JPH03271289A - ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents
ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体Info
- Publication number
- JPH03271289A JPH03271289A JP6603890A JP6603890A JPH03271289A JP H03271289 A JPH03271289 A JP H03271289A JP 6603890 A JP6603890 A JP 6603890A JP 6603890 A JP6603890 A JP 6603890A JP H03271289 A JPH03271289 A JP H03271289A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- alkoxy
- formula
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗高脂血症剤（ＨＭＧ −Ｃｏ、Ａレダクター
ゼ阻害剤）の一種であるピラゾロピリジン系メバロノラ
クトン類の中間体として有用であるピラゾロ［３，４−
ｂ）ピリジン誘導体の製造方法および４．５−ジヒドロ
ピラゾロＣ３，４−ｂ〕ピリジン誘導体に関するもので
ある。 〔従来技術の問題点〕 従来、ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体
は次の様なハンクスの閉環反応により得られる事が知ら
れている。 （Ｐｏ／！ 、Ｊ、Ｃｈｅａ＋、、５６（４−５−６）
、７１Ｈ１９８２）、特開昭５９／６５０８９．特開昭
５９／１１８７８６．西独公開特許ＤＥ３４３２９８５
、欧州公開特許ＥＰ１５７２６０＋Ｊ、Ｃｈｒｏｓａ
ｔｏｇｒ、。 ３８Ｈ１）、１９２（１９８６）、 Ｊ、Ｃａｒｄｉｏ
ｖａｓｃ、Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、、１０（１） 、 ３
０ （１９８７） 、 Ｃｈａｔｓ、 Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕ ｌ ｌ 、 、 ３５ （８） 、 ３２３５（
１９８７） 、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ 、 ２７
（９） 、 ２１１９ （１９８８） 、欧州公開特
許ＥＰ２９９７２７）。 しかし、これらの例においては、４，７−ジヒドロピラ
ゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体のみが知られており
、４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４ｂ〕ピリジン誘導
体は知られていない。 更に、これらジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン
誘導体を酸化芳香族化し、対応するピラゾロ［３，４−
ｂ）ピリジン誘導体を得る方法としては、ジクロルジシ
アノベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いる方法（米国特許４
，８２２，７９９）と過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ
４）を用いる方法（日本特許出願、特願平０１−０８８
５３４）が知られているのみである。 しかし、これらの方法は高価な酸化剤を多量に用いる必
要があり、しかも−船釣に反応を完結させるのに室温下
で数日から数十臼を要する。更に、これらの方法で得ら
れるピラゾロ［３，４−ｂ）ピリジン誘導体を反応系内
から取出す際にはシリカゲルカラムクロマトグラフィー
等の煩雑な操作により、酸化剤残渣を除去する必要があ
る。又、この様にして得られた目的物は純度が低くかつ
収率はたかだか４０〜５０％である。 本発明者らはこのジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリ
ジン誘導体のより容易な酸化芳香族化法として酸素含有
ガス、及びイオウを用いる方法を見出し本発明を完成す
るに至った。 〔課題を解決するための手段〕 本発明は、一般式（１）で表される４、５−ジヒドロピ
ラゾロ［３，４−ｂ）ピリジン誘導体および／または一
般式（ＩＩ）で表される４、７−ジヒドロピラゾロ（３
，４−ｂ）ピリジン誘導体（Ｉ）
（ＩＩ）
ゼ阻害剤）の一種であるピラゾロピリジン系メバロノラ
クトン類の中間体として有用であるピラゾロ［３，４−
ｂ）ピリジン誘導体の製造方法および４．５−ジヒドロ
ピラゾロＣ３，４−ｂ〕ピリジン誘導体に関するもので
ある。 〔従来技術の問題点〕 従来、ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体
は次の様なハンクスの閉環反応により得られる事が知ら
れている。 （Ｐｏ／！ 、Ｊ、Ｃｈｅａ＋、、５６（４−５−６）
、７１Ｈ１９８２）、特開昭５９／６５０８９．特開昭
５９／１１８７８６．西独公開特許ＤＥ３４３２９８５
、欧州公開特許ＥＰ１５７２６０＋Ｊ、Ｃｈｒｏｓａ
ｔｏｇｒ、。 ３８Ｈ１）、１９２（１９８６）、 Ｊ、Ｃａｒｄｉｏ
ｖａｓｃ、Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、、１０（１） 、 ３
０ （１９８７） 、 Ｃｈａｔｓ、 Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕ ｌ ｌ 、 、 ３５ （８） 、 ３２３５（
１９８７） 、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ 、 ２７
（９） 、 ２１１９ （１９８８） 、欧州公開特
許ＥＰ２９９７２７）。 しかし、これらの例においては、４，７−ジヒドロピラ
ゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体のみが知られており
、４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４ｂ〕ピリジン誘導
体は知られていない。 更に、これらジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン
誘導体を酸化芳香族化し、対応するピラゾロ［３，４−
ｂ）ピリジン誘導体を得る方法としては、ジクロルジシ
アノベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いる方法（米国特許４
，８２２，７９９）と過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ
４）を用いる方法（日本特許出願、特願平０１−０８８
５３４）が知られているのみである。 しかし、これらの方法は高価な酸化剤を多量に用いる必
要があり、しかも−船釣に反応を完結させるのに室温下
で数日から数十臼を要する。更に、これらの方法で得ら
れるピラゾロ［３，４−ｂ）ピリジン誘導体を反応系内
から取出す際にはシリカゲルカラムクロマトグラフィー
等の煩雑な操作により、酸化剤残渣を除去する必要があ
る。又、この様にして得られた目的物は純度が低くかつ
収率はたかだか４０〜５０％である。 本発明者らはこのジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリ
ジン誘導体のより容易な酸化芳香族化法として酸素含有
ガス、及びイオウを用いる方法を見出し本発明を完成す
るに至った。 〔課題を解決するための手段〕 本発明は、一般式（１）で表される４、５−ジヒドロピ
ラゾロ［３，４−ｂ）ピリジン誘導体および／または一
般式（ＩＩ）で表される４、７−ジヒドロピラゾロ（３
，４−ｂ）ピリジン誘導体（Ｉ）
（ＩＩ）
【式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキ
ル、Ｃ５−。 アルコキシ、Ｃ３−ｆｆシクロアルキル、Ｃ２−、アル
ケニル、αもしくはβ−ナフチル、２，３もしくは４−
ピリジル、２もしくは３−チエニル、２もしくは３−フ
リル、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｒ６，Ｈ？、Ｒ１
＋はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−ア
ルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、−５Ｒ９Ｒ１ｏ（Ｒ９，ＲｌＯはそれぞれ独立
にＣ１−２アルキルである。）、クロロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノ
キシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリル
オキシ、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ、ヒドロ
キシメチルまたは−０（ＣＨｚ）ｈＯＲ”（Ｒ”は水素
またはＣｌ−５アルキルを意味し、ｋは１，２または３
を意味する。）を意味し； Ｒ８が水素の時、お互いにオルソ位にある場合のＲ＆、
Ｒ？が一緒になって一〇Ｃ（ＲＩす （Ｒ”）０−（
Ｒ”、Ｒ”は独立に水素またはＣ３−３アルキルを意味
する。）を意味することもあり； Ｒ？、 ＲＩが共に水素の時、Ｒ６は （ＲＩ４は水素、Ｃ８−、アルキル、Ｃ１−３アルコキ
シ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオ
ロである。）を意味する。）、フェニルｓがＣ１−４ア
ルキル、Ｃ１−１アルコキシ、弗素、塩素もしくは臭素
によって置換されていてもよいフェニル−Ｃ２−’Ｊア
ルケニルを意味するか、またはＣ１−３アルコキシ、ナ
フチルもしくは １ケおよびＣＩ−Ｉ＋デアルルのＯｌｌもしくは２ケに
よって置換されたＣ１−３アルキルを意味し；Ｒ２は、
ピラゾロピリジン環の１位または２位の窒素原子と結合
しており、このＲ２は水素、Ｃ５−８アルキル、工ない
し３ケの弗素原子によって置換されたＣ１−１アルキル
、Ｃ８−、シクロアルキル、αもしくはβ−ナフチル、
２，３もしくは４−ピリジル、２もしくは３−チエニル
、２もしくは３−フリルまたは またはＣ３−、アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルから
選ばれた１ケおよび（：１−１１アルキルのＯｌｌもし
くは２ケによって置換されたＣ１ｉアルキルを意味し； Ｒ″およびＲ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ３−８アルキ
ル、Ｃ３−、シクロアルキル、Ｃ０−、アルコキシ、ｎ
ブトキシ、ｉ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、１１７１
５ＲＩ６Ｎ４ Ｒｌｓ、Ｒ１＆はそれぞれ独立に水素ま
たはＣ１−４アルキルを意味する。）、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フエノキシ、ベン
ジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジ
フェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル
または一〇（ＣＨ２）ＬＯＲ１７（Ｒ”は水素またはＣ
Ｉ−Ｘアルキルを意味し、１は１．２または３を意味す
る。）を意味するか；お互いにオルソ位にある場合のＲ
３とＲ４が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ま
たはメチレンジオキシを意味することがあり； Ｒ’ハ水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１１アル
コキシ、１１７１１１）７１９Ｎ−（Ｒ１１１，）７１
９はそれぞれ独立に水素またはＣ３−３アルキルを意味
する。） 、ＣＩ−Ｘアルキル、Ｃ２−ｂアルケニル、
Ｃ３−？シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、
トリフルオロメチルまたＸは、ＣＯ□Ｒ２０（Ｒ１０は
水素、ＣＩ−Ｘアルキル、ＮＩＩＲ”ＲＺＪｔ４ （Ｒ
ｇ！ 、Ｒ２３、Ｒ２４は水素またはＣ１−４アルキル
を意味する。）、ナトリウム、カリウムまたは１／２カ
ルシウムを意味する。）； ｃｏＮＲＺｓｐＺ＆（Ｒ２ｓ 、Ｒ２６はそれぞれ独立
に水素またはＣ１−４アルキルを意味する。）；ニトリ
ルを意味する。】から選ばれるジヒドロピラゾロ［３，
４−ｂ）ピリジン誘導体を酸素含有ガスもしくはイオウ
を用いて酸化芳香族化することを特徴とする一般式（Ｉ
［［） アルキルのＯｌｌもしくは２ケによって置換されたＣ１
−３アルキルを意味する。 Ｒ’ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’およびＸは上述
のものと同じ）で表されるピラゾロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン誘導体の製造方法、ならびに一般式（Ｉ）で表され
る４、５−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘
導体に関するものである。 一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の置換基の例を挙げて更に具
体的に説明する。 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１，
Ｈ２Ｏ等（７）Ｃ，−。 アルキルの具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、５
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが挙げらる。 Ｈｌ、ＲＩＳ、ＲＩ６、Ｒ２＋、 Ｒ２２，Ｒ２３、Ｒ
２４、Ｒ２Ｓ等のＣ１−４アルキルの具体的な例として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−７’チル、ｉ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、およびｔ−
ブチル、が挙げられる。 Ｒ９、ＲＩＯ，Ｒ１重、 Ｒ１２、Ｒ１ゴ、 ｐ＋７、
ＲＩ８、 ＲＩ９等のＣ１−３アルキルの具体的な例
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プ
ロピルが挙げられる。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５等のＣ３−、シクロアル
キルの具体的な例としては、シクロプロピル、ｌ−メチ
ルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチル
シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。 Ｒ６，Ｒ？、Ｒ１′等のＣＩ−Ｉ＋アルコキシの具体的
な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−
へキシルオキシ、ｎ−へブチルオキシおよびｎ−オクチ
ルオキシが挙げられる。 Ｒ１のＣ１−６アルコキシの具体的な例としては、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキ
シルオキシが挙げられる。 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４等のＣ１−１アルコキシの具
体的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｉ−プロポキシ、が挙げられる。 Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のＣ１−３アルキルチオの具体的な例
としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ
およびｉ−プロピルチオが挙げられる。 Ｒ′、Ｒ５等のＣ２−６アルケニルの具体的な例として
は、ビニル、１−メチルビニル、■−プロペニル、アリ
ル（ａｌｌｙｌ）、１−メチル−１−プロペニル、１−
メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル
、２−ブテニル、 １−エチルビニル、１．２−ジメチ
ル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニ
ル、ｌ−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プ
ロペニル、１−メチル１−ブテニル、１−メチル−２−
ブテニル、２メチル−１−ブテニル、１−ｉ−プロピル
ビニル、ｌ−メチル−１−ペンテニルが挙げられる。 Ｒ５のＣ３−、シクロアルケニルの具体的な例としては
、■−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−
シクロペンテニル、１−シクロへキセニル、２−シクロ
ヘキセニル、３−シクロヘキセニルが挙げられる。 次に、本発明化合物の好ましい乃至最も好ましい各置換
基の例について説明する。 各置換基の好ましい例に就いて説明する。 Ｒ１とＲ２の好ましい例は一般式（１）〜（Ｉ［Ｉ）の
説明と同意味である。 Ｒ３とＲ４との好ましい例は、下記のように説明される
。 Ｒ４は水素を意味し、Ｒ３は水素、３−フルオロ、３−
クロロ、３−メチル、４−メチル、４−クロロまたは４
−フルオロを意味するか； Ｒ１とＲ４が一緒になって、３−メチル−４−クロロ、
３，５−ジクロロ、３，５−ジフルオロ、３，５−ジメ
チルまたは３−メチル−４−フルオロを意味する。 Ｒ５の好ましい例としては、１級または２級のＣＩ−６
アルキルとＣｆｆ−６シクロアルキルが挙げられる。 Ｘの好ましい例としては、一般式（Ｉ）〜（Ｉ［［）の
説明と同意味である。 次に、各置換基のより好ましい例を挙げる。 Ｒ１のより好ましい例として、水素原子、ＣＩ−Ｉ＋デ
アルル、Ｃ１−、アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル
、Ｃ２−６アルケニル、αもしくはβ−ナフチル、２．
３もしくは４−ピリジル、２もしくは３−チエニル、２
もしくは３−フリル、 Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルと、 Ｃ１
−、アルコキシ、ナフチルと１ケおよびＣＩ−ＩＩデア
ルルの０．１もしくは２ケによって置換されたＣ１−３
アルキルがある。 Ｒ２のより好ましい例としては、ピラゾロピリジン環の
１位または２位の窒素原子と結合していて、Ｃ０−８ア
ルキル、１ないし３ケの弗素原子によって置換されたＣ
１−１アルキル、Ｃ３−、シクロアルキル、αもしくは
β−ナフチル、２，３もしくは４−ピリジル から選ばれた１ケおよびＣ１−８アルキルのＯｌｌもし
くは２ケによって置換されたｃ、−３アルキルが挙げら
れる。 Ｒ３及びＲ４のより好ましい例を下に示した。 Ｒ４は水素を意味し、Ｒ３が水素、４−メチル、４−ク
ロロまたは４−フルオロを意味するか：Ｒ３、Ｒ’が一
緒になって、３，５−ジメチルまたは３−メチル−４−
フルオロを意味する。 χのより好ましい例としては、Ｃ０２Ｒ”°（Ｒ２０は
水素、Ｃ１−、アルキル、ＮＨＲ２１Ｒ２２Ｒ１３（Ｒ
２１，Ｒ２２、Ｒ２ｆｆは水素またはＣ１−４アルキル
を意味する。））が挙げられる。 次に、各置換基のよりよい好ましい例を挙げる。 Ｒ１のよりより好ましい例としては、水素、ＣＩ−ＩＩ
デアルル、Ｃ３−、シクロアルキル、Ｃ２−ｂアルケニ
ルと Ｒ２のよりより好ましい例としては、ピラゾロピリジン
環の１位の窒素原子と結合している場合は、Ｃ１−８ア
ルキル、１ないし３ケの弗素原子によって置換されたＣ
１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、αもしくは
β−ナフチル、２，３もしくは４−ピリジル、 Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルから選ばれ
た１ケおよびＣ１−、アルキルの０．１もしくは２ケに
よって置換されたＣ３−３アルキルが挙げられる。 Ｒ２のよりより好ましい例としては、ピラゾロピリジン
環の２位の窒素原子と結合している場合は、αもしくは
β−ナフチル Ｒ３とＲ４のよりより好ましい例を下記した。 Ｒ４は水素を意味し、Ｒ３は水素、４−クロロまたは４
−フルオロを意味するか； Ｒ４とＲ３が一緒になって、３−メチル−４＝フルオロ
を意味する。 Ｒ５のよりより好ましい例としては、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピルとシクロプロピルが挙げられる。 Ｘのよりより好ましい例としては、ＣＯ□Ｒｚｏ（Ｒｚ
。 は水素または０１−８アルキルを意味する。）が挙げら
れる。 次に、各置換基の最も好ましい例を挙げる。 Ｒ１の最も好ましい例としては、水素、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シ
クロヘキシル、フェニル、２゜３もしくは４−フルオロ
フェニル、２，３もしくは４−クロロフェニル、２．３
もしくは４−フロモフェニル、２，３もしくは４−トリ
ル、２，３もしくは４−メトキシフェニル、２．３もし
くは４トリフルオロメチルフエニル、２．３もしくは４
−クロロメチルフェニル、３もしくは４−エトキシフェ
ニル、４−（２−メチルブチル）フェニル、４−ｎ−へ
ブチルフェニル、４−ｎ−オクチルフェニル、４−ｎ−
ペンチルフェニル、４−ｎ−へキシルフェニル、４−ｎ
−プロピルフェニル、４− ｎ −７’チルフェニル、
４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｎ−７’トキシフエニル
、４−ｎ−ペンチルオキシフェニル、４−ｎ−へキシル
オキシフェニル、４−ｎ−へブチルオキシフェニル、４
−ｎオクチルオキシフェニル、４−フェノキシフェニル
、４−ビフェニル、４−トリクロロメトキシフェニル、
２．４−ジフルオロフェニル、２．６＝ジフルオロフエ
ニル、２，３−ジフルオロフェニル、３．５−ジフルオ
ロフェニル、２．５−ジフルオロフェニル、３．４−ジ
フルオロフェニル、２．４−ジクロロフェニル、２．６
−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，
５−ジクロロフェニル、３．５−’；’）ロロフェニル
、３゜４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニ
ル、２，５−ジメチルフェニル、２．６−ジメチルフェ
ニル、３，４−ジメチルフェニル、２．５−ジメトキシ
フェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２．４−ジメ
トキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５
−ジメトキシフェニル、３．５−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル、３．４−メチレンジオキシフェニル、
２，４．６トリメチルフエニル、３，４．５−１リメト
キシフエニルと２．４．６−１−リイソプロビルフェニ
ルが挙げられる。 Ｒｔの最も好ましい例としては、ピラゾロピリジン環の
１位の窒素原子に結合する基であって、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、２，２．２−）リフ
ルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、シクロヘキシル
、ベンジル、２−クロロベンジル、２−ヒドロキシベン
ジル、３−トリフルオロメチルベンジル、２−フェニル
エチル、フェニル、２，３もしくは４−クロロフェニル
、２．３もしくは４−ブロモフェニル、２゜３もしくは
４−フルオロフェニル、２．３もしくは４−トリル、２
，３もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、３もし
くは４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、
４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、
４−トリフルオロメトキシフェニル、２．３−ジクロロ
フェニル、２．４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロ
ロフェニル、２．６−ジクロロフェニル、３゜４−ジク
ロロフェニル、３．５−ジクロロフェニル、２．４．６
−）ジクロロフェニル、２，３゜４−トリクロロフェニ
ル、２．４−ジフルオロフェニル、３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル、３−クロロ−４−トリル、
３−クロロ−６−トリル、４−クロロ−２−トリル、２
−クロロ−６−トリル、２−クロロ−６−フルオロフェ
ニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フロモー３−
クロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル
フェニル、３−フルオロ−６トリル、α−ナフチル、２
−ピリジル、３−メチル−５−トリフルオロメチル−２
−ピリジル、４−ピリジルと２，６−ジクロロ−４−ピ
リジルが挙げられる。 Ｒ３とＲ４の最も好ましい組合せの例としては、Ｒ３と
Ｒ４が一緒になって、４−クロロまたは４フルオロを意
味する場合が挙げられる。 Ｒ５の最も好ましい例としては、ｉ−プロピルとシクロ
プロピルが挙げられる。 （以下、余白） 一般式（１）の４，５−ジヒドロ（３，４−ｂ）ピリジ
ン誘導体及び一般式〔■〕の４，７−ジヒドロＣ３，４
−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記の反応式によって合成さ
れる。 （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｘは前記に同
じ。）更に、一般式（１）の４．５−ジヒドロピラゾロ
（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は一般式（ｎ）
の４．７−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリジン誘
導体は下記反応式により抗高脂血症剤の一種であるピラ
ゾロピリジン系メバロノラクトン類の中間体として有用
である一般式（Ｉ［［）のピラゾロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン誘導体に誘導される。 Ｒ′ （ＩＶ） （以下、余白） （Ｉ） （ＩＩ） Ｒ′ （ＩＩＩ） 更に、−形式（１）の４，５−ジヒドロピラゾロ（３，
４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は−形式（Ｉｆ）の４
，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ）ピリジン誘導体
は単離する事なく酸化芳香族化を行い、−形式（ＩＩＩ
）のピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体を得る事も
できる。 本発明の反応条件について更に詳しく説明する。 工程Ａはアミノピラゾール誘導体（ＩＶ）とアリリデン
ケトエステル（Ｖ）とのハンシュ閉環反応により一般式
（１）の４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ）ピリ
ジン誘導体及び−形式（ＩＩ）の４，７−ジヒドロピラ
ゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体を製造する工程であ
る。 反応溶媒は反応過程を妨げない有機溶媒が望ましく、そ
の様な溶媒の代表的な例は、Ｃ０〜Ｃ４アルカノール類
、グリコール及びそのエーテル類、脂肪族及び芳香族炭
化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、有機酸
類ジメチルホルムアミド、ジメチルアセドアくド、ジメ
チルスルフオキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメ
チル尿素、スルフオラン、ヘキサメチルフォスフォリツ
クトリアミド（ＨＭＰＡ）等が挙げられる。 好適な溶媒の例としては、Ｃ５〜Ｃ４アルカノール類で
はｔ−ブタノール等、グリコール及びそのエーテル類と
してはエチレングリコール、エチレングリコールのモノ
メチルエーテル等、芳香族炭化水素類ではベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クメン、メシチレン等、ハロゲン化
炭化水素類ではクロロホルム、塩化エチレン等、ニトリ
ル類ではアセトニトリル等、有機酸類としては酢酸等更
に、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルフオキシドが挙げられ、これらの溶媒は基質
のアミノピラゾール誘導体（ＩＶ）に対して０．５倍か
ら２０倍量、好ましくは０．５倍から５倍量使用する。 反応温度は一般にＯ″Ｃから用いた反応溶媒の還流温度
であり、好ましくは５０°Ｃから１５０ ’Ｃである。 更に、必要により上記有機溶媒中において、アミノピラ
ゾール誘導体（ＩＶ）を、下式で表されるベンズアルデ
ヒド誘導体 及び、アセト酢酸誘導体Ｘ −ＣＨｚＣＯＲ’ （Ｘ
及びＲ５は前記に同し〕を凡そ等モル反応させることに
よっても製造することができる。 使用する溶媒を選択することによって目的とする一般式
（Ｉ）の４，５−ジヒドロピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピリ
ジン誘導体及び−形式（［）の４゜７−ジヒドロピラゾ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体の生成比を変えること
ができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルフオキシド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、スルフオラン等の溶媒を用いた時、−形式（Ｉ）
の４．５〜ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘
導体を優位に台底することができる。 得られる一般式（Ｉ）の４，５−ジヒドロピラゾロ（３
，４−ｂ）ピリジン誘導体及び一般式％式％） ピリジン誘導体はヘキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、ベンゼン等の有機溶媒による抽出、生
成物の溶解性の低い溶媒、例えば水、塩化ナトリウム水
溶液、塩化アンモニウム水溶液、塩酸水等での沈澱、ク
ロマトグラフィー、再結晶などの操作により、単離精製
ができるが、場合によっては系外へ取り出す事なく次の
酸化芳香族化工程に付す事もできる。 工程Ｂは一般式（１）の４，５−ジヒドロピラゾロ（３
，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は−形式（ｎ）の４
，７−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリジン誘導体
を酸化芳香族化し、−形式（Ｉ［［）のピラゾロ（３，
４−ｂ）ピリジン誘導体を得る工程である。 １）イオウを用いた酸化法 反応溶媒は酸化反応を妨げない有機溶媒が望ましく、そ
の様な溶媒の代表的な例は、脂肪族及び芳香族炭化水素
類、エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルフオキシド、ピロリドン、テト
ラメチル尿素、スルフオラン等が挙げられる。 好適な溶媒の例としては、脂肪族炭化水素類ではｎ−オ
クタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン等、芳香族炭化水素類
ではベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレ
ン等、エーテル類では、ジオキサン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル等、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルフオキシド等が挙げら
れ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。これらの溶
媒は、基質である一般式（Ｉ）の４．５−ジヒドロピラ
ゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は一般式（
Ｉ）の４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ）ピリジ
ン誘導体に対し０．５〜２０倍、好ましくは０．５〜５
倍使用する。この反応はイオウと共に無溶媒で溶融状態
でも行えるが、好ましくは上記溶媒中固体イオウを溶解
させて用いる。 反応温度は一般に５０°Ｃから２００°Ｃで行なわれる
が、好ましくは８０″Ｃから１５０ ’Ｃで行われる。 反応時間は反応条件に依存して明らかにかなり変化しう
るが、一般に１５分間ないし５〜１０時間で完結する。 使用するイオウは一般式（Ｉ）の４，５−ジヒドロピラ
ゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は一般式（
ｎ）の４，７−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジ
ン誘導体に対し０．５〜５当量、好ましくは０．５〜１
．５当量で行なわれ、適宜追加も可能である。 ２）酸素含有ガス酸化法 反応に用いる溶媒はｌ）で挙げたものの他にＣ１〜Ｃ４
アルカノール類、グリコール類、ニトリル類も用いられ
、この様な溶媒の代表的な例はＣ１〜Ｃ４アルカノール
類としてはメタノール、エタノール、イソプロパツール
、ｎ−プロパツール、ｔ−ブチルアルコール、グリコー
ル類としてはエチレングリコール、プロピレングリコー
ル等、ニトリル類としてはアセトニトリル等が挙げられ
、これらの溶媒は基質である一般式（１）の４，５−ジ
ヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又
は一般式（ｎ）の４，７−ジヒドロピラゾロ［：３．４
−ｂｌピリジン誘導体に対して０゜５倍から２０倍量、
好ましくは５倍から１０倍量使用する。 反応温度は、一般に室温から２００°Ｃで行なわれ、好
ましくは５０℃〜１５０℃で、酸素含有ガスとしては、
空気、酸素等があげられる。酸素含有ガスは反応系に特
に吹き込む必要はないが、吹き込むと反応が促進される
。 この反応は一般に攪拌速度０〜２００Ｏｒｐｍで行われ
るが、好ましくは３０ｒｐｍから１１００Ｏｒｐで行う
。 更に、適当な塩基触媒を添加すれば、反応を促進する事
ができ、この様な塩基としては、水酸化アルカリ類、ア
ルコキサイド類、アルカリ炭酸塩類、有機酸塩類、有機
アミン類等が挙げられる。 好ましい塩基の例としては水酸化アルカリ類としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、アルコキサイド類
としてはナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサ
イド等、アルカリ炭酸塩類としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等、有機酸塩類とし
てはギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、有機アミン類と
してはトリエチルアミン、テトラメチレンジアミン、ト
リトンＢ等が挙げられる。 Ａ工程（ハンシュ閉環）とＢ工程ＣＭ化芳香族化）を連
続して行う際はＡ工程が完了したことを確認した後、こ
れらの塩基を加えるのが好ましい。 これらの塩基は一般式（１）の４．５−ジヒドロピラゾ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は一般式（Ｉ
［）の４，７−ジヒドロピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピリジ
ン誘導体に対して工ないし２０モル％添加して行なわれ
、好ましくは５〜１０モル％が良い。 反応時間は反応条件に依存して変化しうるが、一般に数
十分ないし１０時間で完結する。 この様にして得られた一般式（ＩＩ［）のピラゾロ（３
，４−ｂ）ピリジンの単離法は、有機溶媒（例えば、ヘ
キサン、酢酸エチル、クロロホルム等）で抽出した後、
水洗浄、乾燥、溶媒留去の様に行なわれる。この操作だ
けで純度９５％以上の目的物を得ることができる、また
必要に応じ再結晶等により更に、精製する事もできる。 又、用いる反応溶媒と塩基の種類を選択することにより
、工程Ａで得られる一般式（１）の４゜５−ジヒドロピ
ラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は一般式
（Ｉｔ）の４，７−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ〕ピ
リジン誘導体を単離する事なく工程Ｂの酸化芳香族化を
行う事も可能である。 （以下、余白） 〔実施例１〕 ４．５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−４−（４゛−フ
ルオロフェニル）−６−（１’−メチルエチル）ピラゾ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸エチルエス
テル（化合物■−１）及び４，７−シヒドロー１．３−
ジメチル−４−（４’−フルオロフェニル）−６（１゛
−メチルエチル）ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−５
−カルボン酸エチルエステル（化合物■−１）の製造 ５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（化合物ＩＶ
−１） ４４．４ｇ （０，４モル）と２−（（４’フ
ルオロフエニル）メチレンツー４−メチル−３−オキソ
ペンタン酸エチルエステル（化合物ｖ−１） １１０．
８８ｇ （０，４２モル）をモレキュラーシーブで脱水
したｔｅｒ ｔ−ブチルアルコール２００Ｉｄに加熱溶
解した。９０℃にて１０時間加熱攪拌し、原料の消失を
薄層クロマトグラフィーで確認後、溶媒を減圧留去した
。 得られた粘稠オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー処理した。溶離液をベンゼンとした時、化合物（１
−１）が微黄色オイル（収量９０゜０ｇ、収率６３．０
％）として得られた。 更に溶離液を酢酸エチルに代えたところ化合物（ｎ−１
）が微黄色オイルとして得られた。化合物（ＩＩ−１）
は室温下放置で結晶化した。これをｎ−ヘキサンで洗浄
し無色粉末の化合物（ｎ−１）を得た。（収量１９．３
７ ｇ、収率１３．６％）ＣＮＭＲ（ＣＤＣ４２３中５
００ＭＨ２） δｐｐｍ ：１２．０ （（１，Ａ
ｒＭｅ） 、１４．０（ｑ、−ＣＯ□ＣＨ２ＣＨ３）
、１ Ｂ、８．１９．５ （（ＩＸ２．−ＣＨ（Ｃｔ
ｈ）ｚ ”） 、３３．９ （ｑ、ＮＭｅ） 、
３７．６ （ｄ、 ｒｉｎｇ ＣＨ）、３７、８
（ｄ 、−ＣＨ（ＣＨ３） Ｚ） 、５３．３
（ｄ、 ｒｉｎｇ ＣＨ）、６１．７（ｔ、−Ｃｏ□
ＣＨ２ＣＨ２）化合物（Ｉ−１）の分析値 ＭＳ（ｍ／ｅ、ＦＡＢ）： ３５７（Ｍ”″）、２８４
．２４２ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｊ中５００ＭＨｚ）
δｐｐｍ ：０．８２ （ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
１、１０ （ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１９ （
ｔ、 ３Ｂ、 Ｊ−７Ｈｚ）、１．２０ （ｓ、 ３
Ｈ）、２．６４（７重線、 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．
４６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．８９ （ｓ、
３Ｈ）、４．１２ （ｑ、 ２ＨＪ＝７Ｈｚ）、４．
５１ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９〜７．０
（ｍ、 ４Ｈ） 化合物（ＩＩ−１）の分析値 融点１１４−１１８℃ ＭＳ（ｍ／ｅ、ＦＡＢ）： ３５７（Ｍ”）２６２ＰＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ中５００ＭＨ２） δｐｐＩＩｌ
：１．１２ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、１．２８
（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、１．２０ （ｄ、 ３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８８ （ｓ、 ３Ｈ）、３．６４
（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．９９ （ｑ、 ２１． Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１６
（７重線、 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０７ （ｓ、
ＩＨ）、 ６、０８ （ｂｒｓ 、１Ｂ、ｅｘｃｈａｎｇｅａｂ
ｌｅ） 、６．９〜７．３ （ｍ、 ４Ｈ） ＣＮＭＲ（ＣＤＣｆ ｓ中５００ＭＨ２） δ ｐｐ
ｍ：１２、１ （ｑ、 ＡｒＭｅ） 、１４、１
（ｑ、−０ＣＨｚＣＨ３）、２０．２．２１．０
（ｑｘ２．−ｃｌ （Ｃ１（３）２ ） 、２８．
４ （ｄ、−ＣＨ（ＣＨａ）ｚ）、３４．１ （ｑ
、ＮＭｅ） 、３９．４ （ｄ、 ｒｉｎｇ Ｃ
Ｈ）５９、７ （ｔ 、−０ＣＨｚＣＨｉ）実施例１
と同様の方法により化合物（Ｉ−２）〜化合物（Ｉ−１
９）及び化合物（ＩＩ−２）〜化合物（ｎ−１９）を台
底した。得られた化合物の物性値を表１に示した。更に
、（Ｉ−２）〜（■−１９）の化合物を台底する際、得
られた反応生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
又は高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、い
ずれの場合もごく少量の対応する４、７−ジヒドロ体（
Ｉｆ−２）〜（ＩＩ−１９）を含むことが確認された。 単離された４、５−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ〕ピ
リジン−５−イルカルボキシレートの核磁気共鳴スペク
トル ・化合物（Ｉ−３）のＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３） δ
ｐｐｍ ：０．７〜１．４ （ｔ、ｄ、９Ｈ）、２．６
（７重線、ＩＨ）３．４５．４．７３ （ｓ、ｓ、Ｉ
ＨＸ２） 。 ３、９３ （ｓ、 ３Ｈ）、 ４．０５ （ｑ、２Ｈ）
。 ６．８〜７．５ （＋＋＋、９８） ・化合物（１−１３）のＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）
δｐｐｍ ：０、７〜１．２ （ｍ、 ４Ｈ）。 １．５〜２．１ （ｍ、 ＩＨ）。 ３．６０ （ｓ、 ３Ｈ）。 ３．８０，４．７０（ｂｒｏａｄｓ、ＩＨＸ２）。 ３．９０ （ｓ、 ３Ｈ）、６．７〜７．５ （ｍ、
９Ｈ）・化合物（Ｉ−１４）のＰＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δｐｐｍ ：０．６〜１．４ （ｍ、 ４Ｈ）、１
．６０ （ｓ、９Ｈ）。 １．５〜２．１ （ｍ、 ＩＨ）、 １．８５ （ｓ、
３Ｈ）。 ３．３５，４．３５ （ｄ、ｄ、ＩＨＸ２．Ｊ＝４Ｈｚ
）３．５５ （ｓ、 ３Ｈ）。 ６、７〜７．３ （ｍ、 ４Ｈ） ・化合物（ｒ−１５）のＰＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）
δｐｐｍ：０．５〜１．２ （ｍ、 ８８）、１．
５〜２．１ （ｍ、 ２Ｈ）１．６０ （ｓ、
９Ｈ）。 ３．３５．４．４０ （ｄ、 ｄ、 １）ＩＸ２
． Ｊ＝３Ｈ２）。 ３．６０ （ｓ、 ３Ｈ）、６．８〜７．１ （ｍ
、 ４Ｈ）・化合物（１−１７）のＰＮＭＲ（ＣＤＣｆ
３） δｐｐｍ：０．７．１．０ （ｄ、 ｄ
、 ３ＨＸ２． Ｊ＝７Ｈ２）。 Ｌ １０ （ｔ 、 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ）２．６
５（７重線、 １）１） 。 ３．５５，４．９０ （ｓ、ｓ、ＩＨＸ２）。 ４．０５ （（１，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ，）。 ６．７〜８．３ （ｍ、 １４Ｈ）・化合物（１−
１８）のＰＮ）’ｊＲ（ＣＤＣｆ ｆｆ） δｐｐｍ
＋：０、７〜１．５ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．５〜２
．１ （ｍ、 １１）。 １、７ （ｓ、９Ｈ）、 ３．４３ （ｓ、ＩＨ）
、 ３．５５ （ｓ、３Ｂ）。 ４．６５ （ｓ 、 ＩＨ）、 ６．７〜７
．５ （ｍ、９Ｈ）（以下、余白） 〔実施例２〕 エチル１，３−ジメチル−４−（４”−フルオロフェニ
ル）−６−（１’−メチルエチル）ピラゾロ［３，４−
ｂ）ピリジン−５−カルボキシレート（化合物１１１−
１）の製造（実施例２−１） 単離された４、５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−４−
（４’−フルオロフェニル）−６−（１′−メチルエチ
ル）ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステル（化合物１−１）の酸化 （Ａ法）イオウ酸化 化合物（１−１）３．０ｇと４オ’）２７０ｍｇをジメ
チルホルムアミド１５ｄ中１２０ ”Ｃで２．５時間加
熱撹拌し、室温まで冷却後、減圧吸引により残存硫化水
素を除いた。この反応液に１規定塩酸水溶液１５１１１
を加え、１−ヘキサン１５Ｍ１で２回抽出を行ない、更
にこの抽出物を１規定塩酸水溶液３０１１１、続いて水
３ｏ−で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去すると微黄色の結晶化合物１，３−ジメチ
ル−４−（４°−フルオロフェニル）−６−（１’−メ
チルエチル）ピラゾロ［３，４−ｂ）ピリジン−５−カ
ルボン酸エチルエステル（Ｉ［［−１）が２．９２ｇ（
収率９８．０％、融点６０〜６４°Ｃ）得られた。 （Ｂ法）酸素含有ガスを用いた自動酸化化合物（Ｉ−１
）１．０ｇをモレキュラーシーブで脱水したジメチルホ
ルムアミド５１１１１．に溶解した。 これに乾燥した炭酸カリウム１９■（化合物Ｉ−１に対
して５モル％）を加えて、空気を吹き込みなから１２０
°Ｃで３時間加熱攪拌した。以下、実施例２−１（Ａ法
）と同様の操作を行い、目的とする化合物（Ｉｎ−１）
を０．９１ｇ（収率９２．０％）得た。 （実施例２−２） 単離された（４，７−シヒドロー１．３−ジメチル−４
−（４’−フルオロフェニル）−６−（１゛−メチルエ
チル）ピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステル（化合物■−１）の酸化 化合物（ＩＩ−１）５００■とイオウ３６■（化合物ｎ
−１に対して０．８倍モル）をジメチルホルムアミド３
ｄに溶解し１２０°Ｃで３時間加熱攪拌した。以下、実
施例２−１と同様の操作を行い、目的とする化合物（Ｉ
ＩＩ−１）を４７０■（収率９５％）得た。 （実施例２−３） 連続化法（イオウ酸化） ５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（化合物ＩＶ
−１）３．０ｇと２− （４’−フルオロフェニル）メ
チレン−４−メチル−３−オキソペンクン酸エチルエス
テル（化合物Ｖ−１）７．１３ｇをジメチルホルムアミ
ド１５ｄに溶解した。１２０℃で６時間加熱攪拌後、こ
の反応混合物にイオウ８６６１１ｇを加え引き続き同温
度で２時間加熱攪拌を行なった。室温まで冷却後減圧吸
引により残存硫化水素を除き、ｌ規定塩酸水溶液３０ｊ
ｌ！ｌ！を加え、ｎ−へキサン３０ｍで２回抽出を行な
った。続いてこの抽出物を１規定塩酸水溶液３０ｄ、水
３０ｄで洗浄し、無水硫酸ナトリウムと活性炭を加え、
乾燥脱色後、溶媒を減圧留去し微黄色の結晶の化合物（
ＩＩＩ−１）を８．８４ ｇ得た。 （収率、化合物ＩＶ−１、Ｖ−１基準で９２．２％）（
実施例２−４） 連続化法（自動酸化） ５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（化合物ＩＶ
−１）３．０ｇと２−（４“−フルオロフェニル）メチ
レン−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステ
ル（化合物Ｖ−１）７．１３ｇの混合物をジメチルホル
ムアミド１５ｄ中１２０°Ｃで３時間加熱攪拌後、この
反応液に同温度で空気を４時間通じた。 更に、６０″Ｃで２時間同操作を行なった後、ナトリウ
ムエトキサイド９６、５ ｔａｇを加えて１００℃で３
時間、更にナトリウムエトキサイド９６、５ ｍｇを加
え１００°Ｃで６時間空気を通じた。以下実施例２−３
に準じて後処理を行ない微黄色結晶の化合物（ｍ−１）
７．２５ｇを得た。（収率、化合物ＩＶ−１、Ｖ−１基
準で７５．６％） （実施例２−５） 連続化法（自動酸化） 化合物（ＩＶ−１）３．０ｇと化合物（Ｖ−１）７゜１
３ｇの混合物をジメチルホルムアミド１５ｄ中１２０℃
で４時間加熱攪拌後、引き続きナトリウムエトキサイド
１９３ｍｇを加え１００″Ｃで６時間空気を通じた。以
下実施例２−３に準じて後処理を行ない微黄色結晶の化
合物（Ｉ［ｌ−１）８．２１ｇを得た。 （収率、化合物ＩＶ−１．Ｖ−１基準で８５．７％）（
実施例２−６） 中間体Ｉ−１およびＩ［−１の混合物の酸化５−アミノ
−１，３−ジメチルピラゾール（化合物ＰＪ−１）３．
０ｇと２− （４’−フルオロフェニル）メチレン−４
−メチル−３−オキソペンクン酸エチルエステル（化合
物Ｖ−１）７．１３ｇをモレキュラーシーブで脱水した
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール３０１１１に溶解した。９
０ ’Ｃで８時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し粘
稠なオイルを得た。 このオイルを薄層クロマトグラフィーで分析したところ
、化合物Ｉ−１、および化合物１１−１が約５：１で生
成していた。これらジヒドロ体の混合物をジメチルホル
ムアミド１５ｍに溶解し１２０°Ｃで６時間加熱攪拌後
、実施例２−３と同様の操作を行い、目的とする化合物
■−１を７．９６ ｇ得た。収率８３．０％ 〔実施例３〕 メチル ６−シクロブロピルー４−（４゜フルオロフェ
ニル）−１，３−ジメチルピラゾロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン−５−イルカルボキシレート（化合物■−２）の製
造 ５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（化合物ＩＶ
−１）５．０ｇと３−シクロプロピル−２−（４’−フ
ルオロフェニル）メチレン−３−オキソプロピオン酸メ
チルエステル（化合物Ｖ−２）１１．２ｇをジメチルホ
ルムアミド２５ｄに溶解した。１２０″Ｃで５時間加熱
攪拌した後、この反応混合物にイオウ１．４４ｇを加え
引続き同温度で４時間加熱攪拌した。実施例２−１と同
様な操作を行い、目的とする化合物ｍ−２を１３．９
ｇ得た。 収率 ９１．０％ 融点 １２１−１２３°Ｃ〔実施例
４〕 エチル １−ｔ−ブチル−６−シクロブロビルー４−
（４’−フルオロフェニル）−３メチルピラゾロ（３，
４−ｂ）ピリジン−５−イルカルボキシレート（化合物
■−３）の製造 （実施例４−１） 連続化法（イオウ酸化） ５−アミノ−１−ｔ−ブチル−３−メチルピラゾール（
化合物ＩＶ−２）３５．０ｇと３−シクロプロピル−２
−（４’−フルオロフェニル）メチレン−３−オキソプ
ロピオン酸エチルエステル（化合物Ｖ−３）５２．０７
ｇをモレキュラーシーブ脱水ジメチルホルムアミド１７
５ｄに溶解した。１２０°Ｃで３時間加熱撹拌した後、
イオウ６、３６ ｇを加え、更に、同温度で４時間加熱
した。室温まで冷却後、１規定塩酸水溶液２００ｄを加
えｎ−ヘキサン１８０Ｍ１で２回抽出した。更に、この
抽出液を１規定塩酸水溶液２００ｍ、次いで飽和食塩水
２００−で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して、はぼ純粋な目的化合物ｍ−３の白色結晶
を得た。 収量 ６５．２ ｇ 収率 ８２．９％（化合物Ｖ−
３基準） （実施例４−２） 連続化法（自動酸化） ５−アミノ−１−ｔ−ブチル−３−メチルピラゾール（
化合物ＩＶ−２）１７．４ｇと３−シクロプロピル−２
−（４’−フルオロフェニル）メチレン−３−オキソプ
ロピオン酸エチルエステル（化合物Ｖ−３）２５．８ｇ
をモレーキュラーシーブ脱水ジメチルホルムアミド９０
戚に溶解した。１２０°Ｃで５時間加熱攪拌し、−旦１
００℃まで冷却後、無水炭酸カリウム６８２■を加え、
３時間同温度で空気を吹き込みながら加熱攪拌した。室
温まで冷却後、ｌ規定塩酸水溶液１２０１１１を加え、
ｎ−ヘキサン１００ｉｄ！で２回抽出した。更に、この
抽出液を１規定塩酸水溶液１２０ｄ、水１２０ｄで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた粗結晶をｎ−へキサン３０ｙｄから再結晶し、は
ぼ純粋な目的化合物Ｉ［Ｉ−３の白色結晶を得た。 収量 ２７、７ ｇ 収率 ７１．２％（化合物Ｖ−
３基準）
ル、Ｃ５−。 アルコキシ、Ｃ３−ｆｆシクロアルキル、Ｃ２−、アル
ケニル、αもしくはβ−ナフチル、２，３もしくは４−
ピリジル、２もしくは３−チエニル、２もしくは３−フ
リル、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｒ６，Ｈ？、Ｒ１
＋はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−ア
ルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、−５Ｒ９Ｒ１ｏ（Ｒ９，ＲｌＯはそれぞれ独立
にＣ１−２アルキルである。）、クロロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノ
キシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリル
オキシ、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ、ヒドロ
キシメチルまたは−０（ＣＨｚ）ｈＯＲ”（Ｒ”は水素
またはＣｌ−５アルキルを意味し、ｋは１，２または３
を意味する。）を意味し； Ｒ８が水素の時、お互いにオルソ位にある場合のＲ＆、
Ｒ？が一緒になって一〇Ｃ（ＲＩす （Ｒ”）０−（
Ｒ”、Ｒ”は独立に水素またはＣ３−３アルキルを意味
する。）を意味することもあり； Ｒ？、 ＲＩが共に水素の時、Ｒ６は （ＲＩ４は水素、Ｃ８−、アルキル、Ｃ１−３アルコキ
シ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオ
ロである。）を意味する。）、フェニルｓがＣ１−４ア
ルキル、Ｃ１−１アルコキシ、弗素、塩素もしくは臭素
によって置換されていてもよいフェニル−Ｃ２−’Ｊア
ルケニルを意味するか、またはＣ１−３アルコキシ、ナ
フチルもしくは １ケおよびＣＩ−Ｉ＋デアルルのＯｌｌもしくは２ケに
よって置換されたＣ１−３アルキルを意味し；Ｒ２は、
ピラゾロピリジン環の１位または２位の窒素原子と結合
しており、このＲ２は水素、Ｃ５−８アルキル、工ない
し３ケの弗素原子によって置換されたＣ１−１アルキル
、Ｃ８−、シクロアルキル、αもしくはβ−ナフチル、
２，３もしくは４−ピリジル、２もしくは３−チエニル
、２もしくは３−フリルまたは またはＣ３−、アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルから
選ばれた１ケおよび（：１−１１アルキルのＯｌｌもし
くは２ケによって置換されたＣ１ｉアルキルを意味し； Ｒ″およびＲ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ３−８アルキ
ル、Ｃ３−、シクロアルキル、Ｃ０−、アルコキシ、ｎ
ブトキシ、ｉ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、１１７１
５ＲＩ６Ｎ４ Ｒｌｓ、Ｒ１＆はそれぞれ独立に水素ま
たはＣ１−４アルキルを意味する。）、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フエノキシ、ベン
ジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジ
フェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル
または一〇（ＣＨ２）ＬＯＲ１７（Ｒ”は水素またはＣ
Ｉ−Ｘアルキルを意味し、１は１．２または３を意味す
る。）を意味するか；お互いにオルソ位にある場合のＲ
３とＲ４が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ま
たはメチレンジオキシを意味することがあり； Ｒ’ハ水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１１アル
コキシ、１１７１１１）７１９Ｎ−（Ｒ１１１，）７１
９はそれぞれ独立に水素またはＣ３−３アルキルを意味
する。） 、ＣＩ−Ｘアルキル、Ｃ２−ｂアルケニル、
Ｃ３−？シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、
トリフルオロメチルまたＸは、ＣＯ□Ｒ２０（Ｒ１０は
水素、ＣＩ−Ｘアルキル、ＮＩＩＲ”ＲＺＪｔ４ （Ｒ
ｇ！ 、Ｒ２３、Ｒ２４は水素またはＣ１−４アルキル
を意味する。）、ナトリウム、カリウムまたは１／２カ
ルシウムを意味する。）； ｃｏＮＲＺｓｐＺ＆（Ｒ２ｓ 、Ｒ２６はそれぞれ独立
に水素またはＣ１−４アルキルを意味する。）；ニトリ
ルを意味する。】から選ばれるジヒドロピラゾロ［３，
４−ｂ）ピリジン誘導体を酸素含有ガスもしくはイオウ
を用いて酸化芳香族化することを特徴とする一般式（Ｉ
［［） アルキルのＯｌｌもしくは２ケによって置換されたＣ１
−３アルキルを意味する。 Ｒ’ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’およびＸは上述
のものと同じ）で表されるピラゾロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン誘導体の製造方法、ならびに一般式（Ｉ）で表され
る４、５−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘
導体に関するものである。 一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の置換基の例を挙げて更に具
体的に説明する。 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１，
Ｈ２Ｏ等（７）Ｃ，−。 アルキルの具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、５
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが挙げらる。 Ｈｌ、ＲＩＳ、ＲＩ６、Ｒ２＋、 Ｒ２２，Ｒ２３、Ｒ
２４、Ｒ２Ｓ等のＣ１−４アルキルの具体的な例として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−７’チル、ｉ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、およびｔ−
ブチル、が挙げられる。 Ｒ９、ＲＩＯ，Ｒ１重、 Ｒ１２、Ｒ１ゴ、 ｐ＋７、
ＲＩ８、 ＲＩ９等のＣ１−３アルキルの具体的な例
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プ
ロピルが挙げられる。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５等のＣ３−、シクロアル
キルの具体的な例としては、シクロプロピル、ｌ−メチ
ルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチル
シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。 Ｒ６，Ｒ？、Ｒ１′等のＣＩ−Ｉ＋アルコキシの具体的
な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−
へキシルオキシ、ｎ−へブチルオキシおよびｎ−オクチ
ルオキシが挙げられる。 Ｒ１のＣ１−６アルコキシの具体的な例としては、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキ
シルオキシが挙げられる。 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４等のＣ１−１アルコキシの具
体的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｉ−プロポキシ、が挙げられる。 Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のＣ１−３アルキルチオの具体的な例
としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ
およびｉ−プロピルチオが挙げられる。 Ｒ′、Ｒ５等のＣ２−６アルケニルの具体的な例として
は、ビニル、１−メチルビニル、■−プロペニル、アリ
ル（ａｌｌｙｌ）、１−メチル−１−プロペニル、１−
メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル
、２−ブテニル、 １−エチルビニル、１．２−ジメチ
ル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニ
ル、ｌ−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プ
ロペニル、１−メチル１−ブテニル、１−メチル−２−
ブテニル、２メチル−１−ブテニル、１−ｉ−プロピル
ビニル、ｌ−メチル−１−ペンテニルが挙げられる。 Ｒ５のＣ３−、シクロアルケニルの具体的な例としては
、■−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−
シクロペンテニル、１−シクロへキセニル、２−シクロ
ヘキセニル、３−シクロヘキセニルが挙げられる。 次に、本発明化合物の好ましい乃至最も好ましい各置換
基の例について説明する。 各置換基の好ましい例に就いて説明する。 Ｒ１とＲ２の好ましい例は一般式（１）〜（Ｉ［Ｉ）の
説明と同意味である。 Ｒ３とＲ４との好ましい例は、下記のように説明される
。 Ｒ４は水素を意味し、Ｒ３は水素、３−フルオロ、３−
クロロ、３−メチル、４−メチル、４−クロロまたは４
−フルオロを意味するか； Ｒ１とＲ４が一緒になって、３−メチル−４−クロロ、
３，５−ジクロロ、３，５−ジフルオロ、３，５−ジメ
チルまたは３−メチル−４−フルオロを意味する。 Ｒ５の好ましい例としては、１級または２級のＣＩ−６
アルキルとＣｆｆ−６シクロアルキルが挙げられる。 Ｘの好ましい例としては、一般式（Ｉ）〜（Ｉ［［）の
説明と同意味である。 次に、各置換基のより好ましい例を挙げる。 Ｒ１のより好ましい例として、水素原子、ＣＩ−Ｉ＋デ
アルル、Ｃ１−、アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル
、Ｃ２−６アルケニル、αもしくはβ−ナフチル、２．
３もしくは４−ピリジル、２もしくは３−チエニル、２
もしくは３−フリル、 Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルと、 Ｃ１
−、アルコキシ、ナフチルと１ケおよびＣＩ−ＩＩデア
ルルの０．１もしくは２ケによって置換されたＣ１−３
アルキルがある。 Ｒ２のより好ましい例としては、ピラゾロピリジン環の
１位または２位の窒素原子と結合していて、Ｃ０−８ア
ルキル、１ないし３ケの弗素原子によって置換されたＣ
１−１アルキル、Ｃ３−、シクロアルキル、αもしくは
β−ナフチル、２，３もしくは４−ピリジル から選ばれた１ケおよびＣ１−８アルキルのＯｌｌもし
くは２ケによって置換されたｃ、−３アルキルが挙げら
れる。 Ｒ３及びＲ４のより好ましい例を下に示した。 Ｒ４は水素を意味し、Ｒ３が水素、４−メチル、４−ク
ロロまたは４−フルオロを意味するか：Ｒ３、Ｒ’が一
緒になって、３，５−ジメチルまたは３−メチル−４−
フルオロを意味する。 χのより好ましい例としては、Ｃ０２Ｒ”°（Ｒ２０は
水素、Ｃ１−、アルキル、ＮＨＲ２１Ｒ２２Ｒ１３（Ｒ
２１，Ｒ２２、Ｒ２ｆｆは水素またはＣ１−４アルキル
を意味する。））が挙げられる。 次に、各置換基のよりよい好ましい例を挙げる。 Ｒ１のよりより好ましい例としては、水素、ＣＩ−ＩＩ
デアルル、Ｃ３−、シクロアルキル、Ｃ２−ｂアルケニ
ルと Ｒ２のよりより好ましい例としては、ピラゾロピリジン
環の１位の窒素原子と結合している場合は、Ｃ１−８ア
ルキル、１ないし３ケの弗素原子によって置換されたＣ
１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、αもしくは
β−ナフチル、２，３もしくは４−ピリジル、 Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルから選ばれ
た１ケおよびＣ１−、アルキルの０．１もしくは２ケに
よって置換されたＣ３−３アルキルが挙げられる。 Ｒ２のよりより好ましい例としては、ピラゾロピリジン
環の２位の窒素原子と結合している場合は、αもしくは
β−ナフチル Ｒ３とＲ４のよりより好ましい例を下記した。 Ｒ４は水素を意味し、Ｒ３は水素、４−クロロまたは４
−フルオロを意味するか； Ｒ４とＲ３が一緒になって、３−メチル−４＝フルオロ
を意味する。 Ｒ５のよりより好ましい例としては、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピルとシクロプロピルが挙げられる。 Ｘのよりより好ましい例としては、ＣＯ□Ｒｚｏ（Ｒｚ
。 は水素または０１−８アルキルを意味する。）が挙げら
れる。 次に、各置換基の最も好ましい例を挙げる。 Ｒ１の最も好ましい例としては、水素、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シ
クロヘキシル、フェニル、２゜３もしくは４−フルオロ
フェニル、２，３もしくは４−クロロフェニル、２．３
もしくは４−フロモフェニル、２，３もしくは４−トリ
ル、２，３もしくは４−メトキシフェニル、２．３もし
くは４トリフルオロメチルフエニル、２．３もしくは４
−クロロメチルフェニル、３もしくは４−エトキシフェ
ニル、４−（２−メチルブチル）フェニル、４−ｎ−へ
ブチルフェニル、４−ｎ−オクチルフェニル、４−ｎ−
ペンチルフェニル、４−ｎ−へキシルフェニル、４−ｎ
−プロピルフェニル、４− ｎ −７’チルフェニル、
４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｎ−７’トキシフエニル
、４−ｎ−ペンチルオキシフェニル、４−ｎ−へキシル
オキシフェニル、４−ｎ−へブチルオキシフェニル、４
−ｎオクチルオキシフェニル、４−フェノキシフェニル
、４−ビフェニル、４−トリクロロメトキシフェニル、
２．４−ジフルオロフェニル、２．６＝ジフルオロフエ
ニル、２，３−ジフルオロフェニル、３．５−ジフルオ
ロフェニル、２．５−ジフルオロフェニル、３．４−ジ
フルオロフェニル、２．４−ジクロロフェニル、２．６
−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，
５−ジクロロフェニル、３．５−’；’）ロロフェニル
、３゜４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニ
ル、２，５−ジメチルフェニル、２．６−ジメチルフェ
ニル、３，４−ジメチルフェニル、２．５−ジメトキシ
フェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２．４−ジメ
トキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５
−ジメトキシフェニル、３．５−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル、３．４−メチレンジオキシフェニル、
２，４．６トリメチルフエニル、３，４．５−１リメト
キシフエニルと２．４．６−１−リイソプロビルフェニ
ルが挙げられる。 Ｒｔの最も好ましい例としては、ピラゾロピリジン環の
１位の窒素原子に結合する基であって、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、２，２．２−）リフ
ルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、シクロヘキシル
、ベンジル、２−クロロベンジル、２−ヒドロキシベン
ジル、３−トリフルオロメチルベンジル、２−フェニル
エチル、フェニル、２，３もしくは４−クロロフェニル
、２．３もしくは４−ブロモフェニル、２゜３もしくは
４−フルオロフェニル、２．３もしくは４−トリル、２
，３もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、３もし
くは４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、
４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、
４−トリフルオロメトキシフェニル、２．３−ジクロロ
フェニル、２．４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロ
ロフェニル、２．６−ジクロロフェニル、３゜４−ジク
ロロフェニル、３．５−ジクロロフェニル、２．４．６
−）ジクロロフェニル、２，３゜４−トリクロロフェニ
ル、２．４−ジフルオロフェニル、３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル、３−クロロ−４−トリル、
３−クロロ−６−トリル、４−クロロ−２−トリル、２
−クロロ−６−トリル、２−クロロ−６−フルオロフェ
ニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フロモー３−
クロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル
フェニル、３−フルオロ−６トリル、α−ナフチル、２
−ピリジル、３−メチル−５−トリフルオロメチル−２
−ピリジル、４−ピリジルと２，６−ジクロロ−４−ピ
リジルが挙げられる。 Ｒ３とＲ４の最も好ましい組合せの例としては、Ｒ３と
Ｒ４が一緒になって、４−クロロまたは４フルオロを意
味する場合が挙げられる。 Ｒ５の最も好ましい例としては、ｉ−プロピルとシクロ
プロピルが挙げられる。 （以下、余白） 一般式（１）の４，５−ジヒドロ（３，４−ｂ）ピリジ
ン誘導体及び一般式〔■〕の４，７−ジヒドロＣ３，４
−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記の反応式によって合成さ
れる。 （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｘは前記に同
じ。）更に、一般式（１）の４．５−ジヒドロピラゾロ
（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は一般式（ｎ）
の４．７−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリジン誘
導体は下記反応式により抗高脂血症剤の一種であるピラ
ゾロピリジン系メバロノラクトン類の中間体として有用
である一般式（Ｉ［［）のピラゾロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン誘導体に誘導される。 Ｒ′ （ＩＶ） （以下、余白） （Ｉ） （ＩＩ） Ｒ′ （ＩＩＩ） 更に、−形式（１）の４，５−ジヒドロピラゾロ（３，
４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は−形式（Ｉｆ）の４
，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ）ピリジン誘導体
は単離する事なく酸化芳香族化を行い、−形式（ＩＩＩ
）のピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体を得る事も
できる。 本発明の反応条件について更に詳しく説明する。 工程Ａはアミノピラゾール誘導体（ＩＶ）とアリリデン
ケトエステル（Ｖ）とのハンシュ閉環反応により一般式
（１）の４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ）ピリ
ジン誘導体及び−形式（ＩＩ）の４，７−ジヒドロピラ
ゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体を製造する工程であ
る。 反応溶媒は反応過程を妨げない有機溶媒が望ましく、そ
の様な溶媒の代表的な例は、Ｃ０〜Ｃ４アルカノール類
、グリコール及びそのエーテル類、脂肪族及び芳香族炭
化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、有機酸
類ジメチルホルムアミド、ジメチルアセドアくド、ジメ
チルスルフオキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメ
チル尿素、スルフオラン、ヘキサメチルフォスフォリツ
クトリアミド（ＨＭＰＡ）等が挙げられる。 好適な溶媒の例としては、Ｃ５〜Ｃ４アルカノール類で
はｔ−ブタノール等、グリコール及びそのエーテル類と
してはエチレングリコール、エチレングリコールのモノ
メチルエーテル等、芳香族炭化水素類ではベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クメン、メシチレン等、ハロゲン化
炭化水素類ではクロロホルム、塩化エチレン等、ニトリ
ル類ではアセトニトリル等、有機酸類としては酢酸等更
に、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルフオキシドが挙げられ、これらの溶媒は基質
のアミノピラゾール誘導体（ＩＶ）に対して０．５倍か
ら２０倍量、好ましくは０．５倍から５倍量使用する。 反応温度は一般にＯ″Ｃから用いた反応溶媒の還流温度
であり、好ましくは５０°Ｃから１５０ ’Ｃである。 更に、必要により上記有機溶媒中において、アミノピラ
ゾール誘導体（ＩＶ）を、下式で表されるベンズアルデ
ヒド誘導体 及び、アセト酢酸誘導体Ｘ −ＣＨｚＣＯＲ’ （Ｘ
及びＲ５は前記に同し〕を凡そ等モル反応させることに
よっても製造することができる。 使用する溶媒を選択することによって目的とする一般式
（Ｉ）の４，５−ジヒドロピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピリ
ジン誘導体及び−形式（［）の４゜７−ジヒドロピラゾ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体の生成比を変えること
ができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルフオキシド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、スルフオラン等の溶媒を用いた時、−形式（Ｉ）
の４．５〜ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘
導体を優位に台底することができる。 得られる一般式（Ｉ）の４，５−ジヒドロピラゾロ（３
，４−ｂ）ピリジン誘導体及び一般式％式％） ピリジン誘導体はヘキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、ベンゼン等の有機溶媒による抽出、生
成物の溶解性の低い溶媒、例えば水、塩化ナトリウム水
溶液、塩化アンモニウム水溶液、塩酸水等での沈澱、ク
ロマトグラフィー、再結晶などの操作により、単離精製
ができるが、場合によっては系外へ取り出す事なく次の
酸化芳香族化工程に付す事もできる。 工程Ｂは一般式（１）の４，５−ジヒドロピラゾロ（３
，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は−形式（ｎ）の４
，７−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリジン誘導体
を酸化芳香族化し、−形式（Ｉ［［）のピラゾロ（３，
４−ｂ）ピリジン誘導体を得る工程である。 １）イオウを用いた酸化法 反応溶媒は酸化反応を妨げない有機溶媒が望ましく、そ
の様な溶媒の代表的な例は、脂肪族及び芳香族炭化水素
類、エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルフオキシド、ピロリドン、テト
ラメチル尿素、スルフオラン等が挙げられる。 好適な溶媒の例としては、脂肪族炭化水素類ではｎ−オ
クタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン等、芳香族炭化水素類
ではベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレ
ン等、エーテル類では、ジオキサン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル等、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルフオキシド等が挙げら
れ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。これらの溶
媒は、基質である一般式（Ｉ）の４．５−ジヒドロピラ
ゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は一般式（
Ｉ）の４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ）ピリジ
ン誘導体に対し０．５〜２０倍、好ましくは０．５〜５
倍使用する。この反応はイオウと共に無溶媒で溶融状態
でも行えるが、好ましくは上記溶媒中固体イオウを溶解
させて用いる。 反応温度は一般に５０°Ｃから２００°Ｃで行なわれる
が、好ましくは８０″Ｃから１５０ ’Ｃで行われる。 反応時間は反応条件に依存して明らかにかなり変化しう
るが、一般に１５分間ないし５〜１０時間で完結する。 使用するイオウは一般式（Ｉ）の４，５−ジヒドロピラ
ゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は一般式（
ｎ）の４，７−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジ
ン誘導体に対し０．５〜５当量、好ましくは０．５〜１
．５当量で行なわれ、適宜追加も可能である。 ２）酸素含有ガス酸化法 反応に用いる溶媒はｌ）で挙げたものの他にＣ１〜Ｃ４
アルカノール類、グリコール類、ニトリル類も用いられ
、この様な溶媒の代表的な例はＣ１〜Ｃ４アルカノール
類としてはメタノール、エタノール、イソプロパツール
、ｎ−プロパツール、ｔ−ブチルアルコール、グリコー
ル類としてはエチレングリコール、プロピレングリコー
ル等、ニトリル類としてはアセトニトリル等が挙げられ
、これらの溶媒は基質である一般式（１）の４，５−ジ
ヒドロピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又
は一般式（ｎ）の４，７−ジヒドロピラゾロ［：３．４
−ｂｌピリジン誘導体に対して０゜５倍から２０倍量、
好ましくは５倍から１０倍量使用する。 反応温度は、一般に室温から２００°Ｃで行なわれ、好
ましくは５０℃〜１５０℃で、酸素含有ガスとしては、
空気、酸素等があげられる。酸素含有ガスは反応系に特
に吹き込む必要はないが、吹き込むと反応が促進される
。 この反応は一般に攪拌速度０〜２００Ｏｒｐｍで行われ
るが、好ましくは３０ｒｐｍから１１００Ｏｒｐで行う
。 更に、適当な塩基触媒を添加すれば、反応を促進する事
ができ、この様な塩基としては、水酸化アルカリ類、ア
ルコキサイド類、アルカリ炭酸塩類、有機酸塩類、有機
アミン類等が挙げられる。 好ましい塩基の例としては水酸化アルカリ類としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、アルコキサイド類
としてはナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサ
イド等、アルカリ炭酸塩類としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等、有機酸塩類とし
てはギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、有機アミン類と
してはトリエチルアミン、テトラメチレンジアミン、ト
リトンＢ等が挙げられる。 Ａ工程（ハンシュ閉環）とＢ工程ＣＭ化芳香族化）を連
続して行う際はＡ工程が完了したことを確認した後、こ
れらの塩基を加えるのが好ましい。 これらの塩基は一般式（１）の４．５−ジヒドロピラゾ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は一般式（Ｉ
［）の４，７−ジヒドロピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピリジ
ン誘導体に対して工ないし２０モル％添加して行なわれ
、好ましくは５〜１０モル％が良い。 反応時間は反応条件に依存して変化しうるが、一般に数
十分ないし１０時間で完結する。 この様にして得られた一般式（ＩＩ［）のピラゾロ（３
，４−ｂ）ピリジンの単離法は、有機溶媒（例えば、ヘ
キサン、酢酸エチル、クロロホルム等）で抽出した後、
水洗浄、乾燥、溶媒留去の様に行なわれる。この操作だ
けで純度９５％以上の目的物を得ることができる、また
必要に応じ再結晶等により更に、精製する事もできる。 又、用いる反応溶媒と塩基の種類を選択することにより
、工程Ａで得られる一般式（１）の４゜５−ジヒドロピ
ラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体及び／又は一般式
（Ｉｔ）の４，７−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ〕ピ
リジン誘導体を単離する事なく工程Ｂの酸化芳香族化を
行う事も可能である。 （以下、余白） 〔実施例１〕 ４．５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−４−（４゛−フ
ルオロフェニル）−６−（１’−メチルエチル）ピラゾ
ロ（３，４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸エチルエス
テル（化合物■−１）及び４，７−シヒドロー１．３−
ジメチル−４−（４’−フルオロフェニル）−６（１゛
−メチルエチル）ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−５
−カルボン酸エチルエステル（化合物■−１）の製造 ５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（化合物ＩＶ
−１） ４４．４ｇ （０，４モル）と２−（（４’フ
ルオロフエニル）メチレンツー４−メチル−３−オキソ
ペンタン酸エチルエステル（化合物ｖ−１） １１０．
８８ｇ （０，４２モル）をモレキュラーシーブで脱水
したｔｅｒ ｔ−ブチルアルコール２００Ｉｄに加熱溶
解した。９０℃にて１０時間加熱攪拌し、原料の消失を
薄層クロマトグラフィーで確認後、溶媒を減圧留去した
。 得られた粘稠オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー処理した。溶離液をベンゼンとした時、化合物（１
−１）が微黄色オイル（収量９０゜０ｇ、収率６３．０
％）として得られた。 更に溶離液を酢酸エチルに代えたところ化合物（ｎ−１
）が微黄色オイルとして得られた。化合物（ＩＩ−１）
は室温下放置で結晶化した。これをｎ−ヘキサンで洗浄
し無色粉末の化合物（ｎ−１）を得た。（収量１９．３
７ ｇ、収率１３．６％）ＣＮＭＲ（ＣＤＣ４２３中５
００ＭＨ２） δｐｐｍ ：１２．０ （（１，Ａ
ｒＭｅ） 、１４．０（ｑ、−ＣＯ□ＣＨ２ＣＨ３）
、１ Ｂ、８．１９．５ （（ＩＸ２．−ＣＨ（Ｃｔ
ｈ）ｚ ”） 、３３．９ （ｑ、ＮＭｅ） 、
３７．６ （ｄ、 ｒｉｎｇ ＣＨ）、３７、８
（ｄ 、−ＣＨ（ＣＨ３） Ｚ） 、５３．３
（ｄ、 ｒｉｎｇ ＣＨ）、６１．７（ｔ、−Ｃｏ□
ＣＨ２ＣＨ２）化合物（Ｉ−１）の分析値 ＭＳ（ｍ／ｅ、ＦＡＢ）： ３５７（Ｍ”″）、２８４
．２４２ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｊ中５００ＭＨｚ）
δｐｐｍ ：０．８２ （ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
１、１０ （ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１９ （
ｔ、 ３Ｂ、 Ｊ−７Ｈｚ）、１．２０ （ｓ、 ３
Ｈ）、２．６４（７重線、 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．
４６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．８９ （ｓ、
３Ｈ）、４．１２ （ｑ、 ２ＨＪ＝７Ｈｚ）、４．
５１ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９〜７．０
（ｍ、 ４Ｈ） 化合物（ＩＩ−１）の分析値 融点１１４−１１８℃ ＭＳ（ｍ／ｅ、ＦＡＢ）： ３５７（Ｍ”）２６２ＰＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ中５００ＭＨ２） δｐｐＩＩｌ
：１．１２ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、１．２８
（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、１．２０ （ｄ、 ３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８８ （ｓ、 ３Ｈ）、３．６４
（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．９９ （ｑ、 ２１． Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１６
（７重線、 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０７ （ｓ、
ＩＨ）、 ６、０８ （ｂｒｓ 、１Ｂ、ｅｘｃｈａｎｇｅａｂ
ｌｅ） 、６．９〜７．３ （ｍ、 ４Ｈ） ＣＮＭＲ（ＣＤＣｆ ｓ中５００ＭＨ２） δ ｐｐ
ｍ：１２、１ （ｑ、 ＡｒＭｅ） 、１４、１
（ｑ、−０ＣＨｚＣＨ３）、２０．２．２１．０
（ｑｘ２．−ｃｌ （Ｃ１（３）２ ） 、２８．
４ （ｄ、−ＣＨ（ＣＨａ）ｚ）、３４．１ （ｑ
、ＮＭｅ） 、３９．４ （ｄ、 ｒｉｎｇ Ｃ
Ｈ）５９、７ （ｔ 、−０ＣＨｚＣＨｉ）実施例１
と同様の方法により化合物（Ｉ−２）〜化合物（Ｉ−１
９）及び化合物（ＩＩ−２）〜化合物（ｎ−１９）を台
底した。得られた化合物の物性値を表１に示した。更に
、（Ｉ−２）〜（■−１９）の化合物を台底する際、得
られた反応生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
又は高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、い
ずれの場合もごく少量の対応する４、７−ジヒドロ体（
Ｉｆ−２）〜（ＩＩ−１９）を含むことが確認された。 単離された４、５−ジヒドロピラゾロ（３，４−ｂ〕ピ
リジン−５−イルカルボキシレートの核磁気共鳴スペク
トル ・化合物（Ｉ−３）のＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３） δ
ｐｐｍ ：０．７〜１．４ （ｔ、ｄ、９Ｈ）、２．６
（７重線、ＩＨ）３．４５．４．７３ （ｓ、ｓ、Ｉ
ＨＸ２） 。 ３、９３ （ｓ、 ３Ｈ）、 ４．０５ （ｑ、２Ｈ）
。 ６．８〜７．５ （＋＋＋、９８） ・化合物（１−１３）のＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）
δｐｐｍ ：０、７〜１．２ （ｍ、 ４Ｈ）。 １．５〜２．１ （ｍ、 ＩＨ）。 ３．６０ （ｓ、 ３Ｈ）。 ３．８０，４．７０（ｂｒｏａｄｓ、ＩＨＸ２）。 ３．９０ （ｓ、 ３Ｈ）、６．７〜７．５ （ｍ、
９Ｈ）・化合物（Ｉ−１４）のＰＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δｐｐｍ ：０．６〜１．４ （ｍ、 ４Ｈ）、１
．６０ （ｓ、９Ｈ）。 １．５〜２．１ （ｍ、 ＩＨ）、 １．８５ （ｓ、
３Ｈ）。 ３．３５，４．３５ （ｄ、ｄ、ＩＨＸ２．Ｊ＝４Ｈｚ
）３．５５ （ｓ、 ３Ｈ）。 ６、７〜７．３ （ｍ、 ４Ｈ） ・化合物（ｒ−１５）のＰＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）
δｐｐｍ：０．５〜１．２ （ｍ、 ８８）、１．
５〜２．１ （ｍ、 ２Ｈ）１．６０ （ｓ、
９Ｈ）。 ３．３５．４．４０ （ｄ、 ｄ、 １）ＩＸ２
． Ｊ＝３Ｈ２）。 ３．６０ （ｓ、 ３Ｈ）、６．８〜７．１ （ｍ
、 ４Ｈ）・化合物（１−１７）のＰＮＭＲ（ＣＤＣｆ
３） δｐｐｍ：０．７．１．０ （ｄ、 ｄ
、 ３ＨＸ２． Ｊ＝７Ｈ２）。 Ｌ １０ （ｔ 、 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ）２．６
５（７重線、 １）１） 。 ３．５５，４．９０ （ｓ、ｓ、ＩＨＸ２）。 ４．０５ （（１，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ，）。 ６．７〜８．３ （ｍ、 １４Ｈ）・化合物（１−
１８）のＰＮ）’ｊＲ（ＣＤＣｆ ｆｆ） δｐｐｍ
＋：０、７〜１．５ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．５〜２
．１ （ｍ、 １１）。 １、７ （ｓ、９Ｈ）、 ３．４３ （ｓ、ＩＨ）
、 ３．５５ （ｓ、３Ｂ）。 ４．６５ （ｓ 、 ＩＨ）、 ６．７〜７
．５ （ｍ、９Ｈ）（以下、余白） 〔実施例２〕 エチル１，３−ジメチル−４−（４”−フルオロフェニ
ル）−６−（１’−メチルエチル）ピラゾロ［３，４−
ｂ）ピリジン−５−カルボキシレート（化合物１１１−
１）の製造（実施例２−１） 単離された４、５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−４−
（４’−フルオロフェニル）−６−（１′−メチルエチ
ル）ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステル（化合物１−１）の酸化 （Ａ法）イオウ酸化 化合物（１−１）３．０ｇと４オ’）２７０ｍｇをジメ
チルホルムアミド１５ｄ中１２０ ”Ｃで２．５時間加
熱撹拌し、室温まで冷却後、減圧吸引により残存硫化水
素を除いた。この反応液に１規定塩酸水溶液１５１１１
を加え、１−ヘキサン１５Ｍ１で２回抽出を行ない、更
にこの抽出物を１規定塩酸水溶液３０１１１、続いて水
３ｏ−で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去すると微黄色の結晶化合物１，３−ジメチ
ル−４−（４°−フルオロフェニル）−６−（１’−メ
チルエチル）ピラゾロ［３，４−ｂ）ピリジン−５−カ
ルボン酸エチルエステル（Ｉ［［−１）が２．９２ｇ（
収率９８．０％、融点６０〜６４°Ｃ）得られた。 （Ｂ法）酸素含有ガスを用いた自動酸化化合物（Ｉ−１
）１．０ｇをモレキュラーシーブで脱水したジメチルホ
ルムアミド５１１１１．に溶解した。 これに乾燥した炭酸カリウム１９■（化合物Ｉ−１に対
して５モル％）を加えて、空気を吹き込みなから１２０
°Ｃで３時間加熱攪拌した。以下、実施例２−１（Ａ法
）と同様の操作を行い、目的とする化合物（Ｉｎ−１）
を０．９１ｇ（収率９２．０％）得た。 （実施例２−２） 単離された（４，７−シヒドロー１．３−ジメチル−４
−（４’−フルオロフェニル）−６−（１゛−メチルエ
チル）ピラゾロ（３，４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステル（化合物■−１）の酸化 化合物（ＩＩ−１）５００■とイオウ３６■（化合物ｎ
−１に対して０．８倍モル）をジメチルホルムアミド３
ｄに溶解し１２０°Ｃで３時間加熱攪拌した。以下、実
施例２−１と同様の操作を行い、目的とする化合物（Ｉ
ＩＩ−１）を４７０■（収率９５％）得た。 （実施例２−３） 連続化法（イオウ酸化） ５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（化合物ＩＶ
−１）３．０ｇと２− （４’−フルオロフェニル）メ
チレン−４−メチル−３−オキソペンクン酸エチルエス
テル（化合物Ｖ−１）７．１３ｇをジメチルホルムアミ
ド１５ｄに溶解した。１２０℃で６時間加熱攪拌後、こ
の反応混合物にイオウ８６６１１ｇを加え引き続き同温
度で２時間加熱攪拌を行なった。室温まで冷却後減圧吸
引により残存硫化水素を除き、ｌ規定塩酸水溶液３０ｊ
ｌ！ｌ！を加え、ｎ−へキサン３０ｍで２回抽出を行な
った。続いてこの抽出物を１規定塩酸水溶液３０ｄ、水
３０ｄで洗浄し、無水硫酸ナトリウムと活性炭を加え、
乾燥脱色後、溶媒を減圧留去し微黄色の結晶の化合物（
ＩＩＩ−１）を８．８４ ｇ得た。 （収率、化合物ＩＶ−１、Ｖ−１基準で９２．２％）（
実施例２−４） 連続化法（自動酸化） ５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（化合物ＩＶ
−１）３．０ｇと２−（４“−フルオロフェニル）メチ
レン−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステ
ル（化合物Ｖ−１）７．１３ｇの混合物をジメチルホル
ムアミド１５ｄ中１２０°Ｃで３時間加熱攪拌後、この
反応液に同温度で空気を４時間通じた。 更に、６０″Ｃで２時間同操作を行なった後、ナトリウ
ムエトキサイド９６、５ ｔａｇを加えて１００℃で３
時間、更にナトリウムエトキサイド９６、５ ｍｇを加
え１００°Ｃで６時間空気を通じた。以下実施例２−３
に準じて後処理を行ない微黄色結晶の化合物（ｍ−１）
７．２５ｇを得た。（収率、化合物ＩＶ−１、Ｖ−１基
準で７５．６％） （実施例２−５） 連続化法（自動酸化） 化合物（ＩＶ−１）３．０ｇと化合物（Ｖ−１）７゜１
３ｇの混合物をジメチルホルムアミド１５ｄ中１２０℃
で４時間加熱攪拌後、引き続きナトリウムエトキサイド
１９３ｍｇを加え１００″Ｃで６時間空気を通じた。以
下実施例２−３に準じて後処理を行ない微黄色結晶の化
合物（Ｉ［ｌ−１）８．２１ｇを得た。 （収率、化合物ＩＶ−１．Ｖ−１基準で８５．７％）（
実施例２−６） 中間体Ｉ−１およびＩ［−１の混合物の酸化５−アミノ
−１，３−ジメチルピラゾール（化合物ＰＪ−１）３．
０ｇと２− （４’−フルオロフェニル）メチレン−４
−メチル−３−オキソペンクン酸エチルエステル（化合
物Ｖ−１）７．１３ｇをモレキュラーシーブで脱水した
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール３０１１１に溶解した。９
０ ’Ｃで８時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し粘
稠なオイルを得た。 このオイルを薄層クロマトグラフィーで分析したところ
、化合物Ｉ−１、および化合物１１−１が約５：１で生
成していた。これらジヒドロ体の混合物をジメチルホル
ムアミド１５ｍに溶解し１２０°Ｃで６時間加熱攪拌後
、実施例２−３と同様の操作を行い、目的とする化合物
■−１を７．９６ ｇ得た。収率８３．０％ 〔実施例３〕 メチル ６−シクロブロピルー４−（４゜フルオロフェ
ニル）−１，３−ジメチルピラゾロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン−５−イルカルボキシレート（化合物■−２）の製
造 ５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（化合物ＩＶ
−１）５．０ｇと３−シクロプロピル−２−（４’−フ
ルオロフェニル）メチレン−３−オキソプロピオン酸メ
チルエステル（化合物Ｖ−２）１１．２ｇをジメチルホ
ルムアミド２５ｄに溶解した。１２０″Ｃで５時間加熱
攪拌した後、この反応混合物にイオウ１．４４ｇを加え
引続き同温度で４時間加熱攪拌した。実施例２−１と同
様な操作を行い、目的とする化合物ｍ−２を１３．９
ｇ得た。 収率 ９１．０％ 融点 １２１−１２３°Ｃ〔実施例
４〕 エチル １−ｔ−ブチル−６−シクロブロビルー４−
（４’−フルオロフェニル）−３メチルピラゾロ（３，
４−ｂ）ピリジン−５−イルカルボキシレート（化合物
■−３）の製造 （実施例４−１） 連続化法（イオウ酸化） ５−アミノ−１−ｔ−ブチル−３−メチルピラゾール（
化合物ＩＶ−２）３５．０ｇと３−シクロプロピル−２
−（４’−フルオロフェニル）メチレン−３−オキソプ
ロピオン酸エチルエステル（化合物Ｖ−３）５２．０７
ｇをモレキュラーシーブ脱水ジメチルホルムアミド１７
５ｄに溶解した。１２０°Ｃで３時間加熱撹拌した後、
イオウ６、３６ ｇを加え、更に、同温度で４時間加熱
した。室温まで冷却後、１規定塩酸水溶液２００ｄを加
えｎ−ヘキサン１８０Ｍ１で２回抽出した。更に、この
抽出液を１規定塩酸水溶液２００ｍ、次いで飽和食塩水
２００−で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して、はぼ純粋な目的化合物ｍ−３の白色結晶
を得た。 収量 ６５．２ ｇ 収率 ８２．９％（化合物Ｖ−
３基準） （実施例４−２） 連続化法（自動酸化） ５−アミノ−１−ｔ−ブチル−３−メチルピラゾール（
化合物ＩＶ−２）１７．４ｇと３−シクロプロピル−２
−（４’−フルオロフェニル）メチレン−３−オキソプ
ロピオン酸エチルエステル（化合物Ｖ−３）２５．８ｇ
をモレーキュラーシーブ脱水ジメチルホルムアミド９０
戚に溶解した。１２０°Ｃで５時間加熱攪拌し、−旦１
００℃まで冷却後、無水炭酸カリウム６８２■を加え、
３時間同温度で空気を吹き込みながら加熱攪拌した。室
温まで冷却後、ｌ規定塩酸水溶液１２０１１１を加え、
ｎ−ヘキサン１００ｉｄ！で２回抽出した。更に、この
抽出液を１規定塩酸水溶液１２０ｄ、水１２０ｄで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた粗結晶をｎ−へキサン３０ｙｄから再結晶し、は
ぼ純粋な目的化合物Ｉ［Ｉ−３の白色結晶を得た。 収量 ２７、７ ｇ 収率 ７１．２％（化合物Ｖ−
３基準）
Claims (2)
- （１）一般式（ I ）で表される４，５−ジヒドロピラ
ゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体および／または一般
式（II）で表される４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（II） 【式中、Ｒ＾１は、水素原子、Ｃ＿１＿−＿８アルキル
、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿−＿７シクロア
ルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、αもしくはβ−ナ
フチル、２，３もしくは４−ピリジル、２もしくは３−
チエニル、２もしくは３−フリル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿
１＿−＿８アルキル、Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ、Ｃ＿
１＿−＿３アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、
−ＮＲ＾９、Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０はそれぞ
れ独立にＣ＿１＿−＿３アルキルである。）、クロロメ
チル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメト
キシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリ
メチルシリルオキシ、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ、ヒドロキシメチルまたは−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｋＯ
Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾１は水素またはＣ＿１＿−＿３ア
ルキルを意味し、ｋは１、２または３を意味する。）を
意味し； Ｒ＾８が水素の時、お互いにオルソ位にある場合のＲ＾
６、Ｒ＾７が一緒になって−ＯＣ（Ｒ＾１＾２）（Ｒ＾
１＾３）Ｏ−（Ｒ＾１＾２，Ｒ＾１＾３は独立に水素ま
たはＣ＿１＿−＿３アルキルを意味する。）を意味する
こともあり； Ｒ＾７、Ｒ＾８が共に水素の時、Ｒ＾６は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾４は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１
＿−＿３アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブ
ロモまたはフルオロである。）を意味する。）、フェニ
ル基がＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコ
キシ、弗素、塩素もしくは臭素によって置換されていて
もよいフェニル−Ｃ＿２＿−＿３アルケニルを意味する
か、またはＣ＿１＿−＿３アルコキシ、ナフチルもしく
は ▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれた １ヶおよびＣ＿１＿−＿８アルキルの０、１もしくは２
ヶによって置換されたＣ＿１＿−＿３アルキルを意味し
；Ｒ＾２は、ピラゾロピリジン環の１位または２位の窒
素原子と結合しており、このＲ＾２は水素、Ｃ＿１＿−
＿８アルキル、１ないし３ヶの弗素原子によって置換さ
れたＣ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロア
ルキル、αもしくはβ−ナフチル、２，３もしくは４−
ピリジル、２もしくは３−チエニル、２もしくは３−フ
リルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼を意味するか、 またはＣ＿１＿−＿３アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチ
ルもしくは▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれた１ヶおよびＣ＿１＿−＿８アルキルの０、
１もしくは２ヶによって置換されたＣ＿１＿−＿３アル
キルを意味し； Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿１＿−
＿８アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿１
＿−＿３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシ、Ｒ＾１＾５Ｒ＾１＾６Ｎ−（Ｒ＾１＾
５、Ｒ＾１＾６はそれぞれ独立に水素またはＣ＿１＿−
＿４アルキルを意味する。）、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル
−ｔ−ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチルまたは−
Ｏ（ＣＨ＿２）＿ιＯＲ＾１＾７（Ｒ＾１＾７は水素ま
たはＣ＿１＿−＿３アルキルを意味し、＿ιは１、２ま
たは３を意味する。）を意味するか； お互いにオルソ位にある場合のＲ＾３とＲ＾４が一緒に
なって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−またはメチレンジオ
キシを意味することがあり； Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿
−＿３アルコキシ、Ｒ＾１＾８Ｒ＾１＾９Ｎ−（Ｒ＾１
＾８、Ｒ＾１＾９はそれぞれ独立に水素またはＣ＿１＿
−＿３アルキルを意味する。）、Ｃ＿１＿−＿８アルキ
ル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
アルキル、Ｃ＿５＿−＿７シクロアルケニル、トリフル
オロメチルまたは▲数式、化学式、表等があります▼を
意味するか、 または▲数式、化学式、表等があります▼の１ヶおよび
Ｃ＿１＿−＿３ アルキルの０、１もしくは２ヶによって置換されたＣ＿
１＿−＿３アルキルを意味する。 Ｘは、ＣＯ＿２Ｒ＾２＾０（Ｒ＾２＾０は水素、Ｃ＿１
＿−＿８アルキル、ＮＨＲ＾２＾１Ｒ＾２＾２Ｒ＾２＾
３（Ｒ＾２＾１、Ｒ＾２＾２、Ｒ＾２＾３は水素または
Ｃ＿１＿−＿４アルキルを意味する。）、ナトリウム、
カリウムまたは１／２カルシウムを意味する。）； ＣＯＮＲ＾２＾４Ｒ＾２＾５（Ｒ＾２＾４、Ｒ＾２＾５
はそれぞれ独立に水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルを
意味する。）；ニトリルを意味する。】から選ばれるジ
ヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体を酸素含
有ガスもしくはイオウを用いて酸化芳香族化することを
特徴とする 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
びＸは上述のものと同じ）で表されるピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法。 - （２）一般式（ I ）で表される４，５−ジヒドロピラ
ゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 【式中、Ｒ＾１は、水素原子、Ｃ＿１＿−＿８アルキル
、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿−＿７シクロア
ルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、αもしくはβ−ナ
フチル、２，３もしくは４−ピリジル、２もしくは３−
チエニル、２もしくは３−フリル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿
１＿−＿８アルキル、Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ、Ｃ＿
１＿−＿３アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、
−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０はそれぞれ
独立にＣ＿１＿−＿３アルキルである。）、クロロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメ
チルシリルオキシ、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキ
シ、ヒドロキシメチルまたは−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｋＯＲ
＾１＾１（Ｒ＾１＾１は水素またはＣ＿１＿−＿３アル
キルを意味し、ｋは１、２または３を意味する。）を意
味し； Ｒ＾６が水素の時、お互いにオルソ位にある場合のＲ＾
６、Ｒ＾７が一緒になって−ＯＣ（Ｒ＾１＾２）（Ｒ＾
１＾３）Ｏ−（Ｒ＾１＾２，Ｒ＾１＾３は独立に水素ま
たはＣ＿１＿−＿３アルキルを意味する。）を意味する
こともあり； Ｒ＾７、Ｒ＾８が共に水素の時、Ｒ＾６は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾４は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１
＿−＿３アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブ
ロモまたはフルオロである。）を意味する。）、フェニ
ル基がＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルコ
キシ、弗素、塩素もしくは臭素によって置換されていて
もよいフェニル−Ｃ＿２＿−＿３アルケニルを意味する
か、またはＣ＿１＿−＿３アルコキシ、ナフチルもしく
は ▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれた １ヶおよびＣ＿１＿−＿８アルキルの０、１もしくは２
ヶによって置換されたＣ＿１＿−＿３アルキルを意味し
；Ｒ＾２は、ピラゾロピリジン環の１位または２位の窒
素原子と結合しており、このＲ＾２は水素、Ｃ＿１＿−
＿８アルキル、１ないし３ヶの弗素原子によって置換さ
れたＣ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロア
ルキル、αもしくはβ−ナフチル、２，３もしくは４−
ピリジル、２もしくは３−チエニル、２もしくは３−フ
リルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼を意味するか、 またはＣ＿１＿−＿３アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチ
ルもしくは▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれた１ヶおよびＣ＿１＿−＿８アルキルの０、
１もしくは２ヶによって置換されたＣ＿１＿−＿３アル
キルを意味し； Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿１＿−
＿８アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿１
＿−＿３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシ、Ｒ＾１＾５Ｒ＾１＾６Ｎ−（Ｒ＾１＾
５、Ｒ＾１＾６はそれぞれ独立に水素またはＣ＿１＿−
＿４アルキルを意味する。）、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル
−ｔ−ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチルまたは−
Ｏ（ＣＨ＿２）＿ιＯＲ＾１＾７（Ｒ＾１＾７は水素ま
たはＣ＿１＿−＿３アルキルを意味し、ιは１、２また
は３を意味する。）を意味するか； お互いにオルソ位にある場合のＲ＾３とＲ＾４が一緒に
なって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−またはメチレンジオ
キシを意味することがあり； Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿
−＿３アルコキシ、Ｒ＾１＾８Ｒ＾１＾９Ｎ−（Ｒ＾１
＾８、Ｒ＾１＾９はそれぞれ独立に水素またはＣ＿１＿
−＿３アルキルを意味する。）、Ｃ＿１＿−＿８アルキ
ル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
アルキル、Ｃ＿５＿−＿７シクロアルケニル、トリフル
オロメチルまたは▲数式、化学式、表等があります▼を
意味するか、 または▲数式、化学式、表等があります▼の１ヶおよび
Ｃ＿１＿−＿３ アルキルの０、１もしくは２ヶによって置換されたＣ＿
１＿−＿３アルキルを意味する。 Ｘは、ＣＯ＿２Ｒ＾２＾０（Ｒ＾２＾０は水素、Ｃ＿１
＿−＿８アルキル、ＮＨＲ＾２＾１Ｒ＾２＾２Ｒ＾２＾
３（Ｒ＾２＾１、Ｒ＾２＾２、Ｒ＾２＾３は水素または
Ｃ＿１＿−＿４アルキルを意味する。）、ナトリウム、
カリウムまたは１／２カルシウムを意味する。）； ＣＯＮＲ＾２＾４Ｒ＾２＾５（Ｒ＾２＾４、Ｒ＾２＾５
はそれぞれ独立に水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルを
意味する。）；ニトリルを意味する。】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6603890A JPH03271289A (ja) | 1990-03-16 | 1990-03-16 | ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6603890A JPH03271289A (ja) | 1990-03-16 | 1990-03-16 | ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03271289A true JPH03271289A (ja) | 1991-12-03 |
Family
ID=13304316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6603890A Pending JPH03271289A (ja) | 1990-03-16 | 1990-03-16 | ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03271289A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6949648B2 (en) | 2000-03-27 | 2005-09-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed pyrazole derivatives, process for producing the same and use thereof |
| US8173635B2 (en) | 2007-11-02 | 2012-05-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kinase inhibitors |
| US9156845B2 (en) | 2012-06-29 | 2015-10-13 | Pfizer Inc. | 4-(substituted amino)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as LRRK2 inhibitors |
| US9695171B2 (en) | 2013-12-17 | 2017-07-04 | Pfizer Inc. | 3,4-disubstituted-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as LRRK2 inhibitors |
| US10039753B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazo[4,5-c]quinoline and imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors |
-
1990
- 1990-03-16 JP JP6603890A patent/JPH03271289A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6949648B2 (en) | 2000-03-27 | 2005-09-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed pyrazole derivatives, process for producing the same and use thereof |
| US8173635B2 (en) | 2007-11-02 | 2012-05-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kinase inhibitors |
| US8367697B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-02-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kinase inhibitors |
| US9156845B2 (en) | 2012-06-29 | 2015-10-13 | Pfizer Inc. | 4-(substituted amino)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as LRRK2 inhibitors |
| US9642855B2 (en) | 2012-06-29 | 2017-05-09 | Pfizer Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as LRRK2 inhibitors |
| US9695171B2 (en) | 2013-12-17 | 2017-07-04 | Pfizer Inc. | 3,4-disubstituted-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as LRRK2 inhibitors |
| US10039753B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazo[4,5-c]quinoline and imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU605363B2 (en) | 4H-1-benzopyran-4-one derivative or its salt, processes for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| JPH05246997A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| PL198422B1 (pl) | N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie | |
| PL164432B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenolu PL | |
| US6090927A (en) | Intermediates for preparing pyrazole derivatives | |
| FI79319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat. | |
| US6316485B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazole derivatives | |
| US4014890A (en) | Process for preparing indole derivatives | |
| WO1985004172A1 (fr) | Derives polyazaheterocycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique | |
| Ei Ashry et al. | Synthesis of antipyrine derivatives derived from dimedone | |
| JPH03271289A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 | |
| EP1174430A1 (en) | Process for the preparation of heterocycles by using C1-building blocks | |
| Fagan et al. | Cycloadditions and other chemistry of 4-oxygenated pyrazoles | |
| JPS61100582A (ja) | ４―アルコキシ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン誘導体、その調製方法、およびそれらを含む薬学的組成物 | |
| US20040152897A1 (en) | Synthesis of indolizines | |
| EP0271225A2 (en) | Indene derivatives and methods | |
| Bratenko et al. | 4-Functionally substituted 3-heterylpyrazoles: III. 3-Aryl (heteryl) pyrazole-4-carboxylic acids and their derivatives | |
| US4421919A (en) | 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives | |
| JPH0841030A (ja) | １−（ヘテロ）アリール−３−ヒドロキシピラゾールの製造方法 | |
| US5739340A (en) | Indolizine derivatives with pharmaceutical activity | |
| Fouad et al. | Synthesis of some heterocyclic compounds using Cyanoacetohydrazide as versatile precursor | |
| JP4174093B2 (ja) | トリアゾール誘導体ハロゲン化合物の製造方法 | |
| JP4373031B2 (ja) | ３−アミノ−４−置換−５−ピラゾロン類の製造方法 | |
| US5278307A (en) | Process for preparing 4-hydroxypyrrolo(2,3-d)pyrimidine based antifolate compounds and intermediates |