JPH03261786A - ポルフィリン金属複合体とその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明はポルフィリン金属複合体とその用途、特に放
射性診断剤用担体として有用なポルフィリン金属複合体
および放射性診断剤として有用な放射性ポルフィリン金
属複合体に関する。

［従来の技術２ 従来、ポルフィリン誘導体が癌組織に対して選択的な集
積性を有することはよく知られている。

しかしながら、ポルフィリン誘導体の癌組織に対する選
択性は未だ充分なものとは言い難く、多少とも正常組織
に対する集積を免れない。そして、このように正常組織
に集積したポルフィリン誘導体は光によって毒性を発揮
する。従って、ポルフィリン誘導体を人体に投与した場
合にその毒性の影響を避けるには、投与を受けた患者は
正常組織に集積したポルフィリン誘導体が体外に排泄さ
れるまで長時間に渡って暗所に留まることが必要となる
。

また、癌を陽性に描出する癌シンチグラフィー用診断剤
の開発は、核医学分野における永年のテーマの一つであ
り、現在臨床的にはクエン酸ガリウム（Ｇ　ａ−６７）
や塩化タリウム（Ｔ　ｌ−２０１）がその目的に用い４
乙ている。しかしながら、こ乙らは半減期、γ線エネル
ギーなどの物理的性質か必ずしも満足すべきものではな
く、また癌のみならず良性腫瘍および炎症巣にも集積し
、さらに読影に際して妨害となる骨描画が起こるという
欠点を有している。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明者らは、癌組織に対する良好な集積性を維持した
まま光毒性を低減させたポルフィリン誘導体を探索し、
かつこれを適宜の診断用核種と組み合わせて使用するこ
とにより、癌のイメージングに適した放射性診断剤を提
供することを目的として、種々の研究を重ねた。

［問題を解決するための手段］ その結果、キレート形成能を有する特定の側鎖を結合さ
せたポルフィリン誘導体のポルフィリン骨格内に非放射
性金属マンガンをキレート結合させて得られるポルフィ
リン金属複合体が、癌組織に対する優れた集積性と顕著
に低減された光毒性を有する事実を見いだした。該ポル
フィリン金属複合体はその強力なキレート形成能を有す
る側鎖により容易に放射性金属と錯体化することができ
、ここに得られた放射性ポルフィリン金属複合体を使用
することにより光毒性を憂慮することなく安全に癌シン
チグラフィーを行うことができる。

また、臨床分野における癌シンチグラフィーに対する要
求に対処するため詳細な吟味を行った結果、用いる放射
性核種としてＴ　ｃ−９９ｍが最も良いと判断された。

Ｔ　ｃ−９９ｍは現在の臨床の場でも繁用されており、
安価で入手し易く、γ線エネルギーがγカメラの特性に
適しており、しかも半減期が適当な長さであるため患者
の被曝線量も比較的少なく維持することができ、診断用
核種として理想的である。

しかも、前記ポルフィリン金属複合体の側鎖に放射性Ｔ
　ｃ−９９ｍを配位結合させて得られた放射性ポルフィ
リン金属複合体は、投与後比較的短時間（たとえば約３
時間）に癌の病態を鮮明に描画でき、従来問題とされた
骨集積性も実質的に認められないという特徴が見いださ
れた。このような特徴は従来の癌シンチグラフィー剤に
はない極めて優れたものである。

［発明の概要］ 本発明は上記知見に基づいて完成さ乙たものであって、
その要旨は、 式： で示されるポルフィリン化合物またはその塩とそのポル
フィリン骨格内にキレート結合した非放射性金属マンガ
ンからなるポルフィリン金属複合体および 上記ポルフィリン化合物（１）またはその塩とそのポル
フィリン骨格内にキレート結合した非放射性金属マンガ
ンとそのキレート形成能を有する側鎖に配位結合した放
射性Ｔ　ｃ−９９ｍからむる放射性ポルフィリン金属複
合体 に存する。

本発明の放射性診断剤用担体は、ポルフィリン化合物（
１）またはその塩に対しそのポルフィリン骨格内に非放
射性金属マンガンがキレート結合してなるポルフィリン
金属複合体を有効成分とするものであり、本発明の放射
性診断剤は、該ポルフィリン金属複合体に対しそのキレ
ート形成能を有する側鎖に放射性金属Ｔｃ−９９ｍが配
位結合してなる放射性ポルフィリン金属複合体を有効成
分とするものである。

［作用コ 本発明の放射性診断剤は、その人体に対する適用時点に
おいて前記放射性ポルフィリン金属複合体が存在すれば
よい。すなわち、該放射性診断剤は、上記放射性ポルフ
ィリン金属複合体が存在した状態で市販、提供されるこ
ともあれば、上記ポルフィリン金属複合体と放射性金属
とが別個に市販、提供され、用時これらを配合して上記
放射性ポルフィリン金属複合体とすることもある。

本発明の診断剤用担体として使用されるポルフィリン金
属複合体は、通常、前記ポルフィリン化合物（１）また
はその塩かｅキレート形成能を有する側鎖が除外さｔ３
た前駆体と非放射性金属マンガンの塩を水性媒体中で処
理して、該前駆体のマンガンキレート結合体を形成して
おき、これを適宜の媒体中で前記側鎖を持った試剤と反
応させることによって得られる。まγこ、本発明の放射
性診断剤として使用される放射性ポルフィリン金属複合
体は、前記ポルフィリン金属複合体と放射性金属Ｔｃ−
９９ｍの塩を水性媒体中で処理することにより形成され
る。

放射性ポルフィリン金属複合体を用時に調製するため、
ポルフィリン金属複合体をその溶成あるいは凍結溶液の
形で保存しても良いが、通常は凍結乾燥法、低温減圧蒸
留法などにより粉末状態で保存される。粉末状態あるい
は溶液状態のポルフィリン金属複合体には、必要に応じ
て医薬的に許容し得る溶解補助剤（たとえば有機溶媒）
、ｐＨＥＩｉ製剤（たとえば酸、塩基、緩衝剤）、安定
剤（たとえばアスコルビン酸）、ふけい剤（乙とえばグ
ルコース）、等張剤（たとえば塩化ナトリウム）などや
Ｔ　ｃ−９９ｍの原子価状態を調製するための還元剤（
たとえば塩化第一スズ）や酸化剤（たとえば過酸化水素
）が配合されても良い。他方の放射性金属Ｔｃ−９９ｍ
は、通常その水溶性塩、特に過テクネチウム酸ナトリウ
ムとして使用され、水または等張な溶成（たとえば生理
食塩液）に溶解されていても良い。過テクネチウム酸ナ
トリウムを含有する水または等張な溶液と上記に示した
粉末状態のポルフィリン金属複合体、あるいは過テクネ
チウム酸ナトリウムを含有する粉末とポルフィリン金属
複合体溶成を混合することにより、放射性ポルフィリン
金属複合体が容易に短時間で調製される。

なお、この時に放射性金属Ｔ　ｃ−９９＋＋＋をその担
体であるポルフィリン金属複合体との安定な錯体として
も威させるには、反応系に還元剤を存在せしめることが
望ましい。還元剤の例としては２価のスズ塩（たとえば
ハロゲン化スズ、硫酸スズ、硝酸スズなど）あるいはハ
イドロジエンサルファイトなどが挙げられる。上記調製
に際して、各試剤の混合順序について格別の制限はない
が、通常水性媒体中で最初に第一スズ塩と過テクネチウ
ム酸イオンを混合することは避けた方が良い。

このように調製されたＴ　ｃ−９９ｍ標識放射性ポルフ
ィリン金属金属体が放射性診断剤として有用であるため
には、その医学的目的に充分な放射能量と放射能濃度を
有することが必要である。従って、該Ｔ　ｃ−９９ｍ標
識放射性ポルフィリン金属金属体の核医学的使用のため
には、調製時にｆ二とえば約１〜２（ＩＧＢＱの放射能
（溶液量として３〜９Ｆ！ｊ）を有することが望ましい
。また、該Ｔ　ｃ−９９ｍ標識放射性ポルフィリン金属
金属体は調製後直ちに投与さ乙ても良いが、調製後適当
時間保存に耐え得る程度の安定性を有することか望まし
い。たお、必要に応じてｐＨ調製剤（たとえば酸、アル
カリ、緩衝剤）、安定剤（例えばアスコルビン酸）、等
張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配合されても良
い。

Ｔｃ−９９ｍ標識放射性ポルフィリン金属金属体を核医
学的に使用するときの臨床予定投与量は、マウスおよび
ラットのＬＤｓ。値の各々１　／１００および１　／４
００であり、注射剤としての安全性は極めて高い。また
、該Ｔ　ｃ−９９ｍ標識放射性ポルフィリン金属金属体
は、骨集積性が少ないため、癌イメージングで問題とな
っている骨描出を防ぐことができ、さらに肝臓からの放
射能排泄が速いため、腹部腫瘍の描出も早期に可能とな
る。従って、該Ｔｃ−９９＋ｎ標識放射性ポルフイリン
金属複合体は放射性診断薬として極めて有用である。

［実施例ト 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。な
お、４−１１−　［２−［Ｎ、Ｎ’　、Ｎ”、Ｎ”テト
ラキス（カルホキジメチル）ジエチレントリアミノアセ
チルオキシ］エトキシ３エチル］−２−ヒニルデューテ
ロポルフィリンに対するマンガン複合体およびガリウム
複合体を各々ＡＴＮ−１０およびＡＴＳ−２と以下略す
。

実施例１ ＡＴＮ−１０の合成 プロトポルフィリンンメチルエステル４８５ｇを酢酸４
５ｉ（！に熔解し、水冷下３０％臭化水素／酢酸５村を
滴下しｆコ。滴下後、徐々に反応温度を室温まで上昇さ
せ一昼夜撹拌した。ついて、反応溶液を減圧濃縮し、残
油状物にエチレングリコール２７村を加えて室温下、−
昼夜撹拌反応した（ポルフィリン誘導体へのエチレング
リコール導入）。

水を加えることにより暗紫色沈澱を生成せしめ、これを
濾取した（４．５ｇ）。得らｔ５た沈殿物全量をメタノ
ール４５ｍ１２で溶解し、さらに酢酸マンカン（■）４
水和物９ｇを含むメタノール溶液（２０村）を加え、３
時間還流した（エチレングリコールポルフィリン誘導体
へのマンガン導入）。還流終了後、反応液を減圧濃縮し
、残油状物に水冷下２Ｎ水酸化カリウム／メタノール、
６０村を滴下した（ポルフィリン誘導体中のノエステル
のケン化）。

滴下後、徐々に反応温度を室温まて上昇させ一昼夜撹拌
し、再び水冷してＩＮ塩酸で溶液のｐ）ｌを７に合わせ
た。中和後、−昼夜冷蔵庫中で静置することにより暗赤
褐色の沈澱を生成せしめた。沈澱を濾取し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィ（溶離液・酢酸エチル−メタノ
ール混液）にて精製して、４＝Ｅ１−Ｃ２−ヒドロキン
エトキン）エチル］２−ビニルデユーテロポルフィリン
のマンガン複合体を得た（１．４７９）。得られた複合
体全量をピリジン７０Ｊ１１２に溶解し、無水ＤＴＰＡ
（１９）を加えて、加熱撹拌下にて反応した（複合体へ
のＤＴＰＡ導入）。反応後、沈澱物を濾去し、濾岐に酢
酸エチルを加え目的物の粗結晶を得た。ついて、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（溶離岐：酢酸エチルーメ
タノール混液）にて精製を行い、ＡＴＳ−１０を得た（
０８９、全収率ｌＯ％）実施例２ ＡＴＮ−１０の質量分析 ＡＴＳ−１０（残量：１０５２）を二次イオン質量分析
法にて、本品の質量を測定した。その結果、ｍ／ｚ−１
０５２，１０７４および１０９０にピークを認め、各々
［Ｍド、［Ｍ−Ｈ＋Ｎａドおよび［Ｍ−Ｈ＋ＫＥ”であ
り、目的物であることが確かめられた。

実施例３ ＡＴＮ−１０の元素分析 ＡＴＮ−１０−水和物（Ｃ５［ＩＨ５９Ｎ？Ｏ＋ｓＭｒ
＋＋　・Ｈ，０、残量：　　１０７１．０１）につきそ
の炭素、水素、窒素原子をＣＨＮコーダにて、またマン
ガン原子を誘導結合高周波プラズマ分光分析器にて元素
分析を行った。その結果を下表に示す。

表　　ＡＴＮ−１０の元素分析 元素　　　理論値／％　　実測値／％ Ｃ５６，１５５，８ Ｈ５，７５，７ Ｎ　　　　　　　　　９．２　　　　　　　８．９Ｍｎ
　　　　　　　　５１　　　　　　　　５．１上表より
、実測値は理論値とよく一致していた。

実施例４ ポルフィリン化合物によるラット光過敏症ラットにおけ
る光過敏症を確認するため、以下の飼育環境を設定した
。

自然光に最も近い光を発する蛍光灯（太陽トルライト、
商品名）、２本をポリカーボネート製飼育ケージの長辺
側に各々１本つつ密着させ（太陽トルーライトを装着さ
せた蛍光灯スタンドの傘の底面とポリカーボネート製飼
育ケージの底面と高さを一致させて密着）、側方より光
が照射されるように設置した。このとき、ケージ内の照
度はほぼ６０００〜１２０００ＬＬＩＸである。温湿度
がコントロールされた（温度：２３．５±１．５℃、湿
度＝７０±５％）動物飼育室で、太陽トルーライト装着
飼育ケージを、飼育ラック、１段当りに２個づつ合計４
個固定した。また、上段と下段の飼育ケージが互いに光
の干渉を受けないようにするために白色の段ボールを適
宜ラックの周囲に取り付けた。光照射時間（８・００〜
２０　：ＯＯ）を制御するために、太陽トルーライトの
点哨灯をタイマーにて行った。

供試した動物はＳＤ系雌性ラット（ＳＰＦ）とし、６週
令で体重が１２０〜１６０ｇのものを使用した。

被験溶液はＡＴＮ−２／クエン酸緩衝液およびＡＴＮ−
１０／クエン酸緩衝肢であり、また各溶液の投与量は、
約０．５、約ｌおよび約１０ｚｇ／に９体重であった。

各被験溶液を無麻酔下にてラット尾静脈より単回投与し
く一投与群五匹）、つぎに、投与後の観察および検査を
以下の通りに６日間行った。

（１）　　体重測定 体重は、観察期間中の一定時刻（８：３０〜９：００）
に毎日測定した。

（２）一般状態 投与直後から００時間まては連続的に、投与翌日からの
光照射期間中は１日数回、一般状態および死亡の有無を
観察した。

（３）剖検 観察期間中に死亡したラットは、発見後直ちに解剖し、
肉眼的に臓器・組織を観察した。また観察期間終了時ま
で生存したラットについては、ラボナール麻酔下、シリ
ンジを用いて腹大動脈より脱血致死させた後、肉眼的に
臓器、組織を観察した。

（４）病理学的検査 肉眼的所見による正常あるいは異常に関わらず光過敏症
状が最も顕著に発現される耳殻および剖検にて異常が認
められた臓器、組織につＬ）て、摘出後直ちにｌＯ％中
性ホルマリン溶蔽溶固定した。

各検体について、病理標本作製（ＨＥ染色）およびその
病理学的検査を行った。

（５）血清学的検査 （３）にて、シリンジ中に採取した血液のうち約６１ｇ
を採血管に入れ室温にて静置した。各血液について、以
下に示した３項目の血液生化学的検査を実施した。

■　肝機能検査項目 総蛋白、総ビリルヒン、直接ビリルビン、Ｇ。

Ｓ　ＧＰＴ ■　腎機能検査項目 尿素窒素、クレアチニン ■　その他 カリウム（急性光過敏症を起こしたラットにおいて上昇
）、過酸化脂質（活性酸素発生の間接的な証明） 投与後観察期間を終了した後、以下の結果が得られた。

ＡＴＮ−２：投与量的Ｉ　Ｍ９７に９体重以下では上記
（１）〜（５）の項目で特記すべき異常を認めなかった
。しかしながら、約１０ｍ９７ｋｇ体重ては、（１）　
　体重推移：投与〜１日白し若干の減少があったが以後
順調に増加した、 （２）−膜状態：金側に投与８時間後より耳殻に紅斑、
腫脹が認めら乙た観察期間中継続した（光過敏症の病態
）、 （３）剖検；特に異常なし、 （４）病理学的検査：金側の耳殻に末梢血管の拡張と皮
下織における炎症性細胞湿潤、浮腫を求めた（光過敏症
の病態）、 （５）血清学的検査：特に異常なし、 などの所見が得られた。

ＡＴＮ−１０：全投与量において上記（１）〜（５）の
項目に特記すべき異常を認めなかった。

異常が認められたＡＴＳ−２被験溶液の投与群につき、
光の影響によるものかとうかを確認するｆ二め光を遮断
した試験群を別途実施した。その結果、 ＡＴＮ−２：約１０ｔｎ９／に９体重において上記（１
）〜（５）の項目に特記すべき異常を認めなかった。

このことから、ＡＴＮ−２：約１０尻９７に９体重投与
の光照射群で認められた異常所見はＡＴＮ−２による光
過敏症であることが確認された。

以上の結果から、ＡＴＮ−２は投与量約ｌＯｊＩｇ／ｋ
ｇてラットに対して光過敏症を生じせしめたが、ＡＴＮ
−１０では光過敏症の所見が見当らなかっｔ二。

実施例４ ＡＴＳ−１０のマウスおよびラットの静脈内投与におけ
る急性毒性 被験連成は以下のように調製した。

マウス：　ＡＴＮ−１０，０，２５９に酢酸緩衝液、１
０ｘｊを加えて溶解し、無菌濾過を行って被験液とした
。

ラット：ＡＴＮ−１０，２，５９に酢酸緩衝ｔＬ２５１
１２を加えて溶解し、無菌濾過を行って被験液とした。

供試した動物種および系統は以下の通り。

マウス（ＳＰＰ）：　　ｒｃＲ系（♀）、２５週令、体
重３５〜４８９゜ ラット（ＳＰＦ）・ＳＤ系（♀）、６週令、体重１３７
〜１６９９゜ 被験動物に対する投与量は、マウスでは最高用量を３５
０１９７に９とし、以下公比的１．１５で減じた４用量
群を、またラットでは最高用量を７００ｎ／ｋｙとし、
以下公比的１．３２て減した５用量群を設定した。

被験液を用い投与直前に測定した体重を基準にして被験
動物ごとに投与層重を算出し、尾静脈内より約０．３ｘ
Ｑ／ｍｉｎの速度で単回投与した。

その後、マウスおよびラット各群の観察期間中（１０日
間）の死亡率から、ＬＤｓｏ値およびその９５％信頼限
界値をＳ　ｐｅａｒｍａｎ　−Ｋ　ａｒｂｅｒの方法に
より算出した。

その結果を以下に示す。

マウス、死亡例は、投与量が２６５ｍ９／に９以上の各
群において観察さｉ、何乙の場合にも投与直後から２分
以内に発現し、以後観察期間中に死亡例は見ら乙なかっ
た。死亡数は投与量に依存して増加し、３５０ｍ９／に
９投与量群では金側が死亡した。また、２３０ｍ９／に
９投与量群では、観察期間中に死亡例を認めなかった。

これらの結果に基づいてＬＤ５ｏ値およびその９５％信
頼限界値を推定すると２９９．８（２７７，０〜３２４
．５）水／ｋｇとなった。

ラット：死亡例は、投与量が３０４　ｍ９／に９以上の
各群において観察された。それらのほとんどは投与直後
から７分以内に発現したが、３０４　ｍ９／に９および
４０２ｔｐ、９／ｋｑ投与量群では投与後２日に、５３
０１１！９／に９投与量群では投与後１日にそれぞれ死
亡例が認め！乙、投与量の増大に従い発現時間が短縮し
た。しかし、投与後３日以降では死亡例は見られなかっ
た。死亡数はマウス同様投与量に依存して増加し、５３
０ｘ９／に９以上の投与量群では全個体の死亡が観察さ
れた。また、２３１ｇ９／に９投与量群では、観察期間
中に死亡例を認めなかった。以上の結果に基づいてＬＤ
５ｏ値およびその９５％信頼限界値を推定すると３６３
．１（３１３゜８〜４２０　０）ｍ９／に９となった。

実施例５ Ｔｃ−９９ｍ標識用ＡＴＮ−１０の調製アスコルヒン酸
（ＡＡ）、３５Ｍ９を脱酸素水、１００ｒｔｒ（ｌに溶
解し、ＡＡ溶液とした。また、無水塩化第一スズ、１９
０ｍ９を脱酸素水、１００ｍＱに溶解し、スズ溶液とし
た。水冷下、０．２Ｍ酢酸緩衝１（ｐＨ５、３）に窒素
を１時間吹き込むことにより脱酸素化した。水冷、窒素
気流下で、この緩衝液、１８ｍ１２にＡＡ溶溶成ｌ村さ
らにスズ溶液、■村を混合し、ＡＴＮ　　１０．３３皮
９を加えて溶解した。ついて、無菌濾過を行いながら無
菌バイアルに０　、５　ｍＱずつ分注、Ｔｃ−９９ｍ標
識用ＡＴＮｌＯ溶液とした。さらに分注後、標識に供す
るまで凍結保存した。

実施例６ Ｔｃ−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０の調製 Ｔｃ−９９ｍ標識用ＡＴＮ−１０溶液を解凍後、過テク
ネチウム酸ナトリウム［Ｔｃ−９９ｍ１／生理食塩液、
０．３ｘ＋７（標識時放射能：３２２ＭＢｑ）を加えて
、振とう混和しＴｃ　−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０注射液
を調製した。

実施例７ Ｔｃ　−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０注射液の放射化学的純
度 実施例６で得られたＴｃ　−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０注
射液の適量をシリカゲル薄層板（シリカゲル６ＯＷ、層
厚：０．２５ｍｍ、メルク社）の一端より１５ｕのとこ
ろに塗布し、展開溶媒としてメタノール−酢酸混液（５
：３、容量比）を用いて、塗布位置より１００ｉ１１展
開した。展開後風乾し、ラジオクロマトスキャナで走査
した。その結果、放射能ピークをＲｆ：　０．５付近に
のみ認めた。一方、過テクネチウム酸ナトリウム［Ｔｃ
−９９ｍ］溶液につき同様に操作したところ、放射能ピ
ークを溶媒先端付近に認めた。以上の結果から、Ｔｃ−
９９＋ｎ−ＡＴＮ−１０注射液の放射化学的純度は１０
０％であることが確かめら乙た。

実施例８ Ｔｃ　−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０注射肢のインビトロで
の安定性 Ｔｃ　−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０注射液の放射化学的純
度を経時的に調べることにより、末剤のインビトロでの
安定性を評価した。実施例６に従って調製されたＴｃ−
９９ｍ−ＡＴＮ　−１０注射液を室温、遮光下に静置し
、水剤調製、０．５．３．６．１２および２４時間後に
実施例７に準じてＴｃ−９９ｍ−ＡＴＮ−１０注射肢の
放射化学的純度を測定した。

その結果、各測定点での末剤の放射化学的純度は約ｌＯ
Ｏ％であり、末剤は少なくとも２４時間安定であること
が確認された。

実施例９ Ｔｃ　−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０およびＩｎ−１１１Ａ
ＴＮ−１０の担癌動物実験 Ｔｃ−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０あるいはＩｎ−１１１−
ＡＴＮ−１０のルイス肺癌あるいはコロン２６（大腸癌
）移植マウスにおける体内挙動につき検討した。

供試動物は体側部にルイス肺癌を移植したＢＤＦｌ系雄
性マウス、あるいは体側部にコロン２６を移植したＣＤ
Ｆ　ｌ系雌性マウスであった。Ｔｃ−９９ｍ−ＡＴＮ　
−１０あるいはＩｎ−１１１−ＡＴＮ−１０（投与量１
　、０３　＊９／　ｋｇ）をマウス尾静脈より投与し、
３時間後に撮像した。

添付の第１図および第２図に示すように、Ｔｃ９９ｎ−
ＡＴＮ　−１０投与によるルイス肺癌（第１図）あるい
はコロン２６（第２図）撮像結果から腫瘍描画に成功し
たことが判明した。他方、添付の第３図および第４図に
示すように、Ｉｎ−１１１−ＡＴＮ−１０投与によるル
イス肺癌（第３図）およびコロン２６（第４図）撮像結
果から腫瘍を描画できないことが分かった。

実施例１Ｏ Ｔｃ　−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０およびＩｎ−ｌ１ｌＡ
ＴＮ−１０の正常動物実験 Ｔｃ　−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０あるいはＩｎ−１１１
ＡＴＮ　　１０の正常ラットにおける体内挙動につき検
討した。

正常雌性ＳＤラットの尾静脈から、Ｔｃ−９９ｍＡＴＮ
−１０あるいはＩｎ−１１１−ＡＴＮｌｏ（投与量１．
０３乃／ｋｇ）を投与し、投与後代謝ケージ内にて３お
よび２４時間飼育した。その後床麻酔を施行、解剖し、
主要臓器を摘出、そｉらの湿重量ついで放射能を測定、
計数し、体内分布率を算出した。

体内分布結果を各々表Ｉ、２に示す。

投与３時間後において、両路体間の分布率の相違は腎臓
集積率にのみ認められ、Ｔｃ−９９ｍ−ＡＴＮ−１０の
方がＩｎ−１１１−ＡＴＮ　−１０よりも約３倍高値を
示した。また、投与２４時間後において、分布率の相違
は大腸、筋肉、血液、尿および糞を除いて認められ、相
違が認められる臓器の内、腎臓以外はＴｃ　−９９ｍ−
ＡＴＮ　−１０の方が低集積であった。なお、消化管に
排泄される放射性化学種が消化管から再吸収されないも
のとし、各解剖点における肝臓、消化管および糞への分
布率を合計しｒ二（肝臓累積集積率、表３）。表３か与
、肝臓への総集積率は両路体間で同等であることが判明
し乙。両路体の肝臓への総集積率は変化しないものの、
投与２４時間後で肝集積率はＴｃ　−９９ｍ−ＡＴＮ　
−１０の方が低くなった。また、骨への集積はＴｃ　−
９９＋ｎ−ＡＴＮ　−１０の場合、投与２４時間後でＩ
ｎ−１１１−ＡＴＮ−１０の１／２以下てあっｆ二。

表１゜ 肝臓 小腸 大暖 胃 膵臓 肺 心臓 腎臓 血液／村 骨／９ 筋肉／ｇ 副腎 皮膚／ｇ 尿 糞 Ｔｃ　−９９ｍ−ＡＴＮ　−１０の正常ラットｌ　１，
３±０６ １５．１±１．１ ３．８±０．７ ０．４±０．０ ０．５±０．１ １　Ｏ±０．１ ０．５±０．０ ３．２±０．３ ２．９±０．２ ０．４±０．０ ０．１±０．０ ０．１±０．０ ０．２±０．ｌ ｌ　２．０±１．２ ０．０±０．０ ８．６± ２１± １６．６±１ Ｏ０２± ０．３± ０．３± ０．１　± ３．９± ０．０± ０．２± Ｏｌ± ０．０± ０．１　± ２６．４± ２６．６± ０．５ ０．２ １．７ ０．０ ０．０ ０．０ ０．０ ０ ０．０ ０ ０．０ ０．０ ０．０ ２．６ ７ 表２．　　Ｉｎ　−１１１−ＡＴＮ−１０の正常ラツ表
３ Ｔｃ−９９ｍ ＡＴＮ−１０およびＩｎ １１−ＡＴＮ−１０の正常ラット（ｎ＝３〜４）肝臓 小腸 大腸 胃 膵臓 肺 心臓 腎臓 血液／ｊ！Ｑ 骨／９ 筋肉／ｇ 副腎 皮膚／ｇ 尿 糞 １１８±１．２ １５．８＋１．０ ５．３±１．８ ０．５±０．１ ０．６±０．０ １．１±０．１ ０６±０．１ １．１±０．１ ２６±０．４ ０．４±０１０ ０、ｌ±０．０ ０、ｌ±０．０ ０．２±０．０ １４、ｌ±０．７ ０．０±０．０ １３．０±０．４ ３．０±０．１ ８．３±４．４ ０．３±０．０ ０．８±０．１ ０．７±０．１ ０　２＋０．０ ０６±０．１ Ｏ９０±００ ０．４±０．０ ０．１″：０．０ ０．１±０．０ ０．２±０．０ ２４．０±１．０ ２８．５±３．９ Ｔｃ−９９ｍ−ＡＴＮ−１０３０，６±１．５　　５４
．０±２．５Ｉｎ−１１１−ＡＴＮ−１０３３，４±２
．６　　５３．０±１．Ｏこれらの数値は次の式より求
めた： 肝臓累積集積率（％投与量）＝ 肝臓（％投与量）　＋　ｌ肖化管（％投与量）牛糞（％
投与量） ［発明の効果］ 本発明によって提供されるＴ　ｃ−９９ｍ標識放射性ポ
ルフィリン金属金属体はインビトロにおいて安定な錯体
であり、用時にこれを短時間のうちに容易に調製するこ
とができる。該’ｆ　ｃ−９９ｍ標識放射性ポルフィリ
ン金属金属体は、癌親和性を有しながら光毒性を発現し
ないポルフィリン金属複合体と核医学的に理想的な核種
であるＴ　ｃ−９９ｍが配位結合して形成されたもので
あって、低い被曝線量により高分解能画像を提供するこ
とが可能である。

また、癌の病態を投与複像かな時間で鮮明にかつ迅速に
検査でき、さらに癌診断上問題となっていた骨集積性が
ほとんどない。このような特性に鑑み、該Ｔ　ｃ−９９
ｍ標識放射性ポルフィリン金属金属体は、放射性医薬品
、特に癌シンチグラフィー用診断剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、Ｔｃ−９９ｍ−ＡＴＮ−１０投与３時間後の
ルイス肺癌移植マウスのシンチグラムの陰画を示す模式
図、第２図は、Ｔｃ−９９ｍ−ＡＴＮ１０１０投与３時
間後のコロン２６移植マウスのシンチグラムの陰画を示
す模式図、第３図は、Ｉｎ１１１−ＡＴＮ−１０投与３
時間後のルイス肺癌移植マウスのシンチグラムの陰画を
示す模式図、および第４図は、Ｉｎ−１１１−ＡＴＮ−
１０投与３時間後のコロン２６移植マウスのシンチグラ
ムの陰画を示す模式図である。 第１ 第２図 第３図 第４図 ＼軸

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で示されるポルフィリン化合物またははその塩とそのポ
   ルフィリン骨格内にキレート結合している非放射性金属
   マンガンからなるポルフィリン金属複合体。 ２、請求項１記載のポルフィリン金属複合体からなる放
   射性診断剤用担体。 ３、請求項２記載の放射性診断剤用担体と放射性Ｔｃ−
   ９９ｍとの組み合わせからなる放射性診断剤。 ４、癌のイメージングに使用される請求項３記載の放射
   性診断剤。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で示されるポルフィリン化合物またはその塩とそのポル
   フィリン骨格内にキレート結合している非放射性金属マ
   ンガンとそのキレート形成能を有する側鎖に配位結合し
   ている放射性Ｔｃ−９９ｍからなる放射性ポルフィリン
   金属複合体。 ６、請求項５記載の放射性ポルフィリン金属複合体から
   なる放射性診断剤。 ７、癌のイメージングに使用される請求項６記載の放射
   性診断剤。