JPH0441151B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌活性を有する新規なピリドピリミ
ジン誘導体に関する。更に詳しくは下記の一般式
（１） 〔式中Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキレン
を示す。該アルキレンは、途中に不飽和結合を含
んでもよく、また該アルキレンは置換基として、
低級アルキル、ヒドロキシ、置換若しくは無置換
のフェニル、アルコキシ、置換若しくは無置換の
フェノキシ、アルキルチオ、置換若しくは無置換
のフェニルチオ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキ
ル、アミノ置換アルキル、アルコキシカルボニル
置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、アルコ
キシ置換アルキル、アルキルチオ置換アルキル、
ヒドロキシ置換アルキル、アシルオキシ置換アル
キル、フルキルアミノ、置換若しくは無置換のフ
ェニルアミノ、カルボキシ、ニトロ、又は、シア
ノを有してもよく、又鎖中にカルボニル、チオカ
ルボニル、または、イミノを有してもよい。 最も一般的なものとして、

【式】 【式】

【式】

【式】 等を挙げることができる。 R¹は、アルキルチオ、又は、Ｏ，Ｎ若しくは
Ｓの１〜２種を１〜３個含む複素環式化合物残基
を示す。 R²は、水素、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、メチル、エチル、ビバロイルオ
キシシメチル、又はフタリジルを示す。〕 で示される化合物又はその薬理的に許容される
塩、それらの製造法、及びそれらを主成分とする
抗菌剤に関する。 現在、グラム陰性菌による感染の治療に合成抗
菌剤としては、ナリジクス酸、ピロミド酸或いは
ピペミド酸が広く用いられている。しかし、これ
らは、近年増加しつつあり、しかも難治性疾患で
ある緑膿菌感染症や、グラム陽性菌感染症の治療
に対しては満足すべき効果を示さない。この点を
改良するために各種化合物が合成され、種々の菌
に対する抗菌活性が調べられている。既存の合成
抗菌剤の改良型として、６−ハロゲノ−１−置換
−７−（４−置換ピペラジノ）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体
（特開昭53−65887号公報，特開昭53−141286号公
報，特開昭54−66686号公報，特開昭55−47658号
公報）や、６−フルオロ−１，８−ナフチリジン
誘導体（特開昭55−83785号公報）等が既に知ら
れている。公知の合成抗菌剤の中には、２位に置
換基を有するキノリンカルボン酸誘導体、１，８
−ナフチリジン誘導対、ピリドピリミジン誘導体
は含まれていない。ジヤーナル オブ メデイシ
ナル ケミストリー20巻，791（1977），同21巻，
485（1978），及び ジヤーナル オブ ヘテロサ
イクリツクケミストリー 17巻，1729（1980）に、
２位にメチル基、ヒドロキシル基を有する化合
物、及び２位と１位の窒素原子が縮環した化合物
の記載があるが、いずれも抗菌活性にはみるべき
ものがない。 本発明者らは、これらの２位に置換基を有する
化合物中に、抗菌活性を有する化合物を見出すた
め、未知の全く新しい骨格を有する化合物（１）
を合成し抗菌活性を検討したところ、幸運にも、
これらが公知の合成抗菌剤には見られない優れた
抗菌力を有する化合物であることを発見し、これ
に基いて本発明を完成するに至つた。 本発明に係る化合物（１）は、緑膿菌は言うに
及ばず、その他のグラム陰性菌及びグラム陽性菌
の双方に対して過去の文献に見られない程の強力
なる抗菌作用を有する。本発明に係る化合物は、
感染症予防及び治療のために、経口剤としても、
注射剤としても人体に対して安全に投与すること
ができる。これらはまた、広く動物に対しても安
全に投与することができるものである。 本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示し
て説明する。 本発明における非常に重要な中間体である５−
ヒドロキシ−７−チオキソ−７，８−ジヒドロピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸
エチルエステル誘導体（７）は例えば次のような
反応経路で合成することができる。 即ち、置換ピリミジン−５−カルボン酸（２）
（式中R₃は低級アルキルを示す）の混合酸無水物
にマロン酸ジエチルのマグネシウム塩を作用させ
れば、化合物（３）（式中のR³及びR⁴は低級アル
キルを示す）を得ることができる。本反応は、一
般には、適当な不活性溶媒（例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ン、エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン）
中、適当な塩基触媒（例えば、トリエチルアミン
及びその他の各種アミン、或いは炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の各種アルカリ）の存在下
に、少過剰のクロル炭酸アルキルを冷時（−20〜
０℃、好ましくは−10〜−５℃）作用させて、化
合物（２）の混合酸無水物となし、これにマロン
酸ジエチルのマグネシウム塩を０℃〜室温で数時
間作用させることにより実施すればよい。得られ
る化合物（３）は、公知の処理手段（例えば、抽
出、濃縮、再結晶、クロマトグラフイー）により
容易に単離精製することができる。 次いで化合物（３）を閉環させれば、ピリドピ
リミジン誘導対（４）（式中、R³及びR⁴は前記と
同じ）を得ることができる。本反応は、一般に
は、適当な不活性溶媒（例えばテトラヒドラフラ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルオキシド）中、適当な塩基触
媒（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド等の各種アルカリ）２当量を用いて、０〜200
℃，１〜10時間、処理することにより実施すれば
よい。得られる化合物（４）は、上記の公知の方
法で単離、精製することができる。化合物（４）
は、次いで一般式R⁶−Ｙ（式中、R⁶は低級アルキ
ル、ベンジル、又はベンツヒドリンを示し、Ｙは
ハロゲンを示す）で示される試薬を作用させて、
化合物（５）（式中R³，R⁴，及びR⁶は前記と同
じ）に導く。本反応は、一般には、適当な溶媒
（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、グライム、アセトン）中、
適当な塩基触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の各種アルカリ）の存在下に、上記ハ
ライドを化合物（４）に対して等モル量〜大過剰
量、好ましくは、２〜５倍量用いて、室温〜200
℃、１時間〜10時間、反応させることにより実施
すればよい。得られる化合物（５）は上記の公知
の方法により単離、精製することができる。 化合物（５）を、次いで、五硫化リンで処理す
れば、チオン体（６）（式中、R³，R⁴、及びR⁶は
前記と同じ）を得ることができる。本反応は一般
には、適当な不活性溶媒（例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、）中、数時間、加熱還流に五硫
化リンを化合物（５）に対して等モル量〜大過剰
量、好ましくは１〜1.5倍量用いて実施すればよ
い。得られる化合物（６）は、上記の公知の方法
で単離、精製することもできるが、粗製のまま次
の反応の原料として用いてもよい。次いで、化合
物（６）を脱アルキル化することにより、目的の
非常に重要な中間体である化合物（７）（式中R³
及びR⁴は前記と同じ）を得ることができる。本
反応は、一般には、−70〜−10℃、好ましくは−
15〜−40℃で、適当な酸性物質（例えば、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メ
タンスルホン酸、或いはこれらの混合物）を、化
合物（６）に対して１〜100倍量、好ましくは30
〜50倍量用いて実施すればよい。 得られる化合物（７）は上記の公知の方法で単
離、精製することができる。 重要中間体である化合物（７）に、一般式
（12）（式中Ｙはハロゲンを示し、Ｂは置換基を有
してもよいメチレン鎖を示す）で示されるジハロ
ゲン化物を作用させれば、３環性の化合物（８）
（式中R³及びR⁴は前記と同じ）を得ることができ
る。本反応は、一般には、適当な不活性溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキ
シド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン）中、適当な塩基触媒（例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の各種アルカ
リ、或いはトリエチルアミン等の各種アミン）存
在下、室温〜200℃、数時間、ジハロゲン化物を
化合物（７）に対して等モル量〜数倍量、好まし
くは1.5〜３倍量用いて実施すればよい。得られ
る化合物（８）は上記公知の方法で単離、精製す
ることができる。次いで化合物（８）を加水分解
することにより化合物（９）（式中R³は前記と同
じ）が得られる。本反応は、一般には、適当な酸
（例えば、硫酸、塩酸、硝酸）或いは、適当な塩
基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の各種アルカリ）を用い、数時間から数十時
間、20℃〜150℃処理するという方法で実施すれ
ばよい。得られる化合物（９）は上記公知の方法
で単離、精製することができる。 一方、化合物（７）に一般式（13）（式中、R⁵
は水素、低級アルキル、ハロゲン置換アルキル、
置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無
置換のベンジル、置換若しくは無置換のアルコキ
シ、置換若しくは無置換のフェノキシ、置換若し
くは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換
のフェニルチオ、又はテトラゾールやチアゾール
等の異項環を有するチオ体を示し、Ｚは酸素又は
アルコキシを示し、Ｙはハロゲンを示す。）で表
されるハロゲン置換アルデヒド、ハロゲン置換ケ
トン、ハロゲン置換アセタール、ハロゲン置換ケ
タール等を反応させれば、化合物（10）（式中、
R³，R⁴，R⁵は前記と同じ。）を得ることができ
る。本反応は、一般には、適当な不活性溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン）中、適当な塩基触媒（例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の各種アルカ
リ、或いはトリエチルアミン等の各種アミン）存
在下、０℃〜200℃，２〜500時間、ハロゲン化物
を化合物（７）に対して等モル量〜10倍量、好ま
しくは、1.2〜3.0倍量用いて実施すればよい。得
られる化合物（10）は上記の公知の方法で単離、
精製することができる。 次いで化合物（10）を閉環すれば、第３の環内
に不飽和結合を有する化合物（11）（式中R³，R⁵
は前記と同じ。）を得ることができる。本反応は、
一般には、適当な酸（例えば、硫酸、塩酸、硝
酸）を用い、０℃〜200℃、数分〜数時間処理す
るという方法で実施すればよい。 得られる化合物（11）は上記の公知の方法で単
離、精製することができる。 いっぼう、化合物（５）より化合物（７）を経
由しないで化合物（11）に導くこともできる。即
ち、化合物（５）に五硫化リンを作用することに
よつて得られる粗製の化合物（６）（式中、R³，
R⁴，R⁶は前記と同じ。）に、化合物（13）（式中、
R⁵，Ｚ，Ｙは前記と同じ。）を反応させると化合
物（14）（式中、R⁴，R⁵，R⁶は前記と同じ。）が
得られる。本反応は、一般には、適当な溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキ
シド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、グライム、アセトン）中、適当
な塩基触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の各種アルカリ、或いはトリエチルアミン
等の各種アミン）存在下、室温〜200℃、数時間、
ハロゲン化物を化合物（６）に対して等モル量〜
10倍量、好ましくは、1.2〜3.0は倍量用いて実施
すればよい。 得られる化合物（14）は上記の公知の方法で単
離、精製することができる。次いでこの化合物
（14）を鉱酸で処理すれば、化合物（11）（式中
R³，R⁴は前記と同じ。）が得られる。本反応は、
一般には、適当な酸（例えば、硫酸、塩酸、硝
酸）を用い、０℃〜200℃、数分〜数時間処理す
るという方法で実施すればよい。 化合物（９）及び（11）（極めて一般式（15）
で表わす。式中のR³及びＡは前記と同じ。）に単
環性のアミン（例えばモルホリン、チオモルホリ
ン、N′−置換ピペラジン、N′−保護ピペラジン）
を作用させれば化合物（16）を得ることができ
る。本反応は、一般には、適当な不活性溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルオキシド、アセトニトリル）
中、或いは無溶媒で、０℃〜250℃、単環性アミ
ンの過剰量を用い、数分〜数時間反応させるとい
う方法で実施すればよい。 得られる化合物の中、N′−保護ピペラジニル
誘導体、例えばN′−エトキシカルボニルピペラ
ジニル誘導体は、公知の方法（例えば、酢酸中、
臭化水素酸で処理するか、或いは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリで処理する）で
目的のピペラジニル誘導体に導くことができる。
得られる化合物（16）（式中、R¹は前記と同じ。）
は、上記の公知の方法で単離、精製することがで
きる。更に化合物（16）は公知の方法で適当なエ
ステルとするか、或いは薬理的に許容される塩に
することによつて、一般式（１）（式中、R¹，
R²，Ａは前記と同じ。）で示される化合物に導く
ことができる。（化合物（１）は化合物（16）を
含む。）こうして得られた一般式（１）で示され
る化合物は、公知の方法で酸化することにより、
相当するスルホキシト、スルホンに導くことがで
きる。また、公知の方法で相当するスルフイルイ
ミン、スルホキシイミンに導くこともできる。以
上述べた如く一般式（１）で表される化合物及び
その塩を収率よく安価に製造することができる。 以上記述した方法で製造される本発明化合物と
して、例えば、次の如き化合物を挙げることがで
きる。 ８−メチルチオ−５−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸、８
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ
−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔3′，2′−
１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−
カルボン酸、８−メチルチオ−５−オキソ−5H
−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，3D〕
ピリミジン−４−カルボン酸、８−（１−ピペラ
ジニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ〔３，′2′，
−１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４
−カルボン酸，８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ〔3′，2′，−
１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−
カルボン酸，１−メチル−８−メチルチオ−５−
オキソ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸，１
−メチル−８−（１−ピペラジニル）−５−オキソ
−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸，１−メチ
ル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−
オキソ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸，１
−メチル−８−モルホリノ−５−オキソ−5H−
チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸，１−メチル−
８−チオモルホリノ−５−オキソ−5H−チアゾ
ロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−カルボン酸。 本発明化合物の生物学的性状は以下に示す通り
である。 本発明化合物の抗菌スペクトル 実施例７の化合物、実施例８の化合物、実施例
12の化合物、実施例13の化合物の抗菌試験を日本
化学療法学会の方法（日本化学療法学会誌，29
巻，１号，76〜79貢（1981））に従つて実施した
結果を表１に示す。 表より明らかなように、本発明化合物は、グラ
ム陽性菌及び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して
極めて強い抗菌活性を示す。

【表】 対照はピペミジン酸
本発明化合物及びその塩は、通常結晶性粉末又
は粉末として得られ、低毒性で親水性、親油性と
もに優れているため、抗菌剤として用いる場合、
各種の剤型（例えば、注射剤、錠剤、カプセル
剤、液剤、座剤、軟膏）の医薬組成物として、非
経口的又は経口的に安全に投与することができ
る。注射剤、点滴、注射剤等の製剤化は、例えば
生理食塩水又はブドウ糖やその他の補助剤を含む
水溶液を用い、常法に従つて行われる。 錠剤、カプセル剤等も常法に従つて調製するこ
とができる。例えば適当な固体担体（希釈剤、増
量剤等）と混合するか、或いはこれに吸着させ、
必要な場合には、さらにこれに適当な添加剤、例
えば乳化剤、分散剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、
湿潤剤、粘漿剤、安定剤などを添加して、例えば
溶液剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、散剤、
噴霧剤、パスター剤、バツプ剤などの剤型とする
ことができる。 これらの剤型は、投薬単位形態としてその投与
目的に応じて、例えば注射剤の場合、静脈内、皮
下、患部への直接投与などの非経口投与、錠剤、
カプセル剤などの場合は、経口投与などの適当な
投与経路によつて使用することができる。 人に対する投与量は、一般的に約0.1〜150mg／
Kg／日 程度、好ましくは、約５〜20mg／Kg／日
程度の範囲で、症状、投与経路等に応じて適宜
決定することができる。投与回数は通常１日１〜
４回程度の連続投与である。 抗菌剤の有効成分量は限定されるべきものでは
ないが、通常は製剤全体に対して、本発明化合物
約0.01〜70重量％、より好ましくは約0.1〜５重
量％である。抗真菌剤の投与は、常法に従つて、
１日１〜数回患部に塗布、噴霧などの手段で適用
される。 本発明化合物の経口投与による急性毒性を井以
下に述べる。ddy系雄性マウス（体重20±1g）を
１群10匹として用い、本発明化合物の経口投与に
よつて試験を行つた所、実施例化合物はすべて
2000mg／Kg投与したときに毒性を認めなかつた。 以下、本発明に係る原料化合物の製造に係る参
考例、及び本発明化合物の製造に関する実施例を
示して、本発明を更に詳しく説明する。 参考例 １ エチル ３−（４−アミノ−２−メチルチオ−
５−ピリミジル）−２−エトキシカルボニル−
３−オキソプロピオネート 1.11の乾燥テトラヒドロフランに４−アミノ
−２−メチルチオ−５−ピリジミンカルボン酸
56.5g（0.305モル）を懸濁させ、トリエチルアミ
ン33.9g（0.336モル）を加えて、室温で約30分間
攪拌した後、本系を氷浴に浸す。これにクロル炭
酸エチル36.6ｇ（0.336モル）を約10分間で滴下
し、更に−10〜−５℃で１時間攪拌した後、エチ
ルマグネシウムブロミド0.336モルを乾燥エーテ
ル112mlに溶かした溶液及びマロン酸ジエチル
53.7g（0.336モル）を乾燥テトラヒドロフラン370
mlに溶かした溶液より調整したマロン酸ジエチル
のアニオン溶液を０℃以下で加えた後、反応混合
物の温度を自然に室温まで上昇させ、更に２時間
攪拌後、2N−塩酸を反応混合物に加えて中和し、
酢酸エチル1.5で抽出する。抽出液は飽和食塩
水で洗い、MgSO₄で乾燥後溶媒を減圧下に留去
する。残留する結晶性物質をｎ−ヘキサンで洗つ
た後乾燥して標記化合物を得る。 融点112〜113℃ 元素分析値（C₁₃H₁₇N₃O₅Ｓとして） 理論値（％）Ｃ：47.70 Ｈ：5.23 Ｎ：12.84 実測値（％）Ｃ：48.03 Ｈ：5.44 Ｎ：12.56 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 3430，3280，3005，1740，1630，1575，1400，
1315，1180 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃） 1.27（6H，ｔ，Ｊ＝7.0），2.50（3H，ｓ）， 4.23（4H，ｑ，Ｊ＝7.0），5.08（1H，ｓ）， 8.37（1H，ｓ） 参考例 ２ エチル ５−ハイドロキシ−２−メチルチオ−
７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート エチル ３−（４−アミノ−２−メチルチオ−
５−ピリミジル）−２−エトキシカルボニル−３
−オキソプロピオネート89.3ｇ（0.273モル）を
乾燥テトラヒドロフラン1.75に溶かし、これ
に、水素化ナトリウム（50％）27.2g（0.567モル）
を氷冷下に加え自然に室温まで上昇させ、更に浴
温50℃で７時間攪拌する。反応混合物は減圧下に
濃縮し、残留物に水600mlを加えて溶解する。こ
の水溶液はセライトを通して不溶物を除いた後希
塩酸で中和する。生じた沈殿を濾取し、水で２
回、エタノールで２回洗つた後乾燥する。融点
242〜243℃の結晶として標記化合物を得る。 元素分析値（C₁₁H₁₁N₃O₄Ｓとして） 理論値（％）Ｃ：46.97 Ｈ：3.94 Ｎ：14.94 実測値（％）Ｃ：47.25 Ｈ：3.98 Ｎ：14.85 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 2990，1680，1590，1385，1350，1190，1135，
820， 核磁気共鳴スペクトルδ（CF₃CO₂Ｄ） 1.48（3H，ｔ，Ｊ＝7.0），2.84（3H，ｓ）， 4.54（2H，ｑ，Ｊ＝7.0），9.14（1H，ｓ） 参考例 ３ エチル ５−イソプロボキシ−２−メチルチオ
−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート エチル ５−ハイドロキシ−２−メチルチオ−
７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート25.0g
（0.089モル）をDMF500mlに懸濁し、炭酸カリウ
ム12.8g（0.093モル）を加えて80℃に加温し溶解
する。この溶液にヨウ化イソプロピル45.4g
（0.267モル）を加えて80℃で３時間攪拌する。次
いで、反応混合物を約100mlに濃縮し希塩酸で中
和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液は飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸
エチルを留去する。残留物をベゼンに溶解し、不
容物を除去する。ベンゼン溶液はベンゼンを留去
し残留する結晶性物質をｎ−ヘキサンで洗浄すれ
ば、標記化合物を与える。 融点192〜193℃ 元素分析値（C₁₄H₁₇N₃O₄Ｓとして） 理論値（％）Ｃ：52.00 Ｈ：5.30 Ｎ：12.99 実測値（％）Ｃ：51.90 Ｈ：5.24 Ｎ：12.71 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1725，1655，1605，1380，1310，1255，1190，
1095， 核磁気共鳴スペクトル δ（CdCl₃） 1.40（6H，Ｊ＝6.0），1.40（3H，ｔ，Ｊ＝7.5） 2.56（3H，ｓ）， 4.36（2H，ｑ，Ｊ＝7.5），4.77（1H，ｑ，Ｊ＝6.0） 8.79（1H，ｂ，ｓ），10.29（1H，ｂ，ｓ） 参考例 ４ エチル ５−ハイドロキシ−２−メチルチオ−
７−チオキソ−７，８−ジヒドロピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート エチル ５−イソプロポキシ−２−メチルチオ−
７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート8.44g
（0.0261モル）をトルエン450mlに溶かし、P₂S₅
6.09g（0.0274モル）を加え、１時間加熱還流させ
る。反応混合物中の不溶物を濾過して除き、濾液
を減圧下に濃縮する。残留する油状物質に−20〜
−30℃に冷却下にトリフルオロ酢酸70g（0.614モ
ル）を加え、次いでこの懸濁液を−40〜−30℃に
冷却し、攪拌しながら、トリフルオロメタンスル
ホン酸32g（0.213モル）を滴下する。反応混合物
は−15℃で一夜放置後、氷に注入し生じた沈殿を
濾取する。本固形物は水洗後エタノールに溶解
し、初めに生じる結晶性物質を濾過して除き、濾
液を減圧下に濃縮する。残留する結晶性物質を酢
酸エチルで洗浄すれば純粋な標記化合物が得られ
る。 融点193℃（分解）。 元素分析値（C₁₁H₁₁N₃Ｏ３S₂として） 理論値（％）Ｃ：44.43 Ｈ：3.73 Ｎ：14.13 実測値（％）Ｃ：44.18 Ｈ：3.59 Ｎ：14.14 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1600，1380， 核磁気共鳴スペクトルδ（CF₃CO₂Ｄ） 1.58（3H，ｔ，Ｊ＝8.0），2.84（3H，ｓ）， 4.63（2H，ｑ，Ｊ＝8.0），9.33（1H，ｓ） 実施例 １ エチル ８−メチルチオ−５−オキソ−１，２
−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボ
キシレート エチル ５−ハイドロキシ−２−メチルチオ−
７−チオキソ−７，８−ジヒドロピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート21.56g
をジメチルホルムアミド500mlに溶かし、この溶
液にジブロモエタン31.46g，炭酸カリウム49.6g
を加えて、50℃で６時間攪拌する。冷後反応混合
物は水に注入し、希塩酸を加えて弱酸性に調整し
クロロホルムで抽出する。抽出液は飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで
精製して標記化合物を得る。 融点235〜236℃（分解）。 元素分析値（C₁₃H₁₃N₃O₃S₂として） 理論値（％）Ｃ：48.28 Ｈ：4.05 Ｎ：12.99 実測値（％）Ｃ：48.36 Ｈ：3.96 Ｎ：12.94 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1720，1620，1590，1360， 核磁気共鳴スペクトルδ（CF₃CO₂Ｄ） 1.59（3H，ｔ，Ｊ＝7.5），2.82（3H，ｓ）， 3.89（2H，ｔ，Ｊ＝8.0），4.71（2H，ｑ，Ｊ＝7.5） 5.30（2H，ｔ，Ｊ＝8.0），９，55（1H，ｓ） 実施例 ２ ８−メチルチオ−５−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−５−Ｈ−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリ
ド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸 エチル ８−メチルチオ−５−オキソ−１，２
−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボキシ
レート1.21ｇ（3.74ミリモル）を濃硫酸10mlに溶
解し、85℃で12時間加温する。冷後反応混合物は
冷水100mlに注入し、析出結晶を濾取する。結晶
はアセトニトリルから再結晶して純粋な標記化合
物を得る。 融点285〜287℃（分解）。 元素分析値（C₁₁H₉H₃O₃S₂として） 理論値（％）Ｃ：44.74 Ｈ：3.07 Ｎ：14.23 実測値（％）Ｃ：45.03 Ｈ：3.02 Ｎ：14.33 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1705，1585，1480，1460，1380，1360， 核磁気共鳴スペクトルδ（CF₃CO₂Ｄ） 2.94（3H，ｓ），3.75（2H，ｔ，Ｊ＝8.0）， 5.11（2H，ｔ，Ｊ＝8.0），9.56（1H，ｓ） 実施例 ３ ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−5H−チアゾロ〔3′，
2′−１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−４−カルボン酸 ８−メチルチオ−５−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸0.20g
とＮ−メチルピペラジンの混合物を油浴上、浴温
140℃で２時間加熱後、反応混合物を減圧下に濃
縮する。残渣をエタノールから結晶化して標記化
合物を得る。 融点292〜293℃（分解）。 元素分析値（C₁₅H₁₇N₅O₃Ｓとして） 理論値（％）Ｃ：51.86 Ｈ：4.93 Ｎ：20.16 実測値（％）Ｃ：51.70 Ｈ：4.99 Ｎ：19.99 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1710，1610，1500，1460，1445，1365， 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃） 2.36（3H，ｓ），2.42〜2.68（4H，ｍ）， 3.42（2H，ｔ，Ｊ＝8.0），3.86〜4.20（4H，ｍ）， 4.69（3H，ｔ，Ｊ＝8.0），9.12（1H，ｓ） 実施例 ４ エチル ５−イソプロポキシ−２−メチルチオ
−７−（２−ジエトキシエチル）チオピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレ
ート エチル ５−イソプロポキシ−２−メチルチオ
−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート2.00g
（6.19ミリモル）、五硫化リン1.44g（6.51ミリモ
ル）、及びトルエン110mlの混合物を、１時間加熱
還流させる。反応混合物を水に注入し、ベンゼン
で抽出する。抽出液は飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。
残渣をジメチルホルムアミド50mlに溶かし、これ
にプロモアセトアルデヒドジエチルアセタール
1.81g（9.20ミリモル）及び炭酸カリウム0.86g
（9.20ミリモル）を加え、75℃で7.5時間加熱す
る。冷後反応混合物は水中へ注入し、酢酸エチル
で抽出する。抽出液は活性炭で処理し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーで精製すれば、
純粋な油状物質として標記化合物が得られる。 元素分析値（C₁₉H₂₇N₃O₄S₂として） 理論値（％）Ｃ：51.68 Ｈ：6.16 Ｎ：9.52 実測値（％）Ｃ：2.20 Ｈ：6.48 Ｎ：9.00 赤外線吸収スペクトル（液膜、cm_-1） 2990，1720，1575，1225 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃） 1.20〜1.70（15H，ｍ），2.65（3H，ｓ）， 3.60〜4.00（6H，ｍ），4.40〜4.80（4H，ｍ）， 9.15（1H，ｓ） 実施例 ５ ８−メチルチオ−５−オキソ−5H−チアゾロ
〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−カルボン酸 エチル ５−イソプロポキシ−２−メチルチオ
−７−（２−ジエトキシエチル）ピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート0.485g
を濃硫酸５mlに溶かし、油浴上浴温100℃で５時
間加熱する。冷後、反応混合物を水中に注入し生
じる沈殿を濾取し、水、エタノール及びエーテル
で洗い乾燥すれば、標記化合物を得る。 融点305℃（分解）。 元素分析値（C₁₁H₇N₃O₃S₂として） 理論値（％）Ｃ：45.04 Ｈ：2.41 Ｎ：14.33 実測値（％）Ｃ：44.91 Ｈ：2.30 Ｎ：13.77 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 3150，1700，1600，1490，1370，1145， 核磁気共鳴スペクトルδ（CF₃ COOD） 2.94（3H，ｓ），7.97（1H，b.s.） 9.10（1H，b.S.），9.88（1H，ｓ） 実施例 ６ ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ〔3′，2′−
１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４
−カルボン酸 ８−メチルチオ−５−オキソ−5H−チアゾロ
〔3′，2′−１，２〕ピリド〔2.3−ｄ〕ピリミジン
−４−カルボン酸 0.201g及びＮ−エトキシカルボニルピペラジンの
混合物を油浴上浴温140℃で30分間加熱攪拌する。
冷後生じた沈殿を濾取し、エタノール、エーテル
で洗い乾燥すれば、標記化合物を得る。 元素分析値（C₁₇H₁₇N₅O₅Ｓとして） 理論値（％）Ｃ：50.62 Ｈ：4.25 Ｎ：17.36 実測値（％）Ｃ：50.46 Ｈ：4.10 Ｎ：17.31 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1700，1615，1450，1435，1240，1225， 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃） 1.30（3H，ｔ，Ｊ＝8.0），3.50〜3.74（4H，ｍ）， 3.88〜4.08（4H，ｍ），4.20（2H，ｑ，Ｊ＝8.0）， 7.16（1H，ｄ，Ｊ＝5.5），8.42（1H，ｄ，Ｊ＝
5.5），9.38（1H，ｓ） 実施例 ７ ８−（１−ピペラジニル）−５−オキソ−5H−
チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，
２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カル
ボン酸 0.062gを1N−臭化水素酸・酢酸に溶か
し、油浴上浴温120℃で２時間加熱する。冷後生
じた沈殿を濾取し、エタノール、エーテルで洗い
乾燥すれば、標記化合物を得る。融点312℃（分
解）。 元素分析値（C₁₄H₁₃N₅O₃Ｓ・HBrとして） 理論値（％）Ｃ：40.79 Ｈ：3.42 Ｎ：16.99 実測値（％）Ｃ：37.91 Ｈ：3.21 Ｎ：15.20 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1695，1625，1500，1450，1370 核磁気共鳴スペクトルδ（CF₃ CO0D） 3.78（4H，ｂ，ｓ），4.68（4H，ｂ，ｓ）， 7.94（1H，ｂ，ｓ），9.08（1H，ｂ，ｓ）， 9.69，（1H，ｂ，ｓ） 実施例 ８ ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オ
キソ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸 ８−メチルチオ−５−オキソ−5H−チアゾロ
〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−４−カルボン酸及びＮ−メチルピペラジン
の混合物を、油浴上浴温130℃で30分間加熱攪拌
後、減圧下に濃縮し、残渣をシリンゲルクロマト
グラフイーで精製し、結晶として標記化合物を得
る。 融点297〜298（分解）。 元素分析値（C₁₅H₁₅N₅O₃Ｓとして） 理論値（％）Ｃ：52.17 Ｈ：4.38 Ｎ：20.28 実測値（％）Ｃ：52.16 Ｈ：4.29 Ｎ：19.93 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 2800，1700，1615，1490，1460，1385，1360， 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃） 2.37（3H，ｓ），2.48〜2.64（4H，ｍ）， 3.90〜4.24（4H，ｍ），7.14（1H，ｄ，Ｊ＝5.0） 8.41（1H，ｄ，Ｊ＝5.0），９，36（1H，ｓ） 実施例 ９ エチル ２−メチルチオ−７−（２−オキソプ
ロピルチオ）−５−ヒドロキシピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート エチル ５−ハイドロキシ−２−メチルチオ−
７−チオキソ−７，８−ジヒドロピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート0.516g
（1.737ミリモル）を、ナトリウム44mgをエタノー
ル10mlに溶かした溶液に溶解し、これにクロロア
セトン0.178g（1.913ミリモル）をエタノール５ml
に溶かした溶液を加え、室温で一夜攪拌する。生
じた沈殿は濾取し、水で２回、エタノールで２
回、エーテルで洗い乾燥すれば、結晶として標記
化合物を得る。 融点213〜214℃（分解）。 元素分析値（C₁₄H₁₅N₃O₄S₂として） 理論値（％）Ｃ：47.58 Ｈ：4.28 Ｎ：11.89 実測値（％）Ｃ：47.64 Ｈ：4.29 Ｎ：11.84 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1680，1615，1585，1375，1340， 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃） 1.42（3H，ｔ，Ｊ＝8.0），2.01（3H，ｓ）， 2.64（3H，ｓ），2.23（1H，ｄ，Ｊ＝12.0） 2.56（1H，ｄ，Ｊ＝12.0），4.40（2H，ｑ，Ｊ＝
8.0） 6.65（1H，ｂ，ｓ），9.29（1H，ｓ） 実施例 10 １−メチル−８−メチルチオ−５−オキソ−
5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸 ａ エチル ２−メチルチオ−７−（２−オキソ
プロピルチオ）−５−オキソ−５，８−ジヒド
ロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カル
ボキシレート0.394gを濃硫酸３mlに溶かし、油
浴上浴温90℃で10時間加熱する。冷後反応混合
物を氷水中に注入し、生じた沈殿を濾取し、
水、エタノール及びエーテルで洗い乾燥する。
ここに得た結晶をエタノールから再結晶すれ
ば、標記化合物を得る。 融点270〜271℃（分解）。 元素分析値（％）（C₁₂H₉N₃O₃S₂として） 理論値（％）Ｃ：46.90 Ｈ：2.95 Ｎ：13.67 実測値（％）Ｃ：46.61 Ｈ：2.86 Ｎ：13.39 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1690，1580，1480，1380， 核磁気共鳴スペクトルδ（CF₃COOD） 2.94（3H，ｓ），3.97（3H，ｓ）， 7.57（1H，ｓ），9.95（1H，ｓ） ｂ エチル ５−イソプロポキシ−２−メチルチ
オ−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレ
ート2.0g（6.19ミリモル），五硫化リン1.44g
（6.50ミリモル）及びトルエン110mlの混合物を
油浴上浴温120℃で１時間加熱還流する。冷後
反応混合物を水及びベンゼンの懸濁液中に注入
する。有機層は飽和食塩水で２回洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去する。
次いで残渣をDMF50mlに溶かし、炭酸カリウ
ム0.68g（4.92ミリモル）及びクロルアセトン
0.46g（4.92ミリモル）を加え、室温で18時間攪
拌する。反応混合物を希塩酸水溶液に注入し、
ベンゼンで抽出する。抽出液は、炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーで精製する。得られた結晶を濃
硫酸15mlに溶解し、油浴上浴温90℃で4.5時間
加熱する。冷後反応混合物を氷水中に注入し、
生じた沈殿を濾取し、水、エタノール及びエー
テルで洗い乾燥すれば、結晶として標記化合物
を得る。本品は赤外線スペクトルによつて標品
と比較同定した。 実施例 11 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−１−メチル−５−オキソ−5H−チアゾ
ロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−４−カルボン酸 １−メチル−８−メチルチオ−５−オキソ−
5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸0.524ｇ
（1.71ミリモル）とＮ−エトキシカルボニルピペ
ラジン20mlの混合物を油浴上浴温140℃で30分間
攪拌する。冷後生じた沈殿を濾取し、水、エタノ
ール及びエーテルで洗い乾燥すれば、標記化合物
を結晶として得る。 融点295℃（分解）。 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1690，1625，1605，1560，1490，1415，1385，
1365，1250，1000，805， 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃＋CF₃ COOD） 1.35（3H，ｔ，Ｊ＝8.0）3.14（3H，ｓ）， 3.58〜3.92（4H，ｍ），3.92〜4.40（4H，ｍ）， 4.26（2H，ｑ，Ｊ＝8.0），7.18（1H，ｓ）， 9.48（1H，ｓ） 実施例 12 １−メチル−８−（１−ピペラジニル）−５オキ
ソ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸 ８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−１−メチル−５−オキソ−5H−チアゾロ
〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−４−カルボン酸．0.531g（1.27ミリモル）
を1N−臭化水素酸・酢酸６mlに溶解し油浴上浴
温120℃で６時間加熱する。冷後生じた沈殿を濾
取し、水、エタノールで洗い乾燥すれば、標記化
合物の臭化水素酸塩を結晶として得る。 融点323℃（分解）。 元素分析値（C₁₅H₁₅N₅O₃Ｓ・HBrとして） 理論値（％）Ｃ：42.26 Ｈ：3.78 Ｎ：16.43 実測値（％）Ｃ：38.27 Ｈ：3.88 Ｎ：14.09 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1685，1620，1600，1550，1360，805， 核磁気共鳴スペクトルδ（CF₃COOD） 3.29（3H，ｓ），3.82（4H，b.s.）， 4.64（4H，b.s.），7.50（1H，ｓ）， 9.72（1H，ｓ） 実施例 13 １−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５−オキソ−5H−チアゾロ〔3′，2′−
１，２〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４
−カルボン酸 １−メチル−８−メチルチオ−５−オキソ−
5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸0.10g（0.326
ミリモル）とＮ−メチルピペラジンの混合物を油
浴上浴温140℃で30分間加熱する。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーで精製して、標記化合物を結晶として得
る。 融点281〜282℃（分解）。 元素分析値（C₁₆H₁₇N₅O₃Ｓとして） 理論値（％）Ｃ：53.47 Ｈ：4.77 Ｎ：19.49 実測値（％）Ｃ：53.21 Ｈ：4.68 Ｎ：19.21 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1695，1620，1605，1555，1490，1440，1360， 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃） 2.38（3H，ｓ），2.55（4H，ｔ，Ｊ＝5.0） 3.04（3H，ｓ），3.82〜4.08（4H，ｍ）， 6.74（1H，ｓ），9.42（1H，ｓ） 実施例 14 １−メチル−８−（４−モルホリノ）−５−オキ
ソ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸 １−メチル−８−メチルチオ−５−オキソ−
5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸0.112g（0.365
ミリモル）とモルホリン２mlの混合物を油浴上浴
温120℃で30分間加熱する。冷後生じた沈殿を濾
取しシリカゲルクロマトグラフイーで精製して、
標記化合物を結晶として得る。 融点313℃（分解）。 元素分析値（C₁₅H₁₄N₄O₄Ｓとして） 理論値（％）Ｃ：52.02 Ｈ：4.07 Ｎ：16.18 実測値（％）Ｃ：51.77 Ｈ：4.03 Ｎ：15.97 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 1710，1620，1490，1455，1450，1360， 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃） 3.02（3H，ｓ），3.78〜4.14（8H，ｍ）， 6.72（1H，ｓ），9.36（1H，ｓ） 15.23（1H，ｂ，s.） 実施例 15 １−メチル−８−（４−チオモルホリノ）−５−
オキソ−5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリ
ド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸 １−メチル−８−メチルチオ−５−オキソ−
5H−チアゾロ〔3′，2′−１，２〕ピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−４−カルボン酸0.10g（0.326
ミリモル）とチオモルホリン1.5mlの混合物を油
浴上浴温130℃で40分間加熱する。冷後生じた沈
殿を濾取しシリカゲルクロマトグラフイーで精製
して、標記化合物を結晶として得る。 融点317℃（分解）。 元素分析値（C₁₅H₁₄N₄O₃S₂として） 理論値（％）Ｃ：49.71 Ｈ：3.89 Ｎ：15.46 実測値（％）Ｃ：49.66 Ｈ：3.78 Ｎ：15.19 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm_-1） 2930，1695，1625，1550，1455， 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃） 2.67〜2.82（4H，ｍ），3.00（3H，ｓ）， 4.15〜4.46（4H，ｍ），6.74（1H，ｓ）， 9.40（1H，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔式中Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキレン
   を示す。該アルキレンは、途中に不飽和結合を含
   んでもよく、また該アルキレンは置換基として、
   低級アルキレル、ヒドロキシ、置換若しくは無置
   換のフェニル、アルコキシ、置換若しくは無置換
   のフェノキシ、アルキルチオ、置換若しくは無置
   換のフェニルチオ、ハロゲン、ハロゲン置換アル
   キル、アミノ置換アルキル、アルコキシカルボニ
   ル置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、アル
   コキシ置換アルキル、アルキルチオ置換アルキ
   ル、ヒドロキシ置換アルキル、アシルオキシ置換
   アルキル、アルキルアミノ、置換若しくは無置換
   のフェニルアミノ、カルボキシ、ニトロ、又は、
   シアノを有してもよく、また鎖中にカルボニル、
   チオカルボニル、又は、イミノを有してもよい。 R¹は、アルキルチオ、又は、Ｏ，Ｎ若しくは
   Ｓの１〜２種を１〜３個含む複素環式化合物残基
   を示す。 R²は、水素、リチウム、ナトリウム、カリウ
   ム、カルシウム、メチル、エチル、ピバロイルオ
   キシメチル、又は、フタリジルを示す。〕で表わ
   される化合物、又はその薬理学的に許容される
   塩。