JPH03261785A - ピリミドピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は、ピリミドピリミジン誘導体、その製造方法、
その製造における中間体、治療薬としてのその使用およ
びそれを含有する医薬組成物に関するものである。 ［０００２］

【発明の開示】

本発明化合物は、カルモジュリン不感性（ｉｎｓｅｎｓ
ｉｔｉｖｅ）環状ＧＭＰホスホジェステラーゼの抑制薬
であり、このような抑制が有益であると思われる症状を
治療するのに有用である。該化合物は、気管支拡張薬で
あり、したがって、喘息および気管支炎のような慢性で
可逆性の閉塞性肺疾患を治療するのに有用である。本発
明化合物には、抗アレルギー活性を有するものがあり、
したがってアレルギー性喘息、アレルギー性気管支炎、
じんま疹および刺激反応性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌ
ｅｂｏｗｅｌ　　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の如き胃腸運動疾
患のようなアレルギー性疾患を治療するのに有用である
。また、本発明化合物は、血管拡張薬であり、したがっ
て、狭心症、高血圧症およびうっ血性心不全を治療のに
有用である。 ［０００３］ 本発明は、式［■コニ

【化１１］ （式中、 Ｒは、Ｃアルキル、Ｃアルケニル、Ｃシク′ロアルキル
Ｃ１−６アルキル、または１〜６個のフッ素原子で置換
されたＣ１−６アルキルであり；で、ＲおよびＲ５は、
それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノま
たはピペラジノ環を形成しているか、あるいはＲおよび
Ｒは独立して水素原子、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｒは
、独立して水素原子または０１−６アルキルである）で
置換されているＣ１−６アルキルである。ただし、窒素
原子と隣接している炭素原子は−５（Ｏ）ｎＣ１−６ア
ルキル、−〇Ｒ６または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていな
い］であり；す、ＲＩＯ〜Ｒ１５は、独立して、水素原
子またはＣアルキルである］；【化１２】 は、 式［ａ］：

【化１３】 または式［ｂ］：

【化１４】 の環である） で示される化合物およびその医薬的に許容される塩を提
供するものである。 ［０００４］ 好適には、Ｒ１は、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルのような
０２−５アルキルである。 ［０００５］ また、好適には、Ｒ１は、例えばプロペニル、ブテニル
またはペンテニルのようなＣ３−５アルケニルである。 ［０００６］ さらに、好適には、Ｒ１は、シクロプロピルメチルであ
る。 ［０００７］ １〜６個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルの
例としては、−〇Ｆ３、ＣＨ２ＣＦ　３または−ＣＦ２
ＣＨＦＣＦ３が挙げられる。 ［０００８］ 好ましくは、Ｒ１は、ｎ−プロピルである。 ［０００９］ 好適には、Ｒ２は、例えばメチルチオ、エチルチオ、メ
チルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキ
シまたはプロポキシのようなＣ１−６アルキルチオ、Ｃ
１−６アルキルスルホニルまたはＣ１−６アルコキシで
ある。 ［００１０］ また、好適には、Ｒ２は、ヒドロキシ、水素原子または
ヒドラジノである。 ［００１１］ さらに、好適には、Ｒ２は、フェニルまたは例えばメチ
ル、エチルもしくはプロピルのようなＣ１−６アルキル
である。 ［００１２］ また、好適には、Ｒ２は、例えばホルムアミドまたはア
セトアミドのような−ＮＨＣＯＲ３である。 ［００１３］ また、好適には、Ｒ２は、例えばアミノ、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミン、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジプロピルアミノ、シクロプロピルアミ
ノ、モルホリノ、２，２．２−）リフルオロニチルアミ
ノ、フエネチルアミノ、３−メチルチオプロピルアミノ
、３−メチルスルフィニルプロピルアミノ３−メチルス
ルホニルプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ
、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、Ｎ−エチル
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−アミノエ
チルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、エトキ
シカルボニルメチルアミノ、カルボキシメチルアミノ、
２−エトキシカルボニルエチルアミノまたは２−カルボ
キシエチルアミノのような−ＮＲ４Ｒ５である。 ［００１４］ 好適には、Ｒは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子またはヨウ素原子のようなハロゲン原子である。 ［００１５］ また、好適には、Ｒは、例えばメチル、エチル、メトキ
シ、エトキシまたはプロポキシのようなＣアルキルまた
はＣ１−４アルコキシである。 ［００１６］ ＲはＣ１−４アルキルである）である。 ［００１７］ ＲはＣ１−４アルキルである）である。 ［００１８］ また、好適には、Ｒは、例えばメチルチオ、エチルチオ
、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルス
ルホニルまたはエチルスルホニルのようなＣ１−４アル
キルＳ（○）ｎである。 ［００１９］ また、好適には、Ｒは、例えばスルファモイル、Ｎ−メ
チルスルファモイルまたはＮ、Ｎ−ジメチルスルファモ
イルのような５Ｏ２ＮＲＲである。 ［００２０］ また、好適には、 １５開平３−２６１７８５　（１１）

【化１５】 は、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン環系を形成する
式［ａｌの基である。 ［００２１］ また、好適には、

【化１６】 は、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン環系を形成する
式［ｂ］の基である。 ［００２２］ 本発明の個々の化合物としては、 ２−（５−シアノ−２−プロポキシフェニル）−７−メ
チルチオピリミド−［４゜５−ｄコピリミジン−４（３
Ｈ）−オン、２−（５−カルボキシアミド−２−プロポ
キシフェニル）−７−メチルチオピリミド−［４，５−
ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−オン、もしくは２−（５−
カルボキシアミド−２−プロポキシフェニル）−７−シ
クロプロピルアミノ−［４，５−ｄ］ピリミド−４（３
Ｈ）−オンまたはこれらの医薬的に許容される塩が挙げ
られる。 ［００２３］ 本発明は、式［Ｉ］で示される化合物の全ての互変異性
体および光学異性体を含む。 ［００２４］ Ｒが−ＮＲＲもしくはヒドラジノであるかまたはＲが−
ＮＨ２である式［Ｉ］で示される化合物は、塩酸、臭化
水素酸、硫酸およびリン酸のような酸によって医薬的に
許容される塩を形成してもよい。 ［００２５］ 成してもよい。 ［００２６］ ヒトおよび他の哺乳動物の治療に関し、式［Ｉ］で示さ
れる化合物またはその医処方に従って製剤化される。 ［００２７］ 非経口的、経皮的、腸内的に、 または吸入もしくは頬投与（ｂｕｃｃａｌａｄｍｉｎｉ
ｓｔ− ［００２８］ 経口的にまたは頬投与、によって投与される場合に活性
である式［Ｉ］で示されるに、フレーバー剤または着色
剤および例えばエタノール、グリセリンまたは水の担体
を使用してよい。このような担体の例としては、スター
チ、セルロース、ラクトース、スクロースおよびステア
リン酸マグネシウムが挙げられる。該組成物がカプセル
剤の形態である場合、例えばゼラチン硬カプセル殻にお
いて上記担体を用いる通常の被包法が好適である。該組
成物がゼラチン軟カプセル殻の形態である場合、分散液
または懸濁液を調製するために通常使用される医薬担体
としては、例えば液状ゴム、セルロース、ケイ酸塩また
はオイルが挙げられ、ゼラチン軟カプセル殻中に入れら
れる。 ［００２９］ 代表的な非経口用組成物は、場合によって例えばポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、
落花生油または胡麻油のような非経口的に許容されるオ
イルを含む無菌性の液状または非液状担体に本発明化合
物または塩を入れた溶液または懸濁液からなる。 ［００３０］ 代表的な上側は、例えば高分子性グリコール、ゼラチン
、ココアバターまたは他の低融点植物性ワックスまたは
脂肪のような結合剤および／または滑沢剤ならびにこの
方法で投与される場合に活性である式［Ｉ］で示される
化合物またはその医薬的に許容される塩からなる。 ［００３１］ 代表的な経皮用製剤は、例えばクリーム剤、軟膏剤、ロ
ーション剤またはペースト剤のような慣用の液状または
非液状ビヒクルからなるか、あるいは薬剤処理した硬膏
剤、バッチまたは膜の形態である。 ［００３２］ 代表的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような慣用の噴射剤を
用いるエーロゾルの形態で投与され得る溶液、［００３
３］ 本組成物は、患者が自分自身で単回投与を行うごとがで
きるように、例えば錠剤、カプセル剤または計量された
エーロゾル投薬のような単位投与形態が好ましい。 ［００３４］ 遊離塩として計算した式［Ｉ］で示される化合物または
その医薬的に許容される塩を、経口投与用の各投与単位
は、好適にはＯ，ＯＯ１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ含み
、非経口投与用の各投与単位は、好適にはＯ、ＯＯ１ｍ
ｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ含む。 ［００３５］ 経口投与用の日用量レジメンは、好適には、遊離塩とし
て計算した式［Ｉ］で示される化合物またはその医薬的
に許容される塩約０．００１　ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ
囲である。 ［００３６］ ソエタリン、スルブタモール（ｓｕｌｂｕｔａｍｏｌ　
）　　フェニレフリンおよびエフェドリンの如き交換神
経作用アミンまたは例えばテオフィリンおよびアミノフ
ィリンのンギオテンシン転換酵素抑制剤、例えばインソ
ルビドニトレート、トリニトログリセリンおよび四硝酸
ペンタエリトリトールのような抗狭心症薬、例えばキニ
ジン、プロカインアミドおよびリグノカインのような抗
不整脈薬、例えばベラパミルおよびニフエジピンのよう
なカルシウム拮抗薬、チアジドおよび例えばペンドロフ
ルアザイド、クロロチアジド、クロロタリドン（ｃｈｌ
ｏｒｏｔｈａｌ　１ｄｏｎｅ）　　ヒドロクロロチアジ
ドの如き関連化合物のような利尿薬、フルセミドおよび
トリアムテレンのような他の利尿薬、ならびに例えばニ
トラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパムのような鎮
静薬が挙げられる。 ［００３７］ また、本発明は、式［Ｉ］で示される化合物またはその
医薬的に許容される塩の製造方法であって、 ａ）式［ＩＩ］　：

【化１７】 （式中、Ｌは、置換可能な基であり、Ｒ１および

【化１
８］ は、前記定義と同じであり、Ｒは、前記Ｒ２と同じ定義
であるかまたはその前駆体であり、Ｒｏは前記Ｒと同じ
定義であるかまたはその前駆体である）で示される化合
物を環化するか、またはｂ　）　式［ＩＩＩコ　： 【化１９】 （式中、Ｒｏ　Ｒ１、Ｒ１６および

【化２０１ は前記定義と同じである） で示される化合物を環化し、 その後、必要に応じて、 Ｒ１６をＲ２に転換し、 ＲＯをＲに転換し、 所望により医薬的に許容される担体を形成することを特
徴とする製造方法を提供するものである。 ［００３８］ 式［ＩＩ］で示される化合物の環化は、炭酸アルカリ金
属塩またはトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリルまたはＮ−メチル
ピロリドンのような非プロトン性溶媒中、室温または高
温、例えば５０〜１７０℃、好都合には反応混合物の還
流温度で行うのが好適である。 ［００３９］ 式［ＩＩＩ］で示される化合物は、水性Ｃ１−４アルコ
ール、水、トルエン、ハロ炭化水素またはアセトニトリ
ルのような適切な溶媒中、酸または塩基の存在下、高温
、例えば５０〜１５０℃で加熱することによって環化す
るのが好適である。式［ＩＩＩ］で示される化合物は、
反応混合物の還流温度で、ピリジンまたは水酸化すトリ
ウムのような水溶性塩基中で加熱することによって環化
されるのが好都合である。 ［００４０］ 基Ｒの前駆体であるＲ　の例は、Ｒがハロゲン原子また
はＣ１−６アルキルチオ基である場合である。このよう
な基は、好都合には加圧容器中、高温、例えばアミンＨ
ＮＲ４Ｒ５との反応によって−ＮＲ４Ｒ５に転換され得
る。 ［００４１］ Ｒ２がＣアルキルチオである式［Ｉ］で示される化合物
は、酸化剤、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸のよ
うな過酸の少なくとも２当量との反応によつ［００４２
］ Ｒ２がＣアルキルスルホニルである式［Ｉ］で示される
化合物は、室温または高温、例えば４０〜１００℃で、
ハロ炭化水素またはトルエンのような適切な溶媒中、ア
ミンＨＮＲ４Ｒ５との反応によって、Ｒ２が−ＮＲ４Ｒ
５である対応する化合物に好適に転換され得る。 ［００４３］ Ｒ２がＣ１−６アルキルスルホニルである式［Ｉ］で示
される化合物は、室温または高温、例えば４０〜１００
℃で、Ｃ１−６アルカノール中、例えばナトリウムメト
ルコキシドとの反応によって、Ｒが０１−６アルコキシ
である対応する化合物に好適に転換され得る。 ［００４４］ 応によってＲ２がヒドラジノである対応する化合物に好
適に転換され得る。 ［００４５］ Ｒ２がヒドラジノである式［Ｉ］で示される化合物は、
酸化銀による処理によって、Ｒ２が水素原子である対応
する化合物に転換され得る。 である式［Ｉ］で示される化合物とナトリウムメトキシ
ドまたはエトキシドのよう得る。 ［００４７］ され得る。 ［００４８］ ２　　〜 Ｒがアミノである式［Ｉ］で示される化合物は、ホルミ
ル化剤または０２−７フルに転換され得る。このような
試薬の例としては、ギ酸、ギ酸Ｃ１−６アルキル、ボル
ムアミド、無水酢酸、無水プロピオン酸または塩化アセ
チルが挙げられる。 ［００４９］ ［Ｉ］で示される化合物は、例えばｍ−クロロペルオキ
シ安息香酸の如き過酸のよルキルスルホニルによって置
換されたＣ１−６アルキルである式［Ｉ］で示される化
合物に酸化され得る。 ［００５０１ 素原子である対応する化合物を形成することができる。 ［００５１３ ルコキシカルボニル基である場合である。 ［００５２］ Ｃ１−４アルキルチオ基は、過酸化水素または過ヨウ素
酸カリウムのような酸化剤の１モル当量による処理によ
ってＣ１−４アルキルスルフイニル基に好適に転換され
る。過酸化水素または過マンガン酸カリウムのような酸
化剤をさらに１モル当量用いて、Ｃアルキルスルフィニ
ル基をＣ１−４アルキルスルホニル基に転換し得る。 ［００５３］ は前記定義と同じである）との反応によってＣ０ＮＲ１
０Ｒ１１基に転換され得る。 ［００５４］ Ｒが水素原子である式［Ｉ］で示される化合物は、硫酸
と一緒に燻蒸化硝酸のような適切なニトロ化剤との反応
によってＲが５−二トロである対応する化合物に転換さ
れ得る。 ［００５５］ Ｒがニトロである式［Ｉ］で示される化合物は、例えば
Ｐｄ／Ｃを有する接触水素添加を介して、還元剤との反
応によってＲがアミノである対応する化合物に転換され
得る。所望によって、アミノ基は、Ｃ１−４アルカノイ
ル化剤、例えば無水酢酸による処理によってＣ１−４ア
ルカノイルアミノ基に転換され得る。 ［００５６］ 他方、Ｒがアミノである式［Ｉ］で示される化合物は、
硝酸ナトリウムおよび硫酸のような無機酸によって処理
されてジアゾニウム塩を形成し、これは、シアン化第−
銅またはハロゲン化第−銅との反応によって、Ｒがシア
ノまたはハロゲン原子である式［Ｉ］で示される化合物
に転換され得る。 ［００５７］ Ｒがシアノである式［Ｉ］で示される化合物は、濃硫酸
による処理によって、過酸化水素および水酸化カリウム
による処理によって、またはＭｎ○２／シリカによる処
理によって、Ｒがカルボキシアミドである対応する化合
物に加水分解され得る。 ［００５８］ Ｒが水素原子である式［Ｉ］で示される化合物は、クロ
ロスルホン酸との反応、次いでアミンＨＮ　Ｒ１４Ｒ１
５＜ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、前記定義と同じで
ある）る。 ［００５９］ れる前に、分子の他の部分における反応性基を保護し得
る。 ［００６０］ 式［ＩＩ］で示される化合物は、式［ＩＶ］　：【化２
１】 （式中、 ＲおよびＲ１は前記定義と同じである）で示される化合
物と、式［Ｖ］：

【化２２】

【化２３】 は４、前記定義と同じである） で示される化合物とを反応させることによって製造され
得る。 ［００６１］ 好適には、Ｌ２は、例えばメトキシ、エトキシ、塩素原
子または臭素原子のようなＣアルコキシまたはハロゲン
原子である。Ｃ１−４アルカノール、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、適切な
塩基、例えばトリエチルアミン、ナトリウムアルコキシ
ドまたは水素化ナトリウムで式［ＩＶ］で示される化合
物の酸付加塩を処理することによって、まず、式　［Ｉ
Ｖ］で示される化合物の溶液を形成し、次いで、該溶液
を、中程度の温度、例えば０〜６０℃で、式［Ｖ］で示
される化合物で処理して、式［ＩＩ］で示される化合物
を得るのが好都合である。好適な酸付加塩は塩酸もしく
は硫酸のような無機酸またはメタンスルホン酸もしくは
ｐ−）ルエンスルホン酸のような強い有機酸で形成され
る。式［ＩＩ］で示される化合物を単離し、次いで、前
記のように環化するのが好適である。他方、式［ＩＩ］
で示される化合物は、単離されずに、室温または高温、
例えば４０〜１７０℃で撹拌することによって、その反
応系中で環化される。 ［００６２］ 式［ＩＩＩ］で示される化合物は、式［ＶＩ］　：

【化
２４】 （式中、ＲおよびＲは前記定義と同じであり、Ｌ３はハ
ロゲン原子である）１暑開干３−２６１７８５　（２２
） で示される化合物と、式［ＶＩＩ］　：

【化２５】 （式中、Ｒ１６および

【化２６］ は前記定義と同じである） で示される化合物との反応によって製造することができ
る。 ［００６３］ 好適には、Ｒ３は、塩素原子または臭素原子である。式
［ＶＩ］で示される化合物は、トルエン、アセトニトリ
ルまたは例えばクロロホルムもしくはジクロロメタンの
如きハロ炭化水素のような適切な溶媒中、室温または高
温、例えば５０〜１００℃で、所望によりピリジンまた
はトリエチルアミンのような塩基の存在下、式［ＶＩＩ
］で示される化合物と反応させて、式［ＩＩＩ］で示さ
れる化合物を形成するのが好ましく、これは、前記のよ
うに、その反応系中で環化されてもよいし、あるいは単
離された後に環化されてもよい。 ［００６４］ 式［ＩＶ］で示される化合物およびその酸付加塩は、公
知であるか、または米国特許ＵＳ３８１９６３１による
慣用手段で製造可能なものである。 ［００６５］ 式［Ｖ］で示される化合物は、公知であるか、または当
技術分野において公知の方法によって製造され得る。 ［００６６］ 例えば、 【化２７】 Ｒ１６がピリミジン環の２位にある式［Ｖ］で示される
化合物は、式［ＶＩＩＩ］　：

【化２８】 （式中、 Ｒ１６は前記定義と同じである） で示される化合物と、式［ＩＸ］　：

【化２９】 １７　　　　　　　　　　　　　　　　２　　ｍ＋（式
中、ＲはＣ１−６アルキルであり、Ｌはｔｉｕ記定義と
同じである）で示される化合物とを反応させ、その後、
ハロゲン化剤と反応させることによって製造され得る。 ［００６７］ 好適なハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩
化リンまたは三臭化リ ンが挙げられる。 ［００６８］

【化３０】 式［Ｖ］で示される化合物は、２，４−ジヒドロキシピ
リミジン−５−カルボン酸とオキシ塩化リンとを反応さ
せることによって製造され得る。 ［００６９］

【化３１】 メチルチオである式［Ｖ］で示される化合物は市販品と
して入手可能である（アルドリッチ・ケミカル・カンパ
ニー・リミテッド（Ａｌｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　　Ｃｏ。 Ｌｔｄ、））。 ［００７０１

【化３２］ ミジン環の２位にある式［Ｖ］で示される化合物は、前
記式［ＶＩＩＩ］で示される化合物とムコブロム酸とを
反応させ、その後、塩化チオニルのような塩素化剤と反
応させることによって製造され得る。 ［００７１］ 式［ＶＩＩ］で示される化合物は、 の方法によって製造され得る。 ［００７２］ 【化３３】 公知であるか、 または当技術分野において公知 １６　　　。 が式［ａ］の基であり、Ｒがヒリミジン環の２位にある
式［ＶＩＩ］で示される化合物は、式［Ｘ］：

【化３４】 （式中、Ｒ１６は前記定義と同じである）で示される化
合物を加水分解することによって製造され得る。 ［００７３］ 式［Ｘ］で示される化合物は、濃硫酸による処理によっ
て、または過酸化水素および水酸化カリウムによる処理
によって加水分解されるのが好適である。 ［００７４］ 式［Ｘ］で示される化合物は、前記式［ＶＩＩＩ］で示
される化合物を、式［ＸＩ］　：（式中、Ｒ４は離脱基
である） で示される化合物と反応させることによって製造され得
る。 ［００７５］ コキシである。 ［００７６］ 他方、

【化３６】 が式［ａ］の基であり、Ｒ１６が水素原子である式［Ｖ
ＩＩ］で示される化合物は、式［ＶＩＩＩ］　（ここで
、Ｒ１６は水素原子である）で示される化合物をシアノ
アセトアミドと反応させることによって製造され得る（
ヘミシェ・ベリクチ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　）、９８
．３８８３、（１９６５））。 ［００７７］ Ｒが−ＮＲＲまたはヒドラジノであり、Ｒが−ＮＨ２で
ある式［Ｉ］で示される化合物の医薬的に許容される酸
付加塩は、慣用手段で、式［Ｉ］で示される化合物の対
応する塩基から製造してよい。例えば、該塩基は、Ｃ１
−４アルカノール中で酸と反応させてもよく、あるいは
イオン交換樹脂を用いてもよい。式［Ｉ］で示される化
合物の塩は、イオン交換樹脂を用いて相互転換され得る
。したがって、医薬的に許容されない塩は、医薬的に許
容される塩に転換され得る場合に有用である。 ［００７８］ 式［Ｉ］で示される化合物の医薬的に許容される塩基付
加塩は、標準的な方法によって、例えば式［Ｉ］で示さ
れる化合物の溶液と塩基の溶液とを反応させることによ
って製造してよい。 ［００７９］ 以下の生物学的試験方法、データおよび実施例によって
、本発明についてさらに説明する。 ［００８０］ 厨　　拡　　−Ｉｎ　　ｖｉｖ。 ダンキン・ハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅい
種の雄性ギニア（ｇｕｉｎｅａ）−ブタ（５００〜６０
０ｇ）をセガタル（Ｓ　ｅｇａｔａｌ　）　　（ベンド
パルビタール・ナトリウム）　　（６０ｍｇ／ｋｇ）で
麻酔する。古典的なコンツエットーロースラー（Ｋ　ｏ
ｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ）法の変形［ジャーナル・
オブ・ファーマシューテイカル・メソッズ（Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ）　　１３．３０９〜３１５
．１９８５］を用いて気道抵抗を測定する。Ｕ４６６１
９　（９，１１−メタンオエポキシ（ｍｅｔｈａｎｅｏ
ｅｐｏｘｙ）　−ＰＧＥ１）を２．５ナノモル／分の速
度で静脈内注射して、気管支収縮（基本的な気道抵抗よ
りも約１２０％増加）の定常状態にする。試験下の化合
物を静脈内ポーラス注射によって投与し、結果として生
じる気管支収縮のピーク抑制を記録する［００８１］ Ｕ４６６１９誘発気管支収縮を５０％減少するのに必要
な化合物の投与量をＢＤ５ｏとする。 ［００８２］ 抗ヱン止壬二活法 雄性のダンカン（Ｄｕｎｃａｎ）・ハートレイ種ギニア
ーブタ（２５０〜３００ｇ）を５０ｍｇ／ｍｌの２ｍｌ
の腹腔内注射および０．２ｍｌの皮下注射によってオボ
アルブミンに対して感作にする。３週間後、それらをナ
トリウム・ペンタバルビトン６０ｍｇ／ｋｇで麻酔する
。気管にカニユーレを挿入する。該動物は、４０呼吸／
分の速度で、初期気管膨張圧１６ｍｍＨｇで呼吸する。 気管膨張圧は、呼吸回路の側腕に接続された変換器によ
って測定する。血圧測定のために頚動脈にカニユーレを
挿入し、そのシグナルを瞬間レートメーターのトリガー
に用いる。薬物およびアレルゲンの投与のために頚静脈
にカニユーレを挿入する。術後、該動物を安定にし、薬
物をポーラスとして静脈内投与する。この後、薬物処置
の２．１５または３０分のいずれかの後に、オボアルブ
ミン１ｍｇ／ｋｇを抗原攻撃として静脈内注射し、ピー
ク気管支収縮応答を記録する。対照グループに関しては
、オボアルブミンだけを投与する。ギニアーブタ１匹当
たり１回のオボアルブミン攻撃を用い、各時点でｎ＝６
である。気管膨張圧における増加割合（％）を算出する
。 ［００８３］ ホスホジェステラーゼ゛ カルモジュリン不感性環状ＧＭＰホスホジェステラーゼ
の抑制薬としての本発明化合物の活性は、欧州特許出願
第２９３０６３号に開示されている方法を用いて測定さ
れる。 ［００８４］

【実施例】

ａ、窒素下、温度を４５℃以下に維持するために水浴中
で、冷却したジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、
ナトリウムプロポキシド（オイル２５０％水素化ナトリ
ウム７、６８ｇおよびプロパツール６．７ｍｌから製造
した）に２−クロロ−５−二トロ安息香酸（１５，１１
ｇ）を添加した。３０分間冷却した後、該混合物を室温
で１時間撹拌し、次いで、砕いた氷（５００ｇ）上に注
ぎ、該混合物を２Ｎ塩酸で酸性化して、５−ニトロ−２
−プロポキシ安息香酸１５．７７ｇを得た（融点１２５
．５〜１２７℃）。 ［００８５］ ｂ、エタノール（２５０ｍ１）に入れた上記酸（１５，
７５ｇ）を、水素の摂取が完了するまで、１０％パラジ
ウム／木炭（０，７５ｇ）の存在下、５０ｐｓｉで水素
添加した。該混合物を５０％エタノール水溶液（２００
ｍ１）と−緒に加熱し、濾過した。濾液を約１５０ｍ１
まで蒸発させて、５−アミノ−２−プロポキシ安息香酸
７．８３ｇを得た（融点１４６〜１４８℃）。 ［００８６］ Ｃ４水（２０ｍｌ）に入れた硝酸ナトリウム（２，７６
ｇ）を、水酸化ナトリウム（１，６ｇ）を含有する水（
３０ｍｌ）に上記アミン（７，８ｇ）を溶解した溶液に
添加した。該溶液を０℃に冷却し、−５〜＋２℃で、塩
酸（１４ｍｌ）と砕いた氷（６０ｇ）との混合物にゆっ
くり添加した。添加後、該混合物を０℃で撹拌し、尿素
の添加によって過剰量の亜硝酸を破壊し、次いで、水（
２５ｍｌ）に入れた水酸化ナトリウム（１３，６ｇ）を
２℃以下で添加した。次いで、該混合物を、水（７５ｍ
１）　、シアン化ナトリウム（５，８１ｇ）　　シアン
化第−銅（３，９３ｇ）および炭酸ナトリウム（４，２
４ｇ）から調製して強く撹拌した０℃の溶液に滴下した
。得られた混合物を、冷所で３０分間、次いで室温で１
時間撹拌した。午前中に、該混合物を、６Ｎ塩酸で処理
してｐＨ２にし、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で抽出
した。抽出物を蒸発させて、５−シアノ−２−プロポキ
シ安息香酸５．０２ｇを得た（融点１１８〜１２０℃）
。 ［００８７］ ｄ、上記酸（１１，１ｇ）と塩化チオニル（２４ｍｌ）
との混合物を、２時間加熱還流した。蒸発させた後、残
存した残留物をエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、反応
が完了するまで、該溶液にアンモニアガスを通した。水
（７５ｍｌ）を添加した後、混合物をクロロホルム（２
００ｍ１）で抽出し、該抽出物を蒸発させた。該残留物
をエーテル−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）でトリ
チュレートして、５−シアノ−２−プロポキシベンズア
ミド９．５９ｇを得た。ベンゼン−アセトニトリルから
再結晶して、純粋な物質を得た（融点１３８〜１４０℃
）。 ［００８８］ ｅ、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に上記ベンズアミド
（９，３５ｇ）を入れた溶液を、ジクロロメタン（５５
ｍｌ）にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム
を溶解した１モル溶液で処理した。２０時間後、さらに
メーヤワイン試薬（２０ｍｌ）を添加し、該混合物をさ
らに２４時間撹拌した。蒸発によって粗イミド化物を得
て、これを飽和エタノールアンモニア（１２０ｍ１）に
溶解し、該溶液を室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、
残留物をＩＮ塩酸（１００ｍｌ）とジクロロメタン（１
００ｍｌ）との間で分配した。有機層は未反応ベンズア
ミド（４，７８ｇ）を含んでおり、これは再循環させる
ことができる。酸性層を６Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性
化し、酢酸エチルで抽出し、該抽出物を蒸発させて、粗
５−シアノー２−プロポキシベンズアミジンを得、これ
を次工程にそのまま使用した。 ［００８９］ ｆ、アセトニトリル（２０ｍｌ）に４−クロロ−２−メ
チルチオピリミジン−４−カルボン酸エチル（１，９１
ｇ）を入れて撹拌した懸濁液を水浴中で冷却し、アセト
ニトリル（２０ｍｌ）に上記粗アミジン（１，６７ｇ）
を入れた冷溶液を添加し次いでトリエチルアミン（１，
１５ｍ１）を添加した。冷所で２時間後、該混合物を室
温で４０時間撹拌した。蒸発させた後、残留物を水（３
０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（９０ｍｌ）で抽出
した。該抽出物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール
勾配溶液）で精製して、固形物を得た。再結晶によって
標記化合物０．４１ｇを得た（融点２２６〜２２８℃）
。 ［００９０］ ベンゼン（６０ｍｌ）に実施例１の生成物（０，４１ｇ
）およびＭｇ　Ｏ２／シリカ（４，１ｇ）を入れて撹拌
した混合物を１８時間加熱還流した。濾過後、固形物を
、１５％濃アンモニア水溶液を含有するメタノールで洗
浄し、該洗液を蒸発させ、残留物をエーテルでトリチュ
レートして、標記化合物０．３７ｇを得た（融点２５９
〜２６１℃）。 ［００９１］ ａ、ジクロロメタン（２５ｍｌ）に実施例２の生成物（
０，３７ｇ）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０
，４２ｇ）を入れた混合物を室温で２０時間撹拌した。 さらにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０，２ｇ）およ
びジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加し、該混合物を２
時間撹拌した。３日後、該混合物を冷却し、濾過して、
２−（５−カルボキシアミド−２−プロポキシフェニル
）−７−メチルスルホニルピリミド［４，５−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン２２８ｍｇを得た（融点１２
４〜１２７℃）。重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後
、蒸発させて、有機溶液からさらに１６６ｍｇを得た。 ［００９２］ ｂ、ジクロロメタンに上記メチルスルホニル化合物を入
れた溶液を、室温で、過剰量のシクロプロピルアミンで
処理して、標記化合物を得た。 ［００９３］ 実施例± 以下の「表１」に示す成分を混合して、経口投与用医薬
組成物を調製する。 ［００９４］

【表１】 ％ＷＷ ２−（５−カルボキシアミド−２− プロポキシフェニル）−７−シクロ− プロピルアミノ［４，５−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−
オン　　　　　　　　　　　　　　０．５　　　３．０
　　７．１４大豆油中２％ｗ／ｗツイヤ（Ｓｏｙａ）レ
シチン　　９０．４５　８８．２　８４．４１水素添加
植物性シヨートニングおよび蜜蝋　　９．０５　　８．
８　　８．４５［００９５］ 次いで、該製剤を個々のゼラチン軟カプセル中に充填す
る。 ［００９６］ 実施例ｉ 加熱しながら、ポリエチレングリコール３００（２５ｍ
ｌ）に実施例３の標記化合物（０，０２ｇ）を溶解させ
ることによって、非経口投与用医薬組成物を調製する。 次いで、Ｐｈ、Ｅｕｒ、注射用に、この溶液を水で希釈
する（１００ｍｌまで）。 次いで、この溶液を０．２２ミクロン膜を介して濾過す
ることによって滅菌し、滅菌容器中に密封する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】式［ I ］： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ｛式中、 Ｒ＾１は、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６ア
   ルケニル、Ｃ＿３＿−＿５シクロアルキルＣ＿１＿−＿
   ６アルキル、または１〜６個のフッ素原子で置換された
   Ｃ＿１＿−＿６アルキルであり；Ｒ＾２は、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキルチオ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ヒドロキシ、水素原子、
   ヒドラジノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、フェニル、−Ｎ
   ＨＣＯＲ＾３［ここでＲ＾３は、水素原子またはＣ＿１
   ＿−＿６アルキルである］、または−ＮＲ＾４Ｒ＾５［
   ここで、Ｒ＾４およびＲ＾５は、それらが結合している
   窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ヘキ
   サヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環を形
   成しているか、あるいはＲ＾４およびＲ＾５は独立して
   水素原子、Ｃ＿３＿−＿５シクロアルキル、または所望
   により−ＣＦ＿３、フェニル、−Ｓ（Ｏ）＿ｎＣ＿１＿
   −＿６アルキル（ここで、ｎは０、１または２である）
   、−ＯＲ＾６、−ＣＯ＿２Ｒ＾７もしくは−ＮＲ＾８Ｒ
   ＾９（ここで、Ｒ＾６〜Ｒ＾９は、独立して水素原子ま
   たはＣ＿１＿−＿６アルキルである）で置換されている
   Ｃ＿１＿−＿６アルキルである。ただし、窒素原子と隣
   接している炭素原子は−Ｓ（Ｏ）＿ｎＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル、−ＯＲ＾６または−ＮＲ＾８Ｒ＾９で置換され
   ていない］であり；Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、シアノ、−Ｃ
   ＯＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾１＾２Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿
   ２、−ＮＨＣＯＲ＾１＾３またはＳＯ＿２ＮＲ＾１＾４
   Ｒ＾１＾５であり［ここで、ｎは０、１または２であり
   、Ｒ＾１＾０〜Ｒ＾１＾５は、独立して、水素原子また
   はＣ＿１＿−＿４アルキルである］；そして【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ は、式［ａ］： 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼［ａ］ または式［ｂ］： 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼［ｂ］ の環である｝ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 【請求項２】Ｒ＾１がＣ＿２＿−＿５アルキルである請
   求項１記載の化合物。 【請求項３】Ｒ＾１がｎ−プロピルである請求項１記載
   の化合物。 【請求項４】Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿６アルキルチオ、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキルスルホニルまたはＣ＿１＿−＿６
   アルコキシである請求項１〜３のいずれか１つに記載の
   化合物。 【請求項５】Ｒ＾２が水素原子、ヒドロキシまたはヒド
   ラジノである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合
   物。 【請求項６】Ｒ＾２がフェニルまたはＣ＿１＿−＿６ア
   ルキルである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合
   物。 【請求項７】Ｒ＾２が−ＮＨＣＯＲ＾３または−ＮＲ＾
   ４Ｒ＾５である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化
   合物。 【請求項８】Ｒがハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキ
   ルまたはＣ＿１＿−＿４アルコキシである請求項１〜７
   のいずれか１つに記載の化合物。 【請求項９】Ｒがシアノ、−ＣＯＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾
   １または−ＣＯ＿２Ｒ＾１＾２である（ここで、Ｒ＾１
   ＾２はＣ＿１＿−＿４アルキルである）請求項１〜７の
   いずれか１つに記載の化合物。 【請求項１０】Ｒが−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２または−Ｎ
   ＨＣＯＲ＾１＾３である（ここでＲ＾１＾３はＣ＿１＿
   −＿４アルキルである）請求項１〜７のいずれか１つに
   記載の化合物。 【請求項１１】ＲがＣ＿１＿−＿４アルキルＳ（Ｏ）＿
   ｎまたは−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５である請求
   項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 【請求項１２】 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ が式［ａ］の基である請求項１〜１１のいずれか１つに
   記載の化合物。 【請求項１３】 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼ が式［ｂ］の基である請求項１〜１１のいずれか１つに
   記載の化合物。 【請求項１４］２−（５−シアノ−２−プロポキシフェ
   ニル）−７−メチルチオピリミド−［４，５−ｄ］ピリ
   ミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（５−カルボキシアミ
   ド−２−プロポキシフェニル）−７−メチルチオピリミ
   ド−［４，５−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−オン、もし
   くは２−（５−カルボキシアミド−２−プロポキシフェ
   ニル）−７−シクロプロピルアミノ−［４，５−ｄ］ピ
   リミド−４（３Ｈ）−オンまたはそれらの医薬的に許容
   される塩である請求項１記載の化合物。 【請求項１５】薬剤として有用である請求項１〜１４の
   いずれか１つに記載の化合物。 【請求項１６】請求項１〜１４のいずれか１つに記載の
   化合物および医薬的に許容される担体を含有する医薬組
   成物。 【請求項１７】請求項１記載の式［ I ］で示される化
   合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法であっ
   て、 ａ）式［II］： 【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｌ＾１は、置換可能な基であり、Ｒ＾１および
   【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼ は、請求項１の定義と同じであり、Ｒ＾１＾６は、請求
   項１のＲ＾２と同じ定義であるかまたはその前駆体であ
   り、Ｒ＾０は請求項１のＲと同じ定義であるかまたはそ
   の前駆体である） で示される化合物を環化するか、または ｂ）式［III］： 【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾１＾６および【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼ は前記定義と同じである） で示される化合物を環化し、 その後、必要に応じて、 Ｒ＾１＾６をＲ＾２に転換し、 Ｒ＾０をＲに転換し、 所望により医薬的に許容される担体を形成することを特
   徴とする製造方法。 【請求項１８】請求項１７記載の式［II］で示される化
   合物。 【請求項１９】請求項１７記載の式［III］で示される
   化合物。