JPH0717646B2 - 新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬 - Google Patents
新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬Info
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- JPH0717646B2 JPH0717646B2 JP61198247A JP19824786A JPH0717646B2 JP H0717646 B2 JPH0717646 B2 JP H0717646B2 JP 61198247 A JP61198247 A JP 61198247A JP 19824786 A JP19824786 A JP 19824786A JP H0717646 B2 JPH0717646 B2 JP H0717646B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なフェオフォルバイド誘導体及びこれを
有効成分とする腫瘍診断薬に関するものである。
有効成分とする腫瘍診断薬に関するものである。
一般にポリフィリン系化合物は腫瘍組織に親和性を持つ
ことが知られている。この性質を利用し、ポリフィリン
系化合物、殊にヘマトポリフィリン誘導体を患者に投与
し、一定時間後レーザー光等の照射により生ずる螢光を
検知することにより腫瘍発生部位を確認する診断法が実
用化されている。しかしながら、照射光のとどきにくい
深部発生腫瘍の検出は困難であった。
ことが知られている。この性質を利用し、ポリフィリン
系化合物、殊にヘマトポリフィリン誘導体を患者に投与
し、一定時間後レーザー光等の照射により生ずる螢光を
検知することにより腫瘍発生部位を確認する診断法が実
用化されている。しかしながら、照射光のとどきにくい
深部発生腫瘍の検出は困難であった。
本発明は従来技術の持つ腫瘍診断薬としての欠点、すな
わち深部発生腫瘍の検出困難性を改善すべく新規なフェ
オフォルバイド誘導体を合成し、これを腫瘍診断薬とし
て提供することを目的とする。
わち深部発生腫瘍の検出困難性を改善すべく新規なフェ
オフォルバイド誘導体を合成し、これを腫瘍診断薬とし
て提供することを目的とする。
クロロフィル−ａの加水分解生成物である下記式〔II〕 で表すフェオフォルバイド−ａは腫瘍の光化学治療の媒
体として有効であることが知られている〔Photomedicin
e and Photobiology,６（２）７−11（1984）〕。
体として有効であることが知られている〔Photomedicin
e and Photobiology,６（２）７−11（1984）〕。
また本発明者らによってすでに明らかにされたごとく、
フェオフォルバイド−ａは腫瘍に集積することが認めら
れている〔日本癌学会総会第43回抄録（昭和59年）446
頁〕。
フェオフォルバイド−ａは腫瘍に集積することが認めら
れている〔日本癌学会総会第43回抄録（昭和59年）446
頁〕。
一方最近の核医学分野では、ポジトロンモグラフィー装
置の発達により、ポジトロンを放出する放射性核種で標
識した薬剤を生体内に投与し、その体内代謝に基づく腫
瘍の集積を体外から測定する方法で、より精度高い腫瘍
診断が出来るようになっている〔Eur Ｊ Nucl Med
７ 294−297（1982）〕。
置の発達により、ポジトロンを放出する放射性核種で標
識した薬剤を生体内に投与し、その体内代謝に基づく腫
瘍の集積を体外から測定する方法で、より精度高い腫瘍
診断が出来るようになっている〔Eur Ｊ Nucl Med
７ 294−297（1982）〕。
本発明者は、前記問題を解決するために、式〔II〕で表
わされる化合物（フェオフォルバイド−ａ）と、種々の
放射性金属イオンとの組合わせを検討した結果、式
〔Ｉ〕で表わされる新規なフェオフォルバイド誘導体が
この目的に適することを見出し、本発明を完成したもの
である。
わされる化合物（フェオフォルバイド−ａ）と、種々の
放射性金属イオンとの組合わせを検討した結果、式
〔Ｉ〕で表わされる新規なフェオフォルバイド誘導体が
この目的に適することを見出し、本発明を完成したもの
である。
また本発明による薬剤は、これを投与し、腫瘍に薬剤を
集積させ、本薬剤より放出されるβ＋線ならびにγ線の
放射線作用により、腫瘍を発育阻止および死滅させるた
めの溶治療薬としても有用である。
集積させ、本薬剤より放出されるβ＋線ならびにγ線の
放射線作用により、腫瘍を発育阻止および死滅させるた
めの溶治療薬としても有用である。
以下、式〔Ｉ〕の化合物の一般的な製造方法を述べる。
式〔II〕の化合物を等量の酢酸に溶解し、これに48Vの
塩化物又は硫酸塩を適当量加え、この溶液を110℃〜120
℃で１〜３時間加熱還流すると、金属イオンがフェオフ
ォルバイドに導入され、反応液は濃褐色から濃緑色に変
化する。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣から、メタノ
ール２％リン酸（9:1V/V）混合溶媒を用いてフェオフォ
ルバイド金属キレート化合物を抽出し、未反応の金属塩
化物又は金属硫酸塩より分離する。
塩化物又は硫酸塩を適当量加え、この溶液を110℃〜120
℃で１〜３時間加熱還流すると、金属イオンがフェオフ
ォルバイドに導入され、反応液は濃褐色から濃緑色に変
化する。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣から、メタノ
ール２％リン酸（9:1V/V）混合溶媒を用いてフェオフォ
ルバイド金属キレート化合物を抽出し、未反応の金属塩
化物又は金属硫酸塩より分離する。
これを減圧蒸留すると、緑色ないし暗緑色の式〔Ｉ〕の
化合物が得られる。
化合物が得られる。
式〔Ｉ〕の化合物は水には不溶でアるが、メタノール、
アセトン、ベンゼン、クロロホルム等の有機溶媒には可
溶である。
アセトン、ベンゼン、クロロホルム等の有機溶媒には可
溶である。
又、式〔Ｉ〕の化合物のメタノール又は酢酸溶液は、可
視部660〜670nm及び400〜410nmに吸収極大を有し、クロ
ロフィル誘導体の基本骨格であるクロリン環を保持する
ことを示す。
視部660〜670nm及び400〜410nmに吸収極大を有し、クロ
ロフィル誘導体の基本骨格であるクロリン環を保持する
ことを示す。
次に本発明化合物を用いての腫瘍診断効果について説明
する。
する。
〔実験例１〕 マウス乳癌（FM3A）を背部に皮下移植したマウス（C3H/
He）に、48VOSO4および、48VO−フェオフォルバイド−
ａを尾静脈より、各々２μCi静注した。
He）に、48VOSO4および、48VO−フェオフォルバイド−
ａを尾静脈より、各々２μCi静注した。
投与後、２時間、12時間、24時間、48時間目に屠殺し、
各臓器への放射活性分布を、γ線カウンターを用いて測
定した。その結果を第１表、第２表に示す。
各臓器への放射活性分布を、γ線カウンターを用いて測
定した。その結果を第１表、第２表に示す。
48VOSO4は、肺に最も高い取込みがみられ、ついで肝
臓、腎臓、骨に取り込まれたが、腫瘍への取り込みは低
かった。一方、48VO−フェオフォルバイド−ａの体内分
布はこれと異なり、肺への取り込みは低く、腎臓、肝
臓、脾臓に高く取り込まれた。血中への取り込みは高
く、時間とともに著しく減少した。腫瘍への取り込みは
高く、経時的に上昇した。すなわち、48VO−フェオフォ
ルバイドーａの生体内動態は、正常組織中では２時間後
に取り込みがピークに達し、腎臓中が最も高かった。正
常組織からの排泄が非常にスムーズなのに対して、腫瘍
へは徐々に蓄積する傾向がみられ、24〜48時間後に最も
高くなった。
臓、腎臓、骨に取り込まれたが、腫瘍への取り込みは低
かった。一方、48VO−フェオフォルバイド−ａの体内分
布はこれと異なり、肺への取り込みは低く、腎臓、肝
臓、脾臓に高く取り込まれた。血中への取り込みは高
く、時間とともに著しく減少した。腫瘍への取り込みは
高く、経時的に上昇した。すなわち、48VO−フェオフォ
ルバイドーａの生体内動態は、正常組織中では２時間後
に取り込みがピークに達し、腎臓中が最も高かった。正
常組織からの排泄が非常にスムーズなのに対して、腫瘍
へは徐々に蓄積する傾向がみられ、24〜48時間後に最も
高くなった。
〔実験例２〕48VO投与ラットの全身オートラジオグラム 実験例１に示したと同法により48VOSO4,48VO−フェオフ
ォルバイド−ａを投与したマウスを用いて、投与２時
間、24時間後に常法により全身オートラジオグラムを作
成した。又このオートラジオグラムのコンピューター画
像処理により、48VO化合物の取り込み程度を数量化し
た。結果を図4,図５に示す。
ォルバイド−ａを投与したマウスを用いて、投与２時
間、24時間後に常法により全身オートラジオグラムを作
成した。又このオートラジオグラムのコンピューター画
像処理により、48VO化合物の取り込み程度を数量化し
た。結果を図4,図５に示す。
第４図に見られるように、48VO−フェオフォルバイド−
ａの腫瘍への取り込みが最も高く（5.0％）dose/g tis
sue）、これに反し48VOSO4では、1.0％dose/gtissueと
低かった。さらに腫瘍・筋肉比はそれぞれ4.17,2.08で
あり、48VO−フェオフォルバイド−ａは腫瘍をコントラ
スト良く描画できることが判る。
ａの腫瘍への取り込みが最も高く（5.0％）dose/g tis
sue）、これに反し48VOSO4では、1.0％dose/gtissueと
低かった。さらに腫瘍・筋肉比はそれぞれ4.17,2.08で
あり、48VO−フェオフォルバイド−ａは腫瘍をコントラ
スト良く描画できることが判る。
以上の実験例で示される様に、式〔Ｉ〕で示される化合
物、48VO−フェオフォルバイド−ａは、その腫瘍組織親
和性及び放射活性により、体内のあらゆる部分における
腫瘍発生部位の検出が可能である。
物、48VO−フェオフォルバイド−ａは、その腫瘍組織親
和性及び放射活性により、体内のあらゆる部分における
腫瘍発生部位の検出が可能である。
なお、48V以外の核種として、Zn,Cu,Ni,Co,Fe,Mn,Ag,I
n,Hg,Tl,Sn,Pt,Rh,Ir,Cd,Si,Ge,Pb,Ga,Cr,Mo,Zr,Hf,Eu,
Pr,Yb,Y,Th,Ta,W,re,Os,Nb,Sb,Bi,Re,Ru,Ti等の元素の
放射性同位体のフェオフォルバイド錯体も同様に本発明
の目的を満足するが、48V,45Tiが最も有効である。
n,Hg,Tl,Sn,Pt,Rh,Ir,Cd,Si,Ge,Pb,Ga,Cr,Mo,Zr,Hf,Eu,
Pr,Yb,Y,Th,Ta,W,re,Os,Nb,Sb,Bi,Re,Ru,Ti等の元素の
放射性同位体のフェオフォルバイド錯体も同様に本発明
の目的を満足するが、48V,45Tiが最も有効である。
特に、核医学で頻用される55Co,52Fe,54Fe,44Sc,52Mn,
51Cr,64Cu,67Ga,68Ga,71Ge, 201Tlなどは有効であり、 は治療薬として有望である。
51Cr,64Cu,67Ga,68Ga,71Ge, 201Tlなどは有効であり、 は治療薬として有望である。
つぎに、式〔Ｉ〕で示される化合物の急性毒性について
ラットで試験した結果をLD50（mg/kg）で示すと、第３
表の通りである。
ラットで試験した結果をLD50（mg/kg）で示すと、第３
表の通りである。
つぎに、式〔Ｉ〕で示される化合物は製剤に用いられる
適当な溶材、補助剤、増量剤、担体などを用い、製剤製
造の常法にしたがって注射剤にすることができる。この
ものは、静脈、筋肉、皮内、皮下、もしくは腹腔内投与
ができる。
適当な溶材、補助剤、増量剤、担体などを用い、製剤製
造の常法にしたがって注射剤にすることができる。この
ものは、静脈、筋肉、皮内、皮下、もしくは腹腔内投与
ができる。
そして式〔Ｉ〕で示される化合物の有効投与量は使用目
的により適宜選択されるが、通常１回当り、10μｇ〜50
0μg/kg程度の範囲であるが適当と認められる。
的により適宜選択されるが、通常１回当り、10μｇ〜50
0μg/kg程度の範囲であるが適当と認められる。
次に本発明の実施例を示す。当然のことながら以下は本
発明の実施態様のうち好ましいものを例示したにすぎ
ず、本発明はこれらの実施例によってなんら限定をうけ
るものではない。
発明の実施態様のうち好ましいものを例示したにすぎ
ず、本発明はこれらの実施例によってなんら限定をうけ
るものではない。
実施例１ 硫酸バナジル（48VOSO4）13.7mg（4mCi）を5mlの酢酸に
溶解し、これに5.0mgのフェオフォルバイド−ａを加え
る。混合物を100〜120℃で約２時間加熱還流する。反応
後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール−２％リン酸
（9:1V/V）混合溶媒10mlを用いて抽出する。抽出液を減
圧蒸留後、残渣をクロロホルム−ヘキサン（1:2V/V）か
ら結晶化を行い、〔Ｉ〕の暗緑色の結晶3.5mgを得た。
収率は70％であった。
溶解し、これに5.0mgのフェオフォルバイド−ａを加え
る。混合物を100〜120℃で約２時間加熱還流する。反応
後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール−２％リン酸
（9:1V/V）混合溶媒10mlを用いて抽出する。抽出液を減
圧蒸留後、残渣をクロロホルム−ヘキサン（1:2V/V）か
ら結晶化を行い、〔Ｉ〕の暗緑色の結晶3.5mgを得た。
収率は70％であった。
このものの理化学的性質は次のとおりである。
・可視スペクトル（酢酸溶媒中）：第１図 ・赤外スペクトル（クロロホルム溶媒中）：第２図 ・薄層クロマトグラム 即ち、本実施例により生成した48V標識フォオフォルバ
イド−ａを展開溶媒（ベンゼン：ヘキサン：酢酸＝10:
5:1）でセルロース薄層クロマトグラフにより分析する
と、第３図に示されるように生成物はフェオフォルバイ
ド−ａの少し下側にスポットを与えた。一方反応させな
い硫酸バナジルは、原点にとどまっていた。
イド−ａを展開溶媒（ベンゼン：ヘキサン：酢酸＝10:
5:1）でセルロース薄層クロマトグラフにより分析する
と、第３図に示されるように生成物はフェオフォルバイ
ド−ａの少し下側にスポットを与えた。一方反応させな
い硫酸バナジルは、原点にとどまっていた。
また生成したバナジルフェオフォルバイド−ａの酢酸溶
液のUV吸収スペクトルは第１図に示すごとく、407nmに
ポルフィリンに特徴的なソレット帯の吸収が観測され、
フリーのフェオフォルバイド−ａで観測されるＱバンド
（500〜600nm）の四本の吸収が消失しており、スペクト
ルが短波長側にシフトしている。さらに、紫外ランプで
照射しても螢光を発しない。以外の事実は硫酸バナジル
が、フェオフォルバイド−ａと反応して、バナジルフェ
オフォルバイド−ａ錯体を作っていることを示してお
り、バナジルフェオフォルバイド−ａの構造は、オキシ
バナジンを中心としてポルフィリンが配位した式〔Ｉ〕
の通りのものであると認められる。
液のUV吸収スペクトルは第１図に示すごとく、407nmに
ポルフィリンに特徴的なソレット帯の吸収が観測され、
フリーのフェオフォルバイド−ａで観測されるＱバンド
（500〜600nm）の四本の吸収が消失しており、スペクト
ルが短波長側にシフトしている。さらに、紫外ランプで
照射しても螢光を発しない。以外の事実は硫酸バナジル
が、フェオフォルバイド−ａと反応して、バナジルフェ
オフォルバイド−ａ錯体を作っていることを示してお
り、バナジルフェオフォルバイド−ａの構造は、オキシ
バナジンを中心としてポルフィリンが配位した式〔Ｉ〕
の通りのものであると認められる。
実施例２48 VO−フェオフォルバイド−a0.35mgを少量（100〜200
μ）のジメチルスルフォキサイドに溶解し、この溶液
に卵黄レシチンの乳化液2.4mlおよびリン酸緩衝0.8mlを
加え、超音波乳化機で約４分間乳化操作を行ない、48VO
−フェオフォルバイド−ａをリポソーム中に取り込ま
せ、蒸留水を加えて4mlとし、pH6〜７に調整した後、0.
45μｍの穴径をもつメンブランフィルターで濾過し、注
射液とした。
μ）のジメチルスルフォキサイドに溶解し、この溶液
に卵黄レシチンの乳化液2.4mlおよびリン酸緩衝0.8mlを
加え、超音波乳化機で約４分間乳化操作を行ない、48VO
−フェオフォルバイド−ａをリポソーム中に取り込ま
せ、蒸留水を加えて4mlとし、pH6〜７に調整した後、0.
45μｍの穴径をもつメンブランフィルターで濾過し、注
射液とした。
この方法によりリポソーム径が0.1〜0.2μｍのものが得
られた。乳化収率は80−90％であった。
られた。乳化収率は80−90％であった。
本発明によれば、低濃度の投与によりγ線によりγ線カ
メラ、ポジトロンカメラを用いて体内深部に発生した腫
瘍をも、その部位を検知来るので本発明は腫瘍診断薬と
してきわめて有用である。
メラ、ポジトロンカメラを用いて体内深部に発生した腫
瘍をも、その部位を検知来るので本発明は腫瘍診断薬と
してきわめて有用である。
第１図は、実施例で得た48VO−フェオフォルイド−ａの
可視スペクトル、第２図は、同化合物の赤外スペクト
ル、第３図は同化合物及び式〔II〕で示されるフェオフ
ォルバイド−ａの薄層クロマトグラム、第４図は、投与
24時間後の48VOSO4と48VO−フェオフォルバイド−ａの
分布比較、第５図は、48VO−フェオフォルバイド−ａ投
与後２時間、24時間の分布比較を示した図である。
可視スペクトル、第２図は、同化合物の赤外スペクト
ル、第３図は同化合物及び式〔II〕で示されるフェオフ
ォルバイド−ａの薄層クロマトグラム、第４図は、投与
24時間後の48VOSO4と48VO−フェオフォルバイド−ａの
分布比較、第５図は、48VO−フェオフォルバイド−ａ投
与後２時間、24時間の分布比較を示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−185220（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−81128（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−83185（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−23451（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】式〔Ｉ〕で表される新規フェオフォルバイ
ド誘導体。 （式中Ｖは、48Vである。） - 【請求項２】式〔Ｉ〕で表される化合物を有効成分とす
る腫瘍診断薬。 （式中Ｖは、48Vである。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61198247A JPH0717646B2 (ja) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | 新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61198247A JPH0717646B2 (ja) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | 新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63239286A JPS63239286A (ja) | 1988-10-05 |
| JPH0717646B2 true JPH0717646B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=16387951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61198247A Expired - Fee Related JPH0717646B2 (ja) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | 新規フエオフオルバイド誘導体及び腫瘍診断薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717646B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5492924A (en) * | 1993-09-24 | 1996-02-20 | Fox Chase Cancer Center | Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer |
| KR100912446B1 (ko) | 2007-09-12 | 2009-08-14 | 인제대학교 산학협력단 | 항암활성을 가지는 클로린 유도체 |
| CN105646505B (zh) * | 2016-01-15 | 2018-08-28 | 唐江涛 | 一种μ-氧代四苯基双金属卟啉的连续制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57185220A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Yakult Honsha Co Ltd | Carcinostatic agent containing chlorophyll derivative as active component |
| JPS6023451A (ja) * | 1983-07-19 | 1985-02-06 | Yamamoto Kagaku Gosei Kk | ナフタロシアニン化合物 |
| JPS6081128A (ja) * | 1983-10-13 | 1985-05-09 | Advance Res & Dev Co Ltd | 腫瘍の光化学的診断乃至治療剤 |
| JPH0615545B2 (ja) * | 1984-10-01 | 1994-03-02 | 東洋薄荷工業株式会社 | 金属フェオホーバイド誘導体および金属ポルフィリン誘導体 |
-
1986
- 1986-08-26 JP JP61198247A patent/JPH0717646B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63239286A (ja) | 1988-10-05 |
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