JPH1036259A - 白内障の予防または治療薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 本発明は、次式： 【化１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一でも異なっていてもよ
く、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン原
子、マーカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール
基、アラルキル基、アルコキシル基、アシルオキシ基、
アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリールオ
キシ基、またはアルコキシカルボニル基を、Ｒ4は水素
原子、アミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ア
ラルキル基、アルコキシル基、アシルオキシ基、アルキ
ニルオキシ基、アリールオキシ基、またはアルコキシカ
ルボニル基を表す。）で示されるフラノン誘導体を含有
してなる白内障の予防または治療薬剤。 【効果】 本発明の白内障の予防または治療薬剤は、酸
化障害に基づく老人性白内障に対して、点眼または服用
により予防的または治療的効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は白内障の予防または
治療薬剤、詳しくは３（２Ｈ）−フラノンを骨格とする
フラノン誘導体またはその塩を含有してなる白内障の予
防または治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】白内障の予防または治療薬剤として、現
在、ピレノキシン点眼薬、還元型グルタチオン点眼薬、
唾液腺ホルモン錠、チオプロニン錠、ビタミン類（例え
ば、ビタミンＣ、ビタミンＥなど）、アルドースレダク
ターゼ（ＡＲ）活性阻害剤（例えば、トルレスタット、
エパルレスタットなど）などが実際の臨床で使用されて
いる（熊倉清次：化学経済、１９９３年、１１月号、７
８〜８３頁）。しかしながら、これらのものは、十分な
治療効果を有するものではない。そこで、糖尿病性白内
障については、ＡＲ活性を阻害する各種薬剤が開発中、
また提案されている。その中の一つに２（５Ｈ）−フラ
ノンを骨格するフラノン誘導体を有効成分とするものが
ある（特開昭５９−１６８８４号公報、特開昭６０−１
７８８７９号公報、特開昭６１−２６７５６６号公報、
特公平８−１３７３９号公報）が、糖尿病性の白内障に
対しては、十分な治療効果を現しても、酸化障害などに
よっておこる老人性白内障に対しては予防または治療効
果を発揮できないものである。また、現在知られている
白内障治療薬は、経口、静脈、腹腔内の投与によりその
治療効果を現すが、点眼によっては殆ど現さない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、酸化
障害などによっておこる白内障に対して、服用は勿論の
こと、点眼によっても十分な予防または治療効果を発揮
できる白内障の予防または治療薬剤を提供することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を達成すべく鋭意研究した結果、３（２Ｈ）−フラノン
を骨格とするフラノン誘導体またはその塩は、ＡＲ活性
を殆ど阻害しないが、酸化障害などによっておこる白内
障に対して、服用は勿論のこと、点眼によっても十分な
予防または治療効果を発揮することを知見した。本発明
はその知見に基づいて、完成されたものである。

【０００５】すなわち、本発明は、次式：

【化２】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一でも異なっていてもよ
く、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン原
子、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール
基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシ
基、アルキニルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオ
キシ基、またはアルコキシカルボニル基を、Ｒ₄は水素
原子、アミノ基、ハロゲン原子、メルカプト基、カルボ
キシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アシルオ
キシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、ア
リールオキシ基、またはアルコキシカルボニル基を示
す。）で表されるフラノン誘導体またはその塩を含有し
てなる白内障の予防または治療薬剤である。また前記式
１において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一でも異なっていて
もよく、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、
アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル
基、アルコキシカルボニル基で、Ｒ₄は水素原子、カル
ボキシル基、アルコキシル基、アシルオキシ基、または
アルコキシカルボニル基で表されるフラノン誘導体また
はその塩である前記の白内障の予防または治療薬剤であ
る。また前記式１において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一で
も異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、ま
たはアルキル基で、Ｒ₄はアシルオキシ基、アルコキシ
ル基、またはアルコキシカルボニル基で表されるフラノ
ン誘導体またはその塩である前記の白内障の予防または
治療薬剤である。また、前記のフラノン誘導体またはそ
の塩が２，５−ジメチル−４−ピバロイルオキシ−３
（２Ｈ）−フラノン、２（又は５）−エチル−５（又は
２）−メチル−４−ピバロイルオキシ−３（２Ｈ）−フ
ラノン、４−アセトキシ−２（又は５）−エチル−５
（又は２）−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、２，５−
ジメチル−４−イソプロピルオキシ−３（２Ｈ）−フラ
ノン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，５−ジメチル−３
（２Ｈ）−フラノン、２，５−ジメチル−４−（２−メ
チル−２−ブトキシ）−３（２Ｈ）−フラノン、２，５
−ジメチル−４−（３−メチル−３−ペンチルオキシ）
−３（２Ｈ）−フラノン、２，５−ジメチル−４−（１
−メチル−１−シクロペンチルオキシ）−３（２Ｈ）−
フラノン、２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１−
シクロヘキシルオキシ）−３（２Ｈ）−フラノンまたは
それらの塩である前記の白内障の予防または治療薬剤で
ある。また、前記のフラノン誘導体の塩が、アルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩
である白内障の予防または治療薬剤である。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。前記式
（１）中のおいて、アルキル基とは、直鎖状、分岐状ま
たは環状のいずれの構造でもよく、炭素原子数１以上、
好ましくは１〜６の基である。具体的には、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ｎ−アミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ｎ−ヘキ
シル基、シクロヘキシル基などが例示される。

【０００７】また、アルキル基は、炭素原子に結合する
水素原子の一部が、例えば、ヒドロキシル基、アミノ
基、メルカプト基、ニトロ基、スルホン酸基、ハロゲン
原子、カルボキシル基、カルバモイル基、アリール基、
アラリキル基、アラルコキシ基、アルコキシル基、アシ
ルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基などで置換
されていてもよい。

【０００８】アルケニル基およびアルキニル基とは、直
鎖状、分岐状、または環状のいずれの構造でもよく、炭
素原子数２以上、好ましくは１〜６の基である。アルケ
ニル基としては、具体的には、ビニル基、アリル基等が
例示される。アルキニル基としては、具体的には、エチ
ニル基、プロピニル基などが例示される。また、前記の
アルキル基の場合と同様に、アルケニル基およびアルキ
ニル基は、それぞれ、炭素原子に結合する水素原子の一
部がアルキル基の場合に例示した置換基と同様の基で置
換されていてもよい。

【０００９】アルコキシカルボニル基は、そのアルキル
部分が炭素原子数１以上、好ましくは１〜６の基であ
り、アルキル部分は直鎖状、分岐状、または環状のいず
れの構造でもよい。具体的には、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基などが例示される。また、前
記のアルキル基の場合と同様に、アルコキシカルボニル
基のアルキル部分は、炭素原子に結合する水素原子の一
部がアルキル基の場合に例示した置換基と同様の基で置
換されていてもよい。

【００１０】アルコキシル基は、そのアルキル部分が炭
素原子数１以上、好ましくは２〜２２の基であり、アル
キル部分は直鎖状、分岐状、または環状のいずれの構造
でもよい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓ
ｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペント
キシ基、ｎ−ヘキソキシ基などが例示される。また、前
記のアルキル基の場合と同様に、アルコキシル基のアル
キル部分は、炭素原子に結合する水素原子の一部がアル
キル基の場合に例示した置換基と同様の基で置換されて
いてもよい。これらの基の中でも、特に好ましいものと
して、メトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。

【００１１】アルケニルオキシ基およびアルキニルオキ
シ基は、それぞれ、そのアルケニル部分およびアルキニ
ル部分が炭素原子数２以上、好ましくは２〜２２の基で
あり、アルケニル部分およびアルキニル部分は、直鎖
状、分岐状、または環状のいずれの構造でもよい。アル
ケニルオキシ基としては、具体的には、ビニルオキシ
基、アリルオキシ基などが挙げられる。アルキニルオキ
シ基としては、具体的には、エチニルオキシ基、プロピ
ニルオキシ基などが例示される。また、前記のアルキル
基の場合と同様に、アルケニルオキシ基およびアルキニ
ルオキシ基のアルキル部分は、炭素原子に結合する水素
原子の一部がアルキル基の場合に例示した置換基と同様
の基で置換されていてもよい。

【００１２】アリールオキシ基としては、具体的には、
フェノキシ等が例示される。また、前記のアルキル基の
場合と同様に、アリールオキシ基のアリール部分は、炭
素原子に結合する水素原子の一部がアルキル基の場合に
例示した置換基と同様の基で置換されていてもよい。

【００１３】アシルオキシ基とは、その炭化水素部が、
飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基、またはアリール
基のものである。炭化水素部が飽和もしくは不飽和脂肪
族炭化水素基である場合、その炭素原子数は１以上、好
ましくは２〜２２であり、直鎖状、分岐状、または環状
のいずれの構造でもよい。アシルオキシ基としては、具
体的は、アセトオキシ基、ピバロイルオキシ基、プロピ
オニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキ
シ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ｎ−
ヘキサノイルオキシ基、ｎ−ヘキサノイルオキシ基、ｎ
−ヘプタノイルオキシ基、ｎ−オクタノイルオキシ基、
ｎ−ノナノイルオキシ基、ｎ−デカノイルオキシ基、ｎ
−ウンデカノイルオキシ基、ｎ−ドデカノイルオキシ
基、ｎ−トリデカノイルオキシ基、ｎ−テトラデカノイ
ルオキシ基、ｎ−ペンタデカノイルオキシ基、パルミト
イルオキシ基、ｎ−ヘプタデカノイルオキシ基、ステア
ロイルオキシ基、オレオイルオキシ基、リノレオイルオ
キシ基、ｎ−ノナデカノイルオキシ基、ｎ−エイコサノ
イルオキシ基、ｎ−ヘンエイコサノイルオキシ基、ｎ−
ドコサノイルオキシ基、４，７，１０，１３，１６，１
９−ドコサヘキサエノイルオキシ基、ｎ−トリコサノイ
ルオキシ基、ｎ−テトラコサノイルオキシ基、ｎ−ペン
タコサノイルオキシ基、β−アミノプロピオニルオキシ
基、γ−アミノブチリルオキシ基、β−アミノイソブチ
リルオキシ基、δ−アミノバレリルオキシ−基、γ−ア
ミノイソバレリルオキシ基、ε−アミノ−ｎ−ヘキサノ
イルオキシ基などが例示される。

【００１４】また、前記のアルキル基の場合と同様に、
アシルオキシ基の炭化水素部は、炭素原子に結合する水
素原子の一部がアルキル基の場合に例示した置換基と同
様の基で置換されていてもよい。具体的は、β−アミノ
プロピオニルオキシ基、γ−アミノブチリルオキシ基、
β−アミノイソブチリルオキシ基、δ−アミノバレリル
オキシ基、γ−アミノイソバレリルオキシ基、ε−アミ
ノ−ｎ−ヘキサノイルオキシ基、β−メルカプト−α−
アミノプロピオニルオキシ基などが例示される。アシル
オキシ基の中でも特に好ましいものとしては、アセトオ
キシ基およびピバロイルオキシ基である。

【００１５】アリール基としては、フェニル基などが例
示される。また、前記のアルキル基の場合と同様に、ア
リール基は炭素原子に結合する水素原子の一部がアルキ
ル基の場合に例示した置換基と同様の基で置換されてい
てもよい。

【００１６】アラルキル基およびアラルコキシ基は、そ
れぞれ、そのアルキレン部分が炭素原子数が１以上、好
ましくは１〜６の基であり、アルキレン部分は直鎖状、
分岐状、または環状のいずれの構造でもよい。アラルキ
ル基としては、具体的には、３−フェニルプロピル基、
４−（４’−ニトロフェニル）−ブチル基などが例示さ
れる。アラルコキシ基としては、具体的には、２−フェ
ニルエトキシ基、６−（３’，４’−ジクロロフェニ
ル）−ヘキソキシ基などが例示される。また、前記のア
ルキル基の場合と同様に、アラルキル基およびアラルコ
キシ基それぞれのアルキレン部分は、炭素原子に結合す
る水素原子の一部がアルキル基の場合に例示した置換基
と同様の基で置換されていてもよい。更に、アラルキル
基およびアラルコキシ基それぞれのアリール部分も、炭
素原子に結合する水素原子の一部がアルキル基の場合に
例示した置換基と同様の基で置換されていてもよい。

【００１７】また、本発明の白内障の予防又は治療薬剤
の有効成分としては、上記式（１）で表される化合物の
中でも、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃が、それぞれ水素原子、
ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アリール
基、アラルキル基、またはアルコキシカルボニル基で、
Ｒ4がアルコキシル基、またはアシルオキシ基で表され
るフラノン誘導体が好ましい。また、それらの化合物の
中でも、特に、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃が、水素原子また
は炭素数１〜６のアルキル基で、Ｒ₄がアルコキシル
基、またはアシルオキシ基で表されるフラノン誘導体が
特に好ましい。そして、アルコキシル基、またはアシル
オキシ基の炭化水素部が飽和もしくは不飽和脂肪族炭化
水素基で、その炭素原子数が１〜２２で表されるフラノ
ン誘導体が特に好ましい。

【００１８】本発明の白内障の予防又は治療薬剤の有効
成分としては、前記のような式（１）で表される３（２
Ｈ）−フラノン誘導体であるが、該化合物には、公知の
化合物、また本発明者により初めて合成された新規物質
も含まれるものである。それらの誘導体を、式（１）に
おけるＲ₄の各基により分けて、例示すると以下のとお
りである。なお、式１において、Ｒ₄がアルコキシル基
である場合、該フラノン誘導体は、４−アルコキシ−３
（２Ｈ）−フラノン誘導体類と、アシルオキシ基である
場合、４−アシルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体
類と総称される。

【００１９】１）Ｒ₄＝水素 ブラテノン（ｂｕｌｌａｔｅｎｏｎｅ）（Ｒ₁＝フェニ
ル基、Ｒ₂＝Ｒ₃＝メチル基、Ｒ₄＝水素原子）、２，２
−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン（２，２−ｄｉｍｅ
ｔｙｌ−３（２Ｈ）−ｆｕｒａｎｏｎｅ）（Ｒ₁＝Ｒ₄＝
水素原子、Ｒ₂＝Ｒ₃＝メチル基）、（Ｅ）−５−（プロ
プ−１−エニル）−３（２Ｈ）−フラノン｛（Ｅ）−５
−（ｐｒｏｐ−１−ｅｎｙｌ）−３（２Ｈ）−ｆｕｒａ
ｎｏｎｅ｝｛Ｒ₁＝プロプ−１−エニイル（ｐｒｏｐ−
１−ｅｎｙｌ）基、Ｒ₂＝Ｒ₃＝メチル基、Ｒ₄＝水素原
子｝、５−ビニル−３（２Ｈ）−フラノン（５−ｖｉｎ
ｙｌ−３（２Ｈ）−ｆｕｒａｎｏｎｅ）（Ｒ₁＝ビニル
基、Ｒ₂＝Ｒ₃＝メチル基、Ｒ₄＝水素原子）、２，５−
ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン｛２，５−ｄｉｍｅｔ
ｈｙｌ−３（２Ｈ）−ｆｕｒａｎｏｎｅ｝（Ｒ₁＝Ｒ₂＝
メチル基、Ｒ₃＝Ｒ₄＝水素原子）などが挙げられる。ま
た、５−アミノ−２−アルキル−２−メチル−３（２
Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝アミノ基、Ｒ₂＝メチル基または
エチル基、Ｒ₃＝メチル基、Ｒ₄＝水素原子）などをも挙
げることができる（Ｋｈｉｍ． Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋ
ｌ． Ｓｏｅｄｉｎ．、Ｎｏ．９、１２８６〜１２８７
頁、１９８８年）。

【００２０】前記の誘導体は、公知の方法に合成、例え
ば、スミスらの方法により合成できる（Ａ．Ｂ．Ｓｍｉ
ｔｈ ＩＩＩ ｅｔ ａｌ．：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．、１０３巻、１５０１頁、１９８１年；特公昭５
９−２０６７１号公報）。例えば、２，５−ジメチル−
３（２Ｈ）−フラノンの場合、ジアセチルのアルドール
縮合によって得られる５−アセチルテトラヒドロ−２−
ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３−オキソフランのジ
アセチル二量体から出発して、その酸加水分解により酢
酸を除去することにより製造することができる。

【００２１】２）Ｒ₄＝フェニル基 ２−メトキシ−２，４−ジフェニル−３（２Ｈ）−フラ
ノン｛２−ｍｅｔｈｏｘｙ−２，４−ｄｉｐｈｅｎｙｌ
−３（２Ｈ）−ｆｕｒａｎｏｎｅ｝（Ｒ₁＝水素原子、
Ｒ₂＝メトキシ基、Ｒ₃＝フェニル基、Ｒ₄＝フェニル
基、またはＲ₁＝水素原子、Ｒ₂＝フェニル基、Ｒ₃＝メ
トキシ基、Ｒ₄＝フェニル基｝、２−ヒドロキシ−２，
４−ジフェニル−３（２Ｈ）−フラノン｛２−ｈｙｄｒ
ｏｘｙ−２，４−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−３（２Ｈ）−ｆｕ
ｒａｎｏｎｅ｝（Ｒ₁＝水素原子、Ｒ₂＝ヒドロキシ基、
Ｒ₃＝フェニル基、Ｒ₄＝フェニル基、またはＲ₁＝水素
原子、Ｒ₂＝フェニル基、Ｒ₃＝メトキシ基、Ｒ₄＝フェ
ニル基）などを挙げることが出来る。２−ヒドロキシ−
２，４−ジフェニル−３（２Ｈ）−フラノンは市販され
ている｛東京化成（株）より販売｝ので、容易に入手で
きる。

【００２２】３）Ｒ₄＝カルボキシル基 ４−カルボキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素原
子、Ｒ₄＝カルボキシル基、またはＲ₁＝メチル基、Ｒ₂
＝水素原子、Ｒ₃＝メチル基、Ｒ₄＝カルボキシル基）な
どを挙げることができる（特開昭４９−８２６５６号公
報）。

【００２３】４）Ｒ₄＝アルコキシカルボニル基 ４−エトキシカルボニル−２，５−ジメチル−３（２
Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃
＝水素原子、Ｒ₄＝エトキシカルボニル基、またはＲ₁＝
メチル基、Ｒ₂＝水素原子、Ｒ₃＝メチル基、Ｒ₄＝エト
キシカルボニル基）、４−エトキシカルボニル−２−ｎ
−ヘキシル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁
＝メチル基、Ｒ₂＝ｎ−ヘキシル、Ｒ₃＝水素原子、Ｒ₄
＝エトキシカルボニル基、またはＲ₁＝メチル基、Ｒ₂＝
水素原子、Ｒ₃＝ｎ−ヘキシル、Ｒ₄＝エトキシカルボニ
ル基）、４−エトキシカルボニル−２−メチル−５−ｎ
−プロピル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝ｎ−プロピ
ル、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素原子、Ｒ₄＝エトキシカ
ルボニル基、またはＲ₁＝ｎ−プロピル、Ｒ₂＝水素原
子、Ｒ₃＝メチル基、Ｒ₄＝エトキシカルボニル基）、な
どを挙げることができる（特開昭４９−８２６５６号公
報）。

【００２４】５）Ｒ₄＝アルコキシル基 下記の誘導体を挙げることができるが、これらのものは
本発明者に初めて合成された新規物質である（特願平７
−２６４５２７）：２−エチル−４−メトキシ−５−メ
チル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エ
チル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝メトキシ基）、５−エチル−
４−メトキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ
₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝メトキ
シ基）、４−エトキシ−２−エチル−５−メチル−３
（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチル基、
Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝エトキシ基）、４−エトキシ−５−エ
チル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチ
ル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝エトキシ
基）、２−エチル−５−メチル−４−プロポキシ−３
（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチル基、
Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝プロポキシ基）、５−エチル−２−メ
チル−４−プロポキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝
エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝プロポキ
シ基）、２−エチル−４−イソプロポキシ−５−メチル
−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチル
基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝イソプロポキシ基）、５−エチル
−４−イソプロポキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄
＝イソプロポキシ基）、４−ブトキシ−２−エチル−５
−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂
＝エチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ブトキシ基）、４−ブト
キシ−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ブ
トキシ基）、２−エチル−４−イソブトキシ−５−メチ
ル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチ
ル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝イソブトキシ基）、５−エチル
−４−イソブトキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノ
ン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝
イソブトキシ基）、４−ｓｅｃ−ブトキシ−２−エチル
−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル
基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ｓｅｃ−ブトキ
シ基）、４−ｓｅｃ−ブトキシ−５−エチル−２−メチ
ル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチ
ル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ｓｅｃ−ブトキシ基）、４−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ−２−エチル−５−メチル−３（２
Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃
＝水素、Ｒ₄＝ｔｅｒｔ−ブトキシ基）、４−ｔｅｒｔ
−ブトキシ−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フ
ラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素、
Ｒ₄＝ｔｅｒｔ−ブトキシ基）、２−エチル−５−メチ
ル−４−ｎ−ペントキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁
＝メチル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ｎ−ペ
ントキシ基）、５−エチル−２−メチル−４−ｎ−ペン
トキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝
メチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ｎ−ペントキシ基）、２−
エチル−４−ｎ−ヘキソキシ−５−メチル−３（２Ｈ）
−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝水
素、Ｒ₄＝ｎ−ヘキソキシ基）、５−エチル−４−ｎ−
ヘキソキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁
＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ｎ−ヘ
キソキシ基）、２，５−ジメチル−２−エチル−４−メ
トキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝
エチル基、Ｒ₃＝メチル基、Ｒ₄＝メトキシ基）、２，２
−ジメチル−５−エチル−４−メトキシ−３（２Ｈ）−
フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝メチ
ル基、Ｒ₄＝メトキシ基）、２，２−ジエチル−４−エ
トキシ−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メ
チル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝エチル基、Ｒ₄＝エトキ
シ基）、２，５−ジエチル−４−エトキシ−２−メチル
−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル
基、Ｒ₃＝エチル基、Ｒ₄＝エトキシ基）、２−エチル−
５−メチル−４−プロポキシ−２−プロピル−３（２
Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃
＝プロピル基、Ｒ₄＝プロポキシ基）、５−エチル−２
−メチル−４−プロポキシ−２−プロピル−３（２Ｈ）
−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝プ
ロピル基、Ｒ₄＝プロポキシ基）、２−エチル−４−イ
ソプロポキシ−２−イソプロピル−５−メチル−３（２
Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃
＝イソプロピル基、Ｒ₄＝イソプロポキシ基）、５−エ
チル−４−イソプロポキシ−２−イソプロピル−２−メ
チル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メ
チル基、Ｒ₃＝イソプロピル基、Ｒ₄＝イソプロポキシ
基）、４−ｎ−ブトキシ−２−ｎ−ブチル−２−エチル
−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル
基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝ｎ−ブチル基、Ｒ₄＝ｎ−ブ
トキシ基）、２−エチル−４−イソブトキシ−２−イソ
ブチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メ
チル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝イソブチル基、Ｒ₄＝イ
ソブトキシ基）、５−エチル−４−イソブトキシ−２−
イソブチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁
＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝イソブチル基、Ｒ₄
＝イソブトキシ基）、４−ｓｅｃ−ブトキシ−２−ｓｅ
ｃ−ブチル−２−エチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フ
ラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝ｓｅｃ
−ブチル基、Ｒ₄＝ｓｅｃ−ブトキシ基）、４−ｓｅｃ
−ブトキシ−２−ｓｅｃ−ブチル−５−エチル−２−メ
チル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メ
チル基、Ｒ₃＝ｓｅｃ−ブチル基、Ｒ₄＝ｓｅｃ−ブトキ
シ基）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−２−エチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝ｔｅｒｔ−ブ
チル基、Ｒ₄＝ｓｅｃ−ブトキシ基）、４−ｔｅｒｔ−
ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−２−メ
チル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メ
チル基、Ｒ₃＝ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ₄＝ｓｅｃ−ブト
キシ基）、２−エチル−５−メチル−４−ｎ−ペントキ
シ−２−ｎ−ペンチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝
メチル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝ｎ−ペンチル基、Ｒ₄
＝ｎ−ペンチル基）、５−エチル−２−メチル−４−ｎ
−ペントキシ−２−ｎ−ペンチル−３（２Ｈ）−フラノ
ン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝ｎ−ペンチ
ル基、Ｒ₄＝ｎ−ペントキシ基）、２−エチル−４−イ
ソペントキシ−２−イソペンチル−５−メチル−３（２
Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃
＝イソペンチル基、Ｒ₄＝イソペントキシ基）、５−エ
チル−４−イソペントキシ−２−イソペンチル−２−メ
チル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メ
チル基、Ｒ₃＝イソペンチル基、Ｒ₄＝イソペントキシ
基）、２−エチル−４−ｎ−ヘキソキシ−２−ｎ−ヘキ
シル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチ
ル基、Ｒ₂＝エチル基、Ｒ₃＝ｎ−ヘキシル基、Ｒ₄＝ｎ
−ヘキソキシ基）、５−エチル−４−ｎ−ヘキソキシ−
２−ｎ−ヘキシル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝ｎ−ヘキシル
基、Ｒ₄＝ｎ−ヘキソキシ基）などが挙げられる。ま
た、２，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシ−３
（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝メチル基、
Ｒ₃＝水素原子、Ｒ₄＝イソプロピルオキシ基）、４−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フ
ラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素原
子、Ｒ₄＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基）、２，５−ジメ
チル−４−（２−メチル−２−ブトキシ）−３（２Ｈ）
−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水
素原子、Ｒ₄＝２−メチル−２−ブチルオキシ基）、
２，５−ジメチル−４−（３−メチル−３−ペンチルオ
キシ）−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝
メチル基、Ｒ₃＝水素原子、Ｒ₄＝３−メチル−３−ペン
チルオキシ基）、２，５−ジメチル−４−（１−メチル
−１−シクロペンチルオキシ）−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝メチル基、Ｒ₃＝水素原子、Ｒ₄
＝１−メチル−１−シクロペンチルオキシ基）、２，５
−ジメチル−４−（１−メチル−１−シクロヘキシルオ
キシ）−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ₂＝
メチル基、Ｒ₃＝水素原子、Ｒ₄＝１−メチル−１−シク
ロヘキシルオキシ基）等が挙げられる。

【００２５】４−アルコキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘
導体は、例えば次式：

【化３】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は前記と同じ意味を示す。）で
表される４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体
に、反応性アルカリ金属化合物の存在下で次式：

【化４】 （式中、Ａはアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アリール基またはアラルキル基を、Ｘはハロゲン原
子を示す。）で表されるハロゲン化物を反応させること
によって製造することができる。また、上記化３で表さ
れる４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体を、
塩酸、硫酸等の無機酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、フッ化水素、テトラフルオロホウ素−リン酸、三フ
ッ化ホウ素−リン酸等の酸触媒の存在下で、プロピレ
ン、イソブチレン、２−メチル−１−ブテン、２−エチ
ル−１−ブテン、１−メチル−１−シクロペンテン、１
−メチル−１−シクロヘキセン等のアルケンと反応を行
うことによっても製造することができる。また、これ以
外の方法によっても製造することができる。

【００２６】この際、出発原料として用いる式２の４−
ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体においてＲ₁
及びＲ₃が互いに異なり、かつＲ₂が水素原子である場合
には次式（６）で表わされるような互変異性を示し、各
互変異性体、すなわち、式（４）と（５）のフラノン誘
導体が平衡状態で存在する。

【化５】

【００２７】式（２）の４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−
フラノン誘導体の例としては、各種互変異性体、例えば
２（又は５）−エチル−４−ヒドロキシ−５（又は２）
−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５
（又は２）−メチル−２（又は５）−ｎ−プロピル−３
（２Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−２（又は５）−
イソプロピル−５（又は２）−メチル−３（２Ｈ）−フ
ラノン、２（又は５）−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５（又は２）−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、４−ヒ
ドロキシ−２（又は５）−イソブチル−５（又は２）−
メチル−３（２Ｈ）−フラノン、５（又は２）−エチル
−４−ヒドロキシ−２（又は５）−ｎ−プロピル−３
（２Ｈ）−フラノン、５（又は２）−エチル−４−ヒド
ロキシ−２（又は５）−イソブチル−３（２Ｈ）−フラ
ノンをはじめ、２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−３
（２Ｈ）−フラノン、２，５−ジエチル−４−ヒドロキ
シ−３（２Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−３（２
Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−２，２，５−トリメ
チル−３（２Ｈ）−フラノン、２，５−ジエチル−４−
ヒドロキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノンなどが
挙げられる。更に、２−（１−ヒドロキシエチル）−
２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）フラノ
ン、２−（１−ヒドロキシベンジル）−２，５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）フラノン、２−（１−
ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２，５−ジメチル
−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）フラノンなども挙げるこ
とができる。

【００２８】また、この４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−
フラノン誘導体と反応させる式（３）のハロゲン化アル
キルの例としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化
エチル、臭化エチル、ヨウ化プロピル、臭化プロピル、
塩化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化イソプロピ
ル、塩化イソプロピル、ヨウ化ブチル、臭化ブチル、塩
化ブチル、ヨウ化イソブチル、臭化イソブチル、塩化イ
ソブチル、ヨウ化ｓｅｃ−ブチル、臭化ｓｅｃ−ブチ
ル、塩化ｓｅｃ−ブチル、ヨウ化ｔｅｒｔ−ブチル、臭
化ｔｅｒｔ−ブチル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル、ヨウ化ア
ミル、臭化アミル、塩化アミル、ヨウ化イソアミル、臭
化イソアミル、塩化イソアミル、ヨウ化ヘキシル、臭化
ヘキシル、塩化ヘキシルなどを挙げることができる。

【００２９】なお、式（２）の４−ヒドロキシ−３（２
Ｈ）−フラノン誘導体は、公知の合成法により合成でき
る。例えば、一般的な方法としては、式（７）で表れる
化合物を原料とし、オゾン（Ｏ₃）酸化後、還元的処理
｛トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏ
ｓｈｉｎｅ：φ₃Ｐ）処理｝して、式（８）の化合物と
し、更にシュウ酸｛（ＣＯＯＨ）₂｝で環化して、式
（８−２）で表される中間体を経て、式（２）の４−ヒ
ドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体を得ることがで
きる（特開昭４９−８２６５６号公報、アメリカ合衆国
特許３５７６０１４号、アメリカ合衆国特許３７２８３
９７号）。

【００３０】

【化６】 （Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は前記と同じ意味を示す。）

【００３１】また、式（２）において、Ｒ₂、Ｒ₃の一方
が水素原子で、他の一方がアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基で、かつカルボキシル基、アミノ酸基、ヒ
ドロキシル基、メルカプト基で置換されている場合は、
例えば、次のようにして合成される（アメリカ合衆国特
許３５７６０１４号、アメリカ合衆国特許３７２８３９
７号）。

【００３２】ａ）カルボキシル基で置換されている場
合：次の式（１０）で表されるプロパギルアルコール誘
導体を出発物質として、次式（１１）で表されるグリニ
ャール試薬と反応させ、次いで、次式（１２）で表され
る化合物と反応させることにより次式（１３）の中間体
を得る。更に、次の式（１８）の如く、オゾン（Ｏ₃）
酸化後、還元的処理｛トリフェニルホスフィン（ｔｒｉ
ｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｈｉｎｅ：φ₃Ｐ）処理｝し、更
にシュウ酸｛（ＣＯＯＨ）₂｝で環化して、互辺異性体
（１４）、（１５）の混合物を得て、それらを加水分解
して、脱保護反応を行ない、目的物質（１６）、（１
７）を得ることができる。

【化７】 （式中、Ｒ₁は前記と同じ意味を示す。）

【化８】 （式中、Ｅｔはエチル基、Ｍｇはマグネシウム原子、Ｂ
ｒはブロム原子を示す。）

【化９】 （式中、Ｅｔはエチル基、Ｚはアルキレン基を示す。）

【化１０】 （式中、Ｒ₁、Ｚは前記と同じ意味を示す。）

【００３３】ｂ）アミノ基で置換されている場合：式
（１１）の化合物の代わりに、式（１９）の化合物を用
いて、前記式（１８）と同様にして、目的物質（２０）
または（２１）を得ることができる。

【化１１】 （式中、Ｚは前記と同じ意味、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基を示す。）

【化１２】 （式中、Ｅｔ、Ｚは前記と同じ意味を示す。）

【００３４】ｃ）ヒドロキシル基で置換されている場
合：アミノ基の場合と同様にして、式（２２）の化合物
を用いて、目的物質（２３）または（２４）を得ること
ができる。

【化１３】 （式中、Ｚは前記と同じ意味、Ａｃはアセチル基を示
す。）

【化１４】 （式中、Ｒ₁、Ｚは前記と同じ意味を示す。）

【００３５】ｃ）メルカプト基で置換されている場合：
アミノ基の場合と同様にして、式（２５）の化合物を用
いて、目的物質（２６）または（２７）を得ることがで
きる。

【化１５】 （式中、Ｓはイオウ原子を、Ａｃ、Ｚは前記と同じ意味
を示す。）

【化１６】 （式中、Ｒ₁、Ｚは前記と同じ意味を示す。）

【００３６】また、４−ヒドロキシ−２−エチル−５−
メチル−３（２Ｈ）−フラノンの場合は、アセト酢酸ｔ
−ブチルエステルをナトリウム（ディスパージョン）と
反応させた後、ブロモエチルアセチルブロミドと−４０
℃〜−５０℃で反応させると中間体４−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２（または５）−エチル−５（または２）−
メチル−３（２Ｈ）−フラノンが生成し、次いで脱保護
基反応などにより合成することができる（Ｒｅｃｕｉｌ
Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａ
ｙｓ−Ｂａｓ、９２巻、７３１頁、１９７３年）。

【００３７】また、４−ヒドロキシ−５−メチル−３
（２Ｈ）−フラノンの場合は、Ｄ−キシリトールを原料
として、８工程で合成することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．、４８巻、５１２６頁、１９８３年）。

【００３８】反応は主に母核３（２Ｈ）−フラノンの４
位のヒドロキシル基の水素原子のアルキル置換であり、
前記式２の４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導
体として、前記の式（４）と式（６）の互変異性体混合
物を用いた場合には、各互変異性体に対応する４位の水
酸基の水素原子のアルキル置換体、すなわち次式：

【化１７】 （Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’、Ａは前記と同じ意味を示
す。）

【化１８】 （Ｒ₁’、Ｒ₂’、Ｒ₃’、Ａは前記と同じ意味を示
す。）で表される化合物が得られる。また、２位に水素
原子がある場合、そのアルキル置換反応を伴うこともあ
り、この場合の反応生成物は前記式（２８）の誘導体に
対しては下記式（３０）の誘導体であり、式（２９）の
誘導体に対しては下記式（３１）の誘導体である。

【化１９】

【化２０】

【００３９】反応は、反応性アルカリ金属化合物、特に
水素化カリウムや水素化ナトリウムなどのアルカリ金属
水素化物の存在下で行われる。そのほか、相当するアル
コキシドと硫酸ジアルキル又は芳香族スルホン酸アルキ
ルエステルとの反応や、相当するアルコール同士の脱水
反応や、相当するアルコールのジアゾメタンによるメチ
ル化反応など種々の他の反応によることもできる。

【００４０】反応は、出発原料の式（２）の４−ヒドロ
キシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体を好ましくは溶媒中
に溶解し、反応性アルカリ金属化合物を加えたのち、こ
の中へハロゲン化アルキルをそのままであるいは適当な
溶媒に溶解して加えることにより行われる。この際、所
望ならば溶媒の沸点までの温度に加熱し、反応を促進さ
せて行うこともできる。

【００４１】溶媒は、反応に対して不活性なものであれ
ばどのようなものでもよく特に制限はないが、通常は、
テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルアセトアミドのようなアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのエーテル化反応に慣用
されている有機溶媒が用いられる。また、ピリジンやジ
メチルアニリンのような塩基性触媒を用いるときは、こ
れらを溶媒として兼用することもできる。

【００４２】このようにして得た反応混合物からの、目
的物質の４−アルコキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体
の分離、精製は、蒸留、溶媒抽出、分別晶出カラムクロ
マトグラフィー、液体クロマトグラフィーなど、慣用さ
れている方法を用いて行うことができる。

【００４３】このようにして得られた本発明の４−アル
コキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体の同定は、マスス
ペクトル、赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル
によって行うことができる。

【００４４】５）Ｒ₄＝アシルオキシ基、アルケニルオ
キシ基、アルキニルオキシ基、またはアリールオキシ基 本発明においては、式（１）において、Ｒ₂、Ｒ₃の一方
が水素原子で、他の一方が水素原子以外の基で置換され
たフラノン誘導体（各々は立体異性体である）を好適な
ものとして挙げることができる。そこで、便宜上、水素
原子を省略して一般式を次式：

【化２１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₄は前記と同じ意味であり、Ｒは、水素
原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、メル
カプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラル
キル基、アルコキシル基、アルケニルオキシ基、アルキ
ニルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、ま
たはアルコキシカルボニル基を示す。そして、それらの
中のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキ
シ基、アルキニルオキシ基、アリールオキシ基、アシル
オキシ基、またはアルコキシカルボニル基の炭化水素部
は、直鎖状、分岐状または環状でもよい。また炭素原子
に結合する水素原子の一部が水素原子、ヒドロキシル
基、アミノ基、ハロゲン原子、メルカプト基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ
ル基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリ
ールオキシ基、アシルオキシ基、またはアルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよい。更に、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ
は、同一でも異なっていてもよい。）で表される誘導体
である。これらの中でも、特に好ましい誘導体として、
４−アシルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体を挙げ
ることができる。下記にその例を記した。

【００４５】公知物質の例として、例えば、４−アセト
キシ−２−エチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝アセトキシ）を
挙げることができる。

【００４６】以下の例は本発明者により初めて合成され
た新規物質である（特願平７−２６４５２６）。２−エ
チル−５−メチル−４−プロピオニルオキシ−３（２
Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝
プロピオニルオキシ基）、５−エチル−２−メチル−４
−プロピオニルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝
エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝プロピオニルオキシ
基）、４−ブチリルオキシ−２−エチル−５−メチル−
３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル
基、Ｒ₄＝ブチリルオキシ基）、４−ブチリルオキシ−
５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁
＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ブチリルオキシ
基）、２−エチル−４−イソブチリルオキシ−５−メチ
ル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチ
ル基、Ｒ₄＝イソブチリルオキシ基）、５−エチル−４
−イソブチリルオキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝イソブチリ
ルオキシ基）、２−エチル−５−メチル−４−バレリル
オキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝
エチル基、Ｒ₄＝バレリルオキシ基）、５−エチル−２
−メチル−４−バレリルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝バレリルオキシ
基）、２−エチル−４−イソバレリルオキシ−５−メチ
ル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチ
ル基、Ｒ₄＝イソバレリルオキシ基）、５−エチル−４
−イソバレリルオキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝イソバレリ
ルオキシ基）、２−エチル−４−ｎ−ヘキサノイルオキ
シ−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル
基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−ヘキサノイルオキシ
基）、５−エチル−４−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−
メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝
メチル基、Ｒ₄＝ｎ−ヘキサノイルオキシ基）、２−エ
チル−４−ｎ−ヘプタノイルオキシ−５−メチル−３
（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、
Ｒ₄＝ｎ−ヘプタノイルオキシ基）、５−エチル−４−
ｎ−ヘプタノイルオキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フ
ラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−ヘプ
タノイルオキシ基）、２−エチル−５−メチル−４−ｎ
−オクタノイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝
メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−オクタノイルオキ
シ基）、５−エチル−２−メチル−４−ｎ−オクタノイ
ルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ
＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−オクタノイルオキシ基）、２−
エチル−５−メチル−４−ｎ−ノナノイルオキシ−３
（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、
Ｒ₄＝ｎ−ノナノイルオキシ基）、５−エチル−２−メ
チル−４−ｎ−ノナノイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノ
ン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−ノナノイ
ルオキシ基）、４−ｎ−デカノイルオキシ−２−エチル
−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル
基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−デカノイルオキシ基）、
４−ｎ−デカノイルオキシ−５−エチル−２−メチル−
３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル
基、Ｒ₄＝ｎ−デカノイルオキシ基）、２−エチル−５
−メチル−４−ｎ−ウンデカノイルオキシ−３（２Ｈ）
−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−
ウンデカノイルオキシ基）、５−エチル−２−メチル−
４−ｎ−ウンデカノイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−ウンデカノ
イルオキシ基）、４−ｎ−ドデカノイルオキシ−２−エ
チル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチ
ル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−ドデカノイルオキシ
基）、４−ｎ−ドデカノイルオキシ−５−エチル−２−
メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝
メチル基、Ｒ₄＝ｎ−ドデカノイルオキシ基）、２−エ
チル−５−メチル−４−ｎ−トリデカノイルオキシ−３
（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、
Ｒ₄＝ｎ−トリデカノイルオキシ基）、５−エチル−２
−メチル−４−ｎ−トリデカノイルオキシ−３（２Ｈ）
−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−
トリデカノイルオキシ基）、２−エチル−５−メチル−
４−ｎ−テトラデカノイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノ
ン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−テトラデ
カノイルオキシ基）、５−エチル−２−メチル−４−ｎ
−テトラデカノイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ
₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−テトラデカノイ
ルオキシ基）、２−エチル−５−メチル−４−ｎ−ペン
タデカノイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メ
チル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−ペンタデカノイルオ
キシ基）、５−エチル−２−メチル−４−ｎ−ペンタデ
カノイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル
基、Ｒ＝メチル基 、Ｒ₄＝ｎ−ペンタデカノイルオキ
シ基）、２−エチル−５−メチル−４−パルミトイルオ
キシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エ
チル基、Ｒ₄＝パルミトイルオキシ基）、５−エチル−
２−メチル−４−パルミトイルオキシ−３（２Ｈ）−フ
ラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝パルミト
イルオキシ基）、２−エチル−４−ｎ−ヘプタデカノイ
ルオキシ−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝
メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−ヘプタデカノイル
オキシ基）、５−エチル−４−ｎ−ヘプタデカノイルオ
キシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチ
ル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−ヘプタデカノイルオキ
シ基）、２−エチル−５−メチル−４−ステアロイルオ
キシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エ
チル基、Ｒ₄＝ステアロイルオキシ基）、５−エチル−
２−メチル−４−ステアロイルオキシ−３（２Ｈ）−フ
ラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ステアロ
イルオキシ基）、２−エチル−５−メチル−４−オレオ
イルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、
Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝オレオイルオキシ基）、５−エチ
ル−２−メチル−４−オレオイルオキシ−３（２Ｈ）−
フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝オレオ
イルオキシ基）、２−エチル−４−リノレオイルオキシ
−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル
基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝リノレオイルオキシ基）、５
−エチル−４−リノレオイルオキシ−２−メチル−３
（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、
Ｒ₄＝リノレオイルオキシ基）、２−エチル−４−リノ
レノイルオキシ−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝リノレオイルオ
キシ基）、５−エチル−４−リノレノイルオキシ−２−
メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝
メチル基、Ｒ₄＝リノレオイルオキシ基）、２−エチル
−５−メチル−４−ｎ−ノナデカノイルオキシ−３（２
Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝
ｎ−ノナデカノイルオキシ基）、５−エチル−２−メチ
ル−４−ｎ−ノナデカノイルオキシ−３（２Ｈ）−フラ
ノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−ノナデ
カノイルオキシ基）、４−ｎ−エイコサノイルオキシ−
２−エチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁
＝メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−エイコサノイル
オキシ基）、４−ｎ−エイコサノイルオキシ−５−エチ
ル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル
基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−エイコサノイルオキシ
基）、２−エチル−４−ｎ−ヘンエイコサノイルオキシ
−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル
基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−エイコシルオキシ基）、
５−エチル−４−ｎ−ヘンエイコサノイルオキシ−２−
メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝
メチル基、Ｒ₄＝ｎ−ヘンエイコサノイルオキシ基）、
４−ｎ−ドコサノイルオキシ−２−エチル−５−メチル
−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル
基、Ｒ₄＝ｎ−ドコサノイルオキシ基）、４−ｎ−ドコ
サノイルオキシ−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）
−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−
ドコサノイルオキシ基）、４−（４，７，１０，１３，
１６，１９−ドコサヘキサエノイルオキシ）−２−エチ
ル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル
基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝４，７，１０，１３，１６，
１９−ドコサヘキサエノイルオキシ基）、４−（４，
７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノイルオ
キシ）−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノ
ン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝４，７，１
０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノイルオキシ
基）、２−エチル−５−メチル−４−ｎ−トリコサノイ
ルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ
＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−トリコサノイルオキシ基）、５
−エチル−２−メチル−４−ｎ−トリコサノイルオキシ
−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル
基、Ｒ₄＝ｎ−トリコサノイルオキシ基）、２−エチル
−５−メチル−４−ｎ−テトラコサノイルオキシ−３
（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、
Ｒ₄＝ｎ−テトラコサノイルオキシ基）、５−エチル−
２−メチル−４−ｎ−テトラコサノイルオキシ−３（２
Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝
ｎ−テトラコサノイルオキシ基）、２−エチル−５−メ
チル−４−ｎ−ペンタコサノイルオキシ−３（２Ｈ）−
フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ｎ−ペ
ンタコサノイルオキシ基）、５−エチル−２−メチル−
４−ｎ−ペンタコサノイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノ
ン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝ｎ−ペンタコ
サノイルオキシ基）、４−β−アミノプロピオニルオキ
シ−２−エチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝β−アミノプロ
ピオニルオキシ基）、４−β−アミノプロピオニルオキ
シ−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝β−アミノプロ
ピオニルオキシ基）、４−γ−アミノブチリルオキシ−
２−エチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁
＝メチル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝γ−アミノブチリル
オキシ基）、４−γ−アミノブチリルオキシ−５−エチ
ル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル
基、Ｒ＝メチル基 、Ｒ₄＝γ−アミノブチリルオキシ
基）、４−β−アミノイソブチリルオキシ−２−エチル
−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル
基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝β−アミノイソブチリルオキ
シ基）、４−β−アミノイソブチリルオキシ−５−エチ
ル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル
基、Ｒ＝メチル基、Ｒ₄＝β−アミノイソブチリルオキ
シ基）、４−δ−アミノバレリルオキシ−２−エチル−
５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、
Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝δ−アミノバレリルオキシ−
基）、４−δ−アミノバレリルオキシ−５−エチル−２
−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ
＝メチル基、Ｒ₄＝δ−アミノバレリルオキシ−基）、
４−γ−アミノイソバレリルオキシ−２−エチル−５−
メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチル基、Ｒ＝
エチル基、Ｒ₄＝γ−アミノイソバレリルオキシ基）、
４−γ−アミノイソバレリルオキシ−５−エチル−２−
メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝
メチル基、Ｒ₄＝γ−アミノイソバレリルオキシ基）、
４−（ε−アミノ−ｎ−ヘキサノイルオキシ）−２−エ
チル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（Ｒ₁＝メチ
ル基、Ｒ＝エチル基、Ｒ₄＝ε−アミノ−ｎ−ヘキサノ
イルオキシ基）、４−（ε−アミノ−ｎ−ヘキサノイル
オキシ）−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（Ｒ₁＝エチル基、Ｒ＝メチル基、Ｒ＝ε−アミノ
−ｎ−ヘキサノイルオキシ基）などが挙げられる。

【００４７】４−アシルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン
誘導体は、例えば前記式（２）の４−ヒドロキシ−３
（２Ｈ）−フラノン誘導体に、次式：

【化２２】 ｛式中、Ａは前記式（３）と同じ意味である。｝で表さ
れるカルボン酸又はその官能的誘導体、例えば酸ハライ
ド、酸無水物、反応性エステルなどを反応させることに
よって製造することができるが、これ以外の方法によっ
ても製造することができる（例えば、特開昭４９−８２
６５６号公報）。また、４−アシルオキシ−３（２Ｈ）
−フラノン誘導体は所望により塩に変えることができ
る。この塩への変換は通常の造塩反応、例えば式（３
３）中のＡがアミノ基を有する場合における該基の塩酸
のような酸との反応などにより行われる。

【００４８】この際、出発原料として用いる４−ヒドロ
キシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体（２）においてＲ₁
及びＲ₂またはＲ₃で表わされる基が互いに異なる場合に
は、前記の４−アルコキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導
体と同様なような互変異性を示し、各互変異性体が平衡
状態で存在する。４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノ
ン誘導体の例としては、各種互変異性体、例えば２（又
は５）−エチル−４−ヒドロキシ−５（又は２）−メチ
ル−３（２Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５（又は
２）−メチル−２（又は５）−ｎ−プロピル−３（２
Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−２（又は５）−イソ
プロピル−５（又は２）−メチル−３（２Ｈ）−フラノ
ン、２（又は５）−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−５
（又は２）−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、４−ヒド
ロキシ−２（又は５）−イソブチル−５（又は２）−メ
チル−３（２Ｈ）−フラノン、５（又は２）−エチル−
４−ヒドロキシ−２（又は５）−ｎ−プロピル−３（２
Ｈ）−フラノン、５（又は２）−エチル−４−ヒドロキ
シ−２（又は５）−イソブチル−３（２Ｈ）−フラノン
をはじめ、２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−３（２
Ｈ）−フラノン、２，５−ジエチル−４−ヒドロキシ−
３（２Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−
フラノンなどが挙げられる。

【００４９】また、この４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−
フラノン誘導体と反応させる化学式１３のカルボン酸の
例としては、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、
イソ吉草酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン
酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、クロトン酸、イソ
クロトン酸、ビニル酢酸、ペンテン酸、アンゲリカ酸、
チグリン酸、２−ヘキセン酸、２−メチル−２−ペンテ
ン酸、３−メチル−２−ペンテン酸、２−ヘプテン酸、
２−オクテン酸、４−ドデセン酸、４−テトラデセン
酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、２，４−ヘ
キサジエン酸、９，１２−オクタデカジエン酸、２，
４，６−オクタトリエン酸、リノレン酸、アラキドン
酸、ドコサヘキサエン酸、β−アミノプロピオン酸、γ
−アミノ酪酸、β−アミノイソ酪酸、δ−アミノ吉草
酸、γ−アミノイソ吉草酸、ε−アミノ−ｎ−ヘキサン
酸などを挙げることができる。これらのカルボン酸は遊
離状で用いることもできるが通常は、その官能的誘導
体、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、反応性エステル
の形で用いられる。

【００５０】カルボン酸を遊離状で反応させる場合に
は、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、酸性イオン交換樹
脂のような酸触媒、あるいはジシクロヘキシルカルボジ
イミド、トリフルオロ酢酸無水物、無水硫酸マグネシウ
ム、モレキュラーシーブ５Ａ、ポリリン酸などの脱水剤
を用いて行うのが好ましい。

【００５１】また、酸クロリド、酸ブロミドのような酸
ハロゲン化物の形で反応させる場合には、ピリジン、ル
チジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、
トリメチルアミン、テトラメチル尿素、ジイソプロピル
エチルアミン、Ｎ−エチルピペリジンなどの塩基性物質
の存在下で行うのが有利である。そのほか、上記カルボ
ン酸２分子からの酸無水物や、上記カルボン酸１分子
と、他のカルボン酸１分子又はクロロ炭酸エチルやクロ
ロギ酸イソブチル１分子などとの混合酸無水物を用い、
硫酸、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、過塩素酸などを触媒
として反応させることもできるし、ピリジン等、上記塩
基性物質の存在下でも反応可能である。またメチルエス
テル、エチルエステル、イソプロペニルエステルのよう
な低級エステルを用い、硫酸やｐ−トルエンスルホン酸
を触媒として反応させることもできる。

【００５２】この反応において、４−ヒドロキシ−３
（２Ｈ）−フラノン誘導体として、互変異性体混合物を
用いた場合には、各互変異性体に対応する４位の水酸基
のアシル化物が得られる。反応は、出発原料の４−ヒド
ロキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導体を好ましくは溶媒
中に溶解し、必要に応じ触媒を添加したのち、この中へ
前記カルボン酸又はその官能的誘導体をそのままである
いは適当な溶媒に溶解して、かきまぜながら少しずつ加
えることにより行われる。この際、所望ならば溶媒の沸
点までの温度に加熱し、反応を促進させて行うこともで
きる。

【００５３】溶媒は、反応に対して不活性なものであれ
ばどのようなものでもよく特に制限はないが、通常は、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のような
ハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジエチ
ルアセトアミドのようなアミド類など、エステル化反応
に慣用されている有機溶媒が用いられる。また、ピリジ
ンやジメチルアニリンのような塩基性触媒を用いるとき
は、これらを溶媒として兼用することもできる。

【００５４】このようにして得た反応混合物からの、目
的物質の４−アシルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン誘導
体の分離、精製は、蒸留、溶媒抽出、分別晶出カラムク
ロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーなど、慣用
されている方法を用いて行うことができる。このように
して得られた本発明の４−アシルオキシ−３（２Ｈ）−
フラノン誘導体の同定は、マススペクトル、赤外吸収ス
ペクトル、核磁気共鳴スペクトルによって行うことがで
きる。

【００５５】上記の以外でも本発明の３（２Ｈ）−フラ
ノン誘導体を製造できる。例えば、次のような方法であ
る： １）５−メチル−３（２Ｈ）−フラノンとシッフ（Ｓｃ
ｈｉｆｆ）塩基の反応から、２，２−ジメチル−４−エ
トキシカルボニル−３−オキソ−５−（Ｅ）−スチリル
−３（２Ｈ）−フラノン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｏ．
１、４５〜４７頁、１９８１年）、 ２）α，α’−ジブロモ−１，２−ジオンからナトリウ
ムアルコキシド存在下で、ジアルコキシジエポキシアル
カン−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノンの合成
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｏ．９、７０９頁、１９８１
年）、 ３）２−ブチン−１，４−ジオール誘導体の位置支配的
な水和反応による４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−フラ
ノンの合成、 ４）△2−イソオキサゾリン類の還元反応による３（２
Ｈ）−フラノン誘導体の製造（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．、２４巻、２０７９〜２０８２頁、１９８
３年）、 ５）１，３−ジチアンを出発原料とするジヒドロ−３
（２Ｈ）−フラノンの合成法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．、２５巻、５５６７〜５５７０頁、１９８
４年）、 ６）５−置換３−イソオキサゾールカルボン酸エチルを
出発原料とする３（２Ｈ）−フラノン誘導体の合成（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２５巻、４３１３
〜４３１６頁、１９８４年）、 ７）５−アリール−４，５−ジブロモ−２−メチル−
１，２−エポキシペンタン−３−オンの脱臭化水素によ
る３（２Ｈ）−フラノン誘導体の合成（Ｚｈ．Ｏｒｇ．
Ｋｈｉｍ．、２１巻、１３３０〜１３３４頁、１９８５
年）、 ８）芳香族アルデヒドと３−ヒドロキシ−３−メチル−
２−ブタノンの縮合と臭素付加、およびアルカリ処理し
ての５−アリール−２，２−ジメチル−３（２Ｈ）−フ
ラノン誘導体の合成（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈ
ｅｍ．、２３巻、１１９９ー１２０１頁、１９８６
年）、 ９）２−アセチルメチル−５−メチルフランまたは２−
ベンゾイルメチル−５−メチルフランを原料としての２
−アセチルメチル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノ
ン、２−アセチルメチル−５−フェニル−３（２Ｈ）−
フラノンの合成（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．、２８巻、２２９７〜２２９８頁、１９８７年）、 １０）プロパルギルアルコール、ＣＯ、およびハロゲン
化フェニルからの３（２Ｈ）−フラノン誘導体の合成
（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、Ｎｏ．１、８１〜８２頁、１
９８８年）、 １１）５−アリールフラン−２，３−ジオン類とアシル
メチレントリフェニルホスホラン類との反応からの３
（２Ｈ）−フラノン誘導体の合成（Ｐｈａｒｍａｚｉ
ｅ、４８巻、９９〜１０６頁、１９９３年）など。

【００５６】本発明においては、上記のようにして、製
造される３（２Ｈ）−フラノンを骨核とする全てのフラ
ノン誘導体を、また一種または二種以上を適宜に組合せ
て本発明の白内障の予防または治療薬剤として用いるこ
とができるが、それらの中でも、好ましい誘導体とし
て、２，５−ジメチル−４−ピバロイルオキシ−３（２
Ｈ）−フラノン、４−アセトキシ−２，５−ジメチル−
３（２Ｈ）−フラノン、２（又は５）−エチル−５（又
は２）−メチル−４−ピバロイルオキシ−３（２Ｈ）−
フラノン、４−アセトキシ−２（又は５）−エチル−５
（又は２）−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、４−ブチ
リルオキシ−２（又は５）−エチル−５（又は２）−メ
チル−３（２Ｈ）−フラノン、２（又は５）−エチル−
４−リノレオイルオキシ−５（又は２）−メチル−３
（２Ｈ）−フラノン、４−エトキシ−２（又は５）−エ
チル−５（又は２）−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
を、更に、特に好ましい誘導体として、２，５−ジメチ
ル−４−ピバロイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン、２
（又は５）−エチル−５（又は２）−メチル−４−ピバ
ロイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン、４−アセトキシ
−２（又は５）−エチル−５（又は２）−メチル−３
（２Ｈ）−フラノン、２，５−ジメチル−４−イソプロ
ピルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン、４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン、
２，５−ジメチル−４−（２−メチル−２−ブトキシ）
−３（２Ｈ）−フラノン、２，５−ジメチル−４−（３
−メチル−３−ペンチルオキシ）−３（２Ｈ）−フラノ
ン、２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１−シクロ
ペンチルオキシ）−３（２Ｈ）−フラノン、２，５−ジ
メチル−４−（１−メチル−１−シクロヘキシルオキ
シ）−３（２Ｈ）−フラノンを、特に最も好ましいもの
として、２，５−ジメチル−４−ピバロイルオキシ−３
（２Ｈ）−フラノン及び４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，
５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノンを挙げることがで
きる。

【００５７】また、医薬として許容される、前記フラノ
ン誘導体の塩をも本発明の白内障の予防または治療薬剤
として用いることができる。例えば、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（例えばカルシウム塩等）、アンモニウム塩、エ
タノールアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩等が挙げられる。

【００５８】（作用）本願のフラノン誘導体は、極めて
強い抗酸化活性を示すことから、白内障発生過程での水
晶体における酸化反応を抑制することにより、抗白内障
効果を示すものと考えられる。なお、２（５Ｈ）−フラ
ノンを母核とするフラノン誘導体を有効成分としてなる
白内障治療薬剤はアルドースレダクターゼ（ａｌｄｏｓ
ｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）活性を阻害することにより糖
尿病性白内障を治療するものである。そして、経口、静
脈、腹腔内の投与によりその治療効果を現すが、点眼に
よっては殆ど現さない。本願のものは、アルドースレダ
クターゼ活性を阻害しない。遺伝性、ナフタレン障害
性、老人性の白内障などの酸化障害に基づく白内障に治
療効果をもつものである。経口、静脈、腹腔内の投与に
よっては勿論のこと、点眼によっても著しい治療効果を
表すものである。よって、本願の白内障の予防または治
療薬剤は、２（５Ｈ）−フラノンを母核とするフラノン
誘導体を有効成分とする白内障の治療薬剤とは、全く異
質のものである。

【００５９】（投与方法）本発明の白内障の予防または
治療薬剤は、老人性白内障などの酸化障害に基づく白内
障の予防、治療のため、経口的にあるいは非経口的に適
宜に使用される。

【００６０】（製剤化）製剤の形態としては例えば錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤または点眼
剤、注射剤などの液剤などいずれの形にも公知の方法に
より適宜調製することができる。これらの製剤には通常
用いられる結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促
進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存
剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調製剤などの賦
形剤を適宜使用してもよい。

【００６１】｛投与量（本発明では以下用量とい
う。）｝本発明の目的における本発明のフラノン誘導体
の用量は、その誘導体の種類、患者の年令、体重、その
剤型や適応症状などによって異なるが、例えば注射剤の
場合成人一日一回０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは
０．１〜１００ｍｇ程度、内服剤の場合は、成人一日数
回、一回量約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１
０００ｍｇ程度投与するのがよい。点眼剤の場合は、濃
度０．０１〜１０％、好ましくは０．５〜２％程度のも
のを一日１〜５回、好ましくは２〜５回程度一回につき
１〜２滴点眼するのがよい。本発明においては、本発明
の白内障の予防または治療薬剤および／または別種の薬
効を奏する成分を適宜含有させてもよい。

【００６２】（本願フラノン誘導体の製造例） １）製造例１ ２，５−ジメチル−４−ピバロイルオキシ−３（２Ｈ）
−フラノンの製造 アルゴン気流化の５０ｍｌの二口フラスコに、２，５−
ジメチル−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン１．
０ｇと４−ジメチルアミノピリジン０．０５ｇをピリジ
ン１０ｍｌ、塩化メチレン１０ｍｌの混合液に溶解し、
氷冷下にてピバロイルクロライド１．０６ｍｌを滴下
し、室温にて１時間撹拌した。氷冷０．５Ｎ塩酸水溶液
１０ｍｌにあけ、ジエチルエ−テル３０ｍｌで３回抽出
した。このエ−テル層を０．５Ｎ塩酸水溶液で３回、飽
和重曹水にて２回、飽和食塩水にて１回洗浄した後、硫
酸ナトリウムにて乾燥した。その後、減圧下に濃縮し、
シリカゲルカラムにて精製することにより、２，５−ジ
メチル−４−ピバロイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノン
を１．４０ｇ得た。 （ａ）性状：無色油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_max（ｆｉｌｍ，ｃ
ｍ^-1）：２９８０，１７６０，１７２０，１６４０，１
４８０，１４１０，１３１０，１２７０，１１９０，１
１４０，１１００，１０３０，１０００ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（ｐｐｍ ｉｎ
ＣＤＣｌ₃）：１．３２（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（Ｓ，３Ｈ），４．
５６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）

【００６３】２）製造例２ ４−アセトキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラ
ノンの製造 ピバロイルクロライド１．０６ｍｌをアセチルクロライ
ド０．６０ｍｌに変えた以外は製造例１と同様にして、
以下の理化学的性質を有する４−アセトキシ−２，５−
ジメチル−３（２Ｈ）−フラノンを１．０５ｇ得た。 （ａ）性状：無色油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_max（ｆｉｌｍ，ｃ
ｍ^-1）：２９８０，１７７０，１７１０，１６３０，１
４１０，１３１０，１１９０，１１３０，１０１０，１
１００，１０７０，１０４０，９３０，８８０，８６０ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（ｐｐｍ ｉｎ
ＣＤＣｌ₃）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），
４．５７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）

【００６４】３）製造例３ ２−エチル−５−メチル−４−ピバロイルオキシ−３
（２Ｈ）−フラノンの製造 アルゴン気流下の５０ｍｌの二口フラスコに、２（又は
５）−エチル−４−ヒドロキシ−５（又は２）−メチル
−３（２Ｈ）−フラノン１．０ｇと４−ジメチルアミノ
ピリジン０．０５ｇをピリジン１０ｍｌ、塩化メチレン
１０ｍｌの混合液に溶解し、氷冷下にてピバロイルクロ
ライド０．９５ｍｌを滴下し、室温にて１時間撹拌し
た。氷冷０．５Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌにあけ、ジエチル
エ−テル３０ｍｌで３回抽出した。このエ−テル層を
０．５Ｎ塩酸水溶液で３回、飽和重曹水にて２回，飽和
食塩水にて１回洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。その後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムにて精
製することにより、２−エチル−５−メチル−４−ピバ
ロイルオキシ−３（２Ｈ）−フラノンを得た。 （ａ）性状：無色油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_max（ｆｉｌｍ，ｃ
ｍ^-1）：３０００，１７７０，１７３０，１６５０，１
４９０，１４６０，１４２０，１３２０，１２８０，１
２００，１１１０，１１４０ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（ｐｐｍ ｉｎ
ＣＤＣｌ₃）：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．７９−２．０４
（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）

【００６５】４）製造例４ ４−アセトキシ−２−エチル−５−メチル−３（２Ｈ）
−フラノン（メジャ−）、４−アセトキシ−５−エチル
−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（マイナ−）の製
造 ピバロイルクロライド０．９５ｍｌをアセチルクロライ
ド０．５４ｍｌに変えた以外は製造例４と同様にして、
以下の理化学的性質を有する４−アセトキシ−２−エチ
ル−５−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（メジャ−）と
４−アセトキシ−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）
−フラノン（マイナ−）の混合物を１．０８ｇ得た。 （ａ）性状：無色油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_max（ｆｉｌｍ，ｃ
ｍ^-1）：２９８０，１７８０，１７１０，１６３０，１
４２０，１３７０，１３２０，１１９０ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（ｐｐｍ ｉｎ
ＣＤＣｌ₃）：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
（メジャ−），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
（マイナ−），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
（マイナ−），１．８０−２．０４（ｍ，２Ｈ）（メジ
ャ−），２．１８（ｓ，３Ｈ）（メジャ−），２．２７
（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
（マイナ−），４．４７−４．５３（１Ｈ，ｍ）

【００６６】５）製造例５ ４−ブチリルオキシ−２−エチル−５−メチル−３（２
Ｈ）−フラノン（メジャ−）、４−ブチリルオキシ−５
−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（マイナ
−）の合成 アルゴン気流下の５０ｍｌの二口フラスコに、２（又は
５）−エチル−４−ヒドロキシ−５（又は２）−メチル
−３（２Ｈ）−フラノン１．０ｇと４−ジメチルアミノ
ピリジン０．０５ｇをピリジン１０ｍｌ，塩化メチレン
１０ｍｌの混合液に溶解し、氷冷下にて無水酪酸１．２
６ｍｌを滴下し、室温にて１２時間撹拌した。氷冷０．
５Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌにあけ、ジエチルエ−テル３０
ｍｌで３回抽出した。このエ−テル層を０．５Ｎ塩酸水
溶液で３回、飽和重曹水にて２回、飽和食塩水にて１回
洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。その後、減
圧下に濃縮し、シリカゲルカラムにて精製することによ
り、４−ブチリルオキシ−２−エチル−５−メチル−３
（２Ｈ）−フラノン（メジャ−）と４−ブチリルオキシ
−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（マ
イナ−）の混合物を１．２８ｇ得た。 （ａ）性状：無色油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_max（ｆｉｌｍ，ｃ
ｍ^-1）：２９８０，１７６０，１７１０，１６３０，１
４２０，１３２０，１１９０，１１３０ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（ｐｐｍ ｉｎ
ＣＤＣｌ₃）：１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３
Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）（メジャ
−），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）（マイナ
−），１．４２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４９
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）（マイナ−），１．７０
−２．００（ｍ，２Ｈ）（メジャ−），２．１６（ｓ，
３Ｈ）（メジャ−），２．３５−２．６０（ｍ，２Ｈ）
（マイナ−），２．４４−２．６０（ｍ，２Ｈ），４．
４０−４．６０（ｍ，１Ｈ）

【００６７】６）製造例６ ２−エチル−４−リノレオイルオキシ−５−メチル−３
（２Ｈ）−フラノン（メジャ−）、５−エチル−４−リ
ノレオイルオキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
（マイナ−）の合成 アルゴン気流下の５０ｍｌの二口フラスコに、２（又は
５）−エチル−４−ヒドロキシ−５（又は２）−メチル
−３（２Ｈ）−フラノン１．０ｇと、４−ジメチルアミ
ノピリジン０．０５ｇ、リノ−ル酸１．９７ｇを塩化メ
チレン３０ｍｌに溶解し、０℃に冷却しながらジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１．８０ｇを加え室温にて１２
時間撹拌した。反応後析出した沈殿を濾別し、沈殿を塩
化メチレンにて３回洗浄した。濾液と洗浄液を合せて
０．５Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次
洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。その後、減
圧下に濃縮し、シリカゲルカラムにて精製することによ
り、４−リノレオイルオキシ−２−エチル−５−メチル
−３（２Ｈ）−フラノン（メジャ−）と４−リノレオイ
ルオキシ−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（マイナ−）の混合物を２．５５ｇ得た。 （ａ）性状：黄色透明油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_max（ｆｉｌｍ、ｃ
ｍ^-1）：２９８０，１７７０，１７２０，１６４０，１
１９０ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（ｐｐｍ ｉｎ
ＣＤＣｌ₃）：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３
Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）（メジャ
−），１．１３−２．０３（ｍ，２２Ｈ），１．１３−
２．０３（ｍ，４Ｈ）（マイナ−），２．１７（ｓ，３
Ｈ）（メジャ−），２．３０−２．７０（ｍ，２Ｈ）
（マイナ−），２．５０（ｑ＝Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
（マイナ−），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
（メジャ−），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），４．
３５−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．５５
（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ）

【００６８】７）製造例７ ４−エトキシ−２−エチル−５−メチル−３（２Ｈ）−
フラノン（メジャ−）、４−エトキシ−５−エチル−２
−メチル−３（２Ｈ）−フラノン（マイナ−）の合成 乾燥させた１００ｍｌの三口フラスコに６０％水素化ナ
トリウムを０．８５ｇ採り、アルゴン置換した。ペンタ
ンで３回洗浄後、乾燥テトラヒドロフランを３０ｍｌ加
えて懸濁させ、これに対して乾燥テトラヒドロフラン
３．０ｍｌに溶解した２（又は５）−エチル−４−ヒド
ロキシ−５（又は２）−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
３．０ｇを氷冷下にて滴下した。室温で３０分撹拌した
後、再び氷冷しながらエチルブロマイド１．５８ｍｌを
滴下し、さらに６時間環流させた。反応後、反応液を
１．０Ｎ塩酸水溶液にあけてエ−テル６０ｍｌにて３回
抽出し、このエ−テル層を水、飽和食塩水にてそれぞれ
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性溶媒を減
圧留去した後、減圧蒸留（６５〜６７℃／２．５ｍｍＨ
ｇ）によって精製し、４−エトキシ−２−エチル−５−
メチル−３（２Ｈ）−フラノン（メジャ−）と４−エト
キシ−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン
（マイナ−）の混合物を１．５７ｇ得た。 （ａ）性状：無色液状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_max（ｆｉｌｍ，ｃ
ｍ^-1）：２９８０，１７１０，１６３０，１４３０，１
３２０，１２００，１０４０ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（ｐｐｍ ｉｎ
ＣＤＣｌ₃）：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
（メジャ−），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
（マイナ−），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）（マイナ
−），１．７１−１．８９（ｍ，２Ｈ）（メジャ−）
２．２０（ｓ，３Ｈ）（メジャ−），２．５７（ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．２０−４．４３（ｍ，１Ｈ）

【００６９】８）製造例８ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，５−ジメチル−３（２
Ｈ）−フラノンの合成 次式：

【化２３】 で示される４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−２（２
Ｈ）−フラノン（６．１ｇ，４８ｍｏｌ）をジクロロメ
タン（８０ｍｌ）に溶解し−７５℃で攪拌し、これにリ
ン酸（Ｐ₂Ｏ₅ ０．４０ｇと８５％Ｈ₃ＰＯ₄ １．１ｍ
ｌの混和物)と三フッ化ホウ素エーテル錯体（４７％Ｂ
Ｆ₃・Ｅｔ₂Ｏ ２．０ｍｌ）と液体イソブチレン（４０
ｍｌ）を加え、−７５℃で１．５時間攪拌しつつ反応を
行った後、室温に放置し、終夜撹拌した。２Ｎアンモニ
ア水溶液（８０ｍｌ）を加えた後、ジクロロメタンで抽
出し、以下常法により精製した。即ち硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧で溶媒を留去する。さらにこれをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後
減圧蒸留により精製し、以下の理化学的性質を有し、化
２４で示される４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，５−ジメ
チル−３（２Ｈ）−フラノン ５．３ｇ（収率６０％）
を単離した。なお、Ｐ₂Ｏ₅は、Ｈ₃ＰＯ₄の脱水のため使
用した。 （ａ）性状：透明油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_maxｃｍ^-1：１７０５，１
６２０，１３７０，１３１０，１２０５，１１７０，１
００５ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）：１．３１（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ，３Ｈ），４．４０（ｄｑ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝
１．０Ｈｚ，１Ｈ （ｄ）沸点：７３−７４℃／２ｍｍＨｇ

【００７０】

【化２４】

【００７１】９）製造例９ ２，５−ジメチル−４−（２−メチル−２−ブトキシ）
−３（２Ｈ）−フラノンの合成 ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（５．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８
０ｍｌ）に溶解し−７５℃で攪拌し、これにリン酸（Ｐ
₂Ｏ₅ ０．３５ｇと８５％Ｈ₃ＰＯ₄ ０．９０ｍｌとの
混和物）と４７％ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（２．０ｍｌ）と２−
メチル−１−ブテン（５．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加
え、−７５℃で１．５時間攪拌しつつ反応を行った後、
室温に放置し、終夜撹拌した。２Ｎアンモニア水（６６
ｍｌ）を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、以下常法
により精製することにより、以下の理化学的性質を有
し、化２５で示される２，５−ジメチル−４−（２−メ
チル−２−ブトキシ）−３（２Ｈ）−フラノン（４．３
ｇ，５６％）を単離した。 （ａ）性状：透明油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_maxｃｍ^-1：１７００，１
６２０，１３７０，１３１０，１２００，１１６５，１
００５ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ₃）：０．９７（ｓ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３
Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），
１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６６
（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）２．１８（ｄ，Ｊ＝０．
８Ｈｚ，３Ｈ），４．４１（ｄｑ，Ｊ₁＝７．４Ｈｚ，
Ｊ₂＝０．８Ｈｚ，１Ｈ） （ｄ）沸点：８０−８１℃／１ｍｍＨｇ

【００７２】

【化２５】

【００７３】１０）製造例１０ ２，５−ジメチル−４−（３−メチル−３−ペンチルオ
キシ）−３（２Ｈ）−フラノンの合成 ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（５．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８
０ｍｌ）に溶解し−７５℃で攪拌し、これにリン酸０．
６８ｍｌ（Ｐ₂Ｏ₅ ０．３５ｇと８５％Ｈ₃ＰＯ₄ ０．
９０ｍｌとの混和物）と４７％ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（１．９
８ｍｌ）と２−エチル−１−ブテン（６．７ｇ，８０ｍ
ｍｏｌ）を加え、−７５℃で１．５時間撹拌しつつ反応
を行った後、室温に放置し、終夜撹拌した。２Ｎアンモ
ニア水（６６ｍｌ）を加えた後、ジクロロメタンで抽出
し、以下常法により精製することにより、以下の理化学
的性質を有し、化２６で示される２，５−ジメチル−４
−（３−メチル−３−ペンチルオキシ）−３（２Ｈ）−
フラノン（４．２ｇ，５１％）を単離した。 （ａ）性状：透明油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_maxｃｍ^-1：１７０２，１
６１９，１４５９，１３１０，１１９８，１１３５，１
００４ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ₃）：０．９３（ｄｔ，Ｊ₁＝７．６Ｈｚ，Ｊ₂
＝０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
１．４６−１．７６（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄｑ，Ｊ
₁＝７．０Ｈｚ，Ｊ₂=１．０Ｈｚ，１Ｈ）

【００７４】

【化２６】

【００７５】１１）製造例１１ ２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１−シクロペン
トキシ）−３（２Ｈ）−フラノンの合成 ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（３．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５
０ｍｌ）に溶解し−７５℃で攪拌し、これにリン酸０．
６８ｍｌ（Ｐ₂Ｏ₅ ０．２０ｇと８５％Ｈ₃ＰＯ₄ ０．
９３ｍｌとの混和物）と４７％ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０．９
６ｍｌ）と１−メチル−１−シクロペンテン（３．９
ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、−７５℃で１．５時間攪拌
しつつ反応を行った後、室温に放置し、終夜撹拌した。
２Ｎアンモニア水（４０ｍｌ）を加えた後、ジクロロメ
タンで抽出し、常法により精製することにより、以下の
理化学的性質を有し、化２７で示される２，５−ジメチ
ル−４−（１−メチル−１−シクロペンチルオキシ）−
３（２Ｈ）−フラノン（１．６ｇ，３２％）を単離し
た。 （ａ）性状：透明油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_maxｃｍ^-1：１７０５，１
６１９，１４５０，１３７０，１３１０，１１９５，１
１１５，１０５５，１０００，９３０ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ₃）：１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−２．０８（ｍ，８
Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）４．４２
（ｄｑ，Ｊ₁＝７．２Ｈｚ，Ｊ₂＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）

【００７６】

【化２７】

【００７７】１２）製造例１２ ２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１−シクロヘキ
シロキシ）−３（２Ｈ）−フラノンの合成 ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラ
ノン（１３．４ｇ，１０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（１５０ｍｌ）に溶解し−７５℃で攪拌し、これにリン
酸（Ｐ₂Ｏ₅ ０．８９ｇと８５％Ｈ₃ＰＯ₄ ２．４ｍｌ
との混和物）と４７％ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（４．２ｍｌ）と
１−メチル−１−シクロヘキセン（２０ｇ、２１０ｍｍ
ｏｌ）を加え、−７５℃で１．５時間攪拌しつつ反応を
行った後、室温に放置し、終夜撹拌した。２Ｎアンモニ
ア水（８７ｍｌ）を加えた後、ジクロロメタンで抽出す
ることにより、以下の理化学的性質を有し、化２８で示
される２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１−シク
ロヘキシルオキシ）−３（２Ｈ）−フラノン（６．６
ｇ，２８％）を単離した。 （ａ）性状：透明油状 （ｂ）赤外吸収スペクトルν_maxｃｍ^-1：１７０５，１
６１５，１４４５，１４１５，１３７０，１３１０，１
２００，１１５５，１１０５，１０７５，１００５ （ｃ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルδ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ₃）：１．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３
Ｈ），１．３−２．０（ｍ，１０Ｈ），１．４３（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈ
ｚ，３Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ₁＝７．２Ｈｚ，Ｊ₂＝
０．８Ｈｚ，１Ｈ）

【００７８】

【化２８】

【００７９】１３）試験例１ ガラクト−ス白内障に対する抗白内障効果（ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ試験） （試験方法）７週齢、雄、Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ系ラッ
トから摘出した水晶体を、３０ｍＭガラクト−ス添加Ｔ
Ｃ１９９重炭酸塩緩衝培地（日水製薬製）１０ｍｌに浸
し、３７℃、５％ＣＯ₂存在下で７日間培養した。水晶
体（５個／群）を浸したガラクト−ス添加培地に、２，
５−ジメチル−４−ピバロイルオキシ−３（２Ｈ）−フ
ラノン（以下、ＨＤＭＦトリメチル酢酸モノエステルと
いう）を０．５ｍｇ、０．１ｍｇおよび０．０１ｍｇ添
加した。また、白内障治療剤の有効成分の還元型グルタ
チオンをおのおの１０ｍｇと５ｍｇ添加した。対照とし
て、ガラクト−ス添加ないしは無添加培地でおのおの水
晶体を上述同様に培養した。なお、これら検体を添加な
いしは無添加の培地は毎日交換した。各水晶体を７日間
培養後、水晶体白濁の程度を服部らの方法（日本眼科学
会誌、９５巻、３号、２２８〜２３４頁、１９９１年）
によりスコア表示した。すなわち、スコア０はまったく
混濁を認めないものとし、スコア１は皮質に軽度の混濁
を認めるもの、スコア３は皮質全体にわたる混濁および
それ以上の混濁を認めるものとし、その中間のものはス
コア２とした。また、７日間培養後の水晶体の湿重量を
測定し、水晶体膨化の程度を比較検討した。その結果を
表１に示す。

【００８０】

【表１】

【００８１】ガラクト−ス無添加培地で培養した水晶体
は透明性を維持し（スコア０）、また、膨化は認められ
なかったが、ガラクト−ス添加培地で培養した水晶体
は、著しい白濁を認める（スコア２．６）と共に膨化
（水晶体湿重量の増加）が認められた。一方、ガラクト
−ス添加培地に更にＨＤＭＦトリメチル酢酸モノエステ
ルをおのおの０．５ｍｇ／１０ｍｌ添加し培養した両水
晶体は、ガラクト−ス無添加培地で培養した水晶体と同
様の透明性（スコア０）と大きさを維持し、用量依存性
をもって水晶体白濁抑制効果が認められた。なお、還元
型グルタチオンは、１０ｍｇ／１０ｍｌ添加量でわずか
な白内障抑制効果（スコア１）が認められるにすぎなか
った。

【００８２】１４）試験例２ 自然発症白内障ラット（ＩＣＲ／ｆラット）に対する抗
白内障効果（ｉｎ ｖｉｖｏ点眼試験） （試験方法）８週齢、雄、ＩＣＲ／ｆラット（７〜８匹
／群、平均体重１９０ｇ）を用い１日３回（朝・昼・夕
方）、３週間、ＨＤＭＦトリメチル酢酸モノエステルを
点眼した。ＨＤＭＦトリメチル酢酸モノエステル点眼液
は、生理食塩水に１％の割合でＨＤＭＦトリメチル酢酸
モノエステルを溶解後、dipalmitoyl-phosphatidylchol
ine（ＤＰＰＣ；日本油脂社製）を更に０．５％の割合
で添加し、リポソーム体としＨＤＭＦトリメチル酢酸モ
ノエステル含有リポソーム溶液として調製した。また、
白内障治療剤のカタリン（千寿製薬製）を上述同様に一
日３回、３週間点眼した。対照として生理食塩水のみを
上述同様に点眼した。試験期間中、１週間毎にミドリン
Ｐ（参天製薬社製）で散瞳後、Ｎｉｋｏｎズームスリッ
トランプマイクロスコープＦＳ−３（ニコン社製）で水
晶体のスリット像と前眼部全体像撮影を行い、西田らの
方法（あたらしい眼科、２巻、９号、１３０７〜１３１
２頁、１９８５）に従い０〜５の６段階にステ−ジ分類
した。なお、今回、試験に用いたＩＣＲ／ｆラットは試
験開始時にすでにステ−ジ３（肉眼的には水晶体の白濁
は認められないが、スリット像で後嚢下皮質にわずかな
混濁が認められる）であり、試験期間中、肉眼的に水晶
体の白濁が認められるステ−ジ４に水晶体混濁が進行し
た時点をもって白内障発症とし、白内障発症率（％）を
白内障発症眼数／総眼数×１００で算出した。

【００８３】（試験結果）試験結果を図１に示す。生理
食塩水のみを点眼した対照群は点眼１週目以降、顕著な
水晶体の白濁を認め、点眼３週目での白内障発症率は６
４％であった。一方、ＨＤＭＦトリメチル酢酸モノエス
テル点眼群は、点眼２週目以降わずかな水晶体の白濁を
認めたにすぎず、点眼３週目のＨＤＭＦトリメチル酢酸
モノエステル点眼群の白内障発症率は１４％であった。
なお、カタリン点眼群は、点眼２週目でわずかな白内障
進行抑制傾向を示したが、点眼３週目では、対照群と同
様、白内障発症率は６４％であった（図１）。

【００８４】１５）試験例３ 単回投与毒性試験 （試験方法）５週齢、雄、Ｃｒｊ：ＩＣＲマウス（平均
体重２６ｇ）を用い（５〜６匹／群）、ＨＤＭＦトリメ
チル酢酸モノエステルをおのおの５００ｍｇ／Ｋｇ腹腔
内投与後、１４日間観察した。なお、対照として生理食
塩水のみを同様に投与した。試験期間終了後、全例の病
理解剖を行い全身各臓器の異常の有無を確認した。結果
は、ＨＤＭＦトリメチル酢酸モノエステルの投与で死亡
動物はなく、マウスはなんら臨床症状を示さず、試験期
間中、順調な体重増加を示した。また、試験期間終了後
の全例の病理解剖で、なんら異常は認められなかった。

【００８５】１６）試験例４ （毒性試験）フラノンのエーテル誘導体（４−ｔｅｒｔ
−ブトキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノ
ン）（検体）の毒性試験を検討した。動物はＩＣＲ／ｏ
ｒｊ雄性マウス（日本チャールスリバー）を６週齢で購
入し、７週齢で実験に使用した。検体は、１％ＣＭＣ−
Ｎａ溶液に懸濁してストック溶液とした。マウス腹腔内
に検体を５００ｍｇ／ｋｇとなるように投与した。投与
直後より状態を観察し、２週間体重を測定するととも
に、状態の観察を行った。２週間後、頚椎脱臼法により
屠殺して、外見観察及び内臓、脳の異常を観察した。ま
た、死亡動物については随時解剖し、観察を行った。結
果は、いずれの誘導体においても５００ｍｇ／ｋｇの腹
腔内投与量で死亡した動物及び２週間後の観察において
も異常が観察されず、毒性は低いことが判明した。

【００８６】１７）試験例５ 各種フラノン誘導体の抗白内障効果試験 前記の如く合成したフラノン誘導体について、前記試験
例２と同様にして、ｉｎ ｖｉｖｏ点眼試験による自然
発症白内障ラット（ＩＣＲ／ｆラット）に対する抗白内
障効果を試験した。その結果を表２に示した。

【００８７】

【表２】

【００８８】１８）試験例６ ＨＤＭＦトリメチル酢酸モノエステルと３−（４−ヒド
ロキシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ
−２−フリル）プロピオン酸エチルのガラクトース白内
障に対する抗白内障効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）の比
較 本願発明の３（２Ｈ）−フラノンを母核とするフラノン
誘導体と従来技術の２（５Ｈ）−フラノンを母核とする
フラノン誘導体である３−（４−ヒドロキシ−５−オキ
ソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プ
ロピオン酸エチル（特開昭５９−１６８８４号公報、特
開昭６０−１７８８７９号公報、特開昭６１−２６７５
６６号公報）を合成して、それについて、ガラクトース
白内障に対する抗白内症効果を本願のものと比較した。

【００８９】３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−
フェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン
酸エチルの合成：フェニルピルビン酸メチル（４．３４
ｇ）および３−フォルミルプロピオン酸エチル（６．３
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９２ｍｌ）に溶
解し、０℃で撹拌しながら、１，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ウンデセン−（４．１ｍｌ）を滴下し
た。混合物を０℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去
した。残渣を希塩酸（１Ｎ）２０ｍｌに注いで、酢酸エ
チル６０ｍｌで３回抽出した。有機層を希塩酸、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフフィーにによって
精製して３．６０ｇ（５３．５％）の３−（４−ヒドロ
キシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−
２−フリル）プロピオン酸エチルを得た。 ＩＲ ν_max ｃｍ^-1：１７５０，１７１０，１４６
０，１４６０（s），１３８０，１２７０，１１５０；
ＮＭＲ δ（６０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：１．２７（ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６８〜１．８７（ｍ,１
Ｈ)，２．３９〜２．６８（ｍ,３Ｈ），４．１６（ｑ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ₁＝１．
６Ｈｚ，Ｊ₂＝８．９Ｈｚ）,７．３６〜７．７９（ｍ,
５Ｈ)

【００９０】試験例１と同様にして、３−（４−ヒドロ
キシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−
２−フリル）プロピオン酸エチルを使用してガラクトー
ス白内障に対する抗白内障効果を試験した。比較のた
め、対照として本願発明のＨＤＭＦトリメチル酢酸モノ
エステルを用いた。その結果を表３に示した。

【００９１】

【表３】

【００９２】表３の結果から、本願発明のものは２（５
Ｈ）−フラノンを母核とするフラノン誘導体である３−
（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５
−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン酸エチルに比べ
て、検体０．１０ｍｇのレベルで、約７倍の効果がある
ことが分る。

【００９３】１９）試験例７ ３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−
２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン酸の自然発
症白内障（ＩＣＲ／ｆラット）に対する抗白内障効果
（ｉｎ ｖｉｖｏ点眼試験） 試験例５と同様な目的で、従来技術の２（５Ｈ）−フラ
ノンを母核とするフラノン誘導体である３−（４−ヒド
ロキシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ
−２−フリル）プロピオン酸（特開昭５９−１６８８４
号公報、特開昭６０−１７８８７９号公報、特開昭６１
−２６７５６６号公報）を合成して、それについて、ｉ
ｎ ｖｉｖｏの点眼試験効果を行なった。

【００９４】３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−
フェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン
酸の合成 ３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−
２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン酸エチル
（２．０ｇ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合
液（２：１）６４ｍｌに溶解し０℃で撹拌した。これに
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２１ｍｌを滴下し、室温に
もどして２０時間撹拌した。減圧濃縮後、希塩酸溶液
（１Ｎ、２０ｍｌ）に注いで、酢酸エチル４０ｍｌで３
回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮した。更に、シリカゲルカラムクロ
マトグラフフィーにによって精製して０．８１ｇ（４
５．２％）の３−（４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−
フェニル−２，５−ジヒドロ−２−フリル）プロピオン
酸を得た。 ＩＲ ν_max ｃｍ^-1：３１７０，１７５０（s），１７
００，１４６０（s），１３８０，１３２０，１２５
０，１２１０，１１７０；ＮＭＲ δ（６０ＭＨｚ,Ｃ
ＤＣｌ₃）：１．６３〜１．８０（ｍ,１Ｈ)，２．３４
〜２．５６（ｍ,３Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ₁＝２．１
Ｈｚ，Ｊ₂＝８．４Ｈｚ）,７．４０〜７．８０（ｍ,５
Ｈ）

【００９５】試験例２と同様にして、３−（４−ヒドロ
キシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−
２−フリル）プロピオン酸を使用してｉｎ ｖｉｖｏの
点眼による抗白内障効果を試験した。その結果を図２に
示した。図２から、本願発明のものは２（５Ｈ）−フラ
ノンを母核とするフラノン誘導体である３−（４−ヒド
ロキシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ
−２−フリル）プロピオン酸は、本願のHDMFトリメチル
酢酸モノエステルに比べて（図１参照）、約１／３．５
の効果しかないことが分る。

【００９６】２０）試験例８ 上記試験例１のガラクト−ス白内障に対する抗白内障効
果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）の検定法において、検体と
して「２，５−ジメチル−４−ピバロイルオキシ−３
（２Ｈ）−フラノン」の代わりに表 に記載の本発明の
５種類のフラノンエーテル誘導体を使用し、また、添加
量を「０．５ｍｇ、０．１ｍｇおよび０．０１ｍｇ」と
する代わりに「０．１ｍｇ」とし、水晶体の湿重量の測
定は行わなない以外は、全く同様にして検定を行った。
それらの結果をまとめて表４に示す。

【００９７】

【表４】

【００９８】表４の結果から、ガラクトース無添加の第
１区分及び第２区分の水晶体は、いずれも皮質にやや軽
度の混濁（スコア０．２、０．４）を認めるものの、殆
ど透明性を示した。これに対し、ガラクトースを添加し
た第３区分及び第４区分の水晶体は、それぞれ著しい白
濁（スコア２．８、２．６）を示すことが判る。即ち、
ガラクトースを高濃度で添加された水晶体は白濁するこ
とが判る。これに対し、本発明のフラノンエーテル誘導
体を添加した第５〜第９区分の水晶体は、ガラクトース
を高濃度で添加したにも拘らず、皮質に軽度の混濁を認
めるに止まり、透明に近い状態（スコア０．６〜１．
２）を示すことから、本発明のフラノンエーテル誘導体
は、白内障治療効果を奏することが判る。そして、本発
明のフラノンエーテル誘導体は、酸化障害などによって
おこる老人性白内障に対して、より効果的な予防又は治
療が期待できることが判る。

【００９９】２１）試験例９ （毒性試験）フラノンのエーテル誘導体（４−ｔｅｒｔ
−ブトキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノ
ン）（検体）の毒性試験を検討した。動物はＩＣＲ／ｏ
ｒｊ雄性マウス（日本チャールスリバー）を６週齢で購
入し、７週齢で実験に使用した。検体は、１％ＣＭＣ−
Ｎａ溶液に懸濁してストック溶液とした。マウス腹腔内
に検体を５００ｍｇ／ｋｇとなるように投与した。投与
直後より状態を観察し、２週間体重を測定するととも
に、状態の観察を行った。２週間後、頚椎脱臼法により
屠殺して、外見観察及び内臓、脳の異常を観察した。ま
た、死亡動物については随時解剖し、観察を行った。結
果は、いずれの誘導体においても５００ｍｇ／ｋｇの腹
腔内投与量で、死亡した動物はなく、２週間後の観察に
おいても異常が観察されず、毒性は低いことが判明し
た。

【０１００】

【実施例】 製剤例１（点眼剤） ＨＤＭＦトリメチル酢酸モノエステル １．０ｇ ホウ酸 ０．７ｇ 塩化ナトリウム ０．６ｇ ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ クロロブタノール ０．３ｇ を滅菌精製水に溶かし全量１００ｍｌとした（なお、ｐ
Ｈは６．０に水酸化ナトリウムを用いて調製した）。

【０１０１】 製剤例２（内服剤） ＨＤＭＦトリメチル酢酸モノエステル １００ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 以上を１錠分として錠剤化した。

【０１０２】 製剤例３（注射剤） ＨＤＭＦトリメチル酢酸モノエステル １．５ｇ 塩化ナトリウム ０．６ｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 以上を混和し０．４５μｍのＭＩＮＩ ＣＡＰＳＵＬＥ
フィルタ−（Ｇｅｌｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製）を用
いて無菌濾過した。濾液を無菌的に２ｍｌずつガラスア
ンプルに充填し、溶閉して注射剤とした。

【０１０３】

【発明の効果】本発明の白内障の予防または治療薬剤
は、前記試験例から分るように、毒性が極めて少ない上
に、老人性白内障の予防または治療に有利に使用でき
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】に対する白内障抑制効果。横軸は薬物点眼開始
後の実験期間（週）を示し、縦軸は白内障発症率（％）
を示す。

【図２】白内障抑制効果。横軸は薬物点眼開始後の実験
期間（週）を示し、縦軸は白内障発症率（％）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩井 幸彦 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内 (72)発明者 松戸 隆直 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内 (72)発明者 森 謙治 東京都文京区向丘１丁目20番地６−1309 (72)発明者 菊地 護 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内 (72)発明者 斉藤 實 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内 (72)発明者 葛西 浩一 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式： 【化１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一でも異なっていてもよ
   く、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン原
   子、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、
   アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール
   基、アラルキル基、アルコキシル基、アシルオキシ基、
   アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリールオ
   キシ基、またはアルコキシカルボニル基を、Ｒ₄は水素
   原子、アミノ基、ハロゲン原子、メルカプト基、カルボ
   キシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
   アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アシルオ
   キシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、ア
   リールオキシ基、またはアルコキシカルボニル基を示
   す。）で表されるフラノン誘導体またはその塩を含有し
   てなる白内障の予防または治療薬剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式において、Ｒ₁、Ｒ₂、
   Ｒ₃は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ヒド
   ロキシル基、カルボキシル基、アルキル基、アルケニル
   基、アリール基、アラルキル基、アルコキシカルボニル
   基で、Ｒ₄は水素原子、カルボキシル基、アルコキシル
   基、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基で
   表されるフラノン誘導体またはその塩である請求項１記
   載の白内障の予防または治療薬剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載の式において、Ｒ₁、Ｒ₂、
   Ｒ₃は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ヒド
   ロキシル基、またはアルキル基で、Ｒ₄はアシルオキシ
   基、アルコキシル基、またはアルコキシカルボニル基で
   表されるフラノン誘導体またはその塩である請求項１記
   載の白内障の予防または治療薬剤。
4. 【請求項４】 請求項１記載のフラノン誘導体またはそ
   の塩が２，５−ジメチル−４−ピバロイルオキシ−３
   （２Ｈ）−フラノン、２（又は５）−エチル−５（又は
   ２）−メチル−４−ピバロイルオキシ−３（２Ｈ）−フ
   ラノン、４−アセトキシ−２（又は５）−エチル−５
   （又は２）−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、２，５−
   ジメチル−４−イソプロピルオキシ−３（２Ｈ）−フラ
   ノン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，５−ジメチル−３
   （２Ｈ）−フラノン、２，５−ジメチル−４−（２−メ
   チル−２−ブトキシ）−３（２Ｈ）−フラノン、２，５
   −ジメチル−４−（３−メチル−３−ペンチルオキシ）
   −３（２Ｈ）−フラノン、２，５−ジメチル−４−（１
   −メチル−１−シクロペンチルオキシ）−３（２Ｈ）−
   フラノン、２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１−
   シクロヘキシルオキシ）−３（２Ｈ）−フラノン、また
   はそれらの塩である請求項１記載の白内障の予防または
   治療薬剤。
5. 【請求項５】 請求項１、２、または３記載のフラノン
   誘導体の塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
   アンモニウム塩、アミン塩である請求項１、２または３
   記載の白内障の予防または治療薬剤。