JPH0327324A - ２，２―ジフルオロカルボン酸誘導体の新規合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２．２−ジフルオロカルボン酸誘導体の新規製
造法に関するものである。

生理活性物質のフッ素修飾研究は、近年ますます盛んに
なってきており、それにつれ、より効率よく様々な含フ
ッ素化合物を合威し得る新規合威手法への期待が高まっ
ている。このようなフッ素原子含有生理活性物質を合或
するに当たっては，フッ素原子を含む中間体を用いるこ
とが必要、且つ有用な場合が少なくない．本発明者らは
、これまでに様々なジフルオロメチレン基を有する合成
中間体の効率的な合戊法を開発してきた（特願昭６１−
１９２１０９号、同昭６２ー６５８６０号等）。本発明
者らは引続き検討を加え、ジフルオロ酢酸基を３．３−
ジアルコキシプロペン誘導体に対して共役的に付加させ
，様々な２．２−ジフルオロカルボン酸誘導体を合威し
うる新しい手法を開拓するに至ったものである． 本発明はかかる２，２−ジフルオロカルボン酸誘導体の
新規製造法に関するものであり，即ち以下の発明である
． 下記式［Ｉ］で表わされる２．２−ジフルオロケテンシ
リルアセタールと下記式［■］で表わされる３，３−ジ
アルコキシプロペン誘導体とを反応させることを特徴と
する下記式［ｍ］で表わされる２，２−ジフルオロカル
ボン酸誘導体の製造法． 但し、Ｒ１，　Ｒ６はｌ価アルコールの残基な表わし、
Ｒ”，Ｒ″１，Ｒ４は同一又は異なりアルキル基、アリ
ール基、アルアルキル基を表わし、ＲＳ．ｌ６．ｌ？は
同一又は異なり水素原子，アルキル基、アリール基，ア
ルアルキル基を表わし　Ｒｌは水素原子またはｌ価アル
コールの残基を表わす．本発明中式［Ｉ］で示される２
，２−ジフルオロケテンシリルアセタール類において，
Ｒ１は１価アルコールの残基を表わし、通常炭素数１〜
１０のアルキル基やベンジル基などが採用される．アル
キル基としては直鎖状アルキル基はもちろん、分岐アル
キル基であってもよいが、特にメチル基、エチル基等の
炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましい　ｌ１１Ｊ３
Ｊ４は同一又は異なりアルキル基を表わす．特にｌｔ．
ｌＩＪ４がすべてメチル基、あるいはエチル基である化
合物や１１４３．Ｒ４の内２個がメチル基、残り１個が
ｔ一ブチル基である化合物が好ましい．かかる２，２一
ジフルオロケテンシリルアセタールは、既に本発明者が
報告している手法（　’Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ’Ｌｅ
ｔｔ．，』、２９巻、１８０３ページ（１９８８年》に
より対応するジフルオロハロ酢酸誘導体（但し、ハロゲ
ン原子としてヨウ素原子、臭素原子あるいは塩素原子を
含む）と有機シリル化合物とを亜鉛等の０価金属反応剤
の存在下反応させることにより合威される．反応系中よ
り単離した後所望の反応に供することもできるが、水分
に対して極めて不安定なことから、単離することなくそ
のまま次の反応に用いることが好ましい．かかる２，２
−ジフル才ロケテンシリルアセタールは式［■］で表わ
される３，３−ジアルコキシプロペン誘導体に対して付
加し、続いて加水分解に供することにより式［１１Ｉ］
で表わされる２，２ここで式［ＩＩ］中、Ｒｓ．Ｒ６Ｊ
？は水素原子，アルキル基、アリール基、アルアルキル
基を表わすが，本発明における反応に対して不活性な種
々の特性基を有していてもよい．特性基としては保護さ
れていてもよい水酸基，エステル基、ハロゲン原子，ス
ルフィド基、スルホニル基、ニトロ基、ニトリル基、保
護されたアミノ基、イ主ノ基等が挙げられる　Ｈａはｌ
価アルコールの残基を表わし，通常炭素数１〜１０のア
ルキル基やベンジル基などが採用される．アルキル基と
しては直鎖状アルキル基はもちろん，分岐アルキル基で
あってもよいが，特にメチル基、エチル基等の炭素数１
〜４の低級アルキル基が好ましい． なお式［ＩＩＩ］において、Ｒ９は水素原子または１価
アルコールの残基を表わし、通常Ｒ！と同一基であるか
又は水素原子である． 反応系中で生戊させた２，２−ジフルオロケテンシリル
アセタールに対する不飽和化合物の使用量は、特に限定
されるものではないが、約０．０１−１当量が適当であ
る．特に好ましくは，約０．１〜０．５当量が好ましい
．反応は無溶媒で行うこともできるが、溶媒を用いるこ
とが好ましい。溶媒としては、原料や生成物を溶解しか
つ非反応性の溶媒が適当であり、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン，ジエチルエーテル、１．４−ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキシト，ベンゼン等が使用されるが、特にアセ
トニトリルが好ましい．反応温度は約−２０〜８０℃で
行なわれれるが、特に０℃〜室温が好ましい． 以下，本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例に限定されるものではない。なお参考
例として、本発明化合物である２を出発物質としてスキ
ームｌに示す合成経路による、各種酵素阻害等の生理活
性物質開発研究において幅広い応用が見込まれる５．５
一ジフルオロリジンｌの誘導体の合成例を記述した． １）ＮａＢＨ４ ＣＮ ＣＯ．Ｈ ５ ｌ スキームｌ 実施例 アルゴン雰囲気下、亜鉛末（２２０一ｇ，　３．３ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に懸濁させ，水冷下
ジフルオロヨード酢酸メチル（７０８■ｇ，　３＊ｍｏ
ｌ）．のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）を５分かけて加
える．さらに同温度で５分攪拌後、トリエチルクロロシ
ラン（０．５５ｍｌ，　３．３ｍｓｏｌ）を加えて５分
間攪拌する。水冷下、ケイ皮アルデヒドジェチルアセタ
ール（３０９ｍｇ，　１．５ｍｍｏｌ）を加えて３０分
間攪拌する．反応液に３％塩酸水溶液を加え、室温で１
０分間攪拌後，エーテルで抽出する．エーテル層を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（無
水硫酸マグネシウム）後、減圧下濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（ヘキサンー酢酸エチル６０：１
）で精製し、表題化合物を７１Ｂ（収率ｌ７％）得た．
性状：無色油状物質 ＩＲ　　ｃｍ−”　　：　　１７７９，１６５１．’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩユ）δ　：　７．２５−７．３８（
５Ｈ，＋＊），６．４４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ
），５．０５（１８，ｄｄ，Ｊ＝ＩＯ．ＯＨｚ，　　１
２．６Ｈｚ），３．９１（ＩＨ，ｄｄｄ，Ｊ−１０．０
，Ｊｌｌ−ｒ”１４．４，　　１７．９Ｈｚ），３．７
６（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８２（２Ｈ，ｍ），１
．２７（３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）． １９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：−４７．２（ｄ，ＪＪ
４Ｈｚ），−４７．５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）， ＭＳ　ｓ／ｚ：　２７０（Ｍ”），２５０（Ｍ”−ＩＦ
）．２２５（Ｍ”−ＯＥｔ），２１１（Ｍ”−ＣＯＪｅ
），　　１６１（Ｍ”−ＣＦ．ＧＯ．Ｍｅ），上記例と
同様にジフルオロヨード酢酸メチル（９４４−ｇ，　４
ｉ＋ｍｏｌ）．亜鉛末（２９０ｍｇ，　４．４ｍｓｏｌ
）．　トリメチルクロロシラン（０．５６ｍｌ，　４．
４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６■ｌ）を反応させた
後，アクロレインジエチノレアセターノレ（２６０１ｇ
，　２．０麿鵬ｏ１）を水冷下加えて、同温度で３０分
間攪拌する．抽出後シリカゲルカラムクロマト（ベンタ
ンーエーテル３０：１）で精製し、２を９０＋＋＋ｇ　
（収率２３％）得た．性状：Ｓ色油状物質 ＩＲ　ｃｍ−’　　：　１７６７，１６５８，’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌｉ）δ：　６．３５（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１
２．７Ｈｚ），４．６０（ＩＨ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，
　７．７１１ｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），　３．７３
（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｄｔ
，Ｊ＋＋＋８．０，　Ｊ．−，ｓｌ５．８Ｈｚ），１．
２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．”Ｆ−ＮＭＲ（Ｅ
ｔｔＯ）　　：　−４３．０（ｔ，　Ｊ−１６Ｈｚ）．
ＭＳ　　ｍ／ｚ：　　１９４（Ｍ中）．　　１７４（Ｍ
”−ＨＦ），高分解能ＭＳ：　１９４．０７６７ （計算値：　ＣａＨｘｔＦｔＯ：＋，　１９４．０７５
４）．考　　（±　５５−ジフルオロリジン（１の合成 ２　（７６Ｂ一ｇ，　３．９６ｍ＋ａｏｌ）のメタノー
ル溶液（６ｍｌ）に水冷下、水素化ホウ素ナトリウム（
ｌ６６■ｇ，　３，９Ｆｖ＋ｓｏｌ）を加え、同温度で
３０分間攪拌する．反応液をエーテルで希釈し、次いで
２％塩酸を加えて攪拌した後、エーテルで３回抽出する
。エーテル抽出液を５％炭酸水素差ナトリウム水溶液、
食塩水の順で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮し、残液を次の
反応に用いた． この残渣の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液にジイソプロビ
ノレエチノレアミン（１．５２鳳１，　８．７■鳳ｏ１
）を加えた後、ドライアイスーアセトン冷却下、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物（０．７３ｍｌ，４．３
６ｍｍｏｆ）を加え、同温度で３０分間攪拌する．反応
腋に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで
抽出する．エーテル抽出液を２％塩酸，５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液，食塩水の順で洗浄、乾燥後、減圧下濃
縮し残渣を次の反応に用いた． この残渣のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にア
ジ化ナトリウム（２８６ｍｇ，　３．９６ｍｍｏｌ）を
加えて室温で２時間攪拌後、反応掖に水を加えエーテル
で３回抽出する．エーテル抽出液を乾燥し，減圧下濃縮
する．残渣をシリカゲルカラムクロマト（ベンタンーエ
ーテル３０：１）で精製し３を得た． ３の性状：無色油状物質 ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（：１３）δ：　６．２９（ＩＨ，
ｄ，Ｊ−１３Ｈｚ，５−Ｈ）．４．６０（１Ｂ，ｄｔ，
Ｊ−１３．　７．５Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ−
７Ｈｚ）　，３．３８（２Ｂ，ｔ，Ｊ，，−，ｓｌ２Ｈ
ｚ）　，２．４７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．　５，ＪＨ−
ｒ＝１６Ｈｚ）　，１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ）
． ３のＴＨＦ溶液（９■ｌ）にトリフェニルホスフィン（
７１３ｍｇ，　２．７２ｓｍｏｌ）を加え、室温で３０
分間攪拌後、水（０．５ｍｌ）を加えてｌＯ分間攪拌す
る．次いでトリエチルアくン（０．７ｍｌ，　５ｍｓｏ
ｌ）、塩化ベンゾイル（５７３１ｇ，　４．０８−曽ｏ
１）加えて室温で１５時間攪拌する．反応液に水を加え
てエーテル抽出し、エーテル層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、食塩水で洗浄，乾燥、減圧下濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマト（ヘキサンー酢酸エチル５：
ｌ）で精製して、４を５８２ｍｇ（２よりの通算収率５
５％）得た． ４の性状：無色油状物質 ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δ　：　７．１５−７
．９０（５Ｈ，ｍ）．７．００（１８，ｂｒｓ，ＮＨ）
． ６．４５（１Ｂ，ｄ，ＪｓＩ１：ｌ．０１１ｚ）　，４
．７０（ｌＨ，ｄｔ，Ｊ−１３．０，　　７．５Ｈｚ）
，３．８３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，Ｊｏ−ｒＩ−１
３．５Ｈｚ）　，３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
），２．４８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ”７．５．ＪＲ−Ｆ＝１
６ＨＺ），１．２０（３１１，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），”Ｆ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　−４０．３（ｍ）．±　−
５５−ジフル才ロリジン　ｌ ４　（２５０ｍｇ，　０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ一水
混合溶液（１：１，　４重ｇ）に，濃塩酸を０．２厘ｌ
加えて室温で１時間攪拌後、反応液をエーテルで抽出す
る。

エーテル抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液，食塩
水の順で洗浄後、乾燥する．減圧下濃縮し，残渣を次の
反応に用いた． この残渣のジオキサン溶液（３．２ｍｌ）に塩化アンモ
ニウム（ｌｏｏｍｇ，　１．８６ｍｍｏｌ）　．シアン
化カリウム（１２０Ｂ，　１．８２ｍｍｏｌ）　，濃ア
ンモニア水（２．３１１）を加え，室温で２０時間攪拌
する．反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
エーテルで３回抽出する．エーテル層を食塩水で洗浄し
，乾燥、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（ヘキサンー酢酸エチル１：２．５）で精製して，ア
くノニトリル体５を２３０ｍｇ（収率９２％）得た． ５　（１１５ｍｇ，　０．４３會鵬ｏｆ）に６Ｎ塩酸を
加えて、１００℃で１２時間加熱する．冷却後、反応液
にエーテルを加え、水で抽出する。水層をさらにエーテ
ルで洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をイオン交換樹脂（Ｉ
Ｒ−１２０Ｂ）クロマトグラフィー（５％アンモニア水
）で精製し、目的とする１を５８１ｇ（収率７４％）得
た． ｌの性状：白色結晶 ｍｐ：２３０°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ．０）δ：　３．６０（ＩＨ，ｔ，Ｊ
−５．５Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，　ｔ，　ＪＨ−ｒ−
１５．４ＨＺ）−１．８０−２．００（４Ｈ，園）．

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式［ I ］で表わされる２，２−ジフルオロ
   ケテンシリルアセタールと下記式［II］で表わされる３
   ，３−ジアルコキシプロペン誘導体とを反応させること
   を特徴とする下記式 ［III］で表わされる２，２−ジフルオロカルボン酸誘
   導体の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ 但し、Ｒ＾１、Ｒ＾８は１価アルコールの残基を表わし
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一又は異なりアルキル基
   、アリール基、アルアルキル基を表わし、Ｒ＾５、Ｒ＾
   ６、Ｒ＾７は同一又は異なり水素原子、アルキル基、ア
   リール基、アルアルキル基を表わ し、Ｒ＾９は水素原子または１価アルコールの残基を表
   わす。