JPH03246293A - 抗動脈硬化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 不発明は、後記−数式（１１を有するチアナフテン誘導
体並びにその薬理上許容される堪及びエステルを有効成
分とする抗動脈硬化剤に関する。

従来の技術 動脈硬化が起こると、多くの虚崩性疾患や出崩が生じる
。例えば、脳においては脳梗塞、脳出崩、硬化した脳動
脈の器械的圧迫による視神経萎縮や水頭症など、心臓に
おいては冠状動脈硬化による狭心症や心筋梗塞、腎臓に
おいては腎動脈硬化に基つく腎硬化症、大動脈や末梢動
いず、上記疾患の治療、予防剤の開発か望まれている。

一方、本発明の有効成分であるチアナフテン誘導体は、
トロン〆キサンＡ２合成酵素阻害作用を有することが知
られている（特開昭６２−６７０８２号、特開昭６２−
２５２７８４号公報等）が、抗動脈硬化作用については
全く知られていない。

本発明者らは、すぐれた抗動脈硬化剤の開発を目ざして
、一連の研究を行い、チアナフテン誘導体が動脈硬化釜
びに黄色腫を改善する優れた作用を有し、有望な抗動脈
硬化剤であることを見出して、本発明を完成した。

〔発明の構成〕

本発明の抗動脈硬化剤は、 一般式 を有するチアナフテン誘導体並びにその薬理上許容され
る塩及びエステルを有効成分とする。

上記式中、ＡＶｉ、イミダゾリル基またはピリノル基を
示し、ｍは０乃至３を示し、ｎは１乃至４を示し、点線
を含む結合は、単結合又は二重結合を示す。但し、４．
５位が二重結合の場合には、６．７位が単結合であって
、式−（ＣＨ２）ニーＣ○２Ｈを有する基（式中、ｍは
前述したものと（ロ）意義を示す。）が５位に結合し、
６゜７位が二重結合の場合には、４，５位が単結合であ
って、式−（ＣＨ２）ｒｎ−Ｃ０２Ｈを有する基（式中
、ｍは前述したものと同意義を示す。）が６位に結合す
る。

化合物（１１において、好適には、 （１）Ａが１−イミダゾリル基又は３−ピリノル基であ
る化合物、 （２）ｍがＯである化合物、 （３）ｎが１である化合物、 （４１６，７位が二重結合であり、４．５位が単結合で
あり、式−（ＣＨ２）ｒｎ−Ｃ○２Ｈを有する基が６位
に結合している化合物 をあげることができる。

化合物（１１の薬理上許容される塩としては、例えば塩
酸、リン酸、硫酸、硝酸のような鉱酸又はシュウ酸、酒
石酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、メタン
スルホン酸のような有機酸との酸付加塩あるいはナトリ
ウム、カリウム、カルシウムのようなアルカリ金属若し
くはアルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニア、ト
リエチルアミン、ノシクロヘキシルアミン、ベンジルア
ミン、モルホリン、ピペリジンのような有機塩基又はリ
ジン、アルーｒニンのような塩基性アミノ酸とのカルボ
ン酸塩等をあげることができる。

また、化合物（１）の薬理上許容されるエステルのエス
テル残基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルのような低級アルキル基、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチルのような脂肪族アシルオキシアルキル基、１
−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカル
ざニルオキシエチル、１−インプロポキシカルボニルオ
キシエチルのような低級アルコキシカルブニルオキシア
ルキル基または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル基等をあげることができ
る。

さらに、化合物（Ｉｌの好適な化合物を以下に具体的に
例示する。

２Ｈ５ ａ ａ ａ ７ １８ ０ ａ ２ ３ ４ ２６　　　　　　ｔｔ　　　　　＃　　　　　＃　　　
　　ＣＨ３２７ｔｔ　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　
ｐ　　　　　　　Ｈまた、本発明の有効成分である化合
物＋１）は、公知であるか、公知の方法（例えば、特開
昭６２−６７０８２号、特開昭６２−２５２７８４号等
）によって製造される。

〔発明の効果〕

本発明の有効成分である化合物（１）は、優れた動脈硬
化改善作用、黄色腫に対する抑制作用、コレステロール
蓄積に対する抑制作用を有し、しかも毒性が低いことか
ら、抗動脈硬化剤として極めて有用である。

本発明の有効成分である化合物（１）およびその薬理上
許容される塩類を抗動脈硬化剤として用いる場合、それ
自体あるいＩＩ′ｉ適宜の薬理学的に許容される担体、
賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤、注射剤、坐剤、貼付剤等の医薬組成物として経
口的または坐剤、皮下もしくは静脈注射剤として非経口
的（％に好適には経口的）に投与することができる。投
与量は対象疾患の状態、投与方法により異なるが、経口
投与では通常１回量５０〜１８００■、とりわけ約１〜
１００■程度が、静脈内投与では１回置約０．１〜１０
０■、とりわけ約０．５〜３０岬程度か好ましく、これ
らの薬用量を症状に応じて１日１回乃至３回投与するの
が望ましい。

以下に試験例及び裂剤例を示して本発明をさらに詳細に
脱明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものでは
ない。

試験例　１ １０羽の遺伝性高脂血症ウサギ（Ｗａｔａｎａｂｅ−ｈ
ｅｒｉｔａｂｌｅ　ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ　ｒ
ａｂｂｉｔ　（ＷＨＨＬウサギ）〕を雌雄の別なく使用
し、飼料ＣＧＣ−４（オリエン５羽を崩清総コレステロ
ールが等しくなるように群分けし、約２週間の予備飼育
の後、生後７〜１０週令のＷＨＨＬウサギに対して試験
化合物の投与を開始した。試験化合物の投与は、飲水中
に化合物を０．ｏ　１　％　（Ｗ／Ｗ　）溶解して自由
摂取させた。投与量は、１日の飲水量から算出して１５
〜３０ｔｒｑ／助／　ｄａｙであった。

試験化合物投与２４週（ＷＨＨＬウサギの方今は７．５
〜８５月）後、ベンドパルビタール麻酔下に放出致死さ
せ、心ＰｉＡ起始部から腸骨動脈分岐部までの大動脈を
摘出した。その大動脈を縦に切開した後、生理食塩水で
洗浄し、大動脈の内腔表面を複写器でコピーした〔ハタ
ら、アセロスクレロブス、２９巻、２５１頁〜２５８頁
（１９８７年）　　：　　Ｈａｔａ　　、Ｙ、ｅヤ６Ｑ
、　　、Ａｔｈｅｒｏ　−５ｃｌｅｒｏｓｉｓ。

２９　、２５１〜２５８（１９８７））。病変面積と全
面積は、カラービデオイメージプロセッサー（オリンパ
ス５Ｐ−５ｏｏ　）にて測定し、病変面積率〔（病変面
積／全面積）Ｘ１００４　）を算出した。その結果を第
１表に示す。

第１表　ＷＨＨＬウサギの動脈硬化に対する改善効果３
”）　　　　　　　　２４．４±１．８コントロール　
　　　　　　　１５．５±２１本率＊）申）平均値上Ｓ
、Ｅ。

本本）６−（２−［１−（ａ）−イミダゾリルツメチル
−４，５−ジヒドロベンゾ（ｂ］チオフェン〕−カルメ
ン酸・ナトリウム塩 ＊＋ｓ申）　Ｐ　＜　０．００５　（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉ
ｔｎｅｙの検定）意に動脈硬化巣を改善した。

試験例　２ 黄色肺に対する抑制作用 試験例１で用いた投与群と対照群のＷＨＨＬウサギにつ
いて、それらの両枝の各指関節部を剥皮し、黄色肺存在
の有無を、ワタナベの方法〔ワタナベ、アセロスクレロ
シス、３６巻。

２６１頁〜２６８頁（１９８０年）　；　Ｗａｔａｎａ
ｂｅ。

Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、　３６　、２６１〜
２６８　（１９８０））により、肉眼で観察し、黄色肺
の発現率を求めた。発現率は、前肢と後肢について、そ
の総数に対する黄色肺の発現した肢の数を百分率で表わ
した。その結果を第２表に示す。

第２表　１ウサギの黄色肺に対する抑制効果３０“） コントロール ５ 申）　　Ｐ　＜　Ｏ，ＯＯ５（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｂｅ
ｙの検定）この結果、試験化合物は、黄色肺の発現を有
ｉ！に抑制した。

試験例　３ 試験例１における動脈硬化巣発現の検索を行なった後の
大動脈を用いて、ホルチらの方法〔ホルチら、ジャーナ
ル・オプ・バイオロジカル・ケミストリー　２２６巻、
４９７頁−５０９頁（１９５７年）　：　Ｆｏｌｃｈ、
　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ
、　。

２２６、４９７−５０９（１９５７）　）　Ｋより脂質
を抽出した。総コレステロールおよび遊離コレステロー
ルは、アッセイキット（和光紬薬■製）を用いて酵素法
により測定した。コレステロールエステル値は、総コレ
ステロール値から遊離コレステロール値を差し引いて求
めた。その結果を第３表に示す。

なお、血清コレステロール、トリグリセライド、リン脂
質等には有意な変化はみられなかった。

第３表 ＷＨＨＬウサギの大動脈コレステロール蓄積に対する抑
制効果 コントロール １４゜０±１８ ７４±０９ ６．５±１．１ 平均値上Ｓ、Ｅ。

Ｐ＜０．０５　（５ｔｕｄｅｎｔ、’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ
）この結果、 試験化合物は、 コレステロール蓄 積を有意に抑制した。

試験例 急性毒性 を求めた。

その結果は、 １８８０■２４９であった。

製剤例１ 化合物番号３の化合物　　　　　　　２０．０■乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１５８．７ト
ウモロコシデンプン　　　　　　　７０．０２５０　■ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末２５０■を３号ゼラチンカプセルに入れ
、カプセル剤とした。

製剤例２（！剤） 化合物番号３の化合物　　　　　　　２０．０■乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１５４．０ト
ウモロコシデンプン　　　　　　　　２５．０ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　１．０２００．０■ 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して１錠２
００■の錠剤とした。

この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは、イミダゾリル基またはピリジル基を示し
   、ｍは０乃至３を示し、ｎは１乃至４を示し、点線を含
   む結合は、単結合又は二重結合を示す。但し、４、５位
   が二重結合の場合には、６、７位が単結合であって、式
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯ＿２Ｈを有する基（式中、ｍ
   は前述したものと同意義を示す。）が５位に結合し、６
   、７位が二重結合の場合には、４、５位が単結合であっ
   て、式−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯ＿２Ｈを有する基（式
   中、ｍは前述したものと同意義を示す。）が６位に結合
   する。〕を有するチアナフテン誘導体並びにその薬理上
   許容される塩及びエステルを有効成分とする抗動脈硬化
   剤。