１，３Ｈ）、　Ｚ１
６（ｒｎ、２Ｈ）、　２．．６９（ｍ、２Ｍ）、１３７
（１３Ｈ）、１５６（ｍ、　２Ｈ）、１８２（ｍ、　２
１’ｌ）、＆９８（ｓ、２Ｈ）、　　５．１６（ｓ、２
Ｈ）、　５．５２　（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＩＨ）、
　６．６７（ｇ、ＩＨ）；ＭＳ　ｍ／＠　３Ｑ６ｒＭ＋
） 正確な質量　計算値　ＣｓｔＨｓｓＣ１ｔＯｉ　　３９
６．２０６７゜実験値：３９６．２０６９゜ 実施例２２ λ４−ジヒドロ−６−（（２−メトキシエトキシ）メト
キシ）４７．８−トリメチル−２−［：６−（：（４−
メチルフェニル）スルフォニル］−４８，１２−）リメ
チルトリテカ−３（Ｅ）、７（Ｅ）、１１−トリエニル
）−２Ｈ−１−ベンゾピラン〔１６ｍ） クロリド（１５ｍｌ（２７２ｆ、６．８６　ｍｍｏ　ｌ
　）からスルフォン（１６ｍ）の製造操作はスルフォン
〔７〕に対して記載したものに従う。フラッシュクロマ
トグラフィー（勾配　８：１−２：１ヘキサン：Ｅｔ鵞
０）によって粗材料を精製して無色の油としてスルフォ
ン（１６ｍ〕（４，０３ｆ、６．１８ｍｍｏｌ、９０慢
）を得た。
ＩＲ（フィルム）　　２９８０、２９３０、１６００．
１４８０、１４５５．　１１４５、６６５　ｙｓ−’　
；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　１１７（ｄ、Ｊ＝
４．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９　（ｍ、　３Ｈ）、　　
１．４０−１．７３　（ｍ、４Ｈ）、　１．４９　（ｍ
。
３Ｈ）、　１．５６　（ｓ、３）Ｉ）、　１．６６（ｇ
＋、３Ｈ）、　１．９０（ｍ、４Ｈ）、　２［７（ｍ１
２Ｈ）、　　２［５（ａ、３Ｈ）、Ｚｌ　Ｏ（ｓ、３Ｈ
）、　１２１　（ｔ、　Ｊ　＝１１．９６Ｈｚ、ＩＨ）
、Ｚ４１　（８，３Ｈ）、　Ｚ６６（ｍ、２Ｈ）、　１
８３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、ＩＨ）、　３．３７（ｓ
、３Ｈ）、　１５６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ
）、　３．８５（ｍ１１Ｈ）、　４．８５　（ｄ、　Ｊ
＝１０．０５Ｈｚ、ＩＨ）、　４．９９（ｍ、ＩＨ）、
　５．１３（ｔｎ。
ＩＨ）、　５．１５（ｌＩ、２Ｈ）、　６．６６（ｓ、
ＩＨ）、　　７．２７（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、２Ｈ）
、　７．６８　（ｄ、　Ｊ＝８．１３Ｈｚ。
２Ｈ）； ＭＳ　　ｒｎ／＊　　６５２（Ｍ＋）。
分析　Ｃｓ５ＨｉｓＯｓＳｔ　： 計算値：Ｃ，７１，７５；　　Ｉ（、＆６５゜実験値：
Ｃ，７１，７３；　　Ｈ１＆５８゜実施例２３ ３．４−ジヒドロ−６−［（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ〕−４７，８−）リメチル−（４，８，１２−）
リメチルトリデカー３（Ｅ）、７（Ｅ）、１１−トリエ
ニル）　−２１（−１−ベンゾピラン（１７ｍ） スルフォン［１６ｍ’）（３，９５Ｆ、６．０５ｍｍｏ
ｌ）からＨＥＭ−保護γ−トコトリエノールの製造操作
はＭＥＭ−保護ａ−トコトリエノール〔８〕に対して記
載したものに従う。フラツ７ユクロマトグラフイー（勾
装置８：１−９：１ヘキサン：　ａｔ、Ｏ）によって粗
トコトリエノールを精製して無色の油として（１７ｍ〕
（Ｚ８２８ｆ、５．６８ｍｍｏｌ、９４Ｓ）を得た。一
部分を分析のためＫｕｇ＠１ｒｏｈｒ蒸留した（浴２２
０°／　０．１　ｗａ　）。
ＩＲ（フィルム）　　２９５０、１４８２、１４５０．
１１０３、１０６５　σ　　。
”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６１．２４　（＠、３Ｉ
（）、　１．５０−１．８２（ｍ、４Ｈ）、　１．５８
（ｓ、９Ｈ）、　１．６６（ａ、３Ｈ）、１．９０−Ｚ
ｌｏ（ｍ、ｌ０Ｈ）、　２［９ｒｓ、３Ｈ）、　　２．
１１（Ｓ、３Ｈ）、２．６９　（ｔ、　Ｊ＝６．２９Ｈ
ｚ、２Ｈ）、　３．３８（ｓ、３１（）、　３．５７（
ｍ、２１’ｌ）、　１８２（ｍ、２Ｈ）、　３．８２（
ｍ、２Ｈ）、　　５．０８（ｍ、３Ｈ）、　５．１７（
ｓ、２Ｈ）、　６．６８（Ｓ、ＩＨ）； ＭＳ　　ｍ／＊　　４９８（Ｍ＋）。
分析　ＣＨＨＩＯ０４’　０．４　Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ
１７５，９７；　　Ｈｌｌｏ、１３゜実験値：Ｃ１７５
，９０；　　Ｌ　１０．０１つ実施例２４ ３．４−ジヒドロ−２，７，８−トリメチル−２−（４
＆１２−トリメチルトリデカ−３（Ｅ）、７（Ｅ）、１
１−）リエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オー
ル〔γ−トコトリエノール〕 ＭＥＭ−エーテル［：１７ａ）（１７５３Ｆ、５．５３
ｍｍｏｌ）からｄ、１−γ−トコトリエノールの製造操
作はα−トコトリエノールに対して記載したものに従う
。フラッシュクロマトグラフィー（勾装置８：１−１２
：１ヘキサン：　Ｅｔ、ｏ）によって粗トコトリエノー
ルを精製してγ−トコトリエノールの試料（ｚ１３ｙ、
５．２　ｍｍｏ　１．９４チ）を得た。これは硫黄臭が
あり、再クロマトグラフィー（勾装置８：１−９：１ヘ
キサン：Ｅｔ、Ｏ）によって無臭の淡黄色の油としてγ
−トコトリエノール（１，７０り、４．１５　ｍｍｏ　
１．７５チ）を得、こわはＨＰＬＣ（ＩＢ−８ｉｌ　Ｃ
１８アセトニトリル９１：９：Ｈ，Ｏ）　　積分により
測定して純度〉９４ｓであった。
ＩＲ（フィルム）　　３４２０、２９８０、２９４０．
２８６０、１４４０．　１２１５、１０８１　　ｃＩＲ
ｙ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　　δ　１．２４（１，３
Ｈ）、　　１．５０−１．８２　（ｍ、４Ｈ）、　１．
５８（ｓ、９Ｈ）、　１．６６（ｓ、３’Ｈ）、１．９
０−Ｚｌｏ（ｍ、１０Ｈ）、　！１０（ｓ、３Ｈ）、　
λ１１（Ｓ、３Ｈ）、　２．６６　（ｔ、　Ｊ＝６．１
４　Ｈｚ、２Ｈ）、　４２０（ｓ、ＬＨ）、　５．０８
（ｍ、　３）（）、　６．３５（ｓ、ＩＨ）：ＭＳ　　
ｍ／ｓ　　４１１（ＭＨ＋）。
分析　Ｃ１＠Ｈ４２０１：計算値：　Ｃ，８１，８９；
　Ｈ，１０，３１゜実験値：　Ｃ，８１，６７；　Ｈｌ
ｌｏ、１４゜実施例２５ エチル５−　Ｃ３，４−ジヒドロ−６−（（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ〕−２−メチル−２Ｈ−１−−：
レゾピラン−２−イル〕−２−メチル−２（Ｅ）−はン
テノエート［１３ｂ〕 アリルアルコール［１０１（９，８ｆ、０．０４６ｍｍ
ｏｌ）からエステル［１１ｂ’）の製造工種列はエステ
ル［１１ｍ］に対して記載した本のに従う。濃厚黄色油
としてヒドロキノン−エステル［１１ｂ）（７，２０ｆ
、０．０２３　ｍｍｏｌ、５２チ）を単離。
ＩＲ（フィルム）　　３４００、２９９４、２９４０．
１６９０、１４５７、１２８０、１２００ｃｍ。
”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ　１．２８　（ｔ、　
Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）、　　１．６３（ｓ、３Ｈ）
、　１．８４（ｓ、３Ｈ）、　２２８−２３９（ｍ、４
Ｈ）、　３．２８　（ｄ、　Ｊ＝７．５４Ｈｚ、２Ｈ）
、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、　４．４
６（Ｂ、ＩＨ）、５．３４　（ｔ、　Ｊ＝７．５９Ｈｚ
、ＩＨ）、　６．５１　（ｓ、ＩＨ）、６．５３−６．
６７（ｍ、２Ｈ）、　６．９４　（ｔ、Ｊ＝＝４５．８
０　Ｈｚ　−ＩＨ）　ｐＭＳ　　ｍ／ｓ　　３０４（Ｍ
＋）。
分析　Ｃ，、Ｈ言４０４・０．１　Ｈｌ　Ｏ：計算値：
Ｃ１７０，６２；　　Ｈ，７，９７゜実験値：Ｃ１７０
，４１；　　Ｈ，７，９５゜実施例２６ ベンゾビラノール［１２ｂ］ （７，２０ｆ、０．０２３ｍｍｏｌ、５２％）濃厚淡黄
色油として単離。
ＩＲ（フィルム）　　３４２０、２９８０、２９５０．
１７１５、１６９０、１５００、１２９０、１２２０．
８１５　σ　　。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ　１．２６　（ｔ、　
Ｊ＝７．１２Ｈｚ。
３Ｈ１１，２６（ｓ、３Ｈ）、　１．６０−１．９０　
（ｍ、　４Ｈ）、１．８０（ＩＩ、３Ｈ）、　１２８　
（ｑ、　Ｊ＝＆２４　ＨＳ、２Ｈ）、１７０（ｔ、Ｊ＝
６．４６Ｈｚ、２Ｈ）、　４．１５　（Ｑ、Ｊ＝７．１
１Ｈｚ、２Ｈ）、　４．４７（ｓ、ＩＨ）、　６．５２
−６．６５（ｍ。
３Ｈ）、　　６．７３（ｔ、Ｊ＝：５，１６Ｈｚ、ＩＨ
）：ＭＳ　　ｍ／ｅ　　３０４（Ｍ＋）。
分析　Ｃ１５Ｈｔ４０４　：計算値：Ｃ１７１，０３；
　　Ｈ１７，９５゜実験値：Ｃ１７１，０３；　　Ｈ１
７，９００実施例２７ ＭＥＭ−エーテル［１３ｂ） （１，１Ｆ、２．８１　ｍｒｎｏ　ｌ、６１％）無色油
として単離。
ＩＲ（フィルム）　　２９９０、２９４６、１７１ｏ、
１５００、１１００、１０２０、８２０　ｃｍ−”　ｐ
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６１．２６　（ｔ、　Ｊ
＝７．１１　Ｈｚ、３Ｈ）、　１．２７（ｓ、３Ｈ）、
　１．５７−１．８３　（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｓ、
３Ｈ）、　２．２８　（ｑ、　Ｊ＝７．７８Ｈｚ、２Ｈ
）、１７２（ｔ、Ｊ＝ａ３Ｈｚ、２Ｈ）、　３．３６（
ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、　３．８０（ｔｎ
、２Ｈ）、　４．１５　（ｑ、　Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２
Ｈ）、　５．１６　（！Ｉ、　２Ｈ）、　６．６２−６
．８１（ｍ、４Ｈ）； ＭＳ　　ｍ／ｓ　　３９２（Ｍ＋）。
分析　Ｃ鵞鵞Ｈ３鵞０・：計算値：Ｃ１６７，３２；　
　Ｈ，＆２２゜実験値：　Ｃ，６７，１５；　　Ｈ，＆
３９゜実施例２８ ５−　［３４−ジヒドロ−６−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシツー２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−イル〕−２−メチル−２（Ｅ）−はンテンー１−
オール［１４ｂ〕 エステル［：　１３　ｂ　］　（１，Ｏｆ、　Ｚ５５ｍ
ｍｏｌ　）からアリルアルコール［１４ｂ）の製造操作
はアルコール（１４ｍ：］に対して記載したものに従う
。無色油としてアルコール（１４ｂ　］　（０，８ｆ、
Ｚ２９ｍｍｏｌ、９０チ）を回収した。
ＩＲ（フィルム）　　３４４０、２９８４、２９４０゜
１５００、１２３０、１０２０菌　　。
！Ｈ′１１ＪＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１，２６（ｓ、４
Ｈ）、　１．５０−１．８６（ｍ、４Ｉ（）、　１．６
３（ｓ、３Ｈ）、　１１３（ｑ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２
Ｈ）、　１７１（ｔ、Ｊ＝６．７３Ｈｚ、２Ｈ）、３．
３６（ｓ、３Ｈ）、　　１５６（ｍ、２Ｈ）、　３．８
０（ｍ、２Ｈ）。
１９６（ｄ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、２Ｈ）、　５．１５　
（ｓ、　２Ｈ）、５．３８　（ｔ、　Ｊ＝７．Ｑ　７Ｈ
ｚ、ＩＨ）、　６．６２−６．８１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ
　　ｍ／ｅ　　３５０（Ｍ”）。
分析値　０１６　ＭＳ００Ｓ　：計算値：　Ｃ，６８，
５５；　Ｈ２Ｓ、６３゜実験値：　Ｃ，６＆４０　；　
Ｈ，９，１３゜実施例２９ ３．４−ジヒドロ−６−〔１−メトキシエトキシ）メト
キシツー２−メチル−２−（５−クロロ−４−メチル−
３（Ｅ）−はンテン）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１５
ｂ）アルコール（１４ｂ）（４゜２０ｆ、１２　ｍｍｏ
　１　）から塩化アリル［１５ｂ〕の製造操作は塩化ア
リル（１５ｍ〕に対して記載したものに従う。無色油と
して塩化アリル（３１ｔ、＆４１ｍｍｏｌ、７０チ）を
回収した。
ＩＲ（フィルム＞　　２９９０、２９５０、１５００．
１２３０、１１０７．　１０２０．　６８５　　傭　　
。
五ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ　　１．２４　（ｓ、
３Ｈ）、　　１．５０−ｔ、ｓ２（ｍ、４Ｈ）、　１．
７０　（ｓ、　３Ｈ）、　１１３（ｑ、Ｊ＝７．２２Ｈ
ｚ、２Ｈ）、　２［９（ｔ、　Ｊ＝６．４６　Ｈｚ、２
Ｈ）、１３５（１１，３Ｈ）、　３．５４（ｍ、２Ｈ）
、　３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９６　（ｓ、　２Ｈ）
、　５．１４（ｓ、２Ｈ）、　５．４９　（ｔ、　Ｊ＝
６．０８、ＩＨ）、　　６．６２−６．８０（ｍ、３Ｈ
）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　　３６８（Ｍ＋）。
分析　Ｃ鵞◎ＨＨＣ１１０４：計算値：Ｃ，６５，１２
；Ｈ１７，９２つ実験値：Ｃ１６４７９，；Ｈ２Ｓ、１
２゜実施例３０ ３．４−ジ辷ドロー６−〔（メトキシエトキシ）メトキ
シツー２−メチル−２−（６−［（４−メチルフェニル
）−スルフオニル’）−４，＆１２−トリメチルトリデ
カー３　（Ｅ）　。
７（Ｅ）、１１−トリエニル：）−２１（−１−ベンゾ
ビラン（１６ｂ） クロリド［１５ｂ）（３，０り、８．１４　ｍｍｏ　ｌ
　）からスルフォン［１６ｂ、）の製造操作はスルフォ
ン（１６ａ）に対して記載したものに従うつ無色油とし
てスルフォンアダクト［１６ｂ］（４，５９Ｆ、７．２
１　ｍｍｏ　１．８９ｓ）を単離した。
ＩＲ（フィルム）　　２９９０、２９４０、１５００．
１３１０、１１５０、８２０．　７７０　σ−１；ＩＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ　１．１５（ｄ、Ｊ（５Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．２０　（ｓ、３’Ｈ）、　１．４０−
１．８０（ｍ、４Ｈ）、　１．４９　（ｓ、３Ｈ）、　
１．５６　（ｓ、３Ｈ）、　１．６６（＃、３Ｈ）、　
１．８８（ｍ、４Ｈ）、　ＺＯＯ（ｍ、２ＨＯ，）、　
Ｈ２Ｏ（ｄ、Ｊ＝１１１５１（ｚ、ＩＨ）、　２ｍ４０
（ａ、３Ｈ）、　　Ｚ６７（ｍ。
２１（）、　Ｈ８Ｏ（ｄ、Ｊ＝１１０Ｈｚ、ＩＨ）、　
１３６（ｉ、３Ｈ）、　　１５６（ｍ、２Ｈ）、　３．
７９（ｓｎ、２Ｈ）、　１８４（ｍ、ＩＨ）、　４．８
３　（ｄ、　Ｊ＝９．８７Ｈ１、ＩＨ）、　４．９７（
ｍ、ＩＨ）、　５．０９（ｍ、ＩＨ）、　５．１４（ｓ
、２Ｈ）、６．５８−６．７９　（ｍ、３Ｈ）、　７．
２５（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、
Ｊ＝８．１５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ　　ｍ／＊　　６２４
（Ｍ＋）。
分析　Ｃｓ、　Ｈ５，０，Ｓ、　−０，２Ｈ，０計算値
：　Ｃ，７０，７２；　　Ｈ１＆４１゜実験＠：　Ｃ，
７０，４７；　　Ｈ，８，４５゜実施例３１ λ４−ジヒドロ−６−（（２−メトキシエトキシ）メト
キシ〕−２−メチル−２−（ｔ＆１２−トリメチルドデ
カ−３（Ｅ）、７（Ｅ）、１１−　）リエニル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン［１７ｂ］ スＡ／フオン［１６ｂ〕（０，４ｆ、６．４１　ｍｍｏ
　１　）からの製造操作ｔｉＭＥＭ−エーテル［：１７
ａ）に対して記載したもの樗従う。無色油としてＨＥＭ
−エーテル［１７ｂ〕（ＬＯ？、４．２５ｍｍｏｌ、６
６９！ｒ）を単離した。
ＩＲ（フィルム）　　２９９０、　２９４０、　１５０
０．１２２５、１１１０、１０２５、８２０コー１；１
）（ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　１．２６　（ｓ、３
Ｈ）、　１．５０−１．８４　（ｍ、　４Ｈ）、　１．
５９　（ｓ、９Ｈ）、　１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．９
０−Ｚ１４（ｍ、１０Ｈ）、　１７１　（ｔ、　Ｊ＝６
．７Ｈｚ。
２Ｈ）、　３．３７（ｓ、３Ｈ）、　ａ、ｓ　６（ｍ、
　２Ｈ）、　３．８１（ｍ、２Ｈ）、　５．０９（ｍ、
３Ｈ）、　　５．１６（ａ、２１（）、６．６３−Ｃ８
１（ｍ、３Ｈ）； ＭＳ　　ｍ／ｓ　　４７０（Ｍ”）。
分析　Ｃ３６Ｈ４６０４：計算値：Ｃ１７６，５５；Ｈ
２Ｏ，８５゜実験値：Ｃ１７６，２０；Ｈ２Ｏ，９６つ
実施例３２ ３．４−ジヒドロ−２−メチル−２−（４ａ１２−トリ
メチルトリデカ−３（Ｅ）、７（Ｅ）、１１−　）リエ
ニル〕−２Ｈ−１−’ンゾピランーオール〔トコトリエ
ノール〕ＭＥＭ−エーテル［１７ｂ：）（７００ＷＩＱ
、　１．４９ｍｍｏｌ）からのトコトリエノールの製造
操作はγ−トコトリエノールに対して記載したものに従
う。無色油としてトコトリエノール（４００１１Ｓｌ、
１．０５　ｍｍｏ　１．７０チ）を単離した。
ＩＲ（フィルム）　　３４００、２９９０、２９５０．
２８７６、１５００、１４５８、１２４０．７５０　菌
　。
ＩＨＮＭｕ（ｃｐｃｘｓ）　　δ　１．２６（ｓ、３Ｈ
）、　１．５０−１．８４（ｍ、４Ｈ）、　　１．５８
（ｓ、　９Ｈ）、　　１．６６（ｍ、　３１１１）、Ｌ
Ｏ０−１１５（ｍ、１０Ｈ）、　Ｚ６９（ｔ、Ｊ＝６．
７３Ｈｚ。
２Ｈ）、　　４２３（ａ、ＩＨ）、　５．０７（ｍ、３
Ｉ（）、　６．５０−６．７０（ｍ、３Ｈ）； ＭＳ　　ｍ／＠　３８３（ＭＨ＋）。
分析　Ｃ鵞ｓ　）Ｉｎ　ｏｘ・０．５Ｈ，０計算値：　
Ｃ１７９，７５；　　Ｈｌｌｏ、０４゜実験値：　Ｃ１
７９，６７；　　Ｈ，９９７つ実施例３３ ＆４−ジヒドｏ−２（４，３１２−）リメチルトリデカ
ー３（Ｅ）、７（Ｅ）、１１−）リエニル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−６−イルアセテート 乾燥ＴＨＦ約５ｗｔＫｒ−トコトリエノール（２４０Ｑ
、０、５９　ｍｍｏ　１　）、無水酢酸（６６ｐＬ、　
０．７１　ｍｔｎｏｌ　）、ピリジン（５７ｐＬＪＯ，
７１ｍｍｏｌ　）を添加し、混合物を約２３°において
約１２時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフィー（勾配２０：１−１０：１ヘキ
サン：Ｅｔ、０）によって精製して無色油としてアセテ
ート（１９６ｗｌ９．０．４３　ｍｍｏ　１．７４チの
収量）を得た。
ＩＲ（フィルム）　　２９４０．　１７６０、１４５０
．１４２５、１３７５、１２１５、１０８０　α−１；
’１（ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　５１．２５　（ｓ、　
３Ｈ）、　１．５８（Ｓ、９Ｔ（）、　１．６６（ｍ、
３Ｈ）、　１．７０−１．８０　（ｍ、　４Ｈ）、１．
９０−Ｚ１３（ｍ、１０Ｈ）、　ＺＯＯ（ｓ、３Ｈ）、
　２０９（ｓ、３Ｈ）、　Ｚ２７（ｓ、３Ｈ）、　Ｚ６
９（ｍ、３Ｈ）、５．０８　（ｍ、３Ｈ）、　６．５５
　（ｓ、Ｌ　Ｈ）　；ＭＳ　　ｍ／ｅ　　　４５３（Ｂ
ＩＲ十）。
分析　Ｃ９゜Ｈ４４０３：計算値：Ｃ，？９．６０；　
　Ｈ１９，８００実験値：　Ｃ，７９，４７；　　Ｈ，
９，８３゜実施例３４ λ４−ジヒドロースフ、８−トリメチル−２−（４８，
１２−トリメチルトリデカ−３（Ｅ）、７（Ｅ）、１１
−）リエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−
３−ピリジンカルボキシレート ５℃に冷却した環化メチレン約２００−にγ−トコトリ
エノール（６，４７ｆ、　１５　ｍｍｏｌ　）、塩ｆｉ
ｌｌ　＝　コチニル塩酸塩（３，２３Ｆ、１８　ｍｍｏ
ｌ　）、トリエチルアミ：／（３，９８２，３９ｍｍｏ
ｌ）の混合物を溶解し、約２３°において約１時間攪拌
して後この混合物を水中に注ぎ、有機層を分離し、１！
Ｆ、燥（プライン−Ｍｇ　５ｏ４）　シた。溶媒を真空
除去し、粗製品をフラッシュクロマトグラフィー（勾配
９：１−４：１ヘキサン：　Ｅｔ、Ｏ）によって精製し
て淡褐色油としてニコチン酸エステル（７，１９Ｆ、１
４ｍｒｎｏｌ、９３慢の収量）を得た。
ＩＲ（フィルム）　　２９２６、１７４２、１４７８．
１４４８、１４２２、１２７４、１２３０、１０９８菌
　。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ　１．２８　（ｔｓ、
３Ｔ（）、　１，５８（塵、９Ｈ）、　１．６６（ｓ、
３Ｈ）、　１．７０−Ｌ８５（ｍ、４Ｈ）１．９０−４
１３（９０−４１３（、ＺＯ５（ｓ、３Ｔ（）、　１１
３（謡、３Ｈ）、　Ｚ７３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ
）、　５．０８（ｍ、３）Ｔ）、　６．６９（ｓ、ＩＨ
）、　７．４４（ｄ　　ｏｆ　　ｄ、　Ｊ＝４．８．７
．８ＴＴｚ、ＩＨ）、　Ｎ４４（ｄ　　ｏｆ　　ｔ、　
Ｊ＝ｌ、９．８．０Ｈｚ。
ＩＨ）、　８．８３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｔ（ｚ、１Ｂ）、
　　９．３９（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ）； ＭＳ　　ｍ／ｅ　　５１６（ＭＷ”）。
分析　Ｃｓａ　Ｈａｓ　Ｎ１０３　： 計算値：　　Ｃ，７９，１８；　　Ｈ，８，７９；　　
Ｎ、Ｚ７２゜実験値：　　Ｃ，７９，１７；　　Ｈ，＆
８１；　　Ｎ、２６７゜実施例３５ ３．４−ジヒドロ−２，７，８−）リメチル−２−（４
，８，１２−トリメチルトリデカ−３（Ｅ）、７（Ｅ）
、１１−　トリエニル）−２Ｉ（−１−ベンゾピラン−
６−イルブタンジオエート塩化メチレン（１０ｍｇ）に
γ−トコトリエノール（７００■、１．７１　ｍｍｏｌ
　）、無水コハク藪（１９０＃、１．８８ｍｍｏｌ）、
ピリジン（２０３１１１９、Ｚ６ｍｍｏｌ）の混合物を
約２３°において約１５時間攪拌した。この混合物をｌ
ＮＨＣｌ中に注ぎ、有接層を分離し、乾燥（Ｍｇ　８０
４　）　Ｌ、真空濃縮し六。粗製品をフラッシュクロマ
トグラフィー（勾配５　：１−５　：　２ヘキサン：Ｅ
ｔ鵞０）Ｋよって精製して無色油としてコハク酸エステ
ル（５００■、０．９８−１．５７チの収量）を得た。
ＩＲ（フィルム）２６５０（広い）、ｙ　　１７６０、
１７２５．１４４０、１３８０、１１５０、９１０、７
４０（７）　　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ　１．２４（ｓ、３Ｈ
）、　１．５８（Ｓ、９）１）、　１．６６　（ｓ、３
Ｈ）、　１．７０−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９９０
−２４３（，１０Ｈ）、　１．９９（ｓ、３Ｈ）、　Ｚ
Ｏ８（Ｓ、３１１）、　２．．６８（ｍ、２Ｈ）、　　
：ｉＬ７８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、　５
．０８（ｍ、３Ｈ）、　６．５４（！１、ＩＨ）；Ｓ ｍ／ｅ ５１１（ＭＨ）。
分析 Ｃ３１ＨａｓＯｉ　：計算値： Ｃ，７５，２６； ■、９．０８゜ 実験値： Ｃ，７５，２３； Ｈ１９，１３゜
【図面の簡単な説明】
図１は、 トコトリエノール類によるＨ＠ｐ Ｇ２コレステ ロール合成阻害の比較である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、実質的に純粋なγ−トコトリエノール、実質的に純
    粋なδ−トコトリエノール、実質的に純粋なトコトリエ
    ノール、又はそれらの混合物を有効成分とすることを特
    徴とする鳥又は哺乳類血清コレステロールレベル低下用
    医薬組成物。 ２、血清ＬＤＬ−コレステロール低下を必要とする鳥又
    は哺乳類用の安全且つ有効量の実質的に純粋なγ−トコ
    トリエノール、実質的に純粋なδ−トコトリエノール、
    実質的に純粋なトコトリエノール、又はそれらの混合物
    を含有することを特徴とする該鳥又は哺乳類中血清ＬＤ
    Ｌ−コレステロールレベル低下用医薬組成物。 ３、鳥又は哺乳類に安全且つ有効量の実質的に純粋なγ
    −トコトリエノール、実質的に純粋なδ−トコトリエノ
    ール、実質的に純粋なトコトリエノール、又はそれらの
    混合物を含有することを特徴とする該鳥又は哺乳類中血
    小板に富む血漿及び全血中のＡＤＰ、ＥＰＩ及びコラー
    ゲンへの血小板凝集低下用組成物。 ４、鳥又は哺乳類に安全且つ有効量の実質的に純粋なγ
    −トコトリエノール、実質的に純粋なδ−トコトリエノ
    ール、実質的に純粋なトコトリエノール、又はそれらの
    混合物を含有することを特徴とする該鳥又は哺乳類中抗
    血栓効果を得るＴＡＸ２及び血小板因子４レベルを低下
    させるための組成物。 ５、血清コレステロール低下を必要とする鳥又は哺乳類
    用の安全且つ有効量のγ−トコトリエノール、δ−トコ
    トリエノール、又はトコトリエノールのプロドラッグ、
    又はそれらの混合物を含有することを特徴とする該鳥又
    は哺乳類中血清コレステロールレベルを低下させるため
    の組成物。 ６、血清ＬＤＬ−コレステロール低下を必要とする鳥又
    は哺乳類用の安全且つ有効量のγ−トコトリエノール、
    δ−トコトリエノール、又はトコトリエノールのプロド
    ラッグ、又はそれらの混合物を含有することを特徴とす
    る該鳥又は哺乳類中血清ＬＤＬ−コレステロールレベル
    を低下させるための組成物。 ７、鳥又は哺乳類に対し安全且つ有効量のγ−トコトリ
    エノール、δ−トコトリエノール、又はトコトリエノー
    ルのプロドラッグ、又はそれらの混合物を含有すること
    を特徴とする該鳥又は哺乳類中血小板に富む血漿及び全
    血中ＡＤＰ、ＥＰＩ及びコラーゲンへの血小板凝集を低
    下させるための組成物。 ８、鳥又は哺乳類に対し安全且つ有効量のγ−トコトリ
    エノール、δ−トコトリエノール、又はトコトリエノー
    ルのプロドラッグ、又はそれらの混合物を投与すること
    を特徴とする該鳥又は哺乳類中抗血栓効果を得るＴＡＸ
    ２及び血小板因子４レベルを低下させるための組成物。 ９、トコトリエノールがｄ−異性体である請求項１ない
    し８のうちのいずれかに記載の組成物。 １０、トコトリエノールがｄ１−ラセミ混合物である請
    求項１ないし８のうちのいずれかに記載の組成物。 １１、安全且つ有効量の実質的に純粋なγ−トコトリエ
    ノール、実質的に純粋なδ−トコトリエノール、実質的
    に純粋なトコトリエノール、又はそれらのプロドラッグ
    及び製薬的に許容される担体よりなる製薬用組成物。 １２、トコトリエノールがｄ−異性体である請求項１１
    記載の製薬用組成物。 １３、トコトリエノールがｄ１−ラセミ混合物である請
    求項１１記載の製薬用組成物。
JP2265304A 1989-10-04 1990-10-04 コレステロール血症、脂血症及び血栓症の処置におけるトコトリエノール Pending JPH03246222A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41691089A 1989-10-04 1989-10-04
US416910 1989-10-04
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