JPH0327389A - 抗菌剤 - Google Patents
抗菌剤Info
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- JPH0327389A JPH0327389A JP1307826A JP30782689A JPH0327389A JP H0327389 A JPH0327389 A JP H0327389A JP 1307826 A JP1307826 A JP 1307826A JP 30782689 A JP30782689 A JP 30782689A JP H0327389 A JPH0327389 A JP H0327389A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なビリドベンゾチアジン誘導体を有効成分
とする長期持続活性型抗菌剤に関する。
とする長期持続活性型抗菌剤に関する。
本発明の抗菌剤の有効成分である新規なビリドベンゾチ
アジン誘導体は次の構造式（Ｉ）を持つものである。
アジン誘導体は次の構造式（Ｉ）を持つものである。
上記の構造式（Ｉ）を有するペンゾチアジン誘導体は、
従来のペニシリン、ストレプトマイシン等の抗生物質に
対して耐性を有する微生物に対しても有効な抗菌剤を構
成することができる。これは、また、現在知られている
殆どの化合物と比較しても，卓抜した抗菌作用を示す。
従来のペニシリン、ストレプトマイシン等の抗生物質に
対して耐性を有する微生物に対しても有効な抗菌剤を構
成することができる。これは、また、現在知られている
殆どの化合物と比較しても，卓抜した抗菌作用を示す。
特に、ダラム陽性菌並びにシュードモナス・アエルギノ
ーサＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕ ｉｎｏｓａを
含むダラム陰性菌の双方に対し抗菌作用を有する点で、
その有用性が判る。
ーサＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕ ｉｎｏｓａを
含むダラム陰性菌の双方に対し抗菌作用を有する点で、
その有用性が判る。
上記の構造式（Ｉ）を有するビリドベンゾチアジン誘導
体は、下記反応系統図Ｎ ｏ． （１）に従って、７−
フルオロー８−ハロゲノー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１
．４−ペンゾチアジン［■］を出発物質として合成され
、更にこのペンゾチアジン化合物［Ｉ１］は後記の反応
系統図Ｎ ｏ． （２１ に従って３−クロロー４−フ
ルオロアニリン又は２，３．４ −トリフルオロニトロ
ベンゼンを出発物質として合成される． ７−フルオロ−８−ハロゲノー３．４−ジヒドロ−２Ｈ
−１．４−ペンゾチアジン［■］とエチルエトキシメチ
レンマロネートとの反応は、好ましくは８０〜１６０℃
の範囲の濃度で行われ、そして、この反応は溶媒の存在
下でも不存在下でも行なえる。閉環反応は、ポリリン酸
の存在下で生じる。
体は、下記反応系統図Ｎ ｏ． （１）に従って、７−
フルオロー８−ハロゲノー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１
．４−ペンゾチアジン［■］を出発物質として合成され
、更にこのペンゾチアジン化合物［Ｉ１］は後記の反応
系統図Ｎ ｏ． （２１ に従って３−クロロー４−フ
ルオロアニリン又は２，３．４ −トリフルオロニトロ
ベンゼンを出発物質として合成される． ７−フルオロ−８−ハロゲノー３．４−ジヒドロ−２Ｈ
−１．４−ペンゾチアジン［■］とエチルエトキシメチ
レンマロネートとの反応は、好ましくは８０〜１６０℃
の範囲の濃度で行われ、そして、この反応は溶媒の存在
下でも不存在下でも行なえる。閉環反応は、ポリリン酸
の存在下で生じる。
化合物［■〕、即ち、９−フルオロ−１０−ハロゲノー
７−オキソー２．３−ジヒドロ−７Ｈ−ビリド［１，２
．３−ｄｅｌ １．４−ペンゾチアジン−６−カルボン
酸エチルは、水酸化ナトリウムにより加水分解され、相
当する酸［ＩＶ］になり、この酸［ＩＶ］は、反応媒質
である酢酸（ＡｃＯＨ）中で、例えば四酢酸鉛等の緩や
かな酸化剤を用い室温で酸化され、スルホキシド［Ｖ］
を生成する． スルホキシド［Ｖ］に対しては、例えばトルエン，キシ
レン等の非極性の非プロトン性溶媒中、又はジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、スルホラン等の極性の非プロトン性溶媒中で、７０
〜１６０℃の範囲の温度で、Ｎ−メチルビペラジンを用
いて求核置換反応が行われる。反応は、１〜２４時間の
うちに起る。置換反応生成物［ＩＶ］は、好ましくは、
三臭化リンを用い、ジメチルホルムアミド中で室温にお
いて還元されて生成物［■］が得られる。
７−オキソー２．３−ジヒドロ−７Ｈ−ビリド［１，２
．３−ｄｅｌ １．４−ペンゾチアジン−６−カルボン
酸エチルは、水酸化ナトリウムにより加水分解され、相
当する酸［ＩＶ］になり、この酸［ＩＶ］は、反応媒質
である酢酸（ＡｃＯＨ）中で、例えば四酢酸鉛等の緩や
かな酸化剤を用い室温で酸化され、スルホキシド［Ｖ］
を生成する． スルホキシド［Ｖ］に対しては、例えばトルエン，キシ
レン等の非極性の非プロトン性溶媒中、又はジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、スルホラン等の極性の非プロトン性溶媒中で、７０
〜１６０℃の範囲の温度で、Ｎ−メチルビペラジンを用
いて求核置換反応が行われる。反応は、１〜２４時間の
うちに起る。置換反応生成物［ＩＶ］は、好ましくは、
三臭化リンを用い、ジメチルホルムアミド中で室温にお
いて還元されて生成物［■］が得られる。
前記反応系統図Ｎ ｏ． （１１中［１１１の中間体化
合物は、下記反応系統図Ｎ Ｏ． ｆ２）に従って得ら
れる． ６−フルオロ−７−クロロー２−アミノベンゾチアゾー
ル［ＸＩＩ］をＮａＯＨで処理することによって得られ
たジスルフィド［ＸＩＩｌ］をエタノールｉＥｔＯＨｌ
中でＫＯＨにより処理し、これに、モノクロル酢酸ナト
リウムを加えて反応させ、相当する置換２Ｈ−１，４−
ペンゾチアジンー３ （４Ｈ）オンを得、これをテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）中でＬｉＡＩＨ４により還元し
て式［Ｉ１］の化合物を生成させる。
合物は、下記反応系統図Ｎ Ｏ． ｆ２）に従って得ら
れる． ６−フルオロ−７−クロロー２−アミノベンゾチアゾー
ル［ＸＩＩ］をＮａＯＨで処理することによって得られ
たジスルフィド［ＸＩＩｌ］をエタノールｉＥｔＯＨｌ
中でＫＯＨにより処理し、これに、モノクロル酢酸ナト
リウムを加えて反応させ、相当する置換２Ｈ−１，４−
ペンゾチアジンー３ （４Ｈ）オンを得、これをテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）中でＬｉＡＩＨ４により還元し
て式［Ｉ１］の化合物を生成させる。
かくして、７−フルオロ−８−ハロゲン−３．４一ジヒ
ドロー２Ｈ−１．４−ペンゾチアジン［ＩＩ］（式［Ｉ
［］中Ｙが塩素である化合物）が得られる。ジスルフィ
ド［ＸＩ］を出発物質とする場合は、生成物［■］はｌ
−ブロモー２−クロロエタンによる処理により得ること
も出来る。
ドロー２Ｈ−１．４−ペンゾチアジン［ＩＩ］（式［Ｉ
［］中Ｙが塩素である化合物）が得られる。ジスルフィ
ド［ＸＩ］を出発物質とする場合は、生成物［■］はｌ
−ブロモー２−クロロエタンによる処理により得ること
も出来る。
また、これとは別に、生成物［Ｉ１］は、以下の方法に
よっても得ることができる。
よっても得ることができる。
米国化学協会誌（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ）．８１．９４（１９
５９） ！．：従い調製される２，３．４ − ｝リフ
ルオロニトロベンゼン［■］をジメチルスルホキシド中
で硫化ナトリウム（ＮａａＳｌと共に８５〜９５℃で１
〜４時間加熱する。反応混合物を冷却し、不溶分残渣を
ロ別し、ロ液を蒸発させる。固体粗生成物を酢酸中で鉄
粉により処理する。
５９） ！．：従い調製される２，３．４ − ｝リフ
ルオロニトロベンゼン［■］をジメチルスルホキシド中
で硫化ナトリウム（ＮａａＳｌと共に８５〜９５℃で１
〜４時間加熱する。反応混合物を冷却し、不溶分残渣を
ロ別し、ロ液を蒸発させる。固体粗生成物を酢酸中で鉄
粉により処理する。
反応混合物をはじめは、水浴中で注意深く加熱し、次い
で還流条件下で１〜２時間加熱した後、反応混合物が温
いうちにロ遇する。ロ液を高温で３７％塩酸で処理し７
５〜８０℃で１〜２時間放置する。反応混合物を水で希
釈し、水酸化ナトリウムで中和し、この中和液をクロロ
ホルムで抽出する。クロロホルムを蒸発させて得られる
残渣をエタノール中に浸し、これにモノクロル酢酸ナト
リウムを加えて反応させ、この反応生成物をＬｉＡＩＨ
４で還元して７−フルオロー８−ハロゲノー３．４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１．４−ペンゾチアジン［■］ （式［
Ｉ１］中ＹがＦである化合物）を得る。
で還流条件下で１〜２時間加熱した後、反応混合物が温
いうちにロ遇する。ロ液を高温で３７％塩酸で処理し７
５〜８０℃で１〜２時間放置する。反応混合物を水で希
釈し、水酸化ナトリウムで中和し、この中和液をクロロ
ホルムで抽出する。クロロホルムを蒸発させて得られる
残渣をエタノール中に浸し、これにモノクロル酢酸ナト
リウムを加えて反応させ、この反応生成物をＬｉＡＩＨ
４で還元して７−フルオロー８−ハロゲノー３．４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１．４−ペンゾチアジン［■］ （式［
Ｉ１］中ＹがＦである化合物）を得る。
本発明の抗菌剤の有効成分であるビリドベンゾチアジン
誘導体は、例えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸
等々無機酸乃至有機酸を付加することにより塩の形とす
ることができる。一方、水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムで処理することにより、カルボン酸塩の形とする
ことができる。これらの誘導体や塩の形の化合物は、そ
れぞれ最もふさわしい医薬の形態で経口乃至注射により
投与し、あるいは外用薬として塗布することができる。
誘導体は、例えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸
等々無機酸乃至有機酸を付加することにより塩の形とす
ることができる。一方、水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムで処理することにより、カルボン酸塩の形とする
ことができる。これらの誘導体や塩の形の化合物は、そ
れぞれ最もふさわしい医薬の形態で経口乃至注射により
投与し、あるいは外用薬として塗布することができる。
以下に、前記構造式（Ｉ）のビリドベンゾチアジン誘導
体の製造法の具体例を示す。
体の製造法の具体例を示す。
製造例１（中間体の製造）
出発物質として３−クロロー４−フルオロアニリン［Ｘ
Ｉ］ （前記反応系統図Ｎｏ．（２１参照）を用い、
これとチオシアン酸カリウム及び臭素単体とを以下の様
に反応させた。
Ｉ］ （前記反応系統図Ｎｏ．（２１参照）を用い、
これとチオシアン酸カリウム及び臭素単体とを以下の様
に反応させた。
機械的撹拌下におかれるフラスコ中に、酢酸２０ｍＩ２
，酢酸１００ｍＩ２に溶解させたアニリン［ＸＩ］８ｇ
並びニＫＳＣＮ１０． ７ ｇを入れた。反応混合物に
，酢酸１９ｍＩ２に溶解させたＢｒ＊ ９．２ｇを加
え、温度が３０〜３５℃を越えない様に注意しながら１
時間放置した。不溶性固体ｆａｌをロ別した後、ロ液を
濃アンモニア水にてアルカリ性にし、形成された沈澱（
ｂｌをロ集した。
，酢酸１００ｍＩ２に溶解させたアニリン［ＸＩ］８ｇ
並びニＫＳＣＮ１０． ７ ｇを入れた。反応混合物に
，酢酸１９ｍＩ２に溶解させたＢｒ＊ ９．２ｇを加
え、温度が３０〜３５℃を越えない様に注意しながら１
時間放置した。不溶性固体ｆａｌをロ別した後、ロ液を
濃アンモニア水にてアルカリ性にし、形成された沈澱（
ｂｌをロ集した。
固体ｔａ＋ を３０分間撹拌しながら２度水により洗浄
した。得られた不溶成分は，化合物［ｘ［ｌ］５位にＣ
Ｉが導入された異性体で構成される。沈澱ｆｂ）は水に
より洗浄した。この固体は化合物［Ｘ［Ｉ］及びこの化
合物［Ｘ［Ｉ］の５位にＣｌが導入された異性体の５０
７ ５０の割合の混合物で構成されている。出発物質
からの収率：８７％。
した。得られた不溶成分は，化合物［ｘ［ｌ］５位にＣ
Ｉが導入された異性体で構成される。沈澱ｆｂ）は水に
より洗浄した。この固体は化合物［Ｘ［Ｉ］及びこの化
合物［Ｘ［Ｉ］の５位にＣｌが導入された異性体の５０
７ ５０の割合の混合物で構成されている。出発物質
からの収率：８７％。
溶媒としてベンゼンと酢酸エチルとのｆｌ：１１ ｆｉ
合液を用いシリカゲル力ラムによる分離操作により、下
記融点及びスペクトル特性を有する純粋な生成物を得た
。
合液を用いシリカゲル力ラムによる分離操作により、下
記融点及びスペクトル特性を有する純粋な生成物を得た
。
２−アミノー５−クロロー６−フルオロベンゾチアゾー
ル 融点：２ｌ７〜２２０℃ ＩＲスペクトル（ヌジョール法） ： ３４６５ｃｍ
−’３２８５ｃｍ− ’ ｆＮＨ） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシドーテト
ラメチルシラン），δ（ｐｐｍ） ：７．５５ｆｌＨ
．ｄ．Ｃ４−ｊｉ， Ｊ，Ｉ−ｒ２７．５Ｈｚ），７．
９２ ＋ＬＨ， ｄ， Ｃ，一■．ＪＨ−ｒ：９ＨＺ
）融点：１８９〜１９２℃ ＩＲスペクトル（ヌジョール法） ： ３３９０ｃｍ
−’３２５０ｃ＋＋＋− ’ （ＮＨ） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシドーテト
ラメチルシラン），δ（ｐｐａ＋） ：７． ２ ｉ
２Ｈ， ｒｒｒ，芳香族） ， ７．７（２Ｈ．ｓ，−
ＮＨ＊１生成物［Ｘ［Ｉ］を以下のとおりＮａＯＨと反
応させた。
ル 融点：２ｌ７〜２２０℃ ＩＲスペクトル（ヌジョール法） ： ３４６５ｃｍ
−’３２８５ｃｍ− ’ ｆＮＨ） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシドーテト
ラメチルシラン），δ（ｐｐｍ） ：７．５５ｆｌＨ
．ｄ．Ｃ４−ｊｉ， Ｊ，Ｉ−ｒ２７．５Ｈｚ），７．
９２ ＋ＬＨ， ｄ， Ｃ，一■．ＪＨ−ｒ：９ＨＺ
）融点：１８９〜１９２℃ ＩＲスペクトル（ヌジョール法） ： ３３９０ｃｍ
−’３２５０ｃ＋＋＋− ’ （ＮＨ） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシドーテト
ラメチルシラン），δ（ｐｐａ＋） ：７． ２ ｉ
２Ｈ， ｒｒｒ，芳香族） ， ７．７（２Ｈ．ｓ，−
ＮＨ＊１生成物［Ｘ［Ｉ］を以下のとおりＮａＯＨと反
応させた。
生成物［ＸＩｌ］を５０％濃度のＮａＯＨに懸濁させ、
これをＮＨ．を放出させながら還流加熱し、反応を２４
時間に亙り進めた。反応混合物を温いうちに水で希釈し
、酢酸によりｐＨ５の酸性にした。沈澱が形成され、こ
れをロ別し、クロロホルムで洗浄した．ロ液はクロロホ
ルムにより抽出した．クロロホルム層を合せ、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空中で蒸発させて固体残渣を得た．
黄色固体であるジスルフィド［ＸＩ］を収率６２％で得
た。
これをＮＨ．を放出させながら還流加熱し、反応を２４
時間に亙り進めた。反応混合物を温いうちに水で希釈し
、酢酸によりｐＨ５の酸性にした。沈澱が形成され、こ
れをロ別し、クロロホルムで洗浄した．ロ液はクロロホ
ルムにより抽出した．クロロホルム層を合せ、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空中で蒸発させて固体残渣を得た．
黄色固体であるジスルフィド［ＸＩ］を収率６２％で得
た。
生成物［ＸＩ］を以下のとおり、モノクロル酢酸ナトリ
ウムと反応させた． エチルアルコール１０ＩＩＩ１２に溶解した４ｇの生成
物［ＸＩ］に、水１０ｍｎに溶解したＮａＯＨ １．２
ｇを加えた。混合物を固相が完全に溶解するときまで４
０〜５０℃に熱し，次いで，これに、Ｈ．０６ ｍＪ２
にクロル酢酸２．５７ｇ及びＮａＯＨ１ｇを溶解して得
られた溶液を滴下して加えた。
ウムと反応させた． エチルアルコール１０ＩＩＩ１２に溶解した４ｇの生成
物［ＸＩ］に、水１０ｍｎに溶解したＮａＯＨ １．２
ｇを加えた。混合物を固相が完全に溶解するときまで４
０〜５０℃に熱し，次いで，これに、Ｈ．０６ ｍＪ２
にクロル酢酸２．５７ｇ及びＮａＯＨ１ｇを溶解して得
られた溶液を滴下して加えた。
反応は沸点において５０分間続けられ、次いで反応混合
物を氷冷水に注入し、６規定ＨＣＩで酸性とした． かくして得られた生成物をロ取し、水で洗浄し、乾固さ
せた． かくして７−フルオロ−８−クロロ−２Ｈ−１．４−ペ
ンゾチアジンー３ （４Ｈ）一オンよりなる生成物が得
られた．出発物質からの収率：８３％．次いで、この生
成物を以下のとおり、ＬｉＡＩＨ．と反応させた． 機械的撹拌下の２５０ ｒａβでフラスコ中にて、ＬＩ
ＡＩＨ４ １． ０６ ｇをテトラヒドロフラン２０
ｍＩ２で懸濁させ、この懸濁液を還流させた。前記生成
物３．８ｇ及びテトラヒドロフラン８０ＩＩ１２よりな
る溶液を極く遅い速度で滴下して加えた。溶液の添加が
終了した後直ちに反応混合物を３０分間沸騰させた後、
冷却し、過剰のＬｉＡＩＨ４を１０％濃度のＨＣＩで分
解した。しかる後、反応混合物をロ過し、ロ液をｌ規定
ＮａＯＨでアルカリ性とした．テトラヒドロフランを真
空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルムを十分に乾燥させ、蒸発させて、Ｙが塩素原子
である生成物［１１］を得た。収率：８０％。スペクト
ル特性は以下のとおりであった。
物を氷冷水に注入し、６規定ＨＣＩで酸性とした． かくして得られた生成物をロ取し、水で洗浄し、乾固さ
せた． かくして７−フルオロ−８−クロロ−２Ｈ−１．４−ペ
ンゾチアジンー３ （４Ｈ）一オンよりなる生成物が得
られた．出発物質からの収率：８３％．次いで、この生
成物を以下のとおり、ＬｉＡＩＨ．と反応させた． 機械的撹拌下の２５０ ｒａβでフラスコ中にて、ＬＩ
ＡＩＨ４ １． ０６ ｇをテトラヒドロフラン２０
ｍＩ２で懸濁させ、この懸濁液を還流させた。前記生成
物３．８ｇ及びテトラヒドロフラン８０ＩＩ１２よりな
る溶液を極く遅い速度で滴下して加えた。溶液の添加が
終了した後直ちに反応混合物を３０分間沸騰させた後、
冷却し、過剰のＬｉＡＩＨ４を１０％濃度のＨＣＩで分
解した。しかる後、反応混合物をロ過し、ロ液をｌ規定
ＮａＯＨでアルカリ性とした．テトラヒドロフランを真
空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルムを十分に乾燥させ、蒸発させて、Ｙが塩素原子
である生成物［１１］を得た。収率：８０％。スペクト
ル特性は以下のとおりであった。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシドーテト
ラメチルシラン）．δ（ｐｐｍｌ ：３．１（２Ｈ，
ｍ， ＣＨｚ−Ｎｌ． ３．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＊−
Ｓ），６．１７ｆｌＨ．Ｎ−Ｈｌ． ６．７（１（２Ｈ
，ｍ．芳香族残基）生成物［１Ｆを以下のとおり、エト
キシメチレンマロン酸エチルと反応させた． 生成物［ＩＩ］ １．５８ｇとエトキシメチレンマロン
酸エチル１．９一βとを撹拌下１２０℃で１時間４５分
反応させ、次いでポリリン酸５．５ｇを加え、１６０℃
で１時間放置した． 放置後、直ちに反応混合物を冷却し、氷冷水で処理し、
得られた暗色の稠密な油状物質を撹拌により分散させ、
得られた固状物質をロ別し、水により洗浄した． ２．
３３ｇの９−フルオロ−１０−クロロー７−オキソー２
．３−ジヒドロ−７Ｈ−ビリド［１， ２． ３−ｄｅ
ｌ １． ４−ペンゾチアジン−６−カルボン酸エチル
（Ｙが塩素原子である化合物［Ｉ１１］）が得られた．
収率：９２％。スペクトル特性は以下のとおりであった
． ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＨＩ−ＣＯＯＨ−テトラメ
チルシラン）．δ（ｐｐｍｌ ： １． ６ （３Ｈ， ｔ． ＯＣＨｉ−１１ ． ３．
６２ ｆ２Ｈ， ｒｎ， −ＣＨ．−Ｎｌ ，４．７
２（２Ｈ，Ｑ，０−山１， ５．１３（２Ｈ，ｍ．ｓ−
ＣＨｇｌ．８．１５（ＩＨ，ｄ．ＣＩ−Ｈ， ＪＨ−ｒ
二７．５Ｈｚｌ・９． ３ （ＩＨ， ｓ． Ｃｓ−Ｈ
ｌ −かくして得られた化合物［ＩＩ［１をＮａＯＨと
反応させた．すなわち、化合物［ＩＩ１］１ｇを還流条
件下で１時間に亙り、１０％濃度のＮａＯＨと反応させ
た。反応混合物を冷却し、氷冷水に注入しＩＣＩで酸性
とした後、ロ過し、水で洗浄した．これにより， ０．
６８ｇの９−フルオロ−１０−クロロー７−オキソー２
．３−ジヒドロ−７Ｈ−ビリド［１，２．３−ｄｅｌ
１． ４−ペンゾチアジン−６−カルポン酸（Ｙが塩素
原子である化合物［■］を得た。収率：７５％．スペク
トル特性及び融点は以下に示すとおりであった。
ラメチルシラン）．δ（ｐｐｍｌ ：３．１（２Ｈ，
ｍ， ＣＨｚ−Ｎｌ． ３．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＊−
Ｓ），６．１７ｆｌＨ．Ｎ−Ｈｌ． ６．７（１（２Ｈ
，ｍ．芳香族残基）生成物［１Ｆを以下のとおり、エト
キシメチレンマロン酸エチルと反応させた． 生成物［ＩＩ］ １．５８ｇとエトキシメチレンマロン
酸エチル１．９一βとを撹拌下１２０℃で１時間４５分
反応させ、次いでポリリン酸５．５ｇを加え、１６０℃
で１時間放置した． 放置後、直ちに反応混合物を冷却し、氷冷水で処理し、
得られた暗色の稠密な油状物質を撹拌により分散させ、
得られた固状物質をロ別し、水により洗浄した． ２．
３３ｇの９−フルオロ−１０−クロロー７−オキソー２
．３−ジヒドロ−７Ｈ−ビリド［１， ２． ３−ｄｅ
ｌ １． ４−ペンゾチアジン−６−カルボン酸エチル
（Ｙが塩素原子である化合物［Ｉ１１］）が得られた．
収率：９２％。スペクトル特性は以下のとおりであった
． ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＨＩ−ＣＯＯＨ−テトラメ
チルシラン）．δ（ｐｐｍｌ ： １． ６ （３Ｈ， ｔ． ＯＣＨｉ−１１ ． ３．
６２ ｆ２Ｈ， ｒｎ， −ＣＨ．−Ｎｌ ，４．７
２（２Ｈ，Ｑ，０−山１， ５．１３（２Ｈ，ｍ．ｓ−
ＣＨｇｌ．８．１５（ＩＨ，ｄ．ＣＩ−Ｈ， ＪＨ−ｒ
二７．５Ｈｚｌ・９． ３ （ＩＨ， ｓ． Ｃｓ−Ｈ
ｌ −かくして得られた化合物［ＩＩ［１をＮａＯＨと
反応させた．すなわち、化合物［ＩＩ１］１ｇを還流条
件下で１時間に亙り、１０％濃度のＮａＯＨと反応させ
た。反応混合物を冷却し、氷冷水に注入しＩＣＩで酸性
とした後、ロ過し、水で洗浄した．これにより， ０．
６８ｇの９−フルオロ−１０−クロロー７−オキソー２
．３−ジヒドロ−７Ｈ−ビリド［１，２．３−ｄｅｌ
１． ４−ペンゾチアジン−６−カルポン酸（Ｙが塩素
原子である化合物［■］を得た。収率：７５％．スペク
トル特性及び融点は以下に示すとおりであった。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｃ｝ｌ．−ＣＯＤ｝！−テト
ラメチルシラン）．δ（ｐｐ恒）： ３． ６８ （２Ｈ， ｒａ， Ｎ−り｛ｍ）．５．２
８（２Ｈ，鵬，Ｓ−ＣＩ．ｌ，８． ２２ （ＩＨ．
ｄ．Ｃ．−■， Ｊｎ−ｒ−８１ ，９． ４０ （Ｉ
Ｈ， ｓ． Ｃ．−ＨＩＩＲスペクトル（ヌジョール法
）： ３０７０ｃｍ−’（Ｃ−Ｈ）． １７１８ｃｓ＋−’（
Ｃ暑０１ＵＶスペクトル（エタノール），λｗａｍ ２
５３，３４１ｍｕ融点；３ｌ１〜３１３℃ 製造例２（中間体の製造） 製造例１で得た化合物１．５ｇを１５０ＩＩ！２の酢酸
に懸濁させ、該懸濁液を１００℃に加熱し、そしてそれ
に３０ｍ！２の酢酸に溶解された３０％ｎａｏｓを加え
た．反応を１１０℃で３時間進め、該反応体を次いで冷
却した． 析出した固体を濾別しそして水で洗い、Ｌ．ｌ ｇの量
の生成物：９−フルオロー１０−クロロー７＝オキソー
２．３−ジヒドロ−７−Ｈ−ビリドー［１，２．３デ］
［１，４］ペンゾチアジン−１．１−デオキシド−６
−カルボン酸、すなわち式： Ｏ ？スルフィンを得た。
ラメチルシラン）．δ（ｐｐ恒）： ３． ６８ （２Ｈ， ｒａ， Ｎ−り｛ｍ）．５．２
８（２Ｈ，鵬，Ｓ−ＣＩ．ｌ，８． ２２ （ＩＨ．
ｄ．Ｃ．−■， Ｊｎ−ｒ−８１ ，９． ４０ （Ｉ
Ｈ， ｓ． Ｃ．−ＨＩＩＲスペクトル（ヌジョール法
）： ３０７０ｃｍ−’（Ｃ−Ｈ）． １７１８ｃｓ＋−’（
Ｃ暑０１ＵＶスペクトル（エタノール），λｗａｍ ２
５３，３４１ｍｕ融点；３ｌ１〜３１３℃ 製造例２（中間体の製造） 製造例１で得た化合物１．５ｇを１５０ＩＩ！２の酢酸
に懸濁させ、該懸濁液を１００℃に加熱し、そしてそれ
に３０ｍ！２の酢酸に溶解された３０％ｎａｏｓを加え
た．反応を１１０℃で３時間進め、該反応体を次いで冷
却した． 析出した固体を濾別しそして水で洗い、Ｌ．ｌ ｇの量
の生成物：９−フルオロー１０−クロロー７＝オキソー
２．３−ジヒドロ−７−Ｈ−ビリドー［１，２．３デ］
［１，４］ペンゾチアジン−１．１−デオキシド−６
−カルボン酸、すなわち式： Ｏ ？スルフィンを得た。
該洗液を乾固することにより，更に０． １７ ｇの生
成物を得た．Ｊ！！収量は７６．５％であった。
成物を得た．Ｊ！！収量は７６．５％であった。
Ｍ．ｐ． ３２１〜３２３℃
ＩＲ（ヌジョール） ： ３０７５ｃ＋ａ−真， ｌ
ｌ２８ｃｍ−’１１４９ｃｌｍ−’． １１７０ｃｍ−
’ＵＶ （ＥｔＯＨｌ λ■． 二 ２２１，
２６９， ３５２．ｍ μ元素分析 測定値％ Ｃ−４３．７２ Ｈ３２．１２ Ｎ−４
．３１理論値％ Ｃ＝４３．４５ Ｈ雪２．！２
Ｎ＝４．２２製造例３（中間体の製造） ３ｇの量の製造例１で得た化合物を３００ｔｍｊｌの水
とｌ００ｌＩ１２の酢酸とで構成された溶液に懸濁させ
、７０ｍｇのＫＢｒを加え、そして、ｐｔ一カロメル電
極を備えた電位差計によって反応の経過を追イナカラ、
１ ７ ０ ａＩ２（７）０．０６５ モルＰｂ（ＯＡ
ｃ）４酢酸溶液を３０℃の温度でゆっくりと加えた．電
位はＰｂ （ＯＡｃ）．の添加を始める前に測定した４
７５ａ＋Ｖの値から１７０ｍβのＰｂ （ＯＡｃｌ ４
の添加の後に測定した１，０４０ｍＶの値まで徐々に増
加した． Ｐｂ（ＯＡｃ）４の添加が終わると、溶媒を
蒸発させた．生成物は酢酸から結晶化し、かようにして
１．７ ｇの式０ ？スルホキシドが収率５４％で得られた．１．ｐ．
２９４〜２９８℃ ’ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＦ．ＣＯＯＨ−ＴＭＳＩ δｐｐ
ｍ ：８．７４［ＩＨ，ｄ．Ｃ＠一旦， Ｊ｝ｌ−Ｆ二
７Ｈｚ） ，９． ７ （ＩＨ． ｓ． Ｃｓ−Ｈ）Ｉ
Ｒ（ヌジョール） ： １０４９ｃｍ−’， １０２
９ｃｍ−’１１４９ｃ＋ａ−’． １１７（ｌｃｍ−’
ＵＶ （ＥｔＯＨ）λ■． ： ２２４， ２７０，
３５４ｍμ元素分析 測定値％ Ｃ＝４５．６５ Ｈ−２．２３ Ｎ＝４
．４３理論値％ （；＝４５．２４ Ｈ＝２．２０
Ｎ＝４．２１Ｔ． Ｌ． Ｃ．メタノール中：スルホ
ンー関連Ｒｆ〜０．７８製造例４（中間体の製造） ０．８ｇの量のスルホキシド Ｏ 及び２．５ｇのＮ−メチルビペラジンを１５０ｎｊ２の
トルエン中に懸濁させた．該反応体を１０時間還流加熱
し、まだ温い間に濾過した． フィルター上に集められた析出物は約１００ｍｇの出発
物質により構成されている．濾液から、冷却により求核
置換の生成物が析出し、そして濾過により集められた（
ａｌ ． トルエンを蒸発させることにより第二の析出
物（ｂ）を回収し、そしてそれをエタノールで洗浄しそ
して乾燥させた後、前のものと合わせた。総量０．４ｇ
の９−フルオロ−１ ０− ［Ｎ− （４゜−メチル）
一ビペラジニル】一７−オキソー２．３−ジヒドロ−７
Ｈ−ビリド［１．２．３デ］ Ｅｌ，４］ 一ペンゾチ
アジン−１−オキシド−６−カルボン酸塩酸塩が得られ
た．収率４３％．上記の如くして得られた化合物の０．
３ｇを４０１ＩＩ２のジメチルホルムアミドに溶解し、
そしてそれに０．９７ｇ （ ０．３５ ｍｌ２ １の
三臭化リンをＯ〜５℃で加えた．反応は低温で２０分間
進めた．該反応体に３０＋＋１２の水を加えた．該反応
体を蒸発処理し、固体を少量の水で洗浄し次いでエタノ
ールで洗浄した， ０．１９ｇの量の９−フルオロ−１
０−［Ｎ−（４゜−メチル）一ビベラジニル］一７−オ
キソー２．３−ジヒドロ−７Ｈ−ビリド［＋，２，３デ
】［１， ４）一ペンゾチアジン−６−カルボン酸臭化
水素塩が得た．収率５９％． Ｍ．９． ３２２〜３２４℃ 元素分析 理論値％ Ｃ富４５．９６ Ｈ−４．３１ Ｎ・９
．４５測定値％ Ｃ−４５．７８ Ｈ−４．２４
Ｎ−９．４６’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ．ＣＯＯＨ−ＴＭＳＩ
δｐｐｍ ：３．２（３Ｈ，Ｎ−ＣＨｓｌ． ３．
８，（ＩＯＨ，ｍｌ，５．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＊−Ｓ
ｔ． ８． １８ （ＩＨ， Ｃ．−ｉｉ， ＪＨ−Ｆ ：１
０． ５Ｈｚ） ，９． ４ （ＩＨ， ｓ． Ｃｓ−
ｉｌ！） −製造例５（中間体の製造） 製造例１で述べた如く、化合物３−クロロー４−フルオ
ロアニリン［ＸＩ］を酢酸中ＫＳＣＮ及び臭素と反応さ
せて，２−アミノー６−フルオロー７一クロロベンゾチ
アジン［ＸＩＩ］と５一位に塩素を有する異性体との混
合体（５０：５０比率）を８７％の総収率で得た。この
混合体の２１ｇを還流条件下５０％ＮａＯＨでアンモニ
アの完全な除去まで処理した．冷却後該反応混合体を活
性炭で濾過し、そして得られた溶液を酢酸で酸性化した
。
ｌ２８ｃｍ−’１１４９ｃｌｍ−’． １１７０ｃｍ−
’ＵＶ （ＥｔＯＨｌ λ■． 二 ２２１，
２６９， ３５２．ｍ μ元素分析 測定値％ Ｃ−４３．７２ Ｈ３２．１２ Ｎ−４
．３１理論値％ Ｃ＝４３．４５ Ｈ雪２．！２
Ｎ＝４．２２製造例３（中間体の製造） ３ｇの量の製造例１で得た化合物を３００ｔｍｊｌの水
とｌ００ｌＩ１２の酢酸とで構成された溶液に懸濁させ
、７０ｍｇのＫＢｒを加え、そして、ｐｔ一カロメル電
極を備えた電位差計によって反応の経過を追イナカラ、
１ ７ ０ ａＩ２（７）０．０６５ モルＰｂ（ＯＡ
ｃ）４酢酸溶液を３０℃の温度でゆっくりと加えた．電
位はＰｂ （ＯＡｃ）．の添加を始める前に測定した４
７５ａ＋Ｖの値から１７０ｍβのＰｂ （ＯＡｃｌ ４
の添加の後に測定した１，０４０ｍＶの値まで徐々に増
加した． Ｐｂ（ＯＡｃ）４の添加が終わると、溶媒を
蒸発させた．生成物は酢酸から結晶化し、かようにして
１．７ ｇの式０ ？スルホキシドが収率５４％で得られた．１．ｐ．
２９４〜２９８℃ ’ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＦ．ＣＯＯＨ−ＴＭＳＩ δｐｐ
ｍ ：８．７４［ＩＨ，ｄ．Ｃ＠一旦， Ｊ｝ｌ−Ｆ二
７Ｈｚ） ，９． ７ （ＩＨ． ｓ． Ｃｓ−Ｈ）Ｉ
Ｒ（ヌジョール） ： １０４９ｃｍ−’， １０２
９ｃｍ−’１１４９ｃ＋ａ−’． １１７（ｌｃｍ−’
ＵＶ （ＥｔＯＨ）λ■． ： ２２４， ２７０，
３５４ｍμ元素分析 測定値％ Ｃ＝４５．６５ Ｈ−２．２３ Ｎ＝４
．４３理論値％ （；＝４５．２４ Ｈ＝２．２０
Ｎ＝４．２１Ｔ． Ｌ． Ｃ．メタノール中：スルホ
ンー関連Ｒｆ〜０．７８製造例４（中間体の製造） ０．８ｇの量のスルホキシド Ｏ 及び２．５ｇのＮ−メチルビペラジンを１５０ｎｊ２の
トルエン中に懸濁させた．該反応体を１０時間還流加熱
し、まだ温い間に濾過した． フィルター上に集められた析出物は約１００ｍｇの出発
物質により構成されている．濾液から、冷却により求核
置換の生成物が析出し、そして濾過により集められた（
ａｌ ． トルエンを蒸発させることにより第二の析出
物（ｂ）を回収し、そしてそれをエタノールで洗浄しそ
して乾燥させた後、前のものと合わせた。総量０．４ｇ
の９−フルオロ−１ ０− ［Ｎ− （４゜−メチル）
一ビペラジニル】一７−オキソー２．３−ジヒドロ−７
Ｈ−ビリド［１．２．３デ］ Ｅｌ，４］ 一ペンゾチ
アジン−１−オキシド−６−カルボン酸塩酸塩が得られ
た．収率４３％．上記の如くして得られた化合物の０．
３ｇを４０１ＩＩ２のジメチルホルムアミドに溶解し、
そしてそれに０．９７ｇ （ ０．３５ ｍｌ２ １の
三臭化リンをＯ〜５℃で加えた．反応は低温で２０分間
進めた．該反応体に３０＋＋１２の水を加えた．該反応
体を蒸発処理し、固体を少量の水で洗浄し次いでエタノ
ールで洗浄した， ０．１９ｇの量の９−フルオロ−１
０−［Ｎ−（４゜−メチル）一ビベラジニル］一７−オ
キソー２．３−ジヒドロ−７Ｈ−ビリド［＋，２，３デ
】［１， ４）一ペンゾチアジン−６−カルボン酸臭化
水素塩が得た．収率５９％． Ｍ．９． ３２２〜３２４℃ 元素分析 理論値％ Ｃ富４５．９６ Ｈ−４．３１ Ｎ・９
．４５測定値％ Ｃ−４５．７８ Ｈ−４．２４
Ｎ−９．４６’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ．ＣＯＯＨ−ＴＭＳＩ
δｐｐｍ ：３．２（３Ｈ，Ｎ−ＣＨｓｌ． ３．
８，（ＩＯＨ，ｍｌ，５．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＊−Ｓ
ｔ． ８． １８ （ＩＨ， Ｃ．−ｉｉ， ＪＨ−Ｆ ：１
０． ５Ｈｚ） ，９． ４ （ＩＨ， ｓ． Ｃｓ−
ｉｌ！） −製造例５（中間体の製造） 製造例１で述べた如く、化合物３−クロロー４−フルオ
ロアニリン［ＸＩ］を酢酸中ＫＳＣＮ及び臭素と反応さ
せて，２−アミノー６−フルオロー７一クロロベンゾチ
アジン［ＸＩＩ］と５一位に塩素を有する異性体との混
合体（５０：５０比率）を８７％の総収率で得た。この
混合体の２１ｇを還流条件下５０％ＮａＯＨでアンモニ
アの完全な除去まで処理した．冷却後該反応混合体を活
性炭で濾過し、そして得られた溶液を酢酸で酸性化した
。
析出物が形成された。それを濾過し、水で洗浄し、乾燥
しそして沸騰エタノールで抽出した．このエタノール溶
液を１３０ｍｆｉまで濃縮しモして４０＋ｗＪ２の水に
溶かされた６．８ｇのＮａＯＨ及び１７．５ｍ２の１−
ブロモー２−クロローエタンを添加した．該混合体を４
時間以上沸騰を続け、冷却し、水を加え、そしてクロロ
ホルムで抽出した．該クロロホルム相では硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして蒸発させてＹ＝ＣＩの化合物［Ｉ［
］を８０％の収率で得た。この二つの異性体を次いで修
酸で処理し、その形成された修酸塩を分別結晶により分
離した。
しそして沸騰エタノールで抽出した．このエタノール溶
液を１３０ｍｆｉまで濃縮しモして４０＋ｗＪ２の水に
溶かされた６．８ｇのＮａＯＨ及び１７．５ｍ２の１−
ブロモー２−クロローエタンを添加した．該混合体を４
時間以上沸騰を続け、冷却し、水を加え、そしてクロロ
ホルムで抽出した．該クロロホルム相では硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして蒸発させてＹ＝ＣＩの化合物［Ｉ［
］を８０％の収率で得た。この二つの異性体を次いで修
酸で処理し、その形成された修酸塩を分別結晶により分
離した。
このようにして得られた化合物［Ｉ［］の’Ｈ−ＮＭＲ
は製造例１で得られた同じ化合物［■１と全く一致する
．該異性体の同様に有効な分離はフラッシュークロマト
グラフィーにより得られた．１．５８ｇのこのようにし
て製造した純粋な化合物を１．９ｍβのエトキシメチレ
ンマロン酸エチルと１２０℃で撹拌下約２時間反応させ
、５．５ｇのポリリン酸を次いで加え、温度１６０℃に
約１時間保った．この時間の終りに、該反応体を冷却し
そして氷水で処理した．得られた濃い油を撹拌し、そし
て形成された固体を濾別しそして水で洗浄した．Ｙ＝Ｃ
Ｉの化合物［Ｉ１１］の２．３５ｇを９２％の収率で得
た．化合物［ＩＩ［］についても． ’Ｈ−ＮＭＲは製
造例ｌで得られたものと全く対応する．化合物［ＩＩＩ
］の１．０ ｇを１０％ＮａＯＨの４５ｎＪ２と１時間
還流した．該混合物を冷却し、氷水に注入しそして次い
でＭＣＩで酸性化し、濾過しそして水で洗浄した． ｙ＝ｃｉの化合物［ｒＶ］を９０％もの高さの収率で得
た． 製造例６ 製造例５の化合物［１］の３ｇを３００ ｍβのＬＯと
１０００＋ａＱの酢酸で構成された溶液中に懸濁しそし
て７０ｍｇのＫＢｒを加えた。
は製造例１で得られた同じ化合物［■１と全く一致する
．該異性体の同様に有効な分離はフラッシュークロマト
グラフィーにより得られた．１．５８ｇのこのようにし
て製造した純粋な化合物を１．９ｍβのエトキシメチレ
ンマロン酸エチルと１２０℃で撹拌下約２時間反応させ
、５．５ｇのポリリン酸を次いで加え、温度１６０℃に
約１時間保った．この時間の終りに、該反応体を冷却し
そして氷水で処理した．得られた濃い油を撹拌し、そし
て形成された固体を濾別しそして水で洗浄した．Ｙ＝Ｃ
Ｉの化合物［Ｉ１１］の２．３５ｇを９２％の収率で得
た．化合物［ＩＩ［］についても． ’Ｈ−ＮＭＲは製
造例ｌで得られたものと全く対応する．化合物［ＩＩＩ
］の１．０ ｇを１０％ＮａＯＨの４５ｎＪ２と１時間
還流した．該混合物を冷却し、氷水に注入しそして次い
でＭＣＩで酸性化し、濾過しそして水で洗浄した． ｙ＝ｃｉの化合物［ｒＶ］を９０％もの高さの収率で得
た． 製造例６ 製造例５の化合物［１］の３ｇを３００ ｍβのＬＯと
１０００＋ａＱの酢酸で構成された溶液中に懸濁しそし
て７０ｍｇのＫＢｒを加えた。
次いで酢酸中のＰｂ ｆＯＡｃｌ ４の０． ０６５Ｍ
溶液２００ＩＩＩ１２を４０℃の温度で徐々に加えた。
溶液２００ＩＩＩ１２を４０℃の温度で徐々に加えた。
Ｐｂ ｆＯＡｃ）．の添加が終った時、該溶媒を蒸発さ
せそしてＹ＝Ｃｌの化合物［Ｖ］を８５％の収率で得た
，１６ｃｃのメチルービペラジンをｌｏｏｃｃのＤＭＦ
に懸濁させ６６５ｇの上記化合物ＥＶ］に加え、透明な
溶液を得るため温度を１００−１０５℃に上げ，それを
次いで撹拌下４５分以上、９０〜９５℃に保った．該溶
媒を蒸発させそして残留物をエタノールで回収し、７５
％の収率で９−フルオロー１０−［Ｎ−（４゜−メチル
）ビベラジニル１−７−オキソー２．３−ジヒドロ−７
Ｈ−ビリド［１，２．３−デｌ［１．４］ペンゾチアジ
ンーｌ−オキシド−６−カルボン酸スルホキシドを得た
． ’Ｈ−ＮＭＲ （（：Ｆ．ＣＯＯＨ−ＴＭＳ） δ
ｐｐ鵬 ：３． ３ （３Ｈ． ｄ， Ｎ−以ｈｌ ．
３． ９ （ＩＯＨ，ｔａ， Ｎ−鵬） ．５． ４
ｉ２Ｌ ｍ． Ｓ−ＣＨｓ） ． ８． ７７ （Ｉ
Ｈ， ｄ， Ｃ−一旦．ＪＨ−ｒ：Ｈ１０．５Ｈｚｌ，
９．６８（ｌＨ．ｓ．ｃｓ−Ｈｌ元素分析 理論値％ Ｃ＝５３．８２ Ｈ−４．７８ Ｎ−１
１．０７測定値％ Ｃ＝５３．３４ Ｈ＝４．６５
Ｎ＝ｌＯ．８２上記の同定したスルホキシドをＤＭＦ
中に溶解させ（２５０ｃｃ中５ｇ）、該溶液な氷一塩で
Ｏ〜５℃に冷却しそして４ｃｃのＰＣＩ ｇをその中に
滴下した．該混合体を反応のため１５分間以上放置し，
１５０ｃｃの水を加え、そして全部を撹拌下室温に約１
時間保った．該溶液を蒸発させ、残留物をエタノールで
回収しそして濾過した。
せそしてＹ＝Ｃｌの化合物［Ｖ］を８５％の収率で得た
，１６ｃｃのメチルービペラジンをｌｏｏｃｃのＤＭＦ
に懸濁させ６６５ｇの上記化合物ＥＶ］に加え、透明な
溶液を得るため温度を１００−１０５℃に上げ，それを
次いで撹拌下４５分以上、９０〜９５℃に保った．該溶
媒を蒸発させそして残留物をエタノールで回収し、７５
％の収率で９−フルオロー１０−［Ｎ−（４゜−メチル
）ビベラジニル１−７−オキソー２．３−ジヒドロ−７
Ｈ−ビリド［１，２．３−デｌ［１．４］ペンゾチアジ
ンーｌ−オキシド−６−カルボン酸スルホキシドを得た
． ’Ｈ−ＮＭＲ （（：Ｆ．ＣＯＯＨ−ＴＭＳ） δ
ｐｐ鵬 ：３． ３ （３Ｈ． ｄ， Ｎ−以ｈｌ ．
３． ９ （ＩＯＨ，ｔａ， Ｎ−鵬） ．５． ４
ｉ２Ｌ ｍ． Ｓ−ＣＨｓ） ． ８． ７７ （Ｉ
Ｈ， ｄ， Ｃ−一旦．ＪＨ−ｒ：Ｈ１０．５Ｈｚｌ，
９．６８（ｌＨ．ｓ．ｃｓ−Ｈｌ元素分析 理論値％ Ｃ＝５３．８２ Ｈ−４．７８ Ｎ−１
１．０７測定値％ Ｃ＝５３．３４ Ｈ＝４．６５
Ｎ＝ｌＯ．８２上記の同定したスルホキシドをＤＭＦ
中に溶解させ（２５０ｃｃ中５ｇ）、該溶液な氷一塩で
Ｏ〜５℃に冷却しそして４ｃｃのＰＣＩ ｇをその中に
滴下した．該混合体を反応のため１５分間以上放置し，
１５０ｃｃの水を加え、そして全部を撹拌下室温に約１
時間保った．該溶液を蒸発させ、残留物をエタノールで
回収しそして濾過した。
９−フルオロ−１ ０− ［Ｎ−（４゜−メチル）ビベ
ラジニル］−７−オキソー２．３−ジヒドロ−７Ｈ一ビ
リド［１．２．３−デ］［１．４］ペンゾチアジン−６
一カルボン酸塩酸塩を９３％の収率で得られた。それを
比率７／３のエタノール／水の温混合物から更に結晶化
させた． 融点：３１５〜３２０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ （ＣＦ．Ｃ：ＯＯＨ−ＴＭＳ） δｐｐ
ｍ ：３．２１３Ｈ．ｄ．Ｎ−Ｃ｝１８）． ３．８（
ＩＯＨ，ｍ，Ｎ−ＣＨｓ），５．１５（２Ｈ．ｍ，ＣＨ
ｘ−５１． ８．１８ｆｌＨ，ｄ，（：．−旦＋ Ｊ
ｊｌ − Ｆ〜１０．５Ｈｚｌ． ９．４（ＩＨ．ｓ，
Ｃｓ−Ｈ）−ＵＶ（ＨｍＯ） Ｌｍ．． ： ２４
５ ｍμ， ２９６＋ｎμ，本発明の抗菌剤の有効成分
であるビリドベンゾチアジン誘導体の抗菌活性（最小阻
止濃度（ＭＩＣＩ ｌを寒天培地中に希釈する方法で測
定した．測定は、この誘導体を、英国デンリー・テクノ
社（Ｄｅ−ｎｌｅｙ Ｔｅｃｈｎ． Ｌｔｄ．）製マル
チポイント・イノキュレーター（ｎ＋ｕｌｔｉｐｏｉｎ
ｔ ｉｎｏｃｕｌａｔｏｒｌを用い、濃度を０．０３乃
至１２８μｇ／ｍｌの範囲で定量して加えることにより
行なった．使用した培地は２０ｍ＋１の寒天を収容して
いる直径９０ｍｍのべトリ皿中のミューラーヒントン（
Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎｌ （ＤＩＦＣＯ）であ
った． 微生物の接種量は１接種点あたり１０″コロニー形成単
位（ＣＦＵ）であった．結果の読取りは、３７℃に温度
調節し、１８時間経過した後に行なった。
ラジニル］−７−オキソー２．３−ジヒドロ−７Ｈ一ビ
リド［１．２．３−デ］［１．４］ペンゾチアジン−６
一カルボン酸塩酸塩を９３％の収率で得られた。それを
比率７／３のエタノール／水の温混合物から更に結晶化
させた． 融点：３１５〜３２０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ （ＣＦ．Ｃ：ＯＯＨ−ＴＭＳ） δｐｐ
ｍ ：３．２１３Ｈ．ｄ．Ｎ−Ｃ｝１８）． ３．８（
ＩＯＨ，ｍ，Ｎ−ＣＨｓ），５．１５（２Ｈ．ｍ，ＣＨ
ｘ−５１． ８．１８ｆｌＨ，ｄ，（：．−旦＋ Ｊ
ｊｌ − Ｆ〜１０．５Ｈｚｌ． ９．４（ＩＨ．ｓ，
Ｃｓ−Ｈ）−ＵＶ（ＨｍＯ） Ｌｍ．． ： ２４
５ ｍμ， ２９６＋ｎμ，本発明の抗菌剤の有効成分
であるビリドベンゾチアジン誘導体の抗菌活性（最小阻
止濃度（ＭＩＣＩ ｌを寒天培地中に希釈する方法で測
定した．測定は、この誘導体を、英国デンリー・テクノ
社（Ｄｅ−ｎｌｅｙ Ｔｅｃｈｎ． Ｌｔｄ．）製マル
チポイント・イノキュレーター（ｎ＋ｕｌｔｉｐｏｉｎ
ｔ ｉｎｏｃｕｌａｔｏｒｌを用い、濃度を０．０３乃
至１２８μｇ／ｍｌの範囲で定量して加えることにより
行なった．使用した培地は２０ｍ＋１の寒天を収容して
いる直径９０ｍｍのべトリ皿中のミューラーヒントン（
Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎｌ （ＤＩＦＣＯ）であ
った． 微生物の接種量は１接種点あたり１０″コロニー形成単
位（ＣＦＵ）であった．結果の読取りは、３７℃に温度
調節し、１８時間経過した後に行なった。
ＭＩＣは、接種点におけるコロニー展開の欠落により検
出される、結合的に微生物の生長を阻止し得る化学療法
剤の最小濃度として定義された。
出される、結合的に微生物の生長を阻止し得る化学療法
剤の最小濃度として定義された。
微生物の９０％が抑制される濃度も計算した．本発明に
係る抗菌作用のあるビリドベンゾチアジン誘導体の抗菌
活性測定試験の結果を表１に示す． 聚ユ 本発明に係る化合物の活性、ＭＩＣ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ（３６） ０．１２−１ ０．５ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ （３４） ０．１２−１ ０．５ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐ９− （１９） ０．２５−１ ０．５ Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｌ）ｐ．（２２） ０．５−２ ２ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ （ｌ６） Ｓｐｐ・ ０．１２−２ ｌ Ｓｅｒｒａｔｉａ ，７ｇｔｌ− ０．５−４ ２ Ｓａｌａ＋ｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ． （９） ０．５−２ ２ Ｐｒｏｔｅｕｓ ｉｎｄｏｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ （ｌ２） ０．２５−４ ｌ Ｐｒｏｔｅｕｓ ｉｎｄｏｌｅ （ｌＯ） ｎｅｇａｔｉｖｅ ２−６４ ３２ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（１０
） ８−６４ ６４ 本発明の抗菌剤の薬物速度論的測定及び生物学的利用率
測定の研究を、薬剤の経口投与及び腹腔内投与後に行な
った。ついで、薬剤を｝ＩＰＬｃ（これは未変化薬剤の
合計量を与える）により、あるいは投与薬剤及び可能な
活性代謝産物の両方の活性を測定する微生物学的分析に
より測定した． ＨＰＬＣ測定を、以下の操作に従って行なった．Ｎ−デ
メチルジアゼパン（内部標準）２μｇ、クエン酸塩緩衝
液（０．１Ｍ， ｐＨ６．２１ １ ｍｌ及びクロロホ
ルム６ｎ＋１を、血漿１ａ＋１に、または生理溶液３容
量中の組織ホモジネートを２０００ｒｐ＋ｍで５分間遠
心分離した後に得られるオーバーフローティング（ｏｖ
ｅｒ−ｆｌｏａｔｉｎｇｌ １ ｍｌに添加した。２０
分間撹拌し、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、
有機相を分離し、７０℃の水浴上で乾燥した．残渣をメ
タノール５０ｕ１に吸収し、その溶液２０ＬＬ１を、下
記の条件で、ＨＰＬＣ力ラム（ギルソンｌＧｉｌｓｏｎ
） ）に注入した。
係る抗菌作用のあるビリドベンゾチアジン誘導体の抗菌
活性測定試験の結果を表１に示す． 聚ユ 本発明に係る化合物の活性、ＭＩＣ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ（３６） ０．１２−１ ０．５ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ （３４） ０．１２−１ ０．５ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐ９− （１９） ０．２５−１ ０．５ Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｌ）ｐ．（２２） ０．５−２ ２ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ （ｌ６） Ｓｐｐ・ ０．１２−２ ｌ Ｓｅｒｒａｔｉａ ，７ｇｔｌ− ０．５−４ ２ Ｓａｌａ＋ｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ． （９） ０．５−２ ２ Ｐｒｏｔｅｕｓ ｉｎｄｏｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ （ｌ２） ０．２５−４ ｌ Ｐｒｏｔｅｕｓ ｉｎｄｏｌｅ （ｌＯ） ｎｅｇａｔｉｖｅ ２−６４ ３２ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（１０
） ８−６４ ６４ 本発明の抗菌剤の薬物速度論的測定及び生物学的利用率
測定の研究を、薬剤の経口投与及び腹腔内投与後に行な
った。ついで、薬剤を｝ＩＰＬｃ（これは未変化薬剤の
合計量を与える）により、あるいは投与薬剤及び可能な
活性代謝産物の両方の活性を測定する微生物学的分析に
より測定した． ＨＰＬＣ測定を、以下の操作に従って行なった．Ｎ−デ
メチルジアゼパン（内部標準）２μｇ、クエン酸塩緩衝
液（０．１Ｍ， ｐＨ６．２１ １ ｍｌ及びクロロホ
ルム６ｎ＋１を、血漿１ａ＋１に、または生理溶液３容
量中の組織ホモジネートを２０００ｒｐ＋ｍで５分間遠
心分離した後に得られるオーバーフローティング（ｏｖ
ｅｒ−ｆｌｏａｔｉｎｇｌ １ ｍｌに添加した。２０
分間撹拌し、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、
有機相を分離し、７０℃の水浴上で乾燥した．残渣をメ
タノール５０ｕ１に吸収し、その溶液２０ＬＬ１を、下
記の条件で、ＨＰＬＣ力ラム（ギルソンｌＧｉｌｓｏｎ
） ）に注入した。
カラムμボンダバック（Ｂｏｎｄａｐａｃｋｌ Ｃ ＝
１ ８（ウォーターズ（ Ｗａｔｅｒｓｌ ，検出器
の波長：２４５ｎｍ）．フラックス： ０．７ｎ＋ｌ／
分、移動相：（Ａ）酢酸０．１％及び＋Ｂ＋メタノール
、 勾配アウトライン： 時間 Ｂ％ ０ ６０ １０分 ７０ １８分 ６０ 薬剤及びその活性代謝産物の微生物学的測定を、ベネッ
ト（Ｂｅｎｎｅｔｌ Ｊ．Ｖ．ら著゜゜臨床的被験物の
抗生物質分析のための簡素化された正確な方法” 、Ａ
ｐｐｌ， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． １ ４巻、１７０
〜１７？頁、１９６６年に従って行なった。
１ ８（ウォーターズ（ Ｗａｔｅｒｓｌ ，検出器
の波長：２４５ｎｍ）．フラックス： ０．７ｎ＋ｌ／
分、移動相：（Ａ）酢酸０．１％及び＋Ｂ＋メタノール
、 勾配アウトライン： 時間 Ｂ％ ０ ６０ １０分 ７０ １８分 ６０ 薬剤及びその活性代謝産物の微生物学的測定を、ベネッ
ト（Ｂｅｎｎｅｔｌ Ｊ．Ｖ．ら著゜゜臨床的被験物の
抗生物質分析のための簡素化された正確な方法” 、Ａ
ｐｐｌ， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． １ ４巻、１７０
〜１７？頁、１９６６年に従って行なった。
有意な結果が、以下に報告される。
ＨＰＬＣにより血漿中で測定した、本発明に係る化合物
の血液中濃度（ｈａｅｍａｔｉｃ ｌｅｖｅｌ）を表２
に要約する． 夫々の値は、三匹の試験ネズミの平均である。
の血液中濃度（ｈａｅｍａｔｉｃ ｌｅｖｅｌ）を表２
に要約する． 夫々の値は、三匹の試験ネズミの平均である。
友１
本発明に係るネズミへの腹腔内投与及び経口投与後の血
漿中濃度（μｇ／ｍｌ Ｍ±Ｏ． Ｓ． ＞ｎ． ｔ
． ＝試験せず 第１図及び第２図に、本発明に係る化合物の血漿速度論
を図示する。
漿中濃度（μｇ／ｍｌ Ｍ±Ｏ． Ｓ． ＞ｎ． ｔ
． ＝試験せず 第１図及び第２図に、本発明に係る化合物の血漿速度論
を図示する。
更に正確には、第ｌ図に於いて、本発明に係る化合物の
１０ｍｇ／ｋｇ及び２ ５ ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与後
の時間に対するネズミの血漿中濃度が示され、一方、第
２図に於いて、血漿中濃度は本発明に係る化合物の２５
．５０及び１ ０ ０ ｍｇ／ｋｇの経口投与後の時間
に対するネズミ中の本発明に係る化合物に関して示され
る。
１０ｍｇ／ｋｇ及び２ ５ ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与後
の時間に対するネズミの血漿中濃度が示され、一方、第
２図に於いて、血漿中濃度は本発明に係る化合物の２５
．５０及び１ ０ ０ ｍｇ／ｋｇの経口投与後の時間
に対するネズミ中の本発明に係る化合物に関して示され
る。
表２並びに第１図及び第２図のデータは、本発明に係る
化合物が、経口投与及び腹腔内投与のいずれでも、投与
量に依存する量で迅速に吸収され、しかもそれが高くて
長く持続する血漿レベルを誘導することを示す。示され
た値から９時間の半減期が推定し得る．上記のデータは
、本発明に係る化合物が長く持続する活性を有する強力
な抗菌性化合物であるという事実を説明している。
化合物が、経口投与及び腹腔内投与のいずれでも、投与
量に依存する量で迅速に吸収され、しかもそれが高くて
長く持続する血漿レベルを誘導することを示す。示され
た値から９時間の半減期が推定し得る．上記のデータは
、本発明に係る化合物が長く持続する活性を有する強力
な抗菌性化合物であるという事実を説明している。
経口投与後の種々の時間に於ける、組織中の本発明に係
る化合物濃度を表３に示す。
る化合物濃度を表３に示す。
本発明に係る化合物の量は、ＨＰＬＣにより測定された
ものであり、夫々の値は三匹の試験ネズミの平均である
． 聚旦 ｓ Ｏ ａ＋ｇ／ｋｇの本発明に係る化合物のネスミヘ
Ｖノ経口投与後の組織中濃度（μｇ／ａ＋ｌ ＭｆＳ
．Ｄ．）比較を容易にするため、表３の値を第３図中に
図示する．かくして、本発明に係る化合物がピーク時に
血漿中１０． １ ｕ ｇ／Ｉｌｌ，心臓中３１．４ｕ
ｇ／ｍｌ．腎臓中６１． ２ ｕ ｇ／ｏ＋１、肝臓中
８０．４ｕｇ／ｓｌの組織中平均濃度に達すること、即
ち本発明に係る化合物が血漿中の濃度に比較して常に３
より高い比で種々の器官中に分布し、濃厚になるという
極めて高い能力を示すことが直ちに明らかである． 本発明に係る化合物の存在は、脳中で検出されなかった
． “生体内゛で行なわれた上記の試験から、本発明に係る
化合物が経口投与により、高濃度にしかも早く吸収され
、その間に器官中で高濃度に達すること、即ち、現在市
販されているキノロンとは対照的に、それが経口的に専
有し得る全身性抗菌薬であることが、結論し得る。
ものであり、夫々の値は三匹の試験ネズミの平均である
． 聚旦 ｓ Ｏ ａ＋ｇ／ｋｇの本発明に係る化合物のネスミヘ
Ｖノ経口投与後の組織中濃度（μｇ／ａ＋ｌ ＭｆＳ
．Ｄ．）比較を容易にするため、表３の値を第３図中に
図示する．かくして、本発明に係る化合物がピーク時に
血漿中１０． １ ｕ ｇ／Ｉｌｌ，心臓中３１．４ｕ
ｇ／ｍｌ．腎臓中６１． ２ ｕ ｇ／ｏ＋１、肝臓中
８０．４ｕｇ／ｓｌの組織中平均濃度に達すること、即
ち本発明に係る化合物が血漿中の濃度に比較して常に３
より高い比で種々の器官中に分布し、濃厚になるという
極めて高い能力を示すことが直ちに明らかである． 本発明に係る化合物の存在は、脳中で検出されなかった
． “生体内゛で行なわれた上記の試験から、本発明に係る
化合物が経口投与により、高濃度にしかも早く吸収され
、その間に器官中で高濃度に達すること、即ち、現在市
販されているキノロンとは対照的に、それが経口的に専
有し得る全身性抗菌薬であることが、結論し得る。
別の一連の試験を構造式
表１
本発明に係る化合物及びオフロキサシンのネズミへの経
口投与後２４時間の尿排出率 を有するオフロキサシンと比較して行なった。
口投与後２４時間の尿排出率 を有するオフロキサシンと比較して行なった。
ネズミへの経口投与後２４時間で測定された、本発明に
係る化合物及びオフロキサシンの尿排出率を表４に示す
。夫々の値は２０匹の試験ネズミの平均である．排出物
の量は、試験微生物としてクレブシエラを使用すること
により、微生物学的分析により測定した． 尿中の薬剤の量を微生物学的に評価したので、表４の試
験は、本発明に係る化合物が、全ての主な器官に達した
後に、活性状態で非常に多量に尿中に排出されることを
意味する。オフロキサシンとの比較は、依然として活性
な本発明に係る化合物の量が同じ試料条件下のオフロキ
サシンの量より１．９倍多いことを示す．また、５０ｍ
ｇ７ｋｇの、ネズミへの１回の経口投与後に、血漿、肺
及び腎臓中に存在する薬剤（本発明に係る化合物及びオ
フロキサシン）の量を．微生物学的分析により測定した
．これらの結果を、下記の表５にまとめた． 夏至 ネズミへの５ Ｏ ｎａｇ／ｋｇの１回の経口投与後に
、クレブシエラｓｐｐ． ３ ４による微生物学的分析
により測定された本発明に係る化合物及びオフロキサシ
ンの量 １９．０ １２．０ １９．Ｏ ｌ３．０ ８．０ ６．８ １１． ０ ２２。０ １ｌ．Ｏ Ｇ．１ ＜１．１ ＜１．１ Ｇ． １ ６０．０ ４４．０ ４０．０ ２４．Ｏ ｌ７．５ ５．２ ４．０ 上記のデータから、血漿中及び器官中で本発明に係る化
合物により到達された濃度は、同じ条件下でオフロキサ
シンにより到達された濃度よりも何倍も高いことが明ら
かである．更に、本発明に係る化合物はオフロキサシン
よりも長い時間にわたって血漿中に存在する． オフロキサシンを用いて本発明者らが得た結果は、文献
（Ｙ．オサダ、Ｍ．ツムラ、Ｈ．タチザワ、Ｔ．ウノ、
Ｍ．サノ著、ＯＬ８２８０、“新規な経口抗菌薬：動物
及び人間に於ける吸収及び排出” 、Ｐｒｏｇｒａｍｓ
Ａｂｓｔｒ．Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．Ｃｏｎｆ．Ａｎｔｉ
ｍｉｃｒ−ｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
． ２１ｔｈ，シカゴ，イリノイ州、ａｂｓｔｒ． ｎ
． ５６２． １９８１年）中に見られる値とよく一致
する． また、微生物学的分析で測定された場合の組織中の本発
明に係る化合物の濃度は、ＨＰＬＣにより測定された濃
度に等しいか、またはそれよりわずかに高いことが認め
られた．これは、抗菌活性が付与された代謝産物の適度
の量の生成を示唆し得る。
係る化合物及びオフロキサシンの尿排出率を表４に示す
。夫々の値は２０匹の試験ネズミの平均である．排出物
の量は、試験微生物としてクレブシエラを使用すること
により、微生物学的分析により測定した． 尿中の薬剤の量を微生物学的に評価したので、表４の試
験は、本発明に係る化合物が、全ての主な器官に達した
後に、活性状態で非常に多量に尿中に排出されることを
意味する。オフロキサシンとの比較は、依然として活性
な本発明に係る化合物の量が同じ試料条件下のオフロキ
サシンの量より１．９倍多いことを示す．また、５０ｍ
ｇ７ｋｇの、ネズミへの１回の経口投与後に、血漿、肺
及び腎臓中に存在する薬剤（本発明に係る化合物及びオ
フロキサシン）の量を．微生物学的分析により測定した
．これらの結果を、下記の表５にまとめた． 夏至 ネズミへの５ Ｏ ｎａｇ／ｋｇの１回の経口投与後に
、クレブシエラｓｐｐ． ３ ４による微生物学的分析
により測定された本発明に係る化合物及びオフロキサシ
ンの量 １９．０ １２．０ １９．Ｏ ｌ３．０ ８．０ ６．８ １１． ０ ２２。０ １ｌ．Ｏ Ｇ．１ ＜１．１ ＜１．１ Ｇ． １ ６０．０ ４４．０ ４０．０ ２４．Ｏ ｌ７．５ ５．２ ４．０ 上記のデータから、血漿中及び器官中で本発明に係る化
合物により到達された濃度は、同じ条件下でオフロキサ
シンにより到達された濃度よりも何倍も高いことが明ら
かである．更に、本発明に係る化合物はオフロキサシン
よりも長い時間にわたって血漿中に存在する． オフロキサシンを用いて本発明者らが得た結果は、文献
（Ｙ．オサダ、Ｍ．ツムラ、Ｈ．タチザワ、Ｔ．ウノ、
Ｍ．サノ著、ＯＬ８２８０、“新規な経口抗菌薬：動物
及び人間に於ける吸収及び排出” 、Ｐｒｏｇｒａｍｓ
Ａｂｓｔｒ．Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．Ｃｏｎｆ．Ａｎｔｉ
ｍｉｃｒ−ｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
． ２１ｔｈ，シカゴ，イリノイ州、ａｂｓｔｒ． ｎ
． ５６２． １９８１年）中に見られる値とよく一致
する． また、微生物学的分析で測定された場合の組織中の本発
明に係る化合物の濃度は、ＨＰＬＣにより測定された濃
度に等しいか、またはそれよりわずかに高いことが認め
られた．これは、抗菌活性が付与された代謝産物の適度
の量の生成を示唆し得る。
本発明に係る化合物を用いて犬で行なった試験は、ネズ
ミで得られた結果を確認した．本発明に係る化合物は、
犬に２ ０ Ｂ／ｋｇの投薬量で経口投与した後、血漿
中の高いピーク及び長い半減期でもって、早い吸収を示
す血漿速度論を示した。
ミで得られた結果を確認した．本発明に係る化合物は、
犬に２ ０ Ｂ／ｋｇの投薬量で経口投与した後、血漿
中の高いピーク及び長い半減期でもって、早い吸収を示
す血漿速度論を示した。
本発明に係る新規な抗菌性化合物を試験することを自発
的に承諾した６人の健康な男子（６５〜７ ０ ｋｇ）
で、予備臨床試験を行なった．彼らの夫夫に本発明に係
る化合物の１回の経口投薬量２００ｍｇを投与した．薬
剤の投与後に、種々の時間で採血した。遠心分離後、血
漿を分離し、ＨＰＬＣ法及び微生物学的分析の両方で処
理した．得られた平均値を、下記の表６及び表７に示す
。
的に承諾した６人の健康な男子（６５〜７ ０ ｋｇ）
で、予備臨床試験を行なった．彼らの夫夫に本発明に係
る化合物の１回の経口投薬量２００ｍｇを投与した．薬
剤の投与後に、種々の時間で採血した。遠心分離後、血
漿を分離し、ＨＰＬＣ法及び微生物学的分析の両方で処
理した．得られた平均値を、下記の表６及び表７に示す
。
聚旦
６人の健康な男子に本発明に係る化合物２００ｍｇを投
与した後、ＨＰＬＣにより測定された血漿中濃度の平均
値 衣ユ ６人の健康な男子に本発明に係る化合物の１回の投薬量
２００ｍｇを経口投与した後の平均血漿レベル、微生物
学的分析 微生物学的測定に使用した方法の測定限度は、本発明に
係る化合物に関して２μｇ／ｏ＋１である。表６中に要
約された結果は、本発明に係る化合物が、男子に低投薬
量で投与された場合、早く吸収され、長く持続する高い
血液中濃度を誘導することを示す。本発明に係る化合物
の１回の投与後わずかに４８時間で、血漿中濃度の減少
が認められることがある．表５及び表６に要約された薬
物速度論結果は、表１に示された抗菌活性のデータと比
較すると、本発明に係る化合物の２００ｍｇ程度の少な
い投薬量が、男子に投与された場合、試験細菌株に関す
るＭＩＣの値よりもはるかに高い血液中濃度（４〜１８
倍）を誘導することを示すことは注目すべきである．上
記のことは、本発明に係る化合物が、少ない経口投薬量
で投与された場合、強い抗菌作用を与えることを意味す
る．以上に記載した化合物の薬理学的研究並びに男子に
於ける或種の予備試験に基づいて、以下のことを主張し
得る． ■ 本発明に係る化合物は、非経口経路及び経口経路に
より活性な殺菌作用を有する、広いスペクトルの全身性
の長期間持続性の抗菌性化合物である。
与した後、ＨＰＬＣにより測定された血漿中濃度の平均
値 衣ユ ６人の健康な男子に本発明に係る化合物の１回の投薬量
２００ｍｇを経口投与した後の平均血漿レベル、微生物
学的分析 微生物学的測定に使用した方法の測定限度は、本発明に
係る化合物に関して２μｇ／ｏ＋１である。表６中に要
約された結果は、本発明に係る化合物が、男子に低投薬
量で投与された場合、早く吸収され、長く持続する高い
血液中濃度を誘導することを示す。本発明に係る化合物
の１回の投与後わずかに４８時間で、血漿中濃度の減少
が認められることがある．表５及び表６に要約された薬
物速度論結果は、表１に示された抗菌活性のデータと比
較すると、本発明に係る化合物の２００ｍｇ程度の少な
い投薬量が、男子に投与された場合、試験細菌株に関す
るＭＩＣの値よりもはるかに高い血液中濃度（４〜１８
倍）を誘導することを示すことは注目すべきである．上
記のことは、本発明に係る化合物が、少ない経口投薬量
で投与された場合、強い抗菌作用を与えることを意味す
る．以上に記載した化合物の薬理学的研究並びに男子に
於ける或種の予備試験に基づいて、以下のことを主張し
得る． ■ 本発明に係る化合物は、非経口経路及び経口経路に
より活性な殺菌作用を有する、広いスペクトルの全身性
の長期間持続性の抗菌性化合物である。
■ 本発明に係る化合物は、“生体内０で試験した場合
、血漿中、及び種々の器官中で、オフロキサシンよりは
るかに高い濃度に達することを、予想外に示す． ■ 本発明に係る化合物は、動物及び人で、長い半減期
を示した．これは、１回の投薬が２４時間にわたって患
者に投与し得る強力な、尿性及び全身性の両方の抗菌性
化合物であることを説明する．これは、オフロキサシン
及び同類のその他の化合物よりも少ない投薬量で人に活
性な全身性の抗菌性化合物であることを説明する．■
本発明に係る化合物は、殆ど全ての重要な器官に達する
間、脳に浸透せず、かくしてキノロχ類の抗菌薬に普通
存在する中枢神経系に対する副作用のない抗菌薬である
ことを説明する，■ あらゆる点から見て、本発明に係
る新規化合物は、抗菌薬の分野に於いて、至大な進歩を
確かに構或する．
、血漿中、及び種々の器官中で、オフロキサシンよりは
るかに高い濃度に達することを、予想外に示す． ■ 本発明に係る化合物は、動物及び人で、長い半減期
を示した．これは、１回の投薬が２４時間にわたって患
者に投与し得る強力な、尿性及び全身性の両方の抗菌性
化合物であることを説明する．これは、オフロキサシン
及び同類のその他の化合物よりも少ない投薬量で人に活
性な全身性の抗菌性化合物であることを説明する．■
本発明に係る化合物は、殆ど全ての重要な器官に達する
間、脳に浸透せず、かくしてキノロχ類の抗菌薬に普通
存在する中枢神経系に対する副作用のない抗菌薬である
ことを説明する，■ あらゆる点から見て、本発明に係
る新規化合物は、抗菌薬の分野に於いて、至大な進歩を
確かに構或する．
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を有効成分とする抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19790/84A IT1173374B (it) | 1984-02-24 | 1984-02-24 | Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica |
| IT19790A/84 | 1984-02-24 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60036261A Division JPS60208987A (ja) | 1984-02-24 | 1985-02-25 | ピリドベンゾチアジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0327389A true JPH0327389A (ja) | 1991-02-05 |
| JPH0413326B2 JPH0413326B2 (ja) | 1992-03-09 |
Family
ID=11161233
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60036261A Granted JPS60208987A (ja) | 1984-02-24 | 1985-02-25 | ピリドベンゾチアジン誘導体の製造法 |
| JP1307826A Granted JPH0327389A (ja) | 1984-02-24 | 1989-11-29 | 抗菌剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60036261A Granted JPS60208987A (ja) | 1984-02-24 | 1985-02-25 | ピリドベンゾチアジン誘導体の製造法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4668784A (ja) |
| EP (1) | EP0165375B1 (ja) |
| JP (2) | JPS60208987A (ja) |
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