JPH0327380A - １ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＩＨ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン化
合物に関する。さらに詳しくは本発明は抗ウィルス性Ｉ
Ｈ−イξ゜ダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミン化
合物、かかる化合物の製造のための中間体、かかる化合
物を含有する医薬組威吻及びかかる化合物を用いる薬理
方法に関する。

〔従来の技術〕

ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン環系の最初の信
頼し得る報告である、ベソクマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ら
、Ｊ．　Ｏｒｇ，　Ｃｈｅｍ．　　１　５、１２７８１
２８４　　（１９５０）は抗マラリア剤として使用可能
な１−（６−メトキシー８−キノリニル）−２−メチル
−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリンの合戒を記述
している。ついで種々の置換ＩＨ−イξダゾ（４．　　
５−ｃ）キノリン類の合或が報告された。例えば、ジェ
イン（Ｊａｉｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，上土、８
７−９２　　（１９６８）は抗痙彎薬及び心臓血管剤と
して使用可能な化合物１一Ｃ２−　（４−ビペリジル）
エチル）−１８−イミダゾ［：４，５−Ｃ］キノリンを
合或した。またバラノフ（Ｂａｒａｎｏｖ）ら、ケミカ
ルアブストラクツ８５、９４３６２　　（１９７６）は
いくつかの２−オキソイミダゾ〔４．５−Ｃ：］キノリ
ン類を報告し、ベレニー（Ｂｅｒｅｎｙｉ）ら、．Ｊ，
　Ｈｅｌ：ｅｒｏｃｙｃｌ　ｉｃＣｈｅｍ，１８、１５
３７−１５４０　（１９８１）はある種の２−オキソイ
ミダゾ（４，　　５−ｃ：Ｉキノリン類を報告した。

ある種の１Ｈ−イミダゾＣ４．　　５−Ｃ：］キノリン
−４−アミン類が米国特許第４．　６８９．　３３８号
に記述されている。これらの化合物はｌ位上でアルキル
、ヒドロキシアルキル、アシロキシアルキル、ベンジル
、フェニルエチルマタは置換フェニルエチルによって置
換されており、抗ウィルス剤として有用である。さらに
、これらの化合物はインターフェロン生合或を誘導する
ことが知られている。

〔発明の概要〕

本発明は新規ＩＨ−イミダゾＣ４．　　５−ｃ）キノリ
ン−４−アミン類を提供する。これらの化合物は抗ウィ
ルス剤として機能し、また既知の抗ウィルス剤及び標識
された既知の抗ウィルス剤の製造の有能な合或中間体で
ある。本発明はかかる化合物、かかる化合物を含有する
医薬組戒物及びがかる化合物を使用する薬理方法をも提
供する。

〔発明の詳しい開示→ 本発明は式■ 〔式中、 Ｒ２は水素、炭素数１〜約８の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル、ベンジル、（フエニル）エチル及びフエニルより
なる群から選ばれ、該ベンジル、（フエニル）エチルも
しくはフェニル置換基はベンゼン環上で炭素数１〜約４
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素数１〜約４の直鎖
もしくは分技鎖アルコキシ及びハロゲンよりなる群から
独立に選ばれる１つもしくは２つの基によって置換され
ていてもよく　（ただし、ベンゼン環が２つのかかる基
によって置換されている場合それらの基は合計で炭素数
６より大きくないものとする）；及び 各Ｒは炭素数１〜約４の直鎖もしくは分技鎖アルコキシ
、ハロゲン及び炭素数１〜約４の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキルよりなる群から独立に選ばれ、及びｎはＯ〜２の
整数である（ただし、ｎが２の場合Ｒ基は合計で炭素数
６より大きくないものとする）〕 の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩を提
供する。

本明細書及び請求項の目的のために「アルキル」または
「アルコキシ」と連結して使用される「低級」は炭素数
１〜約４の直鎖もしくは分技鎖置換基を指称する。

Ｒがアルコキシである場合それは好ましくはメトキシで
ある． Ｒｔがアルキルである場合それは好ましくは低級アルキ
ルである。

アルキル基を含有する他の置換基（例えばＲがアルキル
である場合のＲ１またはＲ２におけるベンゼン上の低級
アルキルもしくは低級アルコキシ置換基）は各アルキル
基中に好ましくは１つもしくは２つの炭素原子を含有す
る。

ハロゲン置換基はフッ素、塩素及び臭素から選ばれる。

好ましいハロゲン置換基はフッ素及び塩素である。

式■のｎはＯまたは１であることが好ましい。

式ＩのｎがＯであることがもっとも好ましい。

好ましい化合物は現在ＩＨ−イミダゾ〔４，５一Ｃ）キ
ノリン−４−アミン、２−フェニルメチル−ＩＨ−イミ
ダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン−４−ア旦ン及びそれ
らの医薬的に許容される酸付加塩である。

本発明の式Ｉの化合物は以下に図式的に表したスキーム
■の記述に従って製造することができ、そこでＲ，Ｒ２
及びｎは前記と同義であり、Ｒ，は脱離等の反応により
ＩＨ−イごダゾ（４，５−Ｃ〕キノリン−４−アミンを
与えることができる置換基である。Ｒｌ　は除去され得
るいずれかの置換基である。Ｒ，の一般的種類の例は水
性酸との処理によって安定なカチオンを与える基（例え
ば、本明細書及び請求項の目的のために、１一窒素に結
合した炭素原子が電子供与基、例えばヒドロキシ、アル
コキシ、アシロキシ、ハロゲン、アルキル、フエニル等
で十分に置換されたいずれかの置換基を意味する４級置
換基）及びそれからＩＨ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）
キノリン−４−アξンが除去され得る置換基（例えば２
−ヒドロキシアルキル基）を包含する。かかるＲＩ置換
基は１，１一ジメチルエチル（すなわちｔ−プチル）、
１．１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロ
キシ−１−フェニルー１−メチルエチル、１，エージメ
チル−２−ヒドロキシプロビル等を包含する。

式■のキノリン類の多くは既知化合物である（例えば米
国特許第３，　７（ｔｏ，　６７４号及びそこに引用さ
れた文献参照）。既知でないものは既知の方法によって
例えばスキームＩの工程（１）に示した４一ヒドロキシ
−３−ニトロキノリン類から製造できる。

■ −９６５− 工程（１）は式■の４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリ
ンとオキシ塩化リンとを反応させることによって行うこ
とができる。反応は好ましくはＮ，　Ｎージメチルホル
ムアミド中で行い、好ましくは加熱を併行させる。好ま
しくは大過剰モノレのオキシ塩化リンはさける。式Ｈの
４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリンのモルあたり才キ
シ塩化リン約｛−２モルの使用が特に好ましいことが見
い出された。

工程（２）では式■の３−ニトロ−４−クロロキノリン
を式Ｒ．ＮＨ，（式中、Ｒ１は前記と同義である）の化
合物と加熱下ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン
等の適当な溶媒中反応させて式■のキノリン類を与える
。弐■の化合物のいくつかは新規である。

工程（１）と（２）は３−ニトロ−４−クロロキノリン
をＲ　１Ｎ　Ｈ　２との反応に先立って単離する必要が
ない様に組み合わせることができる。かかる反応は米国
特許第４，　６８９．　３３８号の実施例１３４及び実
施例１８８　（工程Ａ）に例示されている。

式■の化合物は工程（３）で好ましくは炭上白金等の触
媒を用いて還元し、式Ｖの化合物を与える。

反応はパール（Ｐａａｒ）装置上トルエン、低級アルカ
ノール等の不活性溶媒中で行うのが好都合である。式■
の化合物のいくつかは新規である。

工程（４）において式Ｖの中間化合物は（ｉ）酢酸ジエ
トキシメチル等のアルカン酸１，１−ジアルコキシアノ
レキノレ、または（　ｉｉ　）目的とするＲ２基を導入
するカルボン酸、または（　ｉｉｉ　）式Ｒ　．　Ｃ　
（０アルキル）３（式中、「アルキル」は炭素数１〜約
４のアルキル基である）のトリアルキルオルトエステル
、または（ｉｖ）かかるカルボン酸とかかるトリアルキ
ルオルトエステルの組合せと反応させる。反応は酸、好
ましくはＲｔより１以上炭素数が多いアルカン酸の存在
下例えば約１３０℃で加熱することによって行うことが
できる。式■の化合物のいくつかは新規である。

工程（５）は式■の中間体を与える。まず、Ｒ，中に存
在する場合のヒドロキシ基は例えばアセトキシ等のアル
カノイロキシ基でまたはペンジロキシで保護する。かか
る保護基、及びそれらの導入及び除去の反応は当業者に
周知である。例えば米国特許第４，　６８９，　３３８
号、実施例１１５〜１２３参照。

得られる保謹された化合物はついでｙ−オキシドを生或
せしめ得る通常の酸化剤で酸化する。好ましい酸化剤は
ペルオキシ酸及び過酸化水素を包含する。酸化反応は好
ましくは氷酢酸中で行う。反応速度を高めるため一般に
加熱する。

工程（６）においては式■のＮ−オキシドをまずオキシ
塩化リン等の適当な塩素化剤の存在下に加熱して式■の
中間体を生戊させる。オキシ塩化リンは通常の塩素化剤
に不活性な溶媒（例えばジクロ口メタン）と組み合わせ
て用いるのが好ましい。

触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に反応
を行うことも可能である。工程（６）の第２の部分は存
在する場合の保護基を当業者に周知の方法で除去するこ
とである。保謹基がアセチルの場合、メタノール中アン
モニアによる加水分解が好ましい。

工程（７）においては４−クロロ基を４−アミノ基に置
き代えて式■の化合物を生戊させる。反応は水酸アンモ
ニウム、好ましくはアンモニアの存在下に行う。好まし
くは式■の中間体は加圧下に１２５〜１７５℃に６〜２
４時間加熱する。好ましくは反応は密閉反応器中水酸化
アンモニウムまたはアンモニアのアルカノール溶液（例
えばメタノール中１５％アンモニア）の存在下に行う。

工程（８）においては式■の化合物を水性酸の存在下に
加熱してＲ，基の脱アミノ化を行って式ＩのＩＨ−イミ
ダゾＣ４．５−Ｃ）キノリン−４−アミンを生戒させる
。反応に好的な条件は希（例えば４Ｎ）塩酸水中での短
時間の（例えば３０分）還流を包含する。

本発明化合物の製造のための２つの代替し得るルートを
スキーム■に示すが、そこにおいてＲ、Ｒ，，Ｒ２及び
ｎは前記と同義である。

スキーム■の工程（１）においては式■の化合物を無水
酢酸等の試薬と反応させて転位反応を起こさせ式Ｘの４
−ヒドロキシ化合物を生戒させる。この変換のための他
の適当な試薬は水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カルシウム等）の存在下の、塩化
トシルまたは塩化アセチル等の種々のハロゲン化アシル
を包含する。

またこの変形は三フソ化ホウ素との反応及びそれに続く
リン酸と共の加熱によって行うことができる。

スキーム■の工程（２）はまず存在する場合の保護基を
１一置換基から除去することによって式Ｘの化合物を式
ＸＩの化合物に変換することを示している。例えばＲ，
がヒドロキシ基を含有する場合この基は前の工程でアシ
ル化されている。ついでスキーム■の工程（８）で上述
したごとく希水性酸く例えば４Ｎ〜６Ｎ酸〉で加熱する
ことによってＲ．を除去する。ついで工程（３）で弐Ｘ
Ｉの化合物を塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリル
、五塩化リン等の適当な塩素化剤、または好ましくはオ
キシ塩化リンと反応させて式Ｘ■の化合物に変換するこ
とができる。反応は適当な溶媒中または溶媒の不存在下
に行うことができる。温和な加熱（例えば約１００℃で
）が好ましい。工程（４）では式Ｘ■の化合物をスキー
ム■の工程（７）で上述したようにして式■の化合物に
変換する。

スキーム■に示した式Ｉの化合物を製造するための第２
の別ルートは式Ｘ■の化合物からスタートするが、これ
らの化合物のいくつかは東独特許第２４２８０６−Ａｌ
に報告されている。スキーム■の工程（５）に示すごと
く、式ｘ■の化合物はスキームＩの工程（４）に関して
上述したようにして反応させて式ＸＩの化合物を生或さ
せることができる。ついで式ＸＩの化合物を上述のごと
くして式■の化合物に変換することができる。

式Ｉの化合物の製造のさらなる別ルートをスキーム■に
示すが、そこにおいてＲ．．Ｒ２及びｎは前記と同義で
ある。

式ＸＩＶの非置換化合物４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）一
キノリノンは既知の市販化合物であり、弐ＸＩＶの他の
化合物はそれから当業者に既知の方法によって製造でき
る。例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．＋　１　９　２　７、６
０，１１０８　　（コーラ−（Ｋｏｌｌｅｒ）　）は７
−クロロー４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）一キノリノンの
製造を記述し、Ｊ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅ
ｗ．　１　９　８　８、２５，８５７　　（力７ぺ（Ｋ
ａｐｐｅ）ら）は例えば５，８−ジクロロ置換、６．８
−ジクロロ置換及び７−クロロー８−メトキシ置換を有
する４−ヒドロキシー２（ＩＨ）一キノリノンを記述し
ている。

スキーム■の工程＋１）においては弐ＸＩＶの化合物を
通常のニトロ化法を用いて３位で二トロ化する．しかし
ながらニトロ化が必ずしも選択的でないことは当業者に
既知である。例えば弐ＸＩＶの化合物中の特定のＲ置換
基及び用いられる特定の条件によってニトロ化は弐ＸＴ
Ｖの化合物のベンゾ環上で起こすかも知れない．しかし
ながら当業者は式ＸＶの化合物を与える適当な条件を選
択することができる。好ましい条件は溶媒として酢酸を
用いる温和な加熱（例えば約４０℃で）の使用を含む．
式Ｘｖの非置換化合物４−ヒドロキシ−３−−１−ト０
−２　（１｝｛）一キノリノンは既知であり、その製造
はＣｈｅ＋ｓ．　Ｂｅｒ，　　１　９　１　Ｂ、５　１
、１５００（ガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ））に開示さ
れている。

工程（２）においては式Ｘｖのニトロ化化合物を塩化チ
オニル、ホスゲン、塩化オキサリル、五塩化リン等の適
当な塩素化剤、または好ましくはオキシ塩化リンで塩素
化して式ＸＶＩのジクロライド生戒物を生或させる。反
応は不活性溶媒中でまたは適当な場合には塩素化剤その
もの中で行うことができる。温和な加熱が反応速度をあ
げるのに役立つ．好ましい条件はオキシ塩化リンそのも
の中で約１００℃で加熱する反応を含む。式ＸＶＩの非
置換化合物２．４−ジクロロ−３−ニトロキノリンは既
知であり、その製造は上に引用したガブリエル中に開示
されている。

工程（３）においてはメタノール中過剰のアンモニア（
例えばメタノール中１５重量％のアンモニアの溶液）に
よって式ＶＶＩの化合物の４位を置換する。温和な加熱
（例えば５０℃）を用いるのが好ましい。この反応は選
択的に進行して主たる４一置換生戒物と少量の２−アご
ノ化合物を与える。

工程（４）においては式Ｘ■の化合物を還元して式Ｘ■
の化合物とする．この還元は常法によって、例えば電気
化学的還元によって、酸中の亜鉛、スズ、鉄等の金属に
よって、ソジウムジヒドロ（トリチオ〉ボレートとの反
応によって、及び当業者に既知の他の常用の単一もしく
は多工程（例えばヒドロキシルア逅ン中間体を経由する
）方法によって行うことができる．好ましい還元条件は
常用の均一もしくは好ましくは不均一接触水素化条件を
包含する．鋼製ボンベ中でアルミナ上の白金もしくはロ
ジウム、炭上パラジウム、炭上白金等の適当な不均一系
水素化触媒の存在下水素圧（例えば１〜５気圧）下でエ
タノール、酢酸エチル、メタノール、イソプロビルアル
コール、またはそれらと酢酸との混合物中に式Ｘ■の化
合物を懸濁しまたは好ましくは溶解する。

工程（５）においては、スキームＩの工程（４）に閲し
て上述したと同様にして式Ｘ■の化合物を反応させて式
Ｘ■の化合物を生戒させる。

工程（６）においてはスキーム■の工程（７）に関して
上述したと同様にして式Ｘ■の化合物を式Ｉの化合物に
変換する． 式Ｉの化合物は抗ウイルス剤としてそのまま用いること
ができるし、また医薬的に許容される酸付加塩、例えば
塩酸塩、二水素硫酸塩 （ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｆａｔｅ）　、三水素
リン酸塩（ｔｒｉｈｙｄｒｏｇｅｎ’　ｐｈｏｓｐｈａ
ｔｅ）、水素硝酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｎｉｔｒａｔ
ｅ）　、メタンスルホン酸塩もしくは他の医薬的に許容
される酸の塩の形で用いることができる。式Ｉの化合物
の医薬的に許容される酸付加塩は一般に該化合物と当モ
ル量の比較的強い酸、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸等
の無機酸、もしくはメタンスルホン酸等の有機酸とを極
性溶媒中で反応させることによって製造できる。

塩の単離は塩が不溶性の溶媒例えばジエチルエーテルの
添加によって容易になる． 本発明の化合物は水、ポリエチレングリコール等の医薬
的に許容されるいずれかの既知の賦形剤（ｖｅｈｉｃｌ
ｅ）を用いて投与のための種々のルート用に製剤化する
ことができる，局所適用に適した製剤は一般に１０重量
％より低い式Ｉの化合物を含有し、好ましくは約Ｏ．１
〜５重量％の式Ｉの化合物を含有する。

本発明の化合物は「ツィーン８０Ｊ等の界面活性剤また
はセルロースを含有する水を用いて投与することができ
る。界面活性剤の５％濃度が局所用、経口及び腹腔内用
製剤において一般に有用である．局所投与用製剤は例え
ば１重量％の微粉化形ａ（例えば直径１〜２ミクロンの
粒径）の好ましい抗ウィルス化合物、０．２重量％のメ
チルバラベン、０．０２重量％のプロビルバラベン、５
重量％の「アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　ＣＬ　　６　１
　１Ｊ　　（カルボキシメチルセルロースナトリウムと
共処理した微結晶セルロースのコロイド形Ｂ）（ＦＭＣ
社、フィラデルフィア、ペンシルバニアから入手）及び
９　３．　７　８重量％の水を含有するクリームを包含
する．この製剤は抗ウィルス化合物を「アビセルＣＬ−
６１１Ｊと乾燥混合し、ついでこの混合物を、水中にメ
チルバラベン及びプロビルパラベンを含有する溶液と合
することによって製造できる。

使用可能な他の製剤は持続放出クリーム、軟膏及び接着
剤被覆シート状物用の皮膚透過エンハンサーとしてイソ
ステアリン酸及び／またはオレイン酸を用いる製剤を包
含する。

本発明化合物は浦乳動物中で抗ウィルス活性を示し、従
ってウィルス感染症を抑制するのに用いることができる
。本発明化合物の好ましい使用はタイブ■もしくはタイ
プ■の単純ヘルペスによって引き起こされる噛乳動物の
感染症をコントロールする剤としての使用である。一般
に式■の化合物またはその製剤をヘルペス感染症に局所
的に（例えば腟内にまたは皮膚上に〉投与する場合に治
療が有効である。式■の化合物はまた経口、皮下または
腹腔内投与によってヘルペス感染症を治療するためにも
用いることができる。

タイブＩまたはタイプ■単純ヘルペスウィルスによって
引き起こされるｌ次病巣（ｐｒｉｍａｒｙＩｅｓｉｏｎ
ｓ）に対する式Ｉの化合物の抗ヘルペス活性はケノレン
（Ｋｅｒｎ〉　ら、八ｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔ
ｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ　，ユ１、８１７−８２３　（１
９７８）によって一般に記述された方法を用いて実証で
きる。

この方法は体重２００〜３００ｇ、好ましくは２００〜
２６０ｇの雌性モルモットを用いる。

ハートレイ　（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットが好ましい
系（ｓｔｒａｉｎ）である。モルモットをベントバルビ
タールまたはメトキシフルラン（Ｍｅｔｈｏｘｙｆ　ｌ
ｕｒａｎｅ　）で麻酔し、ついで綿棒を用いて約１０’
ブラーク形或単位の単純ヘルペスウィルス（タイブＩま
たはタイプ■）を腟内感染させた。式ｌの化合物を「ツ
ィーン８０Ｊ（エマルジョンφエンジニアリング社（已
ｍｕｌｓｉｏｎ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｉｎｃ，）
、エノレク・グローブ・ヴイレッジ（Ｅｌｋ　Ｇｒｏｖ
ｅ　Ｖｉｌｌａｇｅ）、イリノイから市販のポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート〕等の界面活性剤を
用いて好ましくは食塩水（ｓａｌｉｎｅ）もしくは水中
で製剤化する。

別法として式Ｉの化合物はｒＰＥＧ４００ｊ　　Ｃユニ
オンカーバイド社（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｂｉｄｅ　Ｃｏｒ
ｐｏｒａｔｉｏｎ）かみ市販の平均分子量約４００のポ
リエチレングリコール〕またはポリエチレングリコール
クリーム中に製剤化できる。製剤の適用は感染後予め定
められた間隔例えば感染後１時間に開始する。製剤を腟
内に例えば予め定めた日数、代表的には５もしくは７日
の間ｌ日に２回適用する。ウィルスの複製は例えば感染
から１２、３、５もしくは７日後に腟から綿棒で取り出
したウィルスの量を測定することにより監視できる。ウ
ィルスを綿棒から細胞増殖培地（ｃａｌｌ　ｇｒｏｗｔ
ｈ　ｍｅｄｉｕｍ）　　［ミーディアム（Ｍｅｄｉｕｍ
＞　　１　９　９、ギブコ研究所（ＧｉｈｃｏＬａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ）　、グランドアイランド（Ｇｒａｎ
ｄｉｓｌａｎｄ）　、＝：ｓ−ヨーク〕ｌｒｎｌに溶出
し、細胞単層を用いてウィルス力価を決定する。以下の
スケールを用いて外部病変を１０日間毎日記録する：０
　病変なし；１　赤みまたは膨張；２　２〜３の小のう
（嚢）　　（ｓｍａｌｌ　ｖｅｓｉｃｌｅｓ）　　；　
３　　数個の大のう；４　大きな潰瘍及び壊死：５　麻
痺（ｐａｒａｌｙｓｉｓ）　０ 病変発達の抑制度は感染し、非処理もしくは賦形剤（ｖ
ｅｈｉｃｌｅ）処理したコントロール動物における病変
発達と感染した薬物処理動物とを比較することによって
決定する。ホスホノ酢酸、アシクロビル（ａｃｙｃ　Ｉ
ｏｖ　ｉ　ｒ）等の既知薬物を用いる比較研究も行うこ
とができる。本発明の化合物は病変数及びその厳しさを
減ずる。

本発明化合物によって示される抗ウィルス活性はインタ
ーフェロン生合戒の誘導に帰せられると信じられる。式
Ｉの化合物のいくつかは培養中のヒト血液細胞中でのイ
ンターフェロン生合或を誘導する。例えば化合物２−フ
ェニルメチル−ＩＨーイミダゾ［４，５−Ｃ〕キノリン
−４−アミン及び１Ｈ−イミダゾＣ４．５−ｃ）キノリ
ン−４＝アミンは以下に示す方法に従ってテストした場
合インターフェロン生合戒を誘導する。

培養中のヒト血液細胞におけるインターフェロン誘導 この方法はＨ．キルクナ−（Ｋｉｒｃｈｎｅｒ）　、Ｃ
ｈ．クライニック（κｌｅｉｎｉｃｋｅ）及びＷ．ディ
ゲル（Ｄｌｇｅｌ）、「白血球によるヒトインターフェ
ロンの生産をテストするための全血液技術」（Ａ　Ｉ！
ｉｈｏｌｅ−Ｂｌｏｏｄ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ｆｏｒ
　Ｔｅｓｔｉｎｇ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆＨｕｍ
ａｎ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ　ｂｙ　Ｌｅｕｋｏｃｙ
ｔｅｓ），　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　！．ｌｅｔｈｏｄｓ，　４　８、２１３−２
１９、１９８２に記述されたアッセイに基づく。

活性は培養培地に分泌されるインターフェロンの測定に
よる。インターフェロンはパイオアッセイによって測定
する。

静脈穿判によってＥＤＴＡ　（Ｋ３）バキュティナー管
（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ　ｔｕｂｅ）　ヘ全血を収集す
る。加えられた１％ペニシリンーストレプトマイシン溶
液〈ギブコ、グランドアイランド、ニューヨークから入
手〉と共の２５ｍＭ　　ＨＥＰＥＳ　（Ｎ−２−ヒドロ
キシエチルビペラジンーＮ’−２−エタンスルホン酸〉
及びＬ−グルタミンを補ったＲＰＭＩ１６４０培地で血
液を１：１０に希釈する。希釈血液２００μｌずつを９
６穴（平底）マイクロテスト（Ｍｉｃｒｏ　Ｔｅｓｔ”
）　■組織培養プレート〔ファルコンブラスチソクス（
Ｆａｌｃｏｎ　Ｐｌａｓｔｉｃｓ）、オックスナード（
Ｏｘｎａｒｄ）　、Ｃ　Ａから入手〕に加える。

テスト化合物をエタノールもしくはＤＭＳＯで可溶化し
、ついで蒸留水、０．０１Ｎ水酸化ナトリウムまたは０
．０ＩＮ塩酸（溶媒の選択はテストされる化合物の化学
的特性による）で希釈する。エタノールまたはＤＭＳＯ
の最終濃度は１％を越えないのが好ましい。化合物は最
初０．　５、２．５及び５．０μｇ／ｔａｉｌの濃度で
テストする。必要に応じアッセイをより高い濃度で操り
返す。

テスト化合物の溶液を希釈全血２００μｌを含有する各
穴にある容量（５０μｌ以下の）で加える。コントロー
ル穴（テスト化合物なしの穴）に溶媒及び／または培地
を各大の最終容量が２５０μｉになるように加える． プレートをプラスチックぶたで覆い、緩やかに攪拌し、
ついで５％二酸化炭素雰囲気下３７℃で４８時間インキ
ユベートする． インキュベーションに続き、プレートをバラフィンで覆
い、デイモン（Ｄａａ＋ｏｎ）　Ｉ　Ｅ　ＣモデルＣＲ
Ｕ−５　０　０　０遠心分離機中４℃でｌ５分１ｏｏｒ
ｐｍで遠心分離する。培地（約１５０μｌ）を４〜８穴
から除去し、２ｍｊｌ！無菌凍結バイア／Ｌ／にプール
する。サンプルを分析まで−７０℃に維持する。

サンプルをドライアイス上でりー・バイオモレキュラー
・リサーチ・ラボラトリーズ社（ＬｅｅＢｉｏｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ，　　Ｉｎｃ．）、サンジエゴ（Ｓａｎ　Ｄｉｅｇ
ｏ）、カリフォルニアに船で送る。脳心筋炎（ウィルス
〉をチャレンジしたＡ５４９ヒト肺癌細抱を用いるバイ
オアツセイによってインターフェロンを測定する。リー
・バイオモレキュラーによって用いられたバイオアツセ
イ法の詳細はＧ．Ｌ．ブレナン（Ｂｒｅｎｎａｎ）及び
Ｌ．Ｈ．　クローネンベルグ（κｒｏｎｅｎｂｅｒｇ　
）、「マイクロテストプレートを用いるインターフェロ
ンのオートメーション化されたバイオアッセイ」（八ｕ
ｔｏｍａｔｅｄ　　Ｂｉｏａｓｓａｙ　　ｏｆ　　Ｉｎ
ｔｅｒｆｅｒｏｎｓ　　ｒｎＭｉｃｒｏ−ｔｅｓｔ　ｐ
ｌａｔｅｓ）、バイオテクニークス（３ｉｏＴｅｃｈｎ
ｉｑｕｅｓ）　、６／　７月、７８、１９８３に記述さ
れている。インターフェロン希釈液（ｄｉｌｕｔｉｏｎ
ｓ）及びＡ５４９細胞を３７℃で１２〜２４時間インキ
ユベートする。インキユベートした細胞に脳心筋炎接種
原を感染させる。ウイルスの細胞変性作用を定量する前
に感染細胞を３７℃で追加期間インキユベートする。ウ
イルスの細胞変性作用を染色（ｓｔａｉｎｉｎｇ）によ
って定量し、つ５）で分光測光法による吸光度測定を行
う。インターフエロンアッセイはインターフェロン希釈
液にさらす前に細胞を９６穴プレートに入れ（ｂｅ　ｓ
ｅｅｄｅｄ）　ｒ合流」（ｃｏｎｆ　ｌｕｅｎｃｅ）ま
で増殖させるタイプＩアツセイであるか、またはインタ
ーフェロン希釈液を含有する大中に直接細胞を入れる（
ｂｅ　ｓｅｅｄｅｄ）タイプ■アッセイであることがで
きる。ＮＩＨ　　ＩＦ−Ｌ基準（ｓｔａｎｄａｒｄ　）
について得られる値＝基づくアルファ参照単位（ａｌｐ
ｈａ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｕｎｉｔｓ）　／一として
結果を表す。

インターフェロンの生合戊が誘導されるということは本
発明の少なくともある化合物が他の病気、例えばリウマ
チ様関節炎、いぼ、湿疹、Ｂ型肝炎、乾癖、多発性硬化
症、血小板血症、基底細胞癌、及び池の腫瘍性疾患の治
療に有用であることを示唆する。

米国特許第４，　６８９．　３３８号に記述された如き
いくつかの１−置換−ＩＨ−イミダゾＣ４．　　５−Ｃ
Ｉキノリン−４−アミン類は既知の抗ウィルス剤である
。かくして本発明化合物の更なる用途はかかる既知の抗
ウィルス剤の製造にお；ナる中間体としてのそれらの使
用にある。式■の化合物は当業者に周知の方法によって
容易に既知の抗ウィルス剤に変換できる。例えば式Ｉの
化合物は、例えば、Ｎ，　Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の極性溶媒中の水素化ナトリウムによる処理によってｌ
位窒素の金属塩に変換でき、ついでアルキル化剤（例え
ばハロゲン化アルキル）と反応させて１位で置換した化
合物を生或させることができる。

以下の実施例は本発明を説明するためのものであり限定
するためのものでない。

実施例ｌ 弐■の化合物の調製 トリエチルアミン５４ｍｌ（０．３８モル）及び２−ア
ミノー２−メチル−１−プロバノール９６ｍｆ！（０．
９４モル）をジクロロメタン８　０　０ｍｊ！中４−ク
ロロ−３−ニトロキノリン６７．１ｇ（０．３２２モル
）の撹拌溶液に加えた。混合物を還流下で１時間加熱し
、ついで約２０℃で約１６時間撹拌した．混合物を真空
蒸発によって濃縮し、残渣を水１５１中にスラリー化し
た。濾過によって生底物を分離し、乾燥して固体の２，
２−ジメチル−２−〔（３−ニトロ−４−キノリニル〉
アミノ〕エタノールを得た。構造の帰属は核磁気共鳴ス
ペクトルを以前に元素分析に用いられたサンプルのそれ
と比較して確認した。最初のサンプルの分析（Ｃ＋ｓＨ
＋ｓＮｓＯ２として％） 計算値　Ｃ　　５９．８　　　Ｈ．５．８　　　Ｎ　　
！６．１実測直　Ｃ　　５９．９　　　Ｈ　　５．８　
　　Ｎ　　１６．１実施例２ 式Ｖの化合物のａＩｌ製 硫酸マグネシウム３５ｇ及び５％パラジウム炭約２ｇを
酢酸エチル１．２ｆ中２．２−ジメチル−２−　Ｃ　（
３−ニトロ−４−キノリニル）アミノ〕エタノール（実
施例ｌから）３５ｇ（０．１３４モル）の溶液に加え、
混合物をさらなる反応が起こらなくなるまでパール（ｐ
ａｒｒ）装置上で水素化した。濾過及び真空蒸発によっ
て黄色固体２一〔（３−アミノー４−キノリニル）アミ
ノ〕−２．２−ジメチルエタノールである残渣を得た。

実施例３ 式■の化合物の調製 実施例２の方法によって得られた２−　（　（３−アミ
ノー４−キノリニル）アミノ）−２．２−ジメチルエタ
ノール０．３９モルの粗反応生或物を酢酸ジェトキシメ
チル７７．２ｍｆと混合し、混合物をスチーム浴上で０
．７５時間加熱した。蒸発によって得られた残渣を水５
００ｍｌで希釈した。濾過によって固体を分離し、水で
洗浄してβ，β一ジメチル−１Ｈ−イミダゾＣ４．５−
ｃ〕キノリンーｌ一エタノールの淡黄色結晶を得た。別
の調製からの化合物のサンプルを酢酸エチルから再結し
たところ、融点２１１−２１６℃を有していた。

分析（　Ｃ　Ｉ　４　Ｈ　＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏとして％
〉計算値　Ｃ　　６９．７　　　８　　６．３　　　Ｎ
　　１７．４実測値　Ｃ　　７０．Ｏ　　　Ｈ　　６．
３　　　Ｎ　　１７．４実施例４ 式■の化合物のアセチル化及びｙ一酸化β，β−ジメチ
ル−ＩＨ−イミダゾ（４．　　５一Ｃ〕キノリン−１−
エタノール６　７．　８　ｇ　（０．２８１モル〉と無
水酢酸１７Ｏｎ＋ｊ！の混合物を約１００℃で３時間加
熱した。メタノール１７００ｍｊ！をこの溶液に加え、
溶液を約０．　５時間還流した。溶液を真空蒸発し、残
渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。こすり
によって灰色がかかった白色の（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）
固体を得、これを濾過により分離し、水洗し、クロロホ
ルムに溶解した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して固体残渣を得た。この固体をクロロホルム７　５
　０ｍｊ！に溶解した。この溶液にｍ−クロロ過安息香
酸６７．３ｇ（０．３１２モル）を加えた。混合物を３
時間撹拌し、蒸発し、ついで飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄した。塩化ナトリウムを加え、混合物をクロロホ
ルムで抽出した。ついで有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空乾燥して１−（２−アセトキシー１，１−ジ
メチルエチル〉−ＩＨ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キ
ノリン−５−オキシドを得た。

大嵐班工 式■の化合物の調製 雲里人 ジクロロメタン０．　７　５　１中１−（２−アセトキ
シー１．１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イごダゾ（４．
　　５−ｃ）キノリン−５−オキシド７　６．　６　ｇ
（０．２５６モル）の攪拌混合物にオキシ塩化リン４　
３．　２　ｇを少しずつ加えた．反応は発熱反応゛であ
った．放置によって反応混合物を冷却し、４時間攪拌し
た．混合物を真空蒸発した．残渣を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で中和し、その溶液を濾過して固体生威物を分離
した．生戒物をジクロロメタンに溶解した。有機層を水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発した。

淡褐色固体は目的の４−クロロ化合物、１−（２−アセ
トキシー１，１−ジメチルエチル）−４−クロローＩＨ
−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キノリンであると考えら
れる． 二ＪＬｊＬ 工程Ａからの固体をメタノール中の１７％アンモニア７
５０ｍＪ及び水酸化アンモニウム７５■ｌに加えた．約
６４時間攪拌後混合物を真空蒸発し、残渣を飽和重炭酸
ナトリウム溶液でスラリー化し、固体残渣を濾過回収し
た．固体を水洗し、乾燥して４−クロローβ，β−ジメ
チル−ＬＨ−イξダゾ（４．５−ｃ）キノリン−１−エ
タノールを得た。核磁気共鳴スペクトル分析によって構
造の帰属を確認した．別の実行（ｒｕｎ）からのこの化
合物のサンプルをエタノールから再結晶したところ融点
２０７−２１０℃を有していた． 分析（　Ｃ　＊　ａ　Ｈ　ｒ　ａ　Ｎ　ｓ　Ｏ　Ｃ　Ｉ
ｌとして％）計算値　Ｃ　　６１．Ｏ　　　Ｈ　　５．
Ｉ　　　Ｎ　　１５．２実測値　Ｃ　　６１．２　　　
Ｈ　　５．Ｉ　　　Ｎ　　１５．２大旌旌ｉ 式■の化合物の調製 実施例５の工程Ｂからの脱アセチル化生戒物４．１ｇの
サンプルを密閉反応器中でメタノール中１８％アンモニ
アの溶液１５ｍｌと合し、１５０℃で６時間加熱した．
混合物を約２０℃に冷却し、結晶生底物を濾過分離した
．固体生或物を飽和重炭酸溶液中でのスラリー化によっ
て洗浄し、濾過分離し、水洗し、乾燥した．固体をメタ
ノールから再結晶し、脱色炭で処理して４−アミノーβ
，β−ジメチル−ＩＨ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キ
ノリン−１−エタノールの無色結晶を得た。

融点　２７７−２８１℃ 分析（　Ｃ　ｒ　ａ　Ｈ　Ｉ　６　Ｎ　ａ　Ｏとして％
）計算値　Ｃ　　６５．５　　　Ｈ　　６．３　　　Ｎ
　　２１．９実測値　Ｃ　　６５．６　　　Ｈ　　６．
３　　　Ｎ　　２１．７失施班１ 式■の化合物の調製 ２−（（３−ア逅ノー４−キノリニル）アミノ〕−２．
２−ジメチル−１−エタノール２　６．　７　ｇ（０．
１．１５モル）とオルトフェニル酢酸トリエチル４２．
８ｇ（０．１８０モル）の混合物を１３０℃で４時間加
熱した．混合物を水で希釈し、６Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性
化し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿した固体を濾
過分離し、ジェチルエーテルですすぎ、飽和重炭酸ナト
リウム溶液にスラリー化した。濾過によって固体を分離
し、乾燥してβ．β−ジメチル−２−フェニルメチルー
ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ〕キノリン−１−エタノー
ルを得た。核磁気共鳴スペクトル分析によって構造の帰
属を確認した。

実施例８ 式■の化合物の調製 実施例４に記述した方法を用いて、実施例７からの生底
物２．２−ジメチルー（２−フェニルメチル−ＩＨ−イ
ミダゾ〔４，５−Ｃ：］キノリン）−１−エタノールを
アセチル化してｌ−（２−アセトキシー１，１−ジメチ
ルエチル〉−２−フェニルメチル−ＩＨ−イミダゾ（４
．　　５−ｃ〕キノリンを得、これを酸化して固体の１
−（２−アセトキシー１．１−ジメチルエチル）−２−
フェニルメチル−ＩＨ−イミダゾＣ４．５−Ｃ〕キノリ
ン−５−オキシドを得た。

亥羞且工 式■の化合物の調製 実施例５、パートＡ及びＢに記述した方法を用いて実施
例８からの生威物ｌ−（２−アセトキシ−１．１−ジメ
チルエチル）−２−フェニルメチルーＩＨ−イミダゾ（
４．５−ｃ）キノリン−５−オキシドを塩素化して４−
クロロー１−（２−アセトキシー１．１−ジメチルエチ
ル）−２−フェニルメチル−ＩＨ−イミダゾ（４，５−
ｃ）キノリンを得、これを脱アセチル化して４−クロロ
ーβ．β−ジメチル−２−フエニルメチル−１Ｈ−イξ
ダゾ（４．５−ｃ）キノリン−１−エタノールを得た．
酢酸エチルから再結晶して黄褐色の（　ｊａｎ）結晶を
得た。

融点　２６２−２６６℃ 分析（Ｃｇ＋Ｈｇ。Ｎ　ｓ　Ｏ　Ｃ　ｊ！として％）計
算値　Ｃ　　６８．９　　　Ｈ　　５．５　　　Ｎ　　
１１．５実測値　Ｃ　　６８．６　　　Ｈ　　５．５　
　　Ｎ　　１１．３矢鮭４１Ｌ坐 式■の化合物の調製 雲楳人 メタノール中の１３％アンモニアを除いて実施例６に記
述した方法を用いて実施例９からの４−クロローβ，β
−ジメチル−２−フェニルメチル−ＩＨ−イξダゾ（４
，　　５−ｃ）キノリン−１−エタノールをアξノ化し
て２−（４−アξノ−２一フェニルメチル−ＩＨ−イミ
ダゾ（４．５−ｃ）キノリン）−２．２−ジメチル−１
−エタノールを得た． 雲楳旦 工程Ａからの４−アミノ化合物に２０％塩酸１００■ｌ
を加え、混合物を還流下３時間加熱した。混合物を約２
０℃に冷却し、固体沈殿を濾過によって除去して２−フ
ェニルメチル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン
−４−アξン塩酸塩を得た． 雲里旦 工程Ｂからの塩酸塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液にスラ
リー化した．遊離塩基は固体で、濾過分離し、乾燥した
。エタノールから再結晶して固体として２−フェニルメ
チル−ＩＨ−イξダゾ〔４．５一〇〕キノリン−４−ア
ミンを得た．融点２７４−２７７℃。

分析（　Ｃ　Ｉ　？　Ｈ　ｒ　ａ　Ｎ　ａとして％）計
算値　Ｃ　　７４．４　　　Ｈ　　５．Ｉ　　　Ｎ　　
２０．４実測値　Ｃ　　７３．８　　　Ｈ　　５．２　
　　Ｎ　　２０．１実施員上上 式■の化合物の調製 ４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン１９ｇ（０．１０
モル）、ジクロロメタン２　０　０　Ｍ　ＩＩ　ＳＮ　
，Ｎ−ジメチルホルムアξド１０ｓｊ！及びオキシ塩化
リン１０論ｌの溶液を約２０℃で３０分攪拌し、ついで
その還流温度で３０分加熱した。溶液を約２０℃に冷却
し、ジエチルエーテル３００Ｉ１１で希釈した．この溶
液を２０℃で３０分攪拌し、脱色炭で処理し、セライト
で濾過した。濾液を発泡が止み洗浄液が塩基性になるま
で冷重炭酸ナトリウム溶液ＺＱＯｍｆｆｉずつで繰り返
し洗浄した。４−クロロー３−ニトロキノリン含有溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発した．
固体に３級プチルア壽ン２０ｇとＮ．Ｎ−ジメチルホル
ムアごド１００ｍｊ！の混合物を加え、混合物をスチー
ム浴上で約１時間加熱した。この混合物に約２００ｍｊ
？の水を加え、生成物を濾過単離し、ヘキサンから再結
晶してＮ−（１．１−ジメチルエチル）−３−二トロ−
４−キノリンアミンヲ得た。

融点　１０６〜１０８℃ 分析（　Ｃ　ｌ　３　Ｈ　＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ　ｔとし
て％）計算値　Ｃ　　６３．７　　　Ｈ　　６．２　　
　Ｎ　　１７．１実測値　Ｃ　　６４．Ｏ　　　Ｈ　　
６．３　　　Ｎ　　１７．１大施拠上主 式■の化合物の調製 Ｎ−　（１．１−ジメチルエチル）−３−ニトロ−４−
キノリンアミン１７．７ｇ（０．０７２２モル〉、酢酸
エチル３５０ｍｊ，硫酸マグネシウム２０ｇ及び白金炭
約１ｇの混合物をパール装置上で水素化した。水素圧が
安定化した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発して３−ア
ミノーＮ−　（１．１−ジメチルエチル）−４−キノリ
ンアミンの固体残渣を得た． この固体に酢酸ジエトキシメチル２０ｍｆ（０．１２モ
ル）を加え、溶液をスチーム浴上で１時間加熱した．溶
液を約２０℃に冷却し、水で希釈し、濃水酸アンモニウ
ムで塩基性にした。約０．５時間静置後混合物をジエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、混合物を濾過した．濾液を蒸発乾固し、油性残渣を
徐々に固体化させた。残渣をヘキサンにスラリー化して
洗浄し、生威物を濾過分離し、乾燥して淡橙色固体１−
（１．１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｃ）キノリンを得た。

ジエチルエーテルから再結晶後の融点 １４５−１４７℃． 分析（　Ｃ　Ｉ　４　Ｈ　Ｉｓ　Ｎ　ｓとして％）計算
値　Ｃ　　７４．５　　　Ｈ　　６．７　　　Ｎ　　１
８．７実測値　Ｃ　　７４．６　　　Ｈ　　６．７　　
　Ｎ　　１８．６去１四［Ｌ主 式■の化合物の調製 クロロホルム２００ｓｊｊ中１−（１．１−ジメチルエ
チル）−１Ｈ−イξダゾ（４．５−ｃ）キノリン２３．
５ｇ（０．１０４モル）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸
２３．４ｇ　（０．’１　１　５モル）を加えた。混合
物を約２０℃で２４時間攪拌した．溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で塩基性にし、ついで硫酸マグネシウムで
乾燥した。混合物を濾過し、真空蒸発してクリーム色の
固体を得た。固体残渣を希水酸化アンモニウムでスラリ
ー化し、濾過し、水洗し、乾燥して白色固体１−（１．
１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ（４．　　５−
ｃ）キノリン−５−オキシドを得た。

大施拠土土 式■の化合物の調製 実施例５、工程Ａの方法を用いて１−（１．１ージメチ
ルエチル）−１Ｈ−イξダゾ（４．５−Ｃ〕キノリン−
５−オキシドを塩素化して４−クロロー１−（１．１−
ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノ
リンを得、これをジエチルエーテルから再結晶した。

分析＜ＣＩａＨＩａＣＩＩＮｓとして％）計算値　Ｃ　
　６４．７　　　Ｈ　　５．４　　　Ｎ　　１６．２実
測値　Ｃ　　６４．９　　　Ｈ　　５．４　　　Ｎ　　
１６．１尖施炎土ｉ 式■の化合物の調製 実施例１０、工程Ａの方法を用いて４−クロロ−１−（
１．１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−
ｃ）キノリンをアミノ化して１一（ｌ，１−ジメチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン−
４−ア５ンを得た。エタノールとジクロロメタンの混合
物から再結晶して無色結晶を得た。

融点　２７５〜２８５℃（分解） 分析（ＣＩ４Ｈｌ６Ｎ４として％） 計算値　Ｃ　　７０．Ｏ　　　Ｈ　　６．７　　　Ｎ　
　２３．３実測値　Ｃ　　７０．Ｉ　　　Ｈ　　６．８
　　　Ｎ　　２３．４去鮭犯ＬＬｉ 式Ｉの化合物の調製 １−（１，１−ジメチルエチル〉−ＩＨ−イミダゾ（４
．　　５−ｃ）キノリン−４−アもン１．５ｇ（０．０
０６２モル）と６Ｎ塩酸２５ｓ＋ｊ！の混合物を還流温
度で３０分加熱した。混合物を熱時濾過し、沈殿を飽和
重炭酸ナトリウム溶液でスラリー化した。固体を再び濾
過分離し、水洗し、乾燥した。エタノールから再結晶し
てＩＨ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン−４−ア
ミンの無色（白色）結晶を得た． 融点　３００℃より大。

実施奥土工 式ＸＩの化合物の調製 既知化合物２−ヒドロキシ−３．４−キノリンジアξン
１．５　ｇ　（０．０　８　６モル）と酢酸ジェトキシ
メチル１０ｍｌの混合物を１２５℃で０．５時間加熱し
た。混合物を水２５ｍＪで希釈し、混合物を濃水酸化ア
ンモニウムで塩基性にした．生戒物を濾過分離し、水及
びエタノールで洗浄し、乾燥した．水とＮ．Ｎ−ジメチ
ルホルムア５ドの混合物から再結晶して無色固体ＩＨ−
イミダゾ〔４．５一〇〕キノリン−４−オールを得た。

分析（Ｃ＋。Ｈ　？　Ｎ　ｓ　Ｏとして％）計算値　Ｃ
　　６４．９　　　Ｈ　　３．８　　　Ｎ　　２２．７
実測値　Ｃ　　６４．５　　　Ｈ　　３．９　　　Ｎ　
　２２．３実豊明上工 式ｘｍの化合物の調製 １Ｈ−イξダゾ（４．５−Ｃ）キノリン−４−オール５
００■とオキシ塩化リン約６　ｔａｎの混合物をスチー
ム浴上で約１６時間加熱し、氷上に注いだ。混合物を飽
和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、固体を濾過分離した
．固体を希塩酸に溶解し、混合物を濾過し、濾液を濃水
酸化アンモニウムで中和して生戒物を再沈殿させた。濾
過及び乾燥後メタノールから再結晶して４−クロローＩ
Ｈ−イξダゾ（４，５−ｃ）キノリンの結晶を得た。

分析（　Ｃ　Ｉｏ　Ｈ　ｂ　Ｎ　ｓとして％〉計算値　
Ｃ　　５９．Ｏ　　　Ｈ　　３．Ｏ　　　Ｎ　　２０．
６実測値　Ｃ　　５９．５　　　Ｈ　　３．Ｏ　　　Ｎ
　　２０．２去１劃ＬＬ生 式Ｉの化合物の別調製 実施例６の方法を用いて実施例１８の生或物である４−
クロローＩＨ−イξダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン０
．２　ｇ　（０．０　０　１　０モル）をメタノール中
の１２％アンモニアで１７５℃でアξノ化してＩＨ−イ
≧ダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン−４−ア旦ンを得た
．この生底物の赤外及び核磁気共鳴スペクトルと実施例
２３からの生底物のスペクトルとの比較によってその構
造を確認した．失亀班主ｌ二１工 実施例１　７−１　９の一般的方法に従って、２ーヒド
ロキシ−３．４−キノリンジア果ンをトリエチルオルト
ラセメート、トリエチルオルトブロピオネート、トリエ
チルオルトブチレートまたはトリエチルオルトペンタノ
エートと反応させ、ついで塩素化し、アミノ化して最終
的に２−メチル−ＩＨ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キ
ノリン−４−アミン（実施例２０）、２−エチル−ＩＨ
−イもダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン−４−アミン（
実施例２１）、２−プロビル−ＩＨ−イξダゾ〔４，５
−ｃ）キノリン−４−アξン（実施例２２）または２−
プチルーＬＨ−イミダゾ（４，　　５−ｃ）キノリン−
４−ア【ン（実施例２３〉をそれぞれ得ることができた
． 大施且１土二１１ 式Ｉの化合物の反応 実施班主工 Ｎ．Ｎ−ジメチノレホノレムアξド１０−ｌ中ＩＨ一イ
ξダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アξン１．Ｏ　ｇ
　（０．０　０　５　４モル）の攪拌懸濁液に水素化ナ
トリウム０．１５ｇ（０．００５９モル）を加えた．こ
の攪拌混合物に塩化ベンジル０．　６　ｍ　ｌ！　（０
．００５４モル）を加えた．１５分後、混合物を約１０
０℃で４５分加熱した．混合物を水２０ｓ＋ｊ！で希釈
した。濾過によって固体を分離し、脱色炭で処理しなが
らエタノールから再結晶した．生底物はｌ−フェニルメ
チル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−ア
ミンの白色結晶であった．融点２５５〜２６０℃ 分析（　Ｃ　＋　ｔ　Ｈ　ｔ　４　Ｎ　ａとして％）計
算値　Ｃ　　７４．４　　　Ｈ　　５．Ｉ　　　Ｎ　　
２０．４実測値　Ｃ　　７３．９　　　Ｈ　　５．２　
　　Ｎ　　２０．４実施例２５ Ｎ，　Ｎ−ジメチルホルムアミドｌＯｎｊ！中ＩＨ一イ
ミダゾＣ４．５−ｃ）キノリン−４−アミン１．０ｇ（
０．００５４モル）の撹拌懸濁液に水素化ナトリウ▲０
．１５ｇ（０．００５９モル）を加えた。この撹拌混合
物に臭素化イソブチル０．７４ｇ（０．００５４モル〉
を加えた。３０分後混合物を約１００℃で１時間加熱し
た。混合物を約２０℃に冷却し、水２０ｆｆＩｌで希釈
し、濾過によって固体を分離した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドから再結晶して既知抗ウィルス剤１−（２−
メチルプロビル）　−１Ｈ−イミダゾ〔４．５−Ｃ）キ
ノリン−４−アミンを得た。

実施例２６ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｉ中ＩＨ一イミダ
ゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミン５．０　ｇ　（
０．０　２　７　１モル〉の撹拌懸濁液に水素化ナトリ
ウム０．９　ｇ　（０．０　２　９　９モル〉を加えた
。

この混合物に４−ブロモ酪酸エチル５．６ｇ（０．０２
７１モル〉を加えた。４０分撹拌後混合物をスチーム浴
上で１時間加熱した。混合物を氷１００ｇに加え撹拌し
た。黄色固体を濾過分離し、乾燥して４−アミノーＩＨ
−イミダゾ［４．５−Ｃ〕キノリン−１）酪酸エチルを
得た。

実施例２７ 式Ｉの化合物の調製 ４−アミノーβ，β−ジメチル−ＩＨ−イミダゾＣ４．
５−ｃ〕キノリン−ｌ一エタノール５．６ｇ（０．０２
２モル）と２０％塩酸１５０−の撹拌混合物を１時間加
熱し、約２０ｔに冷却し、濾過して固体生或物を分離し
た。固体を水酸化アンモニウム水でスラリー化し、濾過
し、乾燥した。脱色炭で処理しながらエタノールから再
結晶してＩＨ−イミダゾＣ４．５−Ｃ〕キノリ：／−４
−７ミンの白色結晶を得た。融点３００ｔ：より大。赤
外及び核磁気共鳴スペクトル分析、及びｃ１。ＨｌｌＮ
４についての分析値〈％）Ｃ６５．２、Ｈ　４．４、Ｎ
３０．４；実測値　Ｃ６４．８、Ｈ　４．４、ｙ３０．
２を有していた別のＷｉｌｌからの生或物との比較から
構造の帰属が支持された。

実施例２８ 式ＸＩの化合物の別調製 工程Ａ 酢酸２００ｍＩｌ中β．β−ジメチル−ＩＨ−イミダゾ
［４．５−Ｃ〕キノリン−１−エタノール（実施例３か
ら）　３４．２ｇ　（０．１　４　２モル〉の撹拌混合
物に３０％過酸化水素２９ｒｎｌ（０．２８４モル〉を
加え、混合物を６５℃で約１０時間加熱した。混合物を
真空蒸発し、残渣を水２００ｍｌ！で希釈し、ついで重
炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。沈殿を濾過分離し
、水洗し、乾燥して淡黄色固体ｌ−（２−ヒドロキシ−
１．１−ジメチル）−ＩＨ−イミダゾ（４．５−Ｃ）キ
ノリン−５−オキシドを得た。

工程Ｂ ｌ−（２−ヒドロキシ−１．１−ジメチルエチル）−１
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−５−オキシド２
８．８ｇ（０．１１２モル）と無水酢酸１００−の混合
物をスチーム浴上で６時間加熱し、約２０℃に冷却し、
濾過した。得られた固体を無水酢酸、ついでジエチルエ
ーテルですすいで淡灰色固体１−　（２−アセトキシー
１．　　１−ジメチルエチル）一１Ｈ−イミダゾ［４．
　　５−ｃ）キノリン−４−オールを得た。赤外及び核
磁気共鳴スペクトル分析によって構造帰属が支持された
。

王程Ｃ １−　（２−アセトキシー１．１−ジメチルエチル）−
１Ｈ−イミダゾ〔４．５−ｃＥヰノリン−４−オール１
８．１ｇ（０．０６０５モル〉と６Ｎ塩酸５　０　０ｒ
ｎ１の溶液を還流温度で１日加熱し、ついで約２０℃に
冷却した。固体塩、ＩＨ−イミダゾＣ４．５−ｃ〕キノ
リン−４−オール塩酸塩を濾過分離した。塩を飽和重炭
酸ナトリウム溶液でスラリー化して中和した。固体を濾
過分離し、乾燥し、エタノールとの共蒸発（ｃｏｅｖａ
ｐｏｒａｔｉｏｎ）の２回繰り返しによってさらに乾燥
して黄褐色固体ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ〕キ／リン
−４　−，ｔ一ルを得た。赤外及び核磁気共鳴スペクト
ル分析及び実施例１７からの生底物のスペクトルとの比
較から構造帰属（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ａｓｓｉｇｎ
ｍｅｎｔ）が支持された。

実施例２９ 式ｘ■の化合物の別調製 工程Ａ 無水酢酸５０ｍｌに１−（１．１−ジメチルエチル）−
１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ）キノリン−５−オキシド
（実施例１３の生底物）１１．５ｇ（０．０４７７モル
）を加え、スラリーをスチーム浴上で２〜３分加熱し、
ついで放冷して約２０℃にした。固体を濾過分離し、エ
タノールーヘキサン混合物で洗浄した。希水酸化アンモ
ニウムでのスラリー化、濾過及び水洗によって固体を得
、こレヲエタノールージクロロメタン混合物から再結晶
して１−（１．１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ
（４．５−ｃ）キノリン−４−オールの無色（白色）結
晶を得た。融点　３００℃より大。

分析（Ｃ＋ｓＨｔｓＮｓＯとして％） 計算値　Ｃ　　６９，７　　　Ｈ　　６．３　　　Ｎ　
　１７．４実測値　Ｃ　　６９．５　　　Ｈ　　６．３
　　　Ｎ　　１７．３雲里旦 １−（１．１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ（４
．　　５−ｃ）キノリン−４−オール１３ｇ（０．　０
　５　４　モル）と６Ｎ塩酸１ｏｏＩ１１の混合物を還
流下で約３０分加熱した。混合物を約２０’Ｃに放冷し
、固体を濾過分離した。固体を希水酸化アンモニウムで
スラリー化し、濾過分離し、水洗し、乾燥した．固体を
エタノールでスラリー化し、スチーム浴上で加熱してエ
タノールを蒸発させた．白色残渣はＩＨ−イミダゾ（４
．５−ｃ）キノリン−４−オールであった． 雲楳旦 ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４一オール７
．７　ｇ　（０．０　４　１　６モル）とＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５０ｍＪの混合物にオキシ塩化リン１
　２　ｍｌ　（０．１　３モル）を少量ずつ加えた。

混合物をスチーム浴上で１．５時間加熱し、氷上に注ぎ
、濃水酸化アンモニウムで塩基性にした。固体沈殿を濾
過分離し、水洗し、乾燥して黄褐色粉末として実施例１
８の生戒物に相当する４−クロローＩＨ〜イミダゾ（４
．５−ｃ）キノリンを得た。

大豊斑工ｌ 式Ｘ■の化合物の別調製 雲星人 発煙硝酸（２６２ａ＋４２）を約２０’＋４’酢酸（７
．５７Ｊ）中４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）一キノリノン
（１．０ｋｇ）の懸濁液に加えた。混合物を４０℃で２
．５時間加熱した。得られた溶液を約２０℃に冷却し、
水８Ｅに注いだ。得られた溶液を２０分攪拌し、濾過し
、濾液が中性になるまで水洗し、乾燥した。生或物４−
ヒドロキシ−３−二トロ−２（ＩＨ）一キノリノンを収
率９８％で得たが、このものは薄層クロマトグラフィー
〔シリカゲル、クロロホルム：メタノール２０：８０（
ｖ／ν）〕で分析したところ１つのスポットしか示さな
かった。

雲程旦 ４−ヒドロキシ−３−ニトロー２（ＩＨ）一キノリノン
（１０ｇ）とピリジン（１０ａ＋４２）の混合物に温度
を５０℃より下に保ちなからオキシ塩化リン（５０ｍｌ
）を１時間かけて加えた。懸濁液を５時間還流下加熱し
たところ、オキシ塩化リン４０＋＊ｆが蒸発除去された
．温度を２０℃より下に保ちながら混合物に冷水を徐々
に加えた．得られた水溶液をクロロホルムで抽出した。

抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固体生或
物２，４−ジクロロー３−ニトロキノリンを石油エーテ
ルから再結晶した。

工楳旦 ２．４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（５．３ｇ，０
．２１８モル〉をメタノール中の１５％アンモニア７５
＋／ｔと合し、混合物を約４５℃で約４時間加熱した．
反応混合物を室温に冷却し、沈殿した生或物を濾過除去
した。メタノールの容量は約３５ＩＩｌに減じ、ここで
沈殿生戒物を濾過除去した．ついでメタノールの容量を
約１０ｍｊ２まで減じ、沈殿物を再び濾過除去した。合
した固体を重炭酸ナトリウム水中で攪拌し、濾過し、乾
燥して固体生威物４−アミノー２−クロロー３−ニトロ
キノリンを得た。

工程Ｄ ４−アξノー２−クロロー３−ニトロキノリン（５ｇ、
０．　０　２　２　４モル）を酢酸エチル（３　０　０
ｍｌ）、硫酸マグネシウム（１ｇ）及び５％Ｐ　ｔ／Ｃ
（０．５ｇ）と合した。混合物をパール装置上で水素の
さらなる取込みが認められなくなるまで水素添加した。

得られた混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去して黄褐色
生成物３，４−ジア逅ノー２一クロロキノリンを得た。

手続補正書（方式） １．事件の表示 平成２年特許願第４７１１７号 ２，発明の名称 ＩＨ−イミダゾＣ４．５−ｃｌ キノリン−４−アミン類 ３．補正をする者 事件との関係

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿２は水素、炭素数１〜約８の直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキル、ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニルよ
   りなる群から選ばれ、該ベンジル、（フェニル）エチル
   もしくはフェニル置換基はベンゼン環上で炭素数１〜約
   ４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素数１〜約４の直
   鎖もしくは分枝鎖アルコキシ及びハロゲンよりなる群か
   ら独立に選ばれる１つもしくは２つの基によって置換さ
   れていてもよく（ただし、ベンゼン環が２つのかかる基
   によって置換されている場合それらの基は合計で炭素数
   ６より大きくないものとする）；及び 各Ｒは炭素数１〜約４の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ
   、ハロゲン及び炭素数１〜約４の直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキルよりなる群から独立に選ばれ、及びｎは０〜２の
   整数である（ただし、ｎが２の場合Ｒ＿基は合計で炭素
   数６より大きくないものとする）〕 の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩。
2. （２）Ｒ＿２が水素である請求項（１）の化合物。
3. （３）ｎが０である請求項（１）の化合物。
4. （４）１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−ア
   ミン及び２−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５
   −ｃ〕キノリン−４−アミンよりなる群から選ばれる請
   求項（１）の化合物及びそれらの医薬的に許容される酸
   付加塩。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチル−
   ２−ヒドロキシエチル及び１，１−ジメチル−２−ヒド
   ロキシプロピルよりなる群から選ばれ； Ｒ＿２は水素、炭素数１〜約８のアルキル、ベンジル、
   （フェニル）エチル及びフェニルよりなる群から選ばれ
   、該ベンジル、（フェニル）エチルもしくはフェニル置
   換基はベンゼン環上で炭素数１〜約４のアルキル、炭素
   数１〜約４のアルコキシ及びハロゲンよりなる群から独
   立に選ばれる１つもしくは２つの基によって置換されて
   いてもよく（ただし、ベンゼン環が２つのかかる基によ
   って置換されている場合それらの基は合計で炭素数６よ
   り大でないものとする）；及び 各Ｒは炭素数１〜約４のアルコキシ、ハロゲン及び炭素
   数１〜約４のアルキルよりなる群から独立に選ばれ、ｎ
   は０〜２の整数である（ただし、ｎが２の場合これらの
   Ｒ基は合計で炭素数６より大でないものとする）〕の化
   合物。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿２は水素、炭素数１〜約８のアルキル、ベンジル、
   （フェニル）エチル及びフェニルよりなる群から選ばれ
   、該ベンジル、（フェニル）エチルもしくはフェニル置
   換基はベンゼン環上で炭素数１〜約４のアルキル、炭素
   数１〜約４のアルコキシ及びハロゲンよりなる群から独
   立に選ばれる１つもしくは２つの基によって置換されて
   いてもよく（ただし、ベンゼン環が２つのかかる基によ
   って置換されている場合それらの基は合計で炭素数６よ
   り大でないものとする）； Ｒ＿４は−Ｃｌ及び−ＯＨよりなる群から選ばれ；及び 各Ｒは炭素数１〜約４のアルコキシ、ハロゲン及び炭素
   数１〜約４のアルキルよりなる群から独立に選ばれ、ｎ
   は０〜２の整数である（ただし、ｎが２の場合これらの
   Ｒ＿基は合計で炭素数６より大でないものとする）〕の
   化合物。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチル−
   ２−ヒドロキシエチル及び１，１−ジメチル−２−ヒド
   ロキシプロピルよりなる群から選ばれ； Ｒ＿２は水素、炭素数１〜約８のアルキル、ベンジル、
   （フェニル）エチル及びフェニルよりなる群から選ばれ
   、該ベンジル、（フェニル）エチルもしくはフェニル置
   換基はベンゼン環上で炭素数１〜約４のアルキル、炭素
   数１〜約４のアルコキシ及びハロゲンよりなる群から独
   立に選ばれる１つもしくは２つの基によって置換されて
   いてもよく（ただし、ベンゼン環が２つのかかる基によ
   って置換されている場合それらの基は合計で炭素数６よ
   り大でないものとする）；及び 各Ｒは炭素数１〜約４のアルコキシ、ハロゲン及び炭素
   数１〜約４のアルキルよりなる群から独立に選ばれ、ｎ
   は０〜２の整数である（ただし、ｎが２の場合これらの
   Ｒ基は合計で炭素数６より大でないものとする）〕の化
   合物。
8. （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は１，１−ジメチルエチル、１，１−ジ
   メチル−２−ヒドロキシエチル及び１，１−ジメチル−
   ２−ヒドロキシプロピルよりなる群から選ばれ；及び 各Ｒは炭素数１〜約４のアルコキシ、ハロ ゲン及び炭素数１〜約４のアルキルよりなる群から独立
   に選ばれ、ｎは０〜２の整数である（ただし、ｎが２の
   場合これらのＲ基は合計で炭素数６より大でないものと
   する）〕の化合物。
9. （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル及び
   １，１−ジメチル−２−ヒドロキシプロピルよりなる群
   から選ばれ；及び 各Ｒは炭素数１〜約４のアルコキシ、ハロゲン及び炭素
   数１〜約４のアルキルよりなる群から独立に選ばれ、ｎ
   は０〜２の整数である（ただし、ｎが２の場合これらの
   Ｒ基は合計で炭素数６より大でないものとする）〕の化
   合物。
10. （１０）請求項（１）の化合物及び医薬的に許容される
    賦形剤よりなり、該化合物がウィルス感染の進行の抑制
    及び／または予防に有効な量存在する抗ウィルス医薬組
    成物。
11. （１１）ウィルス感染を抑制及び／または予防に有効な
    量の請求項（１）の化合物と哺乳動物に投与することを
    特徴とするウィルスに感染した哺乳類の治療方法。
12. （１２）ウィルスがタイプ I 単純ヘルペス及びタイプ
    II単純ヘルペスよりなる群から選ばれる請求項（１１）
    の方法。
13. （１３）インターフェロン生合成を誘導するに十分な量
    の請求項（１）の化合物をヒトに投与することを特徴と
    するヒトでのインターフェロン生合成を誘導する方法。