JPH03258759A - フェノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なフェノキシ酢酸誘導体およびこれを含
有する医薬製剤に関する。

〔従来の技術〕

トロンボキサンＡ２やロイコトリエン類は、脳梗塞や心
筋梗塞などの重篤な虚血性疾患や気管支喘息などのアレ
ルギー性炎症と深い関りが示唆されており、これまで幾
くものトロンボキサンＡ２拮抗剤やロイコトリエン拮抗
剤、合成酵素阻害剤が次々と開発されている。しかしな
がら、実際の病態においては複数のケミカルメデイエー
タ−の関与が明らかにされており、既存の単一の酵素阻
害剤や受容体拮抗剤などでは十分な治療効果が期待でき
ない。以上のことから本発明者等は、トロンボキサンＡ
２拮抗作用に加えロイコトリエン拮抗作用をも併せ持つ
薬剤の開発を検討した。今までトロンボキサンＡ２とロ
イコトリエン類の両方の受容体を同時に拮抗するものは
知られていないため、この化合物は新しいタイプの医薬
製剤といえる。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者等は、フェノキシ酢酸誘導体を種々合成し、そ
れらの生理作用を鋭意研究した結果、本発明に係るフェ
ノキシ酢酸誘導体がトロンボキサンＡ２拮抗作用ととも
にロイコトリエン拮抗作用を有することを見い出し、こ
のことにより上述した単一の合成酵素阻害剤や受容体拮
抗剤が持つ問題点を解決できることがわかった。従って
、本発明は新規なフェノキシ酢酸誘導体を提供すること
を目的とする。更に本発明はフェノキシ酢酸誘導体がト
ロンボキサンＡ２とロイコトリエンに拮抗することから
これを含有する医薬製剤を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

上記目的に沿う本発明は、式（Ｉ） で示されるフェノキシ酢酸誘導体である。

また本発明は前記フェノキシ酢酸誘導体を含有するトロ
ンボキサンＡ２拮抗剤である。

また本発明は前記フェノキシ酢酸誘導体を含有するロイ
コトリエン拮抗剤である。なお、本発明においてトロン
ボキサンＡ２拮抗剤とは、トロンボキサンＡ２と拮抗す
る製剤を意味し、ロイコトリエン拮抗剤とはロイコトリ
エンと拮抗する製剤を意味する。

本発明の前記式（Ｉ）で示されるフェノキシ酢酸誘導体
は下記式（ｎ）で示される フェノキシ酢酸誘導体と下記式（ＩＩＩ）で示されるｐ
−クロロベンゼンスルホニルクロライドとを適当な塩基
存在下で反応させ、引き続き加水分解を行うことによっ
て得られる。

前述の式（ＩＩ）で示されるフェノキシ酢酸誘導体は、
４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸を塩化チオニル
で処理して得られる酸クロライド誘導体と４−メトキシ
メトキシ−３−アミノフェネチルアルコールによる縮合
反応・脱保護・ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステルとの増炭
反応によって得られる。

本発明のフェノキシ酢酸誘導体は、トロンボキサンＡ２
拮抗剤およびロイコトリエン拮抗剤として使用され、投
与量は症状により異なるが一般に成人１日量１０〜２０
００■、好ましくは２０〜８００　＠ｇであり、症状に
応じて必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。

投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、
特に経口投与が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。

〔実　施　例〕

次に実施例および試験例を示して本発明を更に具体的に
説明するが本発明はこれらに何ら限定されるものではな
い。

（１）　　アルゴン気流下、４−ヒドロキシ−３−二ト
ロフェニル酢＃２．００ｇの塩化メチレン４（１ｍｉＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に水冷下、Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８１３０ｍｌを加え１
０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル３．８
４ｍ１を加え室温で８時間撹拌した。反応混合物に水を
加え塩化メチレンで抽出した後、有機層を希塩酸、飽和
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
それぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（４：　１　ｖ／
ｖ）溶出画分より４−メトキシメトキシ−３−二トロフ
ェニル酢酸メトキシメチルエステルが２．４１ｇ得られ
た（収率８４％）。

（２）　　アルゴン気流下、水素化ホウ素ナトリウム２
３５■を塩化メチレン７ｍ１−メタノール２ｍｌ溶液に
懸濁し、水冷下４−メトキシメトキシー３−二トロフェ
ニル酢酸メトキシメチルエステル１．３１１Ｈを塩化メ
チレン３ｍｌに溶解した溶液を滴下し、６時間撹拌した
。反応混合物に水を加え塩化メチレンで抽出した後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（２：
　ｌｖ／ｖ）溶出画分より４−メトキシメトキシ−３−
ニトロフェネチルアルコールが７５０ａ＋ｇ得られたく
収率７２％）。

（３）４−メトキシメトキシ−３〜ニトロフエネチルア
ルコール５００■のメタノール３ｍｌ溶液に触媒量の１
０％パラジウム炭素を加え、水素ガス存在下１気圧にて
撹拌した。反応混合物を濾過後、減圧下濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘ
キサン−酢酸エチル（１：　ｌｖ／ｖ）溶出画分より４
−メトキシメトキシ−３−アミノフェネチルアルコール
が３７０■得られた（収率８５％）。

（４）アルゴン気流下、４−（４−フェニルブトキシ）
安息香酸５０８ｍｇのクロロホルム溶液５ｍｌに水冷下
、塩化チオニル０．２０ｍ１を加え室温で２時間撹拌後
、反応混合物を減圧下濃縮して得られた黄色油状物質を
減圧上乾燥した。次にアルゴン気流下、４−メトキシメ
トキシ−３−アミノフェネチルアルコール３７０■のク
ロロホルム３ｍｌ溶液に水冷下トリエチルアミン０．２
６ｍ１を加え１０分間撹拌後、先の反応で得られた黄色
油状物質のクロロホルム３ｍｌ溶液を水冷下漬下し、室
温で１２時間撹拌した。

反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出した後、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（１：　
ｌｖ／ｖ）溶出画分より４−メトキシメトキシ−３−〔
４〜　（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノコフ
ェネチルアルコールが７４０■得られた（収率８８％）
。

（５）アルゴン気流下、４−メトキシメトキシ−３−（
４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノコフェ
ネチルアルコール２００■のメタノール３ｍｌ溶液に６
Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え５０℃にて３０分間撹拌した。

反応混合物に水を加え塩化メチレンで抽出した後、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下濃縮し４−ヒドロキシ−３−（４−
（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノコフェネチ
ルアルコールが１７０■得られた（収率９５％）。

（６）アルゴン気流下、炭酸カリウム５１ｍｇをアセト
ン６ｍｌに懸濁し４−ヒドロキシ−３−〔４（４−フェ
ニルブトキシ）ベンゾイルアミノコフェネチルアルコー
ル１５０■をアセトン２ｍｌに溶解した溶液とブロモ酢
酸ｔ−ブチルエステル７２■をアセトン２ｍｌに溶解し
た溶液を室温で加え、１０時間撹拌した。反応混合物に
水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し塩化メチレン−メタノール（４０：ＩＶ／Ｖ）
溶出画分より４−　（２−ヒドロキシエチル）−２−（
４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノコフェ
ノキシ酢酸ｔ−ブチルエステルｉ）＜　１６０■得られ
た（収率８３％）。

（７）アルゴン気流下、４−（２−ヒドロキシエチル）
−２−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミ
ノコフェノキシ酢酸ｔ−ブチルエステル１６０■の塩化
メチレン３ｍｌ溶液に水冷下にてピリジン０．０５ｍ１
を加えて１５分間撹拌した後、ｐ−クロロベンゼンスル
ホニルクロライド６５■の塩化メチレン３ｍｌ溶液を加
え室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢
酸エチルで抽出した後、有機層を希塩酸、飽和食塩水で
それぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（３：１ｖ／ｖ）
溶出画分より４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）エチルＥ−２−Ｃ４−（４−フェニルブトキ
シ）ベンゾイルアミノＪフェノキシ酢酸ｔ−ブチルエス
テルがｌｌｈｇ得られた（収率５１％）。

（８）アルゴン気流下、４−Ｃ２−＜４〜クロロベンゼ
ンスルホニルオキシ）エチル〕−２１”４−（４−フェ
ニルブトキシ）ベンゾイルアミノコフェノキシ酢酸ｔ−
ブチルエステル１１０ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液に
水冷下にて、トリフルオロ酢酸約１ｍｌ加え原料が消失
するまで撹拌した。

反応液を減圧下濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を除い
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し塩化メチレン−メタノール（２０゜１　ｖ／ｖ）溶出
画分より４−　　〔２−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）エチル〕−２−Ｃ４−（４−フェニルブトキ
シ）ベンゾイルアミノコフェノキシ酢酸が９８ｍ１得ら
れた（収率９６％）。このものの分光学的データーは下
記式（Ｉ）の構造を支持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３）δ：　１．６８〜２．０６（４
Ｈ，ｍ）、２．５３〜３．２９（４）１．ｍ）、３．８
５〜４．４３（４Ｈ，＋ｅ）、４．６８（ＩＨ，ｓ）、
６．７６〜７．０６（４１（、ａｔ）、７．１９（５Ｈ
。

Ｓ）、７．５３（４Ｈ，ｑＪ＝８Ｈｚ）、７．９３（２
Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈ２）、８．０９（ＬＨ，ｓ）。

〔試　験　例〕

本発明化合物はトロンボキサンＡ　　（ＴＸＡ２）およ
びロイコトリエン（ＬＴＤ、）に対し、１ｎｖｌｔｒｏ
の系（後述）において次表に示されるような拮抗作用を
示した。

Ｉｎ　ｖｌｔｒｏにおける本発明化合物のＴ　Ｘ　Ａ　
２およびＬＴＤ　　に対する拮抗作用のＩＣ５０値は以
下の実験系を用いて求めた。

体重４５０〜５５０ｇのハートレイ系雄性モルモットよ
り摘出した気管切片および回腸切片を、３７℃のＴｙｒ
ｏｄｅ液中、酸素（９５％）−二酸化炭素（５％）の混
合ガス通気のマグヌス槽に０．５ｇの負荷をかけて懸垂
した。約１時間安定させたのち、気管切片の檜にＵ−４
６８１９（ＴＸＡ　　類似物）を１０−７Ｍの濃度で、
回腸切片の槽にはＬＴＤ４をｉｏ−８Ｍの濃度で加えた
。この時の気管および回腸の収縮に対して、本発明化合
物を濃度を変えて加えた際のＵ　−４８８１９による気
管の収縮、およびＬＴＤ　　による回腸の収縮を測定し
、これよりＴｃ５ｏ値を算出した。

表 〔急性毒性〕 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明化合物のＬＤ５ｏ値は３
００に７ｋｇ以上であり、有効量に比べて高い安全性が
確認された。

〔発明の効果〕

本発明によれば新規なフェノキシ酢酸およびこれを含有
する医薬製剤が提供される。

本発明の上記化合物は、トロンボキサンＡ２拮抗剤であ
りしかもロイコトリエン拮抗剤であるため、トロンボキ
サンＡ２やロイコトリエンが関与する疾患である血栓症
や喘息等のアレルギー症に対して有効な予防薬として使
用することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ） で示されるフェノキシ酢酸誘導体。
2. （２）請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導体を含有する
   トロンボキサンＡ＿２拮抗剤。
3. （３）請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導体を含有する
   ロイコトリエン拮抗剤。