JPH03279345A - イブプロフエン及びそのアルキルエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１３ 本発明はイブプロフェンとして公知の薬剤である、２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸又はそのエス
テルの製造法に関する。 ［０００２］ イブプロフェン製造には多くの公知の方法があるが、よ
り経済的な方法に対する要求がまだある。２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸又はそのエステル製造
の公知の方法の中に、Ｓｈｉｍｉｚｕ　　ｅｔ　　ａｌ
、（Ｕ、Ｓ、４，６９４．１００．１９８７年９月公告
）があり、それに錯体カルボニル化触媒の存在下におけ
るｐ−イソブチルスチレンと一酸化炭素及び水又はアル
コールとの反応が記載されている。また金属錯体カルボ
ニル触媒の存在下におけるｐ−イソブチルスチレンと一
酸化炭素及び水素との反応により２−（４−イソブチル
フェニル）プロピオンアルデヒドを得、その後酸化する
ことにより所望の生成物とする変法も記載されている。 それらの出発物質の製造法として、硫酸の存在下でイソ
ブチルベンゼンとアセトアルデヒドを反応させて１，１
−ビス（４−イソブチルフェニル）エタンを得、それを
触媒を用いてクランキングすることによりｐ−インブチ
ルスチレンとイソブチルベンゼンを得る方法についても
記載されている。 ［０００３］ イブプロフェン製造の他の方法として欧州特許公開２８
４，３１０（Ｈｏｅｃｈｓｔ　　Ｃｅ１ａｎｅｓｅ、１
９８８年９月公開）による方法があり、それには酸性水
媒体中、パラジウム化合物／ホスフィン錯体及び好まし
くはハロゲン化水素から誘導した解離水素及びハロゲン
イオンの存在下において一酸化炭素を用いた１−（４−
イソブチルフェニル）エタノールのカルボニル化により
、イブプロフェンが製造できると記述されている。この
方法には、公知の製法で製造することが、非経済的であ
る１−（４−イソブチルフェニル）エタノールが出発物
質であるという欠点がある。 ［０００４］ Ｇａｒｄａｎｏ　　ｅｔ　　ａｌ、（Ｕ、Ｓ、４，５３
６，５９５．１９８５年８月公開）に、あるアルファー
アリールプロピオン酸のアルカリ塩を、実質的に常温常
圧で無水アルコール溶媒中、アルカリ金属ヒドロキシド
及び触媒としてコバルトヒドロカルボニルの塩の存在下
で対応するアリール　エチル　２級ハライドと一酸化炭
素の反応により製造する方法が記載されている。 ［０００５］ 本発明に従いイブプロフェンスはそのエステルは、１−
ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン１モル当
たり少なくとも１モルの水又はＣ１−Ｃ６の直鎖又は分
枝鎖状脂肪族アルコールを含む中性又は酸性媒体中、１
０℃−２００℃の温度、及び少なくとも１気圧の一酸化
炭素圧力下において、（ａ）原子価が０−２のパラジウ
ムの化合物及び（ｂ）パラジウム１モル当たり４−２０
モルのリガンドを与える量の少なくとも１種類の酸−安
定化リガンドの存在下で１−ハロ−１−（４−イソブチ
ルフェニル）エタンを一酸化炭素を用いてカルボニル化
することにより製造する。 ［０００６］ 本発明の実行においてカルボニル化する１−ハロ−１−
（４−イソブチルフェニル）エタンとしては、１−クロ
ロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン又は１−ブ
ロモ−１−（４−イソブチルフェニル）エタンが可能で
あり、公知の技術で製造することができる。 ［０００７］ １−ハロ−１−　（４−イソブチルフェニル）エタンの
カルボニル化は１０℃−２００℃、好ましくは５０−１
５０℃、最も好ましくは９０−１３５℃の温度で行う。 さらに高い温度も使用できる。反応の間に好ましい範囲
内で徐々に温度を上げると少し良い収率が得られること
を見出しな。 ［０００８］ 反応容器中の一酸化炭素の分圧は少なくとも常温で（又
は満たされる容器の温度で）１気圧である。反応装置の
圧力制限以下のどんな高圧の一酸化炭素も使用できる。 本方法においては、約４５００ｐｓｉｇ（約３１ＭＰａ
）までの圧力が便利である。より好ましい圧力は反応温
度において３００−３０００　ｐｓｉｇ（２−２１ＭＰ
ａ）　　及ヒ最モ好マｔ、、イ圧カバｓ　ＯＯ−２００
０ｐ　ｓ　ｉ　ｇ　（５−１４ＭＰａ）である。 ［０００９］ カルボニル化は１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニ
ル）エラ２１モル当たり少なくとも約１モルの水又は０
ｌ−Ｃ６の直鎖あるいは分枝鎖状脂肪族アルコールの存
在下で行う：しかし反応の完結を助けるーために過剰で
あることが好ましい。本方法においては、実行上の制限
（例えば反応容器の大きさ）以外に水又はアルコールの
量に関する真の上限はないが、１−ハロ−１−（４−イ
ソブチルフェニル）エラ２１モル当たり１００モルまで
の量が好ましい。さらに本発明の方法において使用する
水又はアルコールの量を調節することは、最高収率を得
る点で有利である。従って１−ハロ−１−（４−イソブ
チルフェニル）エラ２１モル当たり５−５０モルの水又
はアルコールが好ましく、１−ハロ−１−（４−イソブ
チルフェニル）エラ２１モル当たり８−２４モルの水又
はアルコールが最も好ましい。水を使用すると生成物と
してイブプロフェンが得られ；アルコールを使用すると
生成物はイブプロフェンのエステルとなる。 ［００１０１ 本発明の方法においては、イブプロフェンのエステルを
形成するどのようなアルコールも使用できる。好ましい
具体例においては、低級脂肪族アルコール、す例におい
て使用するアルコールの例には、メチルアルコール、エ
チルアルコールｎ−プロピルアルコール、イソプロピル
アルコール、ｎ−イソ−２級−及び３級ブチルアルコー
ル、ペンチルアルコール及びヘキシルアルコールが含ま
れる。メチルアルコールが特に好ましく、エチルアルコ
ールが最も好ましい。他のアルコール、グリコール又は
芳香族ヒドロキシ化合物も使用できる。 ［００１１］ 本発明の好ましい具体例において、カルボニル化反応は
中性条件下、すなわち酸を加えない条件下で開始する。 添加した酸の存在下で行うこともできる。酸を加える場
合そのような酸には、硫酸、リン酸、スルホン酸、又は
アセチルあるいはハロー置換酢酸が含まれる。塩酸、臭
酸などのハロゲン化水素酸が好ましい。 ハロゲン化水素は気相又は液相（アルコール溶液又は水
溶液の形態で）の状態で加えることができる；他の好ま
しい具体例において、これは水溶液で加える。どのよう
な水溶液濃度も可能である。塩酸は約１０％までの濃度
が好ましく；より好ましい濃度は１０％−３０％である
。加える酸の量は１−ハロ−１−（４−イソブチルフェ
ニル）エラ２１モル当たり約４０モルまでの水素イオン
を与える量であり；より好ましい量は１−ハロ−１−　
（４−イソブチルフェニル）エラ２１モル当たり約１０
モルまでの水素イオン与える量であり；最も好ましい量
は１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エラ２１
モル当たり約４モルまでの水素イオンを与える量である
。 ［００１２］ 本発明のカルボニル化法は、反応促進量の（ａ）原子価
がＯ−２のパラジウムを含むパラジウム化合物及び（ｂ
）少なくとも１種類の酸−安定化リガンドの存在下で行
う。使用することのできるリガンドには一座配位又は多
座配位電子供与性物質、例えばＰ、Ｎ、Ｏなとの元素を
含む物質及びオレフィン化合物のような多重結合を含む
物質が含まれる。そのような酸−安定化リガンドの例は
、トリｎ−フｆルー　トリシクロへキシル−及びトリフ
ェニルホスフィンのよウナトリアルキルー及びトリアリ
ールホスフィンを含むトリヒドロカルビルホスフィン；
ベンゾニトリル及びｎ−プロピオニトリルなどの低級ア
ルキル及びアリールニトリル；アリル化合物又は１，５
−シクロオグタジエンのようなπ一電子を含むリガンド
；ピペリジン、ピペラジン、三塩化錫（ＩＩ）及びアセ
チルアセトネート；などである。ある具体例においてパ
ラジウム及びリガンドは、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はプロミド、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は
他の類似の錯体などの予備生成パラジウム錯体として加
える。好ましい具体例においては反応混合物に、各成分
、すなわちリガンド及び臭化物、硝酸塩、硫酸塩又は酢
酸塩などのパラジウム（■■）化合物を加えることによ
り、活性触媒物質が、その場生成される。最も好ましい
具体例においては、トリフェニルホスフィン及びパラジ
ウム（ＩＩ）クロリドを用い、個別に又は一緒に、一度
に又は逐次的に加える。 ［００１３］ 好ましいパラジウムの使用量は、パラジウム１モル当た
り４−８０００モルの１−ハロ−１−（４−イソブチル
フェニル）エタンとなる量であり；より好ましい量はパ
ラジウム１モル当たり１００−４０００モルの１−ハロ
−１−（４−イソブチルフェニル）エタンとなる量であ
り；最も好ましい量はパラジウム１モル当たり２００−
２０００モルの１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニ
ル）エタンとなる量である。本発明の方法はパラジウム
１モル当たり少なくとも１モルのリガンドの存在下で行
う。より好ましくはパラジウム１モル当たり２−４０モ
ルのリガンドが存在し、最も好ましくはパラジウム１モ
ル当たり４−２０モルのリガンドを使用する。さらに特
に好ましい量は、パラジウム１モル当たり８−１２モル
のリガンドの量である。 ［００１４］ 本発明の方法において溶媒は存在する必要がないが、あ
る状況下では望ましいこともある。使用可能な溶媒には
、以下のひとつ又はそれ以上が含まれる：ケトン、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メ
チル−ｎ−プロピルケトン、アセトフェノンなど：直鎖
、ポリ及び環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジ
−ｎ−プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、エ
チル−ｎ−プロピルエーテル、グライム（エチレングリ
コールのジメチルエーテル）、ジグライム（ジエチレン
グリコールのジメチルエーテル）　テトラヒドロフラン
、ジオキサン、１，３−ジオキソラン及び同様の化合物
；及び芳香族炭化水素、例えばトルエン、エチルベンゼ
ン、キシレン及び同様の化合物。例えばメタノールエタ
ノール、１−プロパツール、２−プロパツール、ブタノ
ールの異性体又はペンタノールの異性体のようなアルコ
ールも溶媒として適している。ぎ酸又は酢酸あるいは酢
酸エチルなどの酸及びエステルも使用することができる
。エステル又はアルコールを使用する場合は、生成物は
対応するイブプロフェンのエステルであるか（反応に水
が存在しない場合）　又はエステルとイブプロフェン自
身の混合物（水が存在する場合）である。最も好ましい
のはケトンであり、特にアセトン及びメチルエチルケト
ンである。溶媒を使用する場合、量は１−ハロ−１−（
４−イソブチルフェニル）エラ２１ｇ当たり約１００ｍ
１までが可能であるが、本方法は１−ハロ−１−　（４
−イソブチルフェニル）エラ２１ｇ当たり１−１−１Ｏ
の存在下で行うのが最も有利である。 ［００１５］ 本発明のこれらの具体例においてイブプロフェンのエス
テルが製造される場合エステルは従来の加水分解法によ
り酸に変換できる。 ［００１６］ 以下の実施例は本発明の詳細な説明するために示すもの
であり、本発明に制限を与えるものではない。 ［００１７］

【実施例１】 １００ｍ１のオートクレーブに７．５４ｇの１−クロロ
−１−（４−イソブチルフェニル）エタン（ＣＥＢＢ、
９７．７％、３７．５ミリモル）　　１０％塩酸水溶液
中の１．１７重量％の塩化パラジウム（ＩＩ）溶液１．
１２ｇ（０，０７３９ミリモルのＰ　ｄ）　　０．２２
４ｇのトリフェニルホスフィン（０，８５４ミリモル）
　２１ｍ１のメチルエチルケトン、及び１９ｇの１０重
量％塩酸水溶液を入れた。得られた混合物を８００ｐｓ
ｉｇの一酸化炭素下で１００℃にて１時間及び１１０℃
にて１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して溶
媒を除去し、エーテルで抽出した。内部標準ＧＣ分析に
よると、エーテル抽出物はイブプロフェンを収率８２％
で含んでいた。 ［００１８］

【実施例２】 ３００ｍ１のオートクレーブに、９．６％塩酸水溶液中
の１．１８重量％のＰｄＣｌ２の溶液０．６６ｇ（０，
０４４ミリモルのＰｄＣ１２）　　０．１１ｇのトリフ
ェニルホスフィン（０，４２ミリモル）、５ｍｌのメチ
ルエチルケトン、及び２５ｇの１０％塩酸水溶液を入れ
た。オートクレーブを一酸化炭素で８８０ｐｓｉｇまで
加圧し、混合物を１１０−１２０℃に２０分間加熱した
。１０．６ｇのＣＥＢＢ　（９２゜６％、４９．９ミリ
モル）及び２０ｍ１のメチルエチルケトンを約５分でオ
ートクレーブにポンプで注入した。混合物を１１９０ｐ
ｓｉｇの一酸化炭素下で１２５℃に２時間加熱した。有
機相を分離し、水相を１０ｍ１のトルエンで抽出した。 合わせな有機相は、ＧＣ分析によるとイブプロフェンを
収率９２％で含んでいた。 ［００１９］

【実施例３】 ３００ｍ１のオートクレーブに０．１１ｇのトリフェニ
ルホスフィン（０，４２ミリモル）　水中の０．３９重
量％のＰｄＣｌ２の混合物２．０ｇ（０，０４４ミリモ
ルのＰｄＣ１２）、１０．０ｇのＣＥＢＢ　（９４，９
％、４８．２ミリモル）、１０ｇの水及び２５ｍ１のメ
チルエチルケトンを入れた。ＨＣＩは使用しなかった。 反応器を一酸化炭素で１４３０ｐｓｉｇまで加圧し、１
２５℃に加熱して１８００ｐｓｉｇの一酸化炭素下で１
．５時間その温度に保った。イブプロフェンの収率は９
４％であった。 ［００２０１

【実施例４］ オートクレーブに領４２ミリモルのトリフェニルホスフ
ィン、９．６％塩酸中の１．１８重量％のＰｄｅｌの溶
液０．６６ｇ　（０，４４ミリモルのＰｄＣ１２）　１
０ｇの水及び１０ｍ１のメチルエチルケトンを入れた。 オートクレーブを一酸化炭素で６９０ｐｓｉｇまで加圧
し、１１５−１２０℃に４０分間加熱し、その後９゜９
５ｇのＣＥＢＢの溶液（９８，７％、４９．９ミリモル
）及び１５ｍ１のメチルエチル　ケトンを６分間で反応
器に供給した。混合物を約１４５０ｐｓｉｇの一酸化炭
素下で１２５℃に１時間加熱した。イブプロフェンの収
率は９２％であった。 ［００２１］ 【実施例５】 ３００ｍｌｍｌ−トクレープに１００ミリモルのＣＥＢ
Ｂ　（１９，９ｇの９８．７％ＣＥＢＢ）　、約０．１
０ミリモルの再利用Ｐｄ触媒、１．１５ミリモルのトリ
フェニルホスフィン、５ｇの再利用水溶液及び２０ｍ１
の水（１０％の塩酸的２５ｍ１と同等）を入れた。溶媒
は使用しなかった。オートクレーブを一酸化炭素で９５
０ｐｓｉｇまで加圧し、混合物を１１０−１２５℃に３
時間加熱し収率７８％でイブプロフェンを得た。 ［００２２］ 本発明の主たる特徴及び態様は以下のとうりである。 ［００２３］ １．１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン
１モル当たり少なくとも１モルの水又はＣ１−Ｃ６の直
鎖又は分枝鎖状脂肪族アルコールを含む中性又は酸性媒
体中、１０℃−２００℃の温度、及び少なくとも１気圧
の一酸化炭素圧力下において、（ａ）原子価が０−２の
パラジウを含むパラジウム化合物及び（ｂ）パラジウム
１モル当たり４−２０モルのリガンドを与える量の少な
くとも１種類の酸−安定化リガンドの存在下で１−ハロ
−１−（４−イソブチルフェニル）エタンを一酸化炭素
を用いてカルボニル化することから成る、イブプロフェ
ン又はそのエステルの製造法。 ［００２４］ ２、パラジウム化合物がパラジウム（ＩＩ）化合物であ
る事を特徴とする、第１項に記載の方法。 ［００２５］ ３、パラジウム化合物がビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はプロミドであること
を特徴とする、第２項に記載の方法。 ［００２６］ ４、パラジウム化合物及びリガンドを、反応混合物中の
パラジウム１モル当たり８−１２モルのリガンドを与え
る量で使用することを特徴とする第１−３項のいずれか
に記載の方法。 ［００２７］ ５゜ カルボニル化を水の存在下で行うことを特徴とする前出
項のいずれかに記載の方法。 ［００２８］ ６゜ カルボニル化を水の存在下で酸を加えずに行うことを特
徴とする第５項に記載の方法。 ［００２９］ ７゜ カルボニル化を添加ハロゲン化水素の存在下で行うこと
を特徴とする第１−５項のいずれかに記載の方法。 ［００３０］ ８゜ カルボニル化を溶媒中で行うことを特徴とする前出項の
いずれかに記載の方法。 ［００３１］ ９゜ 温度が９０−１３５℃の範囲であることを特徴とする前
出項のいずれかに記載の方法。 ［００３２］ １０゜ １−ハロ−１− （４−イソブチルフェニル） エタンが１−クロロ−１− ４−イソブチルフェニル） エタンであることを特徴とする前出項のいずれかに記載
の方法。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル
   ）エタン１モル当たり少なくとも１モルの水又はＣ＿１
   −Ｃ＿６の直鎖又は分枝鎖状脂肪族アルコールを含む中
   性又は酸性媒体中、１０℃−２００℃の温度、及び少な
   くとも１気圧の一酸化炭素圧力下において、（ａ）原子
   価が０−２のパラジウを含むパラジウム化合物及び（ｂ
   ）パラジウム１モル当たり４−２０モルのリガンドを与
   える量の少なくとも１種類の酸−安定化リガンドの存在
   下で１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン
   を一酸化炭素を用いてカルボニル化することから成る、
   イブプロフェン又はそのエステルの製造法。