JPH0327559B2 - - Google Patents
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- JPH0327559B2 JPH0327559B2 JP56003703A JP370381A JPH0327559B2 JP H0327559 B2 JPH0327559 B2 JP H0327559B2 JP 56003703 A JP56003703 A JP 56003703A JP 370381 A JP370381 A JP 370381A JP H0327559 B2 JPH0327559 B2 JP H0327559B2
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- pharmaceutically acceptable
- kanimishin
- medium
- compound
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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Description
本発明は、新規な医薬品として有効な化合物、
即ち、キヤニミシン（kijanimicin）、これらの塩
類、キヤニミシンの製造方法および新種微生物に
関する。本書でアクチノマジユラ・キヤニアータ
（Actinomadura kijaniata）nov sp.SCC1256と
命名される微生物はアクチノマジユラ
（Actinomadura）層の新規放線菌類であり、キ
ヤニミシンを産生する。キヤニミシンおよびその
塩類は抗菌作用を示す。従つて、これらは抗〓瘡
剤、抗腫瘍剤、抗マラリヤ剤、抗菌剤および抗炎
症剤として有用である。抗菌性以外の関連した作
用をも示すが、以下の記載ではキヤニミシンの抗
菌性にのみ着目して、キヤニミシンを抗生物質と
して特定する。 本発明の方法はアクチノマジユラ・キヤニアー
タ株または該菌株から誘導され、キヤニミシン産
生に関して概ね同一の特性を有する菌株を水性栄
養培地中で該培地に相当程度の抗菌性が付与され
るまで培養し、キヤニミシンをそのままの形で、
または薬剤学的に許容される塩の形で単離するこ
とから成る。特に、アクチノマジユラ・キヤニア
ータATCC31588または該菌株から誘導され、キ
ヤニミシン産生に関してほぼ同じ特性を有する菌
株を培養する。 アクチノマジユラ・キヤニアータnov sp.
SCC1256はアフリカのケニヤで採取した土壤サン
プルから単離された。この微生物の培養菌はアメ
リカ合衆国メリーランド州ロツクビルにあるアメ
リカンタイプカルチヤーコレクシヨン
（American Type Culture Collection、略称
ATCC）にブダペスト条約に基づき国際寄託さ
れ、該機関の保存菌株の一部となつている。この
菌株のATCCにおける指定寄託番号は
ATCC31588（寄託日：1979年11月28日）である。
この菌株のサンプルは要求すれば誰でもATCCか
ら容易に入手することができる。 SCC1256菌株は、30℃で14〜21日間酵母エキ
ス・デキストロース寒天培地上で培養した場合、
次の様な形態学的特性を示す。豊富な曲状気菌糸
が生成され、この気菌糸け直径約1.0〜約1.5ミク
ロンで長さが約1.5〜約2.0ミクロンの楕円形胞子
の長い鎖に崩壊する。栄養菌糸は豊富な分枝を形
成する。 この微生物は細胞壁中の特性アミノ酸として、
メソ−ジアミノピメリン酸（メソ−DAP）を含
有している。全菌体は３−Ｏ−メチル−Ｄ−ガラ
クトース（マジユロース）を含有している。 表１はシーリング（Shirling）およびゴツトリ
ーブ（Gottlieb）がInter.J.Syst.Bact.16、313−
340（1966年）に、およびワクスマン
（Waksman）がThe Actinomycetes、Vol.11（ウ
イリアムズアンドウイルキンス社、1961年出版）
に示唆した各種の標準的な培地上でSCC1256菌株
を培養することによつて得られた培養特性を示
す。観察は30℃で14日間培養した後に行つた。栄
養菌糸色素に対してつけられた色調名称は
Descritive Color Names Dictionary
（Container Corp.社、1950年出版）に基づく色
名およびColor Harmony Manual、第４版
（Container Corp.社、1958年出版）に基づくカ
ラーチツプ番号から成る。栄養菌糸の元々の色は
ダークグリーンであり塊状気菌糸は白色で、ISP
培地No.７、澱粉培地および酵母エキス−デキスト
ロース寒天培地上で豊富に生成される。 第1256菌株の生理学的特性および炭水化物利用
性は表２および表３にそれぞれ開示されている。 形態学的分析および細胞壁分析によれば、
SCC1256菌株はアクチノマジユラ属の種であるこ
とが示される。ダークグリーン色の栄養菌糸、白
色の気菌糸およびSCC1256の生理学的特性を全て
かねそなえたアクチノマジユラの種を記載した文
献は皆無である。例えば、CrossおよびGood−
fellowの“Actinomyceteles、Characteristics
and Practical Importance”アカデミツクプレ
ス社（ロンドン）1973年；NonomuraのJ.
Ferment52：71−77、1974；および
PreobrazhenskayaとSveshnikovaの
Microbiol43：864−868、1974等にも全く記載さ
れていない。更に、キヤニミシンを産生する菌株
は皆無である。従つて、アクチノマジユラ・キヤ
ニアータnov.sp.SCC1256、ATCC31588と特定さ
れるこの培養菌はアクチノマジユラ属の新種であ
ると考えられる。
即ち、キヤニミシン（kijanimicin）、これらの塩
類、キヤニミシンの製造方法および新種微生物に
関する。本書でアクチノマジユラ・キヤニアータ
（Actinomadura kijaniata）nov sp.SCC1256と
命名される微生物はアクチノマジユラ
（Actinomadura）層の新規放線菌類であり、キ
ヤニミシンを産生する。キヤニミシンおよびその
塩類は抗菌作用を示す。従つて、これらは抗〓瘡
剤、抗腫瘍剤、抗マラリヤ剤、抗菌剤および抗炎
症剤として有用である。抗菌性以外の関連した作
用をも示すが、以下の記載ではキヤニミシンの抗
菌性にのみ着目して、キヤニミシンを抗生物質と
して特定する。 本発明の方法はアクチノマジユラ・キヤニアー
タ株または該菌株から誘導され、キヤニミシン産
生に関して概ね同一の特性を有する菌株を水性栄
養培地中で該培地に相当程度の抗菌性が付与され
るまで培養し、キヤニミシンをそのままの形で、
または薬剤学的に許容される塩の形で単離するこ
とから成る。特に、アクチノマジユラ・キヤニア
ータATCC31588または該菌株から誘導され、キ
ヤニミシン産生に関してほぼ同じ特性を有する菌
株を培養する。 アクチノマジユラ・キヤニアータnov sp.
SCC1256はアフリカのケニヤで採取した土壤サン
プルから単離された。この微生物の培養菌はアメ
リカ合衆国メリーランド州ロツクビルにあるアメ
リカンタイプカルチヤーコレクシヨン
（American Type Culture Collection、略称
ATCC）にブダペスト条約に基づき国際寄託さ
れ、該機関の保存菌株の一部となつている。この
菌株のATCCにおける指定寄託番号は
ATCC31588（寄託日：1979年11月28日）である。
この菌株のサンプルは要求すれば誰でもATCCか
ら容易に入手することができる。 SCC1256菌株は、30℃で14〜21日間酵母エキ
ス・デキストロース寒天培地上で培養した場合、
次の様な形態学的特性を示す。豊富な曲状気菌糸
が生成され、この気菌糸け直径約1.0〜約1.5ミク
ロンで長さが約1.5〜約2.0ミクロンの楕円形胞子
の長い鎖に崩壊する。栄養菌糸は豊富な分枝を形
成する。 この微生物は細胞壁中の特性アミノ酸として、
メソ−ジアミノピメリン酸（メソ−DAP）を含
有している。全菌体は３−Ｏ−メチル−Ｄ−ガラ
クトース（マジユロース）を含有している。 表１はシーリング（Shirling）およびゴツトリ
ーブ（Gottlieb）がInter.J.Syst.Bact.16、313−
340（1966年）に、およびワクスマン
（Waksman）がThe Actinomycetes、Vol.11（ウ
イリアムズアンドウイルキンス社、1961年出版）
に示唆した各種の標準的な培地上でSCC1256菌株
を培養することによつて得られた培養特性を示
す。観察は30℃で14日間培養した後に行つた。栄
養菌糸色素に対してつけられた色調名称は
Descritive Color Names Dictionary
（Container Corp.社、1950年出版）に基づく色
名およびColor Harmony Manual、第４版
（Container Corp.社、1958年出版）に基づくカ
ラーチツプ番号から成る。栄養菌糸の元々の色は
ダークグリーンであり塊状気菌糸は白色で、ISP
培地No.７、澱粉培地および酵母エキス−デキスト
ロース寒天培地上で豊富に生成される。 第1256菌株の生理学的特性および炭水化物利用
性は表２および表３にそれぞれ開示されている。 形態学的分析および細胞壁分析によれば、
SCC1256菌株はアクチノマジユラ属の種であるこ
とが示される。ダークグリーン色の栄養菌糸、白
色の気菌糸およびSCC1256の生理学的特性を全て
かねそなえたアクチノマジユラの種を記載した文
献は皆無である。例えば、CrossおよびGood−
fellowの“Actinomyceteles、Characteristics
and Practical Importance”アカデミツクプレ
ス社（ロンドン）1973年；NonomuraのJ.
Ferment52：71−77、1974；および
PreobrazhenskayaとSveshnikovaの
Microbiol43：864−868、1974等にも全く記載さ
れていない。更に、キヤニミシンを産生する菌株
は皆無である。従つて、アクチノマジユラ・キヤ
ニアータnov.sp.SCC1256、ATCC31588と特定さ
れるこの培養菌はアクチノマジユラ属の新種であ
ると考えられる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
培 養
アクチノマジユラ・キヤニアータを適当な培地
中で制御された条件下で培養すると本書でキヤニ
ミシンと命名した抗生物質を産生する。 抗生物質を製造する培養は活発な増殖性接種物
の製造によつて開始する。この接種物は通常２〜
３工程で製造される。この様な接種物を調製する
ための好適な培地は下記の培地Ａおよび培地Ｂで
ある。接種物調製および培養はPHが約6.5〜約
8.5、好ましくは接種物調製にあつては約7.5、培
養にあつては約7.0に維持された培地中で行われ
る。PH値を適正な範囲に維持するには炭酸カルシ
ウムの様な適当な緩衝剤を培地中に混和させれば
よい。 増殖性接種物調製および培養は約25℃〜約45
℃、好ましくは28℃〜35℃の間の温度で行われ
る。増殖性接種物の製造および培養を行うのに最
も好ましい温度は約30℃である。 一般に、栄養培地は適当な培養タンクまたはフ
ラスコ中に形成する。培養タンクまたはフラスコ
は接種前に滅菌し、冷却しておく。しかし、培地
は使用前、０℃以下の温度で無菌条件下で貯蔵し
ておくこともできる。 接種物調製 本発明の抗生物質を製造するため、活発に発育
する増殖性接種物を製造する。 一般に、接種物調製は２工程以上の工程で行わ
れる。大規模な培養（例えば、約50）をするに
は、接種物は３工程で製造することが好ましい。 増殖性接種物を調製するのに好適な培地は次の
通りである。 培地Ａ成 分 配合量（ｇ） 肉エキス ３ トリプトース ５ デキストロース １ 馬鈴薯澱粉 24 酵母エキス ５ 炭酸カルシウム ２ 常 水 適量 全量 1.0 使用直前に解凍したアクチノマジユラ・キヤニ
アータの培養液２mlを使用して滅菌培地A50mlを
接種する。 このフラスコを30℃で約48〜約96時間、好まし
くは約72時間、約300rpmの回転速度で、５cmの
行程を有する振とう機上で培養する。 第２接種工程 第１接種物25ml使用して培地A500mlが充填さ
れた一連の容量２の三角フラスコを接種する。
このフラスコを約30℃で約24〜約72、好ましくは
48時間培養する。 第３接種工程 第２接種物25mlを使用し、滅菌培地B500mlが
充填された一連の容量２の三角フラスコを接種
する。このフラスコを約350rpmの回転速度で撹
拌しながら、約30℃で約24〜約72時間、好ましく
は48時間培養する。１分間毎に培養物１容量当り
約0.35容量（即ち、0.35vvm）の空気を通気す
る。 下記の培地は抗生物質を十分に産生すると共に
再現性のある抗生物質産生をもたらすことがみい
出された。 培地Ｂ成 分 配合量（ｇ／） 酵母エキス ５ デキストロース 10 可溶性澱粉 20 NZアミン（Difco） ５ 炭酸カルシウム ４ 塩化コバルト 10-6M 滅菌後のPH値：7.0 抗生物質製造 滅菌培地B10を前記の様にして調製された第
２工程接種物500mlで接種した。培養混合物を約
27℃〜約35℃、好ましくは約30℃の温度で、約
350rpmの回転速度で撹拌しながら、および
0.35vvmの通気量で通気しながら培養する。希酸
または希アルカリを必要に応じて添加することに
よつて培養混合物のPHを約6.8〜約7.5に維持す
る。希酸および希アルカリの添加は通常、不必要
である。しかし、通常の培養ではPH値は約7.5に
まで上昇し、培養の終結によつて中和点にまで降
下する。 単離および精製 抽出物１容量当り約２倍容量の非混和性有機溶
剤（例えば、酢酸エチル）で抽出することによつ
て、および培養液を２回抽出することによつてキ
ヤニミシンを単離できる。抽出物を合せ、蒸発さ
せて残留物を得る。これをアセトンに溶解させ
る。エーテル／ヘキサン（６対4v／ｖ）混液を
添加することによつて生成物を沈澱させる。生成
した淡黄色の沈澱を別し、約40℃の真空中で乾
燥させキヤニミシンを得る。 適当な溶剤系を使用しシリカゲルでクロマトグ
ラフすることによつてキヤニミシンを精製でき
る。 キヤニミシンは独特な化学構造を有する。キヤ
ニミシンはＬ−ジギトキソース（Ｌ−
digitoxose）３分子および４−Ｏ−メチル−Ｌ−
ジギトキソース１分子から成る新規なテトラサツ
カライド単位を有する。このテトラサツカライド
単位はアグリコン（aglycone）中の２級ヒドロ
キシ基に結合している。キヤニミシンはまた新規
な分枝鎖ニトロ糖、Ｄ−キヤノース（Ｄ−
kijanose）を有しており、Ｄ−キヤノースもまた
アグリコン上の２級ヒドロキシ基に結合してい
る。 キヤニミシンは無色の非晶質固体であり、
174.5℃で分解する。キヤニミシンは次の様な特
徴的な物理化学特性を有する。 表４ 元素分析値：C67H100N2O24として 計算値（％）：Ｃ、61.08；Ｈ、7.65； Ｎ、2.13；Ｏ、29.14 実測値（％）：Ｃ、60.78；Ｈ、7.94； Ｎ、1.96 pka5.0 〔α〕26 D−116.4゜（C0.3％、CH3OH） 紫外線吸収スペクトル 〓max（CF3CH2OH）199nｍ（Ｅ１％ 1cm328.4）、
242nｍ（Ｅ１％ 1cm56.2）、264nｍ（Ｅ１％ 1cm63.1）、
274nｍ（Ｅ１％ 1cm60.7）． λmax（CH3OH／O.IN HCL）260nｍ（Ｅ１％ 1cm
60.8） λmax（CH3OH／0.1NaOH）236nｍ（Ｅ１％ 1cm103.9）、265nｍ（Ｅ１％ 1cm86.1）、276nｍ（Ｅ
１％ 1cm83.4）． 円偏光二色性 〔θ〕194−176、016、〔θ〕216−176、016、
〔θ〕300＋11、479（CF3CH2OH）、 赤外線吸収スペクトル νmax（CHCL3）3690、3620、3540、3480、
3440、2970、2940、1755、1733、1623、1545、
1515、1318、1232、1130、1060cm-1. 1H核磁気共鳴スペクトル δH（CDCl3）0.65（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、1.07
（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）1.18（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、1.20−1.40信号の外皮、1.60（3H、ｓ）、
1.64（3H、ｓ）、3.45（3H、ｓ）、3.76ppm.（3H、
ｓ） 13C核磁気共鳴スペクトル δC（CDCl3）206.2、201.5、167.1、157.4、
141.5、137.1、135.7、126.7、125.8、123.6、
121.5、119.3、101.9、99.8、98.2、97.1、92.2、
91.0、90.8、84.5、83.3、82.6、79.6、78.4、
72.4、71.8、69.1、68.1、67.5、67.1、66.8、
65.1、64.9、64.4、63.8、62.6、57.3、53.8、
53.2、52.7、51.0、43.1、41.6、40.2、38.5、
36.8、35.7、35.5、34.8、34.4、31.3、31.1、
29.9、29.7、27.9、25.3、22.2、20.2、18.4、
17.9、17.9、17.9、17.0、15.1、15.1、14.0、
13.7. 分子量および示性式 プラズマ放出質量スペクトル分析（cf）によつ
て測定したキヤニミシンメチルエステル
（C68H102N2O24）の分子量は1331.5±0.2であつ
た。 安定性 キヤニミシンは室温ではPH６〜10においてほぼ
安定であり、100℃までならば少なくとも30分間
は安定である。キヤニミシンは室温でPHが２〜３
ならば急速に効力を失う。 構 造 アグリコンのジアセチル誘導体についての前記
物理特性データおよびＸ線結晶学研究に基づき、
キヤニミシンは下記の構造式を有するものと決定
された。 キヤニミシンは酸性化合物なので、生理学的に
許容される（即ち、薬剤学的に許容される）金属
カチオン塩類またはアミンカチオン塩類を生成す
る。この様な金属類の代表例はアルカリ金属類、
例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム；
およびアルカリ土類金属、例えば、マグネシウム
およびカルシウムなどである。その他の金属類、
即ちアルミニウム、亜鉛および鉄なども同様に本
発明の範囲内に包含される。前記アミン類の代表
例は第１級、第２級または第３級アミンから誘導
されたものなどである。適当なアミン類を例示す
れば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチ
ルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリ
イソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミ
ン、デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミ
ン、クロチルアミン、シクロペンチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベン
ジルアミン、α−フエニルエチルアミン、β−フ
エニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチ
レントリアミンおよび炭素原子を約18個まで含有
する同様な脂肪族、脂環式および芳香脂肪族
（araliphatic）アミン類ならびに複素環式アミン
類即ちピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピ
ペラジンおよびこれらの低級アルキル誘導体類、
即ち、１−メチルピペリジン、４−エチルモルホ
リン、１−イソプロピルピロリジン、２−メチル
ピロリジン、１，４−ジメチルピペラジン、２−
メチルピペリジン、１，４−ジメチルピペラジ
ン、２−メチルピペリジン等および水溶性基また
は親水性基含有アミン類、即ち、モノ−、ジ−お
よびトリエタノールアミン、エチルジエタノール
アミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−アミ
ノ−１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−
１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパノール、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、Ｎ−フエニルエタノールア
ミン、Ｎ−（ｐ−テトラミルフエニル）ジエタノ
ールアミン、ガラクタミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン、Ｎ−メチルグルコサミン等である。 以下、実施例および処方例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。 実施例 １ キヤニミシンの単離 メタノールの3.5％塩化メチレン溶液を溶離剤
として使用し粗キヤニミシン30.1ｇをシリカゲル
カラム４Kgでクロマトグラフした。メタノールの
10％クロロホルム溶液を展開溶媒として使用しシ
リカゲル板で薄層クロマトグラフ（TLC）する
ことによつてカラムをモニターしながら10mlごと
に画分を集めた。TLC分析によつて同じ移動率
を有することが確認された画分をあわせ、乾固す
るまで蒸発させ、キヤニミシンを9.3ｇ得た。低
移動率を示す画分をあわせ、乾固するまで蒸発さ
せることによつてキヤニミシンを更に5.5ｇ得た。 実施例 ２ キヤニミシンのナトリウム塩 蒸留水800mlに0.1N水酸化ナトリウム58.12mlを
入れて作つた溶液に撹拌しながらキヤニミシンを
7.6ｇ添加し、25℃で５時間撹拌を続けた。微孔
ガラス過器でこの溶液を過し、液を凍結乾
燥させ、無色の非晶質をした固形状のキヤニミシ
ンナトリウム塩を6.3ｇ得た。 元素分析値：C67H99N2O24Naとして 計算値（％）：Ｃ、60.08；Ｈ、7.45； Ｎ、2.09；Na、1.72 実測値（％）：Ｃ、58.65；Ｈ、7.49； Ｎ、1.93；Na、2.24 〔α〕26 D＝−165.5゜（0.3％、H2O） 紫外線吸収スペクトル λmax（CF3CH2OH）
197nｍ（Ｅ１％ 1cm304.5）、236nｍ（Ｅ１％ 1cm65.2）、
266nｍ（Ｅ１％ 1cm62.8）、272nｍ（Ｅ１％ 1cm62.8） 赤外線吸収スペクトル νmax（Ｋ Br）3450、
2970、2925、1720、1625、1542、1510、1405、
1050cm-1. 同様に、水酸化カリウムまたは水酸化ルビジウ
ム等の様なその他の塩形成分を等量使用し、そし
て、概ね本例に述べた通りの方法で対応するキヤ
ニミシンの塩類を生成した。 同様に、Ｎ−メチルグルカミンまたはジエチル
アミン等の様な有機カチオン形成物質を等量使用
し、そして概ね本例に述べた通りの方法で対応す
るキヤニミシンの塩類を生成した。 キヤニミシンの生理作用 〓瘡は病因が完全に解明されていない疾患であ
る。しかし、ある特定の抗生物質類（例えば、テ
トラサイクリン）の投与が有効な治療効果を発揮
することは知られている。最大の効果を発揮する
抗生物質類はプロピオンバクテリウム・アクネス
（Propionibacterium acnes）に対して活性を有
するものである。このことは、プロピオンバクテ
リウム・アクネスが〓瘡の発症に主要な役割を演
じていることを示唆している。プロピオンバクテ
リウム・アクネスに対する活性はさておき、有効
な抗〓瘡剤は耐性菌の発現を最小限度におさえる
ために狭隘な抗菌スペクトルを有しなければなら
ない。抗〓瘡剤は皮脂腺へ浸透してゆくために十
分な脂溶性を示さなければならず、また、低刺激
性と感作性を有しなければならない。更に、抗リ
パーゼ作用を有しなければならない。この抗リパ
ーゼ作用によつて皮脂から起炎性の遊離脂肪酸が
生成されるのを防止する。 キヤニミシンは前記の要件を全てみたす。プロ
ピオンバクテリウム・アクネスの多数の菌株に対
して試験した場合、キヤニミシンは液状チオグリ
コレートブロス（Fluid Thioglycollate Broth）
中で48時間経過後、１ml当り0.37〜1.5mcgの範囲
内の最小阻止濃度（MIC）を示した。生体内抗
〓瘡試験で用いた試験方法は1977年８月23日に発
行された米国特許第4044140号明細書に述べられ
た方法と概ね同じ方法である。 〓瘡の治療に使用する場合、キヤニミシンの投
与量範囲は一般に体重１Kg当り１日当り約５〜約
25mgである。局所および単位投与剤型による非経
口投与が一般に好ましい。 また、キヤニミシンはプロピオンバクテリウ
ム・アクネス以外の好気性菌の菌株に対しても有
効である。例えば、試験管内で試験した場合、キ
ヤニミシンはペプトコツカス（Peptococcus）
種、ペプトストレプトコツカス
（Peptostreptococcus）属およびオイバクテリウ
ム・レンタム（Eubacterium lentum）の菌株類
に対して有効であつた。 キヤニミシンはあらかじめ致死量を投与された
マウスで生体内実験したとき、Ｐ−388白血病
（leukemia）に対して抗腫瘍作用を示す。 抗腫瘍作用はCancer Chemothr.Rep.3：１−
103、1972に発表された国立ガン研究所
（National Cancer Institute）の標準法によつて
測定した。 この試験ではＰ−388白血病（ブレオマイシン
感受性）のマウス当り106個の細胞を第１日目に
腹腔内に投与する。試験化合物を連続的に希釈す
る（例えば、1/10、1/100等）。各希釈液を第１日
目〜第９日目までマウスに投与する。第５日目ま
たはこれより前に死亡するマウスは毒性死として
記録する。ブレオマイシンおよびオリボマイシン
Ａを用いて対照実験を行つた。結果は試験期間中
の平均生存時間（MST、medium survival
time）で計算した。 Ｔ＝処置群 Ｃ＝対照群 MSTＴ／Ｃ＝MST−処置群（Ｔ）／MST−対照群(C)×10
0 もしＴ／Ｃ≧125であれば試験化合物は顕著な
抗腫瘍作用を示す。 キヤニミシンはまた抗寄生虫作用も示す。従つ
て、マラリヤ性寄生虫、プラスモシウム・ベルゲ
イ（Plasmodium berghei）の菌株で対して特に
有用である。あらかじめ感染させたマウスの血液
に致死量投与したCF1マウスを使用して実験を行
つたところ活性が示された。抗生物質治療は感染
後１日経過してから開始した。 キヤニミシンは当業界で認められた試験方法に
従つて試験した場合、抗炎症作用を示す。この抗
炎症作用は〓瘡の治療に特に有効である。 キヤニミシンは代表的なグラム陰性菌およびグ
ラム陽性菌に対してマウスに経口投与したとき、
ナトリウム塩の場合、50〜100mg／Kg、遊離塩基
の場合、10〜100mg／KgのPD50値を示す。皮下注
射の場合は同じ菌類に対してナトリウム塩および
遊離形の何れも10〜100mg／KgのPD50値を示す。 キヤニミシンは経口投与および皮下注射で1000
mg／Kgよりも高いLD50値を示す。従つて、経口
投与および皮下注射のLD50値はPD50値の約10倍
である（即ち、治療係数は約10である）。 薬剤処方 クリーム剤成 分 配合量（mg／ｇ） キヤニミシン 1.0 セチルアルコール 40.0 ステアリルアルコール 40.0 イソプロピルミリステート 100.0 ポリオキシエチレン(2)モノステアリルエーテル(1)
10.0 ポリオキシエチレン（20）モノステアリルエーテ
ル(1) 25.0 プロピレングリコール 100.0 ベンジルアルコール 10.0 精製水 適量 全量 1.0ｇ 調製方法 セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレン(2)モノステアリルエーテル、ポ
リオキシエチレン（20）モノステアリルエーテル
およびイソプロピルミリステートを一緒に溶融
し、約70℃にまで加熱する。別の容器の中の水に
プロピレングリコールを添加し、70℃にまで加熱
しこの水相にベンジルアルコールを溶解させる。
撹拌しながら水相にキヤニミシンを溶解させる。
撹拌しながら水相を油相に添加する。温度が25℃
に下がるまで撹拌しながらこの混合物を冷却し、
次いで適当な容器につめる。 クリーム剤成 分 配合量（mg／ｇ） キヤニミシン 20.0 セチルアルコール 40.0 ステアリルアルコール 40.0 イソプロピルミリステート 100.0 ポリオキシエチレン(2)モノステアリルエーテル(1)
10.0 ポリオキシエチレン（20）モノステアリルエーテ
ル(1) 25.0 プロピレングリコール 100.0 ベンジルアルコール 10.0 精製水 適量 全量 1.0ｇ 調製方法 前記と全く同じである。 (注)(1) この化合物はアメリカ合衆国ウイルミント
ン市にあるICIアメリカの製品である。
中で制御された条件下で培養すると本書でキヤニ
ミシンと命名した抗生物質を産生する。 抗生物質を製造する培養は活発な増殖性接種物
の製造によつて開始する。この接種物は通常２〜
３工程で製造される。この様な接種物を調製する
ための好適な培地は下記の培地Ａおよび培地Ｂで
ある。接種物調製および培養はPHが約6.5〜約
8.5、好ましくは接種物調製にあつては約7.5、培
養にあつては約7.0に維持された培地中で行われ
る。PH値を適正な範囲に維持するには炭酸カルシ
ウムの様な適当な緩衝剤を培地中に混和させれば
よい。 増殖性接種物調製および培養は約25℃〜約45
℃、好ましくは28℃〜35℃の間の温度で行われ
る。増殖性接種物の製造および培養を行うのに最
も好ましい温度は約30℃である。 一般に、栄養培地は適当な培養タンクまたはフ
ラスコ中に形成する。培養タンクまたはフラスコ
は接種前に滅菌し、冷却しておく。しかし、培地
は使用前、０℃以下の温度で無菌条件下で貯蔵し
ておくこともできる。 接種物調製 本発明の抗生物質を製造するため、活発に発育
する増殖性接種物を製造する。 一般に、接種物調製は２工程以上の工程で行わ
れる。大規模な培養（例えば、約50）をするに
は、接種物は３工程で製造することが好ましい。 増殖性接種物を調製するのに好適な培地は次の
通りである。 培地Ａ成 分 配合量（ｇ） 肉エキス ３ トリプトース ５ デキストロース １ 馬鈴薯澱粉 24 酵母エキス ５ 炭酸カルシウム ２ 常 水 適量 全量 1.0 使用直前に解凍したアクチノマジユラ・キヤニ
アータの培養液２mlを使用して滅菌培地A50mlを
接種する。 このフラスコを30℃で約48〜約96時間、好まし
くは約72時間、約300rpmの回転速度で、５cmの
行程を有する振とう機上で培養する。 第２接種工程 第１接種物25ml使用して培地A500mlが充填さ
れた一連の容量２の三角フラスコを接種する。
このフラスコを約30℃で約24〜約72、好ましくは
48時間培養する。 第３接種工程 第２接種物25mlを使用し、滅菌培地B500mlが
充填された一連の容量２の三角フラスコを接種
する。このフラスコを約350rpmの回転速度で撹
拌しながら、約30℃で約24〜約72時間、好ましく
は48時間培養する。１分間毎に培養物１容量当り
約0.35容量（即ち、0.35vvm）の空気を通気す
る。 下記の培地は抗生物質を十分に産生すると共に
再現性のある抗生物質産生をもたらすことがみい
出された。 培地Ｂ成 分 配合量（ｇ／） 酵母エキス ５ デキストロース 10 可溶性澱粉 20 NZアミン（Difco） ５ 炭酸カルシウム ４ 塩化コバルト 10-6M 滅菌後のPH値：7.0 抗生物質製造 滅菌培地B10を前記の様にして調製された第
２工程接種物500mlで接種した。培養混合物を約
27℃〜約35℃、好ましくは約30℃の温度で、約
350rpmの回転速度で撹拌しながら、および
0.35vvmの通気量で通気しながら培養する。希酸
または希アルカリを必要に応じて添加することに
よつて培養混合物のPHを約6.8〜約7.5に維持す
る。希酸および希アルカリの添加は通常、不必要
である。しかし、通常の培養ではPH値は約7.5に
まで上昇し、培養の終結によつて中和点にまで降
下する。 単離および精製 抽出物１容量当り約２倍容量の非混和性有機溶
剤（例えば、酢酸エチル）で抽出することによつ
て、および培養液を２回抽出することによつてキ
ヤニミシンを単離できる。抽出物を合せ、蒸発さ
せて残留物を得る。これをアセトンに溶解させ
る。エーテル／ヘキサン（６対4v／ｖ）混液を
添加することによつて生成物を沈澱させる。生成
した淡黄色の沈澱を別し、約40℃の真空中で乾
燥させキヤニミシンを得る。 適当な溶剤系を使用しシリカゲルでクロマトグ
ラフすることによつてキヤニミシンを精製でき
る。 キヤニミシンは独特な化学構造を有する。キヤ
ニミシンはＬ−ジギトキソース（Ｌ−
digitoxose）３分子および４−Ｏ−メチル−Ｌ−
ジギトキソース１分子から成る新規なテトラサツ
カライド単位を有する。このテトラサツカライド
単位はアグリコン（aglycone）中の２級ヒドロ
キシ基に結合している。キヤニミシンはまた新規
な分枝鎖ニトロ糖、Ｄ−キヤノース（Ｄ−
kijanose）を有しており、Ｄ−キヤノースもまた
アグリコン上の２級ヒドロキシ基に結合してい
る。 キヤニミシンは無色の非晶質固体であり、
174.5℃で分解する。キヤニミシンは次の様な特
徴的な物理化学特性を有する。 表４ 元素分析値：C67H100N2O24として 計算値（％）：Ｃ、61.08；Ｈ、7.65； Ｎ、2.13；Ｏ、29.14 実測値（％）：Ｃ、60.78；Ｈ、7.94； Ｎ、1.96 pka5.0 〔α〕26 D−116.4゜（C0.3％、CH3OH） 紫外線吸収スペクトル 〓max（CF3CH2OH）199nｍ（Ｅ１％ 1cm328.4）、
242nｍ（Ｅ１％ 1cm56.2）、264nｍ（Ｅ１％ 1cm63.1）、
274nｍ（Ｅ１％ 1cm60.7）． λmax（CH3OH／O.IN HCL）260nｍ（Ｅ１％ 1cm
60.8） λmax（CH3OH／0.1NaOH）236nｍ（Ｅ１％ 1cm103.9）、265nｍ（Ｅ１％ 1cm86.1）、276nｍ（Ｅ
１％ 1cm83.4）． 円偏光二色性 〔θ〕194−176、016、〔θ〕216−176、016、
〔θ〕300＋11、479（CF3CH2OH）、 赤外線吸収スペクトル νmax（CHCL3）3690、3620、3540、3480、
3440、2970、2940、1755、1733、1623、1545、
1515、1318、1232、1130、1060cm-1. 1H核磁気共鳴スペクトル δH（CDCl3）0.65（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、1.07
（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）1.18（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、1.20−1.40信号の外皮、1.60（3H、ｓ）、
1.64（3H、ｓ）、3.45（3H、ｓ）、3.76ppm.（3H、
ｓ） 13C核磁気共鳴スペクトル δC（CDCl3）206.2、201.5、167.1、157.4、
141.5、137.1、135.7、126.7、125.8、123.6、
121.5、119.3、101.9、99.8、98.2、97.1、92.2、
91.0、90.8、84.5、83.3、82.6、79.6、78.4、
72.4、71.8、69.1、68.1、67.5、67.1、66.8、
65.1、64.9、64.4、63.8、62.6、57.3、53.8、
53.2、52.7、51.0、43.1、41.6、40.2、38.5、
36.8、35.7、35.5、34.8、34.4、31.3、31.1、
29.9、29.7、27.9、25.3、22.2、20.2、18.4、
17.9、17.9、17.9、17.0、15.1、15.1、14.0、
13.7. 分子量および示性式 プラズマ放出質量スペクトル分析（cf）によつ
て測定したキヤニミシンメチルエステル
（C68H102N2O24）の分子量は1331.5±0.2であつ
た。 安定性 キヤニミシンは室温ではPH６〜10においてほぼ
安定であり、100℃までならば少なくとも30分間
は安定である。キヤニミシンは室温でPHが２〜３
ならば急速に効力を失う。 構 造 アグリコンのジアセチル誘導体についての前記
物理特性データおよびＸ線結晶学研究に基づき、
キヤニミシンは下記の構造式を有するものと決定
された。 キヤニミシンは酸性化合物なので、生理学的に
許容される（即ち、薬剤学的に許容される）金属
カチオン塩類またはアミンカチオン塩類を生成す
る。この様な金属類の代表例はアルカリ金属類、
例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム；
およびアルカリ土類金属、例えば、マグネシウム
およびカルシウムなどである。その他の金属類、
即ちアルミニウム、亜鉛および鉄なども同様に本
発明の範囲内に包含される。前記アミン類の代表
例は第１級、第２級または第３級アミンから誘導
されたものなどである。適当なアミン類を例示す
れば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチ
ルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリ
イソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミ
ン、デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミ
ン、クロチルアミン、シクロペンチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベン
ジルアミン、α−フエニルエチルアミン、β−フ
エニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチ
レントリアミンおよび炭素原子を約18個まで含有
する同様な脂肪族、脂環式および芳香脂肪族
（araliphatic）アミン類ならびに複素環式アミン
類即ちピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピ
ペラジンおよびこれらの低級アルキル誘導体類、
即ち、１−メチルピペリジン、４−エチルモルホ
リン、１−イソプロピルピロリジン、２−メチル
ピロリジン、１，４−ジメチルピペラジン、２−
メチルピペリジン、１，４−ジメチルピペラジ
ン、２−メチルピペリジン等および水溶性基また
は親水性基含有アミン類、即ち、モノ−、ジ−お
よびトリエタノールアミン、エチルジエタノール
アミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−アミ
ノ−１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−
１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパノール、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、Ｎ−フエニルエタノールア
ミン、Ｎ−（ｐ−テトラミルフエニル）ジエタノ
ールアミン、ガラクタミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン、Ｎ−メチルグルコサミン等である。 以下、実施例および処方例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。 実施例 １ キヤニミシンの単離 メタノールの3.5％塩化メチレン溶液を溶離剤
として使用し粗キヤニミシン30.1ｇをシリカゲル
カラム４Kgでクロマトグラフした。メタノールの
10％クロロホルム溶液を展開溶媒として使用しシ
リカゲル板で薄層クロマトグラフ（TLC）する
ことによつてカラムをモニターしながら10mlごと
に画分を集めた。TLC分析によつて同じ移動率
を有することが確認された画分をあわせ、乾固す
るまで蒸発させ、キヤニミシンを9.3ｇ得た。低
移動率を示す画分をあわせ、乾固するまで蒸発さ
せることによつてキヤニミシンを更に5.5ｇ得た。 実施例 ２ キヤニミシンのナトリウム塩 蒸留水800mlに0.1N水酸化ナトリウム58.12mlを
入れて作つた溶液に撹拌しながらキヤニミシンを
7.6ｇ添加し、25℃で５時間撹拌を続けた。微孔
ガラス過器でこの溶液を過し、液を凍結乾
燥させ、無色の非晶質をした固形状のキヤニミシ
ンナトリウム塩を6.3ｇ得た。 元素分析値：C67H99N2O24Naとして 計算値（％）：Ｃ、60.08；Ｈ、7.45； Ｎ、2.09；Na、1.72 実測値（％）：Ｃ、58.65；Ｈ、7.49； Ｎ、1.93；Na、2.24 〔α〕26 D＝−165.5゜（0.3％、H2O） 紫外線吸収スペクトル λmax（CF3CH2OH）
197nｍ（Ｅ１％ 1cm304.5）、236nｍ（Ｅ１％ 1cm65.2）、
266nｍ（Ｅ１％ 1cm62.8）、272nｍ（Ｅ１％ 1cm62.8） 赤外線吸収スペクトル νmax（Ｋ Br）3450、
2970、2925、1720、1625、1542、1510、1405、
1050cm-1. 同様に、水酸化カリウムまたは水酸化ルビジウ
ム等の様なその他の塩形成分を等量使用し、そし
て、概ね本例に述べた通りの方法で対応するキヤ
ニミシンの塩類を生成した。 同様に、Ｎ−メチルグルカミンまたはジエチル
アミン等の様な有機カチオン形成物質を等量使用
し、そして概ね本例に述べた通りの方法で対応す
るキヤニミシンの塩類を生成した。 キヤニミシンの生理作用 〓瘡は病因が完全に解明されていない疾患であ
る。しかし、ある特定の抗生物質類（例えば、テ
トラサイクリン）の投与が有効な治療効果を発揮
することは知られている。最大の効果を発揮する
抗生物質類はプロピオンバクテリウム・アクネス
（Propionibacterium acnes）に対して活性を有
するものである。このことは、プロピオンバクテ
リウム・アクネスが〓瘡の発症に主要な役割を演
じていることを示唆している。プロピオンバクテ
リウム・アクネスに対する活性はさておき、有効
な抗〓瘡剤は耐性菌の発現を最小限度におさえる
ために狭隘な抗菌スペクトルを有しなければなら
ない。抗〓瘡剤は皮脂腺へ浸透してゆくために十
分な脂溶性を示さなければならず、また、低刺激
性と感作性を有しなければならない。更に、抗リ
パーゼ作用を有しなければならない。この抗リパ
ーゼ作用によつて皮脂から起炎性の遊離脂肪酸が
生成されるのを防止する。 キヤニミシンは前記の要件を全てみたす。プロ
ピオンバクテリウム・アクネスの多数の菌株に対
して試験した場合、キヤニミシンは液状チオグリ
コレートブロス（Fluid Thioglycollate Broth）
中で48時間経過後、１ml当り0.37〜1.5mcgの範囲
内の最小阻止濃度（MIC）を示した。生体内抗
〓瘡試験で用いた試験方法は1977年８月23日に発
行された米国特許第4044140号明細書に述べられ
た方法と概ね同じ方法である。 〓瘡の治療に使用する場合、キヤニミシンの投
与量範囲は一般に体重１Kg当り１日当り約５〜約
25mgである。局所および単位投与剤型による非経
口投与が一般に好ましい。 また、キヤニミシンはプロピオンバクテリウ
ム・アクネス以外の好気性菌の菌株に対しても有
効である。例えば、試験管内で試験した場合、キ
ヤニミシンはペプトコツカス（Peptococcus）
種、ペプトストレプトコツカス
（Peptostreptococcus）属およびオイバクテリウ
ム・レンタム（Eubacterium lentum）の菌株類
に対して有効であつた。 キヤニミシンはあらかじめ致死量を投与された
マウスで生体内実験したとき、Ｐ−388白血病
（leukemia）に対して抗腫瘍作用を示す。 抗腫瘍作用はCancer Chemothr.Rep.3：１−
103、1972に発表された国立ガン研究所
（National Cancer Institute）の標準法によつて
測定した。 この試験ではＰ−388白血病（ブレオマイシン
感受性）のマウス当り106個の細胞を第１日目に
腹腔内に投与する。試験化合物を連続的に希釈す
る（例えば、1/10、1/100等）。各希釈液を第１日
目〜第９日目までマウスに投与する。第５日目ま
たはこれより前に死亡するマウスは毒性死として
記録する。ブレオマイシンおよびオリボマイシン
Ａを用いて対照実験を行つた。結果は試験期間中
の平均生存時間（MST、medium survival
time）で計算した。 Ｔ＝処置群 Ｃ＝対照群 MSTＴ／Ｃ＝MST−処置群（Ｔ）／MST−対照群(C)×10
0 もしＴ／Ｃ≧125であれば試験化合物は顕著な
抗腫瘍作用を示す。 キヤニミシンはまた抗寄生虫作用も示す。従つ
て、マラリヤ性寄生虫、プラスモシウム・ベルゲ
イ（Plasmodium berghei）の菌株で対して特に
有用である。あらかじめ感染させたマウスの血液
に致死量投与したCF1マウスを使用して実験を行
つたところ活性が示された。抗生物質治療は感染
後１日経過してから開始した。 キヤニミシンは当業界で認められた試験方法に
従つて試験した場合、抗炎症作用を示す。この抗
炎症作用は〓瘡の治療に特に有効である。 キヤニミシンは代表的なグラム陰性菌およびグ
ラム陽性菌に対してマウスに経口投与したとき、
ナトリウム塩の場合、50〜100mg／Kg、遊離塩基
の場合、10〜100mg／KgのPD50値を示す。皮下注
射の場合は同じ菌類に対してナトリウム塩および
遊離形の何れも10〜100mg／KgのPD50値を示す。 キヤニミシンは経口投与および皮下注射で1000
mg／Kgよりも高いLD50値を示す。従つて、経口
投与および皮下注射のLD50値はPD50値の約10倍
である（即ち、治療係数は約10である）。 薬剤処方 クリーム剤成 分 配合量（mg／ｇ） キヤニミシン 1.0 セチルアルコール 40.0 ステアリルアルコール 40.0 イソプロピルミリステート 100.0 ポリオキシエチレン(2)モノステアリルエーテル(1)
10.0 ポリオキシエチレン（20）モノステアリルエーテ
ル(1) 25.0 プロピレングリコール 100.0 ベンジルアルコール 10.0 精製水 適量 全量 1.0ｇ 調製方法 セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレン(2)モノステアリルエーテル、ポ
リオキシエチレン（20）モノステアリルエーテル
およびイソプロピルミリステートを一緒に溶融
し、約70℃にまで加熱する。別の容器の中の水に
プロピレングリコールを添加し、70℃にまで加熱
しこの水相にベンジルアルコールを溶解させる。
撹拌しながら水相にキヤニミシンを溶解させる。
撹拌しながら水相を油相に添加する。温度が25℃
に下がるまで撹拌しながらこの混合物を冷却し、
次いで適当な容器につめる。 クリーム剤成 分 配合量（mg／ｇ） キヤニミシン 20.0 セチルアルコール 40.0 ステアリルアルコール 40.0 イソプロピルミリステート 100.0 ポリオキシエチレン(2)モノステアリルエーテル(1)
10.0 ポリオキシエチレン（20）モノステアリルエーテ
ル(1) 25.0 プロピレングリコール 100.0 ベンジルアルコール 10.0 精製水 適量 全量 1.0ｇ 調製方法 前記と全く同じである。 (注)(1) この化合物はアメリカ合衆国ウイルミント
ン市にあるICIアメリカの製品である。
【表】
調製方法
撹拌しながらキヤニミシンをアルコール中に分
散させる。プロピレングリコールを添加し、つい
で、ヒドロキシプロピルセルロースを添加し、こ
のヒドロキシプロピルセルロースが均一に分散す
るまで撹拌を続ける。
散させる。プロピレングリコールを添加し、つい
で、ヒドロキシプロピルセルロースを添加し、こ
のヒドロキシプロピルセルロースが均一に分散す
るまで撹拌を続ける。
【表】
調製方法
エチルアルコール、ポリエチレングリコール
400およびプロピレングリコールから成る混合物
にキヤニミシンを撹拌しながら溶解または分散さ
せる。次いでヒドロキシプロピルセルロースを添
加し、これが均一に分散されるまで撹拌を続け
る。 非経口製剤 (1) 注射溶剤成 分 配合量（mg／ml） キヤニミシン 10.0 メチルパラベン 1.30 プロピルパラベン 0.20 亜硫酸ナトリウム 3.20 EDTA 2Na 0.10 硫酸ナトリウム 2.60 注射用水 適量 全量 1.0ml 調製方法 (1) 注射用水を一部分（必要量の約85％）と
り、これに67〜70℃でパラベン類を溶解させ
る。 (2) 25〜35℃にまで冷却する。亜硫酸ナトリウ
ム、EDTA 2Naおよび硫酸ナトリウムを添
加して溶解させる。 (3) キヤニミシンを添加して溶解させる。 (4) 注射用水を加えて溶液を最終全量にあわせ
る。 (5) この溶液を0.22ミクロンのメンブランを通
して過し、適当な容器に充填する。 (6) 充填された単位剤をオートクレーブで最終
的に滅菌する。 (2) 懸濁注射液成 分 配合量（mg／ml） キヤニミシン 20.00 ベンジルアルコール 9.0 メチルパラベン 1.8 プロピルパラベン 0.2 カルボキシメチルセルロースナトリウム 5.0 ポリエチレングリコール4000 10.0 ポビドン 5.0 クエン酸ナトリウム 15.0 EDTA 2Na 0.1 注射用水 適量 全量 1.0ml 調製方法 (1) 注射用水の一部をとり、これに65〜70℃で
パラベン類を溶解させる。 (2) 25℃〜35℃にまで冷却する。ベンジルアル
コール、クエン酸ナトリウム、EDTA
2NaPEG4000、ポビドンおよびカルボキシ
メチルセルロースナトリウムを添加し、溶解
させる。 (3) 溶液を過し、そして、オートクレーブで
滅菌する。 (4) キヤニミシンのスラリーを作り、これをコ
ロイドミルに通す。 (5) これを工程(3)の溶液と十分に混合し、ミル
に通す。 (6) 懸濁液を最終容量／重量に調節し、滅菌容
器に充填する。
400およびプロピレングリコールから成る混合物
にキヤニミシンを撹拌しながら溶解または分散さ
せる。次いでヒドロキシプロピルセルロースを添
加し、これが均一に分散されるまで撹拌を続け
る。 非経口製剤 (1) 注射溶剤成 分 配合量（mg／ml） キヤニミシン 10.0 メチルパラベン 1.30 プロピルパラベン 0.20 亜硫酸ナトリウム 3.20 EDTA 2Na 0.10 硫酸ナトリウム 2.60 注射用水 適量 全量 1.0ml 調製方法 (1) 注射用水を一部分（必要量の約85％）と
り、これに67〜70℃でパラベン類を溶解させ
る。 (2) 25〜35℃にまで冷却する。亜硫酸ナトリウ
ム、EDTA 2Naおよび硫酸ナトリウムを添
加して溶解させる。 (3) キヤニミシンを添加して溶解させる。 (4) 注射用水を加えて溶液を最終全量にあわせ
る。 (5) この溶液を0.22ミクロンのメンブランを通
して過し、適当な容器に充填する。 (6) 充填された単位剤をオートクレーブで最終
的に滅菌する。 (2) 懸濁注射液成 分 配合量（mg／ml） キヤニミシン 20.00 ベンジルアルコール 9.0 メチルパラベン 1.8 プロピルパラベン 0.2 カルボキシメチルセルロースナトリウム 5.0 ポリエチレングリコール4000 10.0 ポビドン 5.0 クエン酸ナトリウム 15.0 EDTA 2Na 0.1 注射用水 適量 全量 1.0ml 調製方法 (1) 注射用水の一部をとり、これに65〜70℃で
パラベン類を溶解させる。 (2) 25℃〜35℃にまで冷却する。ベンジルアル
コール、クエン酸ナトリウム、EDTA
2NaPEG4000、ポビドンおよびカルボキシ
メチルセルロースナトリウムを添加し、溶解
させる。 (3) 溶液を過し、そして、オートクレーブで
滅菌する。 (4) キヤニミシンのスラリーを作り、これをコ
ロイドミルに通す。 (5) これを工程(3)の溶液と十分に混合し、ミル
に通す。 (6) 懸濁液を最終容量／重量に調節し、滅菌容
器に充填する。
【表】
調製方法
適当な混合機中でキヤニミシンナトリウム液、
乳糖、トウモロコシ澱粉およびラウリル硫酸ナト
リウムを５〜15分間混合する。必要ならば微孔篩
（No.40）を通す。５〜10分間再び混合する。ステ
アリン酸マグネシウムを添加し、更に３〜５分間
混合する。適当な機械を使用し、この混合物を適
当なサイズの２片形硬質ゼラチンカプセルに充填
してカプセル剤とする。
乳糖、トウモロコシ澱粉およびラウリル硫酸ナト
リウムを５〜15分間混合する。必要ならば微孔篩
（No.40）を通す。５〜10分間再び混合する。ステ
アリン酸マグネシウムを添加し、更に３〜５分間
混合する。適当な機械を使用し、この混合物を適
当なサイズの２片形硬質ゼラチンカプセルに充填
してカプセル剤とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式で示されるキヤニミシン（kijanimicin）
およびその薬学的に許容される塩類。 ２ 前記化合物はナトリウム、カリウム、ルビジ
ウム、Ｎ−メチルグルカミンおよびジエチルアミ
ン塩から成る群から選択される塩である特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 活性成分として少なくとも１種の次式の化合
物 またはその薬学的に許容される塩；および薬学的
担体および／または賦形剤から成る細菌感染治療
用薬剤組成物。 ４ 細菌感染〓瘡の治療に用いる特許請求の範囲
第３項記載の薬剤組成物。 ５ 次式 で示されるキヤニミシンおよびその薬学的に許容
される塩類の製造方法において、 アクチノマジユラ・キヤニアータ
（Actinomadura kijaniata）（ATCC31588）の菌
株または該菌株から誘導されたキヤニミシン産生
に関してほぼ同じ特性を有する菌株を水性栄養培
地中で、該培地に実質的な抗菌活性が付与される
まで培養し； キヤニミシンをそのままの形で、または薬学的
に許容される塩の形で単離する； ことから成る前記方法。 ６ アクチノマジユラ・キヤニアータ
（ATCC31588）または該菌株から誘導され、そし
て、キヤニミシン産生に関してほぼ同じ特性を有
する菌株を培養することから成る特許請求の範囲
第５項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11276080A | 1980-01-17 | 1980-01-17 | |
| US06/195,048 US4375542A (en) | 1980-01-17 | 1980-10-08 | Kijanimicin antibiotics and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56118078A JPS56118078A (en) | 1981-09-16 |
| JPH0327559B2 true JPH0327559B2 (ja) | 1991-04-16 |
Family
ID=26810312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP370381A Granted JPS56118078A (en) | 1980-01-17 | 1981-01-13 | Organic compound* its manufacture and its strain |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4375542A (ja) |
| EP (1) | EP0033840B1 (ja) |
| JP (1) | JPS56118078A (ja) |
| KR (1) | KR840000751B1 (ja) |
| AR (1) | AR226337A1 (ja) |
| AT (1) | ATE8798T1 (ja) |
| AU (1) | AU543520B2 (ja) |
| CA (1) | CA1177426A (ja) |
| DE (1) | DE3164568D1 (ja) |
| DK (1) | DK149823C (ja) |
| ES (1) | ES8200922A1 (ja) |
| FI (1) | FI69099C (ja) |
| HU (1) | HU181799B (ja) |
| IE (1) | IE50810B1 (ja) |
| IL (1) | IL61902A (ja) |
| NO (1) | NO155732C (ja) |
| NZ (1) | NZ196006A (ja) |
| PH (1) | PH17057A (ja) |
| PT (1) | PT72348B (ja) |
| ZA (1) | ZA81217B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4983525A (en) * | 1987-07-02 | 1991-01-08 | American Cyanamid Company | Plasmids derived from actinomadura species |
| US5753701A (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-19 | University Of Kentucky | N-chloro-N-methyl glucamine and N-chloro-N-methyl glucamine esters as novel safe agents for water disinfection |
| CA2342325A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | An agent for inducing apoptosis |
| JP4806510B2 (ja) * | 2000-04-26 | 2011-11-02 | 公益財団法人微生物化学研究会 | マラリア病の治療または予防用組成物、およびマラリア病の治療方法 |
| AU2002330374A1 (en) | 2001-11-22 | 2003-06-10 | Kazuo Shinya | Novel tetronic acid dervative |
| US8754054B2 (en) | 2010-07-09 | 2014-06-17 | Albany Molecular Research, Inc. | Antibacterial compounds, methods of making them, and uses thereof |
Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
| US3364113A (en) * | 1962-04-23 | 1968-01-16 | Westminster Lab Ltd | Senna preparations and methods of making and using them |
| FR1530409A (fr) * | 1963-08-28 | 1968-06-28 | Nouveaux dérivés de l'asiaticoside et leur procédé de préparation | |
| US3723410A (en) * | 1970-12-01 | 1973-03-27 | Amazon Natural Drug Co | Method of producing stevioside |
| JPS51142570A (en) * | 1975-06-04 | 1976-12-08 | Morita Kagaku Kogyo | Method of imparting sweetness to food or pharmaceutical agent |
-
1980
- 1980-10-08 US US06/195,048 patent/US4375542A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-09 AT AT81100109T patent/ATE8798T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 EP EP81100109A patent/EP0033840B1/en not_active Expired
- 1981-01-09 DE DE8181100109T patent/DE3164568D1/de not_active Expired
- 1981-01-13 FI FI810078A patent/FI69099C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-01-13 PT PT72348A patent/PT72348B/pt unknown
- 1981-01-13 KR KR1019810000077A patent/KR840000751B1/ko not_active Expired
- 1981-01-13 IE IE54/81A patent/IE50810B1/en unknown
- 1981-01-13 IL IL61902A patent/IL61902A/xx unknown
- 1981-01-13 PH PH25084A patent/PH17057A/en unknown
- 1981-01-13 DK DK12581A patent/DK149823C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-13 JP JP370381A patent/JPS56118078A/ja active Granted
- 1981-01-13 ES ES498452A patent/ES8200922A1/es not_active Expired
- 1981-01-13 AR AR283931A patent/AR226337A1/es active
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- 1981-01-13 NZ NZ196006A patent/NZ196006A/xx unknown
- 1981-01-14 AU AU66191/81A patent/AU543520B2/en not_active Ceased
- 1981-01-14 CA CA000368520A patent/CA1177426A/en not_active Expired
- 1981-01-14 NO NO810114A patent/NO155732C/no unknown
- 1981-01-15 HU HU8191A patent/HU181799B/hu not_active IP Right Cessation
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| PH17057A (en) | 1984-05-17 |
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| CA1177426A (en) | 1984-11-06 |
| NO155732B (no) | 1987-02-09 |
| EP0033840B1 (en) | 1984-08-01 |
| ZA81217B (en) | 1982-01-27 |
| ES8200922A1 (es) | 1981-11-16 |
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| JPS56118078A (en) | 1981-09-16 |
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| DE3164568D1 (en) | 1984-09-06 |
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| NO810114L (no) | 1981-07-20 |
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