IT8123391A1 - Processo per la preparazione di esteri di acidi arilpropionici otticamente attivi - Google Patents

Description

[0001] MONTEDISON S.P.A F.2997 Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo: "Processo per la preparazione di esteri di acidi arilpropio nici otticamente attivi." a nome: MONTEDISON S.p.A., di nazionalita italiana, con sede in Milano, Foro Buonaparte, 31 Inventori designati: Giuseppe Cometti, Gian Paolo Chiusoli 6AG0.1981 23391A/81 Depositata il Riassunto Viene descritto un processo per la preparazione di este ri metilici di acidi arilpropionici, mediante carbonilazione del corrispondente composto vinilaromatico di formula (I): (I) ove R sta per un gruppo arilico, preferibilmente fenilico, bifenilico, naftilico, anche sostituito con gruppi inerti, che viene fatto reagire con monossido di carbonio e alcol tra i complessi di formula (II): Pd Ln L`m (II) in cui L sta per.la difenilneomentilfosfina otticamente atti va, L' rappresen ta un legante olefinico coniugato contenente gruppi elettronattrattori, n e un intero scelto tra 1 e 3, m e un intero scelto tra 0 e 2, tali che n+m =3,associati al l'acido trifluoroacetico; e un sale del Palladio scelto tra i carbossilici e/o l'acetilacetonato associati alla difenilneo MONTEDISON S.p.A mentilfosfina otticamente attiva e all'acido trifluoroacetico, a pressione sostanzialmente ambientale e a temperatura compre sa tra 20'c e 8o°c.

[0002] Il mezzo di reazione e costituito dal- l'alcol metilico in escesso associato o meno a co-solventi alcolici (butanolo) o eteri (anisolo): Trattasi di particolari condizioni di catalisi regioselet tiva ed enantioselettiva.

[0003] I prodotti ottenuti sono costituiti dagli esteri di aci di arilpropionici, che, sia tal quali, o sotto forma dei re- lativi acidi da essi ottenibili, trovano impiego come inter- medi nella sintesi di composti organici in generale, con par ticolare riguardo ai prodotti farmaceutici, grazie alla ele- vata regioselettivita associata a una notevole enantioselet- tivita,per i quali l'aspetto della selettivita ottica e del piü alto interesse terapeutico ed economico.

[0004] * * *.* * La presente invenzione si riferisce a un processo per la preparazione di esteri di acidi arilpropionici.

[0005] Piu precisamente, la presente invenzione riguarda un pro- cesso oatalitico per la preparazione di esteri metilici di a cidi arilpropionici a partire da composti vinilaromatici ed ossido di carbonio.

[0006] In particolare il presente trovato e diretto alla sinte- si di esteri metilici di acidi arilpropionici per carbonila- zione di composti vinilaromatici, in condizioni di catalisi MONTEDISON S.p.A.

[0007] regioselettiva ed enantioselettiva, basata sull'impiego di un sistema catalitico costituito da speciali combinazioni del Pal ladio zerovalente o del Palladio (II).

[0008] I prodotti ottenutirsono costituiti dai suddetti esteri metilici di acidi arilpropionici, i quali, sia tal quali, che sotto formadei relativi acidi, facilmente da essi ottenibili per idrolisi ecc.

[0009] secondo tecniche note, rappresentano inte- ressanti composti che possono trovare impiego nella sintesi industriale di prodotti organici in generale e specialmente nella sintesi di prodotti farmaceutici.

[0010] Per esempio, infatti, secondo il presente trovato, e pos sibile preparare, a partire dall'adatto composto vinilaromatico e cioé dal 2-vinil-6-metossi-naftile, l'acido 2-(6'-metossi-2'- naftil)-propionico avente la formula: -CH COOH CH te antiinfiammatorio, analgesico,uantiprurito ecc.

[0011] In particolare, secondo il processo oggetto della presen te invenzione, e possibile ottenere i prodotti in forma ottica- mente attiva con enantioselettivita, tale da rendere non neces- saria,in certi casi, la separazione della forma otticamente attiva dalla miscela racemica, dalla quale comunque l'antipo- do ottico voluto e sempre separabile in forma piü pura median te tecniche di separazione convenzionali, con basi attive ecc.

[0012] MONTEDISON S.p.A.

[0013] Il suddetto composto ampiamente noto e commercializzato ed e descritto in letteratura e cosi pure le relative prepara- zioni farmaceutiche come soluzioni, sospensioni, pillole, cap sule ecc.

[0014] Sono noti processi di preparazione degli esteri di acidi arilpropionici in generale.

[0015] E' noto ad esempio carbonilare lo stirene in presenza di alcol etilico e di complessi difosfinici del Palladio.

[0016] Vengono in tal modo ottenute delle miscele di 2- e 3-fenil propionato'etilico in proporzioni variabili e, in alcuni casi, anche con notevoli selettivita, mentre non altrettanto pu af fermarsi per la enantioselettivita verso un isomero ottico.

[0017] Inoltre le condizioni parametriche di conduzione della reazio monossido di carbonio, appaiono evidentemente meno adatte per una applicazione industriale a causa della loro drasticita.

[0018] Altri processi prevedono la carbonilazione delle olefine in presenza di complessi del Palladio con leganti del tipo fo sfinico, nitrilico, olefinico e con atomi di alogenuri (cloro).

[0019] Nondimeno anche in questo caso ai risultati di selettivizzazio ne descritti non corrispondono quelli di enantioselettivita, che costituisce laspetto originale del processo condotto secon do la presente invenzione.

[0020] In conclusione, si puo in generale affermare, dall'esame della letteratura precedentemente citata, che, sia pure in con MONTEDISONS.p.A 5 dizioni piü drastiche di temperatura e pressione di ossido di carbonio, possibile regolare nel senso desiderato la se lettivita o, meglio, la regioselettivita, della reazione en- tro limiti piuttosto ampi, facendo ricorso a diversi tipi di catalizzatori e specialmente a diverse fosfine leganti del ca talizzatore del Palladio.

[0021] Nondimeno, dalla stessa letteratura, e rilevabile in ge nerale che ai risultati di buona regioselettivita non si accom pagnano, o almeno non sono evidenziabili possibili, altrettan to buoni,risultati sotto l'aspetto della enantioselettivita.

[0022] Scopo pertanto della presente invenzione quello di proy vedere un processo per la preparazione di esteri metilici di acidi arilpropionici semplice ed economico, che sia esente da gli inconvenienti esposti nella discussione della precedente tecnica nota presa in esame.

[0023] In particolare la presente invenzione e intesa a dare un contributo risolutivo alla realizzazione di un processo che riesca ad associare nei risultati una regioselettivita eleva tissima con una ragguardevole enantioselettivita, la quale as sociazione costituisce la caratteristica essenziale che distin gue nettamente.il presente trovato, sotto l'aspetto dei risul- tati, da quelli ottenibili secondo la tecnica nota precedente mente discussa.

[0024] Questi ed altri scopi, che piü chiaramente potranno appa rire al tecnico del ramo dalla .seguente descrizione, sono rag MONTEDISONS.p.A giunti, secondo la presente invenzione, da un processo per la preparazione di esteri metilici di acidi arilpropionici, e particolarmente con una elevata regioselettivita associata ad una notevole induzione asimmetrica o enantioselettivita, caratterizzato dal fatto che un composto, in seguito detto anche "substrato", vinilaromatico avente la formula (I) R-CH=CH2 (I) in cui R rappresenta un gruppo arilico, preferibilmente scel- to tra il fenilico, il bifenilico e il naftilico, a loro vol- ta eventualmente anche sostituiti con gruppi inerti alle con- dizioni della reazione, viene fatto reagire con monossido di carbonio e con alcol metilico, in presenza di un catalizzato- re del Palladio, in associazione alla difenilneomentiifosfina otticamente attiva e in ulteriore presenza di acido trifluore acetico, a pressione sostanzialmente atmosferica e a temperatu ra compresa tra 20° e 80°c circa.

[0025] Il processo pu essere schematicamente rappresentato dalla seguente equazione: R - CH =CH2 + CO + CHOH difenilneomen- tilfosfina COOCH In altri termini, il substrato vinilaromatico (I) viene fatto reagire in ambiente metanolico con ossido di cafbonio in presenza di un catalizzatore del Pd, in seguito meglio defini to, e in particolare in presenza di acido trifluoroacetico e della fosfina otticamente attiva difenilneomentilfosfina.

[0026] MONTEDISON S.p.A.

[0027] Vengono in tal modo ottenuti esteri arilpropionici otti camente attivi con una purezza ottica variabile a seconda del substrato stesso.

[0028] Il cataiizzatore a base di Pd e costituito preferibiimen te dalla combinazione del Pd (o) con la difenilneomentilfosfi na; nella molecola di Pd (o) catalitica possono essere presen ti eventualmente anche altri composti leganti, quale il diben zilidenacetone, associati alla predetta fosfina.

[0029] Ovvero il ca na del Pd (Ii) con acidi carbossilici o dall'acetilacetonato, in presenza della suddetta fosfina otticamente attiva.

[0030] Al catalizzatore di Pd (o) con la difenilneementilfosfina pu pertanto essere attribuita la seguente formula generale (II) PdLL' (II in cui: L rappresenta la difenilneomentilfosfina otticamente attiva; L' rappresenta un legante olefinico di tipo coniugato contenente dei gruppi elettronattrattori, quali il maleato di metile, il dibenzilidenacetone, il benzilidenacetone; n e un numero intero compreso tra 1 e 3 e m e un numero intero com- preso tra 0 e 2,tali che n + m = 3.

[0031] Catalizzatori del Pd (II) sono, come sopra detto, i sali di acidi carbossilici o l'acetilacetonato,di preferenza, asso ciati sempre alla fosfina otticamente attiva.

[0032] Sia l'uno che l'altro sistema catalitico al Pd piu fosfi na attiva, e sempre impiegato in presenza di acido trifluoroacetico.

[0033] MONTEDISONS.p.A.

[0034] 8 In conclusione, nelle particolari condizioni parametriche della reazione,l'associazione della difenilneomentilfosfina otticamente attiva con l'acido trifluoroacetico e con il Pal ladio conduce ai sorprendenti risultati di elevatissima regio selettivita combinata, imprevedibilmente, - a una ragguarde- vole enantioselettivita.

[0035] L'impiego di altre fosfine e/o di altri acidi ha condotto a fare constatare regioselettivita e/o enantioselettivita insuf- ficienti .

[0036] Questo risultato e da ritenersi tanto piu sorprendente in quanto l'induzione asimmetrica, provocata dal sistema catali tico descritto nella presente invenzione, viene assicurato in misura accettabile solo eseguendo ia reazione entro un ristret to intervallo dei valori della pressione.

[0037] L'aumento della pressione di esercizio, oltre il valore di 2 atmosfere circa, conduce a una rapida diminuzione dell'at tivita ottica.

[0038] Il presente trovato puo ritenersi pertanto rappresentare un superamento di un pregiudizio emergente dalla tecnica nota disponibile, la quale, pur impiegando sistemi catalitici del Pd complessato con fosfine,che possono trovare riferimento con quelli del presente trovato,non ha raggiunto enantioselettivita comparabili, e pertanto avrebbe dovuto distogliere il tecnico del ramo da ulteriori ricerche nel campo di detti catalizzato- .ri Pd fosfinici,allo scopo di ottenere i sorprendenti miglio- MQNTEDISON S.p.A.

[0039] ramenti produttivi raggiunti secondo il presente processo.

[0040] Come precedentemente descritto, il substrato (I) vinilaro matico R - CH = CH, pu essere costituito nella parte aromati- ca da un gruppo fenilico, bifenilico o naftilico.

[0041] Detti gruppi, nondimeno, possono a loro volta contenere dei gruppi sostituenti inerti alle condizioni di reazione, prefe- ribilmente scelti tra i gruppi alchilici, alcossilici, cheto- nici o esterei aventi tutti fino a 4 atomi di carbonio, nitri- lici alogenidrici o nitrici.

[0042] mezzo solvente inerte; si opera in presenza di un eccesso di alcol metilico, che funge da mezzo di reazione.

[0043] Nondimeno, in presenza di particolari substrati, pu essere utile associare all'alcol metilico quantita variabili di co- solventi organici, quali ad esempio alcoli (n-butanolo) od eteri (anisolo).

[0044] Ovviamente,l'impiego di alcoli come co-solventi conduce alla formazione collaterale di minori quantita dei relativi esteri.

[0045] Il sistema catalitico costituito da Pd (O) con la difenil- neomentilfosfina otticamente attiva di formula (II) o dal Pd (II) sale e dalla difenilneomentilfosfina,associati all'a- cido trifluoroacetico,e quantitativamente definibile secondo i seguenti rapporti molari reciproci: il rapporto molare tra il catalizzatore .di Pd (o) di formula (II) e l'acido trifluo- roacetico e compreso tra 1:10 e 1:100 circa; i rapporti mola- MONTEDISONS.P.A.

[0046] 10 ri tra il Pd (II) sale, la difenilneomentilfosfina ottica- mente attiva e l'acido trifluoroacetico sono compresi tra 1:3:10 e 1:3:100 circa.

[0047] Rispetto alle moli di substrato (I) si impiegano da.1:l0 a 1:l00 moli di complesso catalitico derivante dal Pd (o) di formula (II) o del Pd (II).

[0048] Quantita maggiori di substrato sono compatibili.

[0049] La temperatura, come sopra detto, compresa tra 20-c e 80-c circa, preferibilmente compresa tra 40- e 50°C circa, men tre la pressione operativa e gia quella ambientale; nondimeno sono impiegabili pressioni leggermente superiori fino a 1-2 atmosfere circa.

[0050] La difenilneomentifosfina e un composto intermedio dispo nibile in commercio e/o preparabile secondo metodi noti.

[0051] I tempi di reazione sono ampiamente variabili a seconda delle condizioniparametriche e del substrato (I), nondimeno, a titolo orientativo,sono sufficienti tempi compresi tra 2 e 4 ore circa.

[0052] Alla fine della reazione la separazione dei prodotti si esegue secondo tecniche convenzionali, quali la distillazione dei prodotti o mediante eluizione cromatografica ecc., mentre il Pd puo essere riciclato.

[0053] Le modalita operative sono molto semplici e si riducono in pratica nel porre in contatto i reagenti in atmosfera di MONTEDISON S.p.A.

[0054] 11 sfera inerte, come azoto, argon ecc.

[0055] Secondo una efficace maniera di procedere,in un reatto- re,munito di agitatore, refrigerante e termometro, mantenuto eventualmente in atmosfera inerte di azoto, si pone il compg sto di Palladio complessato con la fosfina otticamente attiva di formula (II), ovvero associato alla fosfina,insieme al sub strato (I); si aggiunge l'alcol metilico, - l'eventuale solven te e l'acido trifluoroacetico, osservando le quantita e i rap porti desiderati.

[0056] Si procede a riscaldare alla temperatura e per il tempo prefissati, dopo aver sostituito l'atmosfera di azoto con quella di monossido di carbonio.

[0057] Alla fine della reazione, si distilla sotto vuoto, e il residuo, contenente il Palladio puo essere recuperato e rici clato con le medesime quantita di reagenti, mentre l'estere distillato viene recuperato, e indi, se necessario, separato cromatograficamente.

[0058] Il processo, per le semplici e blande condizioni operati ve, si presenta come particoiarmente vantaggioso.

[0059] Un particolare vantaggio consiste nella elevata regiose lettivita della reazione associata a una altrettanto interes sante enantioselettivita, assicurando in tal modo una spic- cata operativita nel campo dei composti farmaceutici, per i quali,come e noto, l'aspetto della selettivita ottica e del piü alto interesse terapeutico ed economico: L'invenzione verra ora ulteriormente descritta nei seguen MONTEDISON S.p.A .12 ti esempi dati per altro a titolo illustrativo.

[0060] L! esempio4 e dato a titolo di paragone, dal quale si rileva che,operando con valori della pressione superiori a 2 atm circa, si ottengono purezze ottiche inferiori.

[0061] Esempio 1 te e termometro,mantenuto in atmosfera inerte di azoto, conte- nente una soluzione di O,4 g di palladio dibenzilidenacetone e 0,68 g di (+)difenilneomentilfosfina in 15 cc di stirene, vengono addizionati 15 cc di metanolo e 3 cc di acido trifluo roacetico.

[0062] La miscela di reazione e infine scaldata a 50'c per 4 ore dopo aver sostituito l'atmosfera d'azoto con ossido di carbonio.

[0063] Si distilla il prodotto sotto vuoto.

[0064] Il residuo conte- nente il palladio pu essere ulteriormente utilizzato per al- tri cicli di carbossilazione con le medesime quantita di reagen ti.

[0065] L'estere distillato viene purificato mediante cromatogra fia su strato sottile (eluente:etere etilico-n-esano 1:9 che fornisce 0,64 g: di prodotto formato dagli esteri metilici del l'acido 2-fenilpropionico (94%) e dell'acido 3-fenilpropioni co (6%), da analisi gas-cromatografica.

[0066] Il prodotto ottenuto risulta essere una miscela non race ma di 2-fenilpropionato di metile avente un eccesso enantiome rico dell'estere levorotatorio del 52%.

[0067] MONTEDISONS.p.A 13 Esempio 2 Nelle medesime condizioni operative dell'esempio 1, a O,3 g.

[0068] di palladio dibenzilidenacetone e 0,5 g di (+) difenilneg mentilfosfina in 5 cc di 4-clorostirene wengono addizionati 5 cc di metanolo e 1 cc di acido trifluoroacetico.

[0069] Si ottengono dopo distillazione e separazione, per mezzo di cromatografia su lastrinaal.gel di silice, 0,32 g di este- re metilico dell'acido 2-(4-clorofenil)propionico.

[0070] L'estere ottenuto risulta essere una miscela non racema [CHC13c=1] Esempio 3 Nelle medesime condizioni operative dell'Esempio 1, a 0,32 g di palladio dibenzilidenacetone, 0,54 g di (+)neomentildifenilfo- sfina e 3 g di 2-vinil-6-metossinaftalene in 10 cc di anisolo, vengono addizionati 10 cc di metanolo e 2 cc di acido trifluoro acetico.

[0071] Si ottiene per distillazione e separazione per mezzo di cromato- grafia su lastrina al gel di silice 2-(6'-metossi-2'-naftil)-pro pionato di metile con regioselettivita superiore al 95%),ed un eccesso enantiomerico dell'estere levorotatorio del 43,8%- ZcHCl3; c =1_7.

[0072] Esempio 4 (di paragone) In un'autoclave da 100 cc,mantenuta in atmosfera inerte di azo to,viene caricata una miscela contenente O,27 g di palladio dibenzilidenacetone, O,46 g di (+) neomantildifenilfosfina, MONTEDISON S.p.A 15cc di,stirene,15 cc di metanolo e 3cc di acido trifluoroace tico.

[0073] Viene quindi introdotto dell'ossido di carbonio a tempera tura ambiente fino a raggiungere una pressione di 35 atm.

[0074] La rea zione viene condotta.

[0075] a 5oc per 4 ore.

[0076] Dopo raffreddamento,si scarica la miscela di reazione,e si separa il prodotto seguendo le modalita descritte nell'Esempio 1.Si ottengono,con regiose- lettivita del 100%, 0,7 g di 2-fenil-propionato di metile, a- vente un eccesso enantiomerico dell'estere levorotatorio del 15,6%-CHC13; c =1 _7.

[0077] Rivendicazioni 1) Processo per la preparazione regioselettiva ed enantioselet tiva di esteri metilici di acidi arilpropionici, per carbo- nilazione del corrispondente composto vinilaromatico in pre senza di catalizzatori del Palladio, caratterizzato dal fat to che un composto avente la formula (I): (I) in cui R rappresenta un gruppo arilico, eventualmente so stituito con gruppi inerti alle condizioni di reazione, viene fatto reagire con monossido di carbonio e con alcol metilico in presenza di un catalizzatore del Palladio as- sociato alla difenilneomentilfosfina otticamente attiva e in ulteriore presenza di acido trifluoroacetico, a pressio ne sostanzialmente atmosferica e a temperatura compresa tra 20°C e 80°C circa.

[0078] .

Claims (1)

1. MONTEDISON S.p.A 15cc di,stirene,15 cc di metanolo e 3cc di acido trifluoroace tico.

Viene quindi introdotto dell'ossido di carbonio a tempera tura ambiente fino a raggiungere una pressione di 35 atm.

La rea zione viene condotta.

a 5oc per 4 ore.

Dopo raffreddamento,si scarica la miscela di reazione,e si separa il prodotto seguendo le modalita descritte nell'Esempio 1.Si ottengono,con regiose- lettivita del 100%, 0,7 g di 2-fenil-propionato di metile, a- vente un eccesso enantiomerico dell'estere levorotatorio del 15,6%-CHC13; c =1 _7.

Rivendicazioni 1) Processo per la preparazione regioselettiva ed enantioselet tiva di esteri metilici di acidi arilpropionici, per carbo- nilazione del corrispondente composto vinilaromatico in pre senza di catalizzatori del Palladio, caratterizzato dal fat to che un composto avente la formula (I): (I) in cui R rappresenta un gruppo arilico, eventualmente so stituito con gruppi inerti alle condizioni di reazione, viene fatto reagire con monossido di carbonio e con alcol metilico in presenza di un catalizzatore del Palladio as- sociato alla difenilneomentilfosfina otticamente attiva e in ulteriore presenza di acido trifluoroacetico, a pressio ne sostanzialmente atmosferica e a temperatura compresa tra 20°C e 80°C circa.

MONTEDISON S.P.A.

15 2) Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il gruppo arilico R e scelto tra il fenilico, il bifenilico e il naftilico.

3) Processo secondo le rivendicazioni.1 e 2, caratterizzato dal fatto che il gruppo arlico sostituito con gruppi inerti scelti tra gli alchlici, gli alcossilici, chetonici ed esterei aventi fino a 4 atomi di carbonio, tra i nitrili- ci, alogenidrici e nitrici.

4) Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il catalizzatore del Palladio e scelto tra un composto complesso del Pd (o) con la difenilneomentilfosfi- na avente la formula (II): PdL L'..

(1I) in cui L rappresenta la difenilneomentilfosfina otticamente attiva, L' rappresenta un legante olefinico di tipo coniu- gato contenente gruppi elettronattrattori, n é un numero intero compreso tra 1 e 3, m é un numero intero compreso tra 0 e 2, tali che n+m=3, associato all'acido trifluoro- acetico; e un sale del Pd (II) di acidi carbossilici e/o l'acetilacetonato di Palladio associati alla difenilneomen- tilfosfina otticamente attiva e all'acido trifluoroacetico.

5) Processo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che il legante olefinico L' e scelto tra il dibenzil- idenacetone, il benzilidenacetone, il maleato di metile.

6) Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che viene condotto in un mezzo di reazione scelto MONTEDISON S.p.A.

16 tra l'alcol metilico in eccesso e associazioni dell'aleol metilico con solventi organici, preferibilmente scelti tra gli alcoli e gli eteri.

7) Processo secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che il mezzo solvente e costituito dall'alcol metili co in miscela con un solvente scelto tra l'alcol butilico e l'anisolo.

8) Processo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che il-rapporto molare tra il complesso del Pd (0) di formula (II) e l'acido trifluoroacetico compreso tra 1:10 e 1:100 circa.

9) Processo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che i rapporti molari tra il sale di Pd (II), la di fenilneomentilfosfina e l'acido trifluoroacetico sono com presi tra 1:3:10 e 1:3:100 circa.

10) Processo secondo la.rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che il sale di Pd e l'acetilacetonato di Palladio.

11) Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si impiegano da 1 a 100 moli di catalizzatore dal Palladio per ogni mole di composto (I).

12) Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che viene condotto a temperatura compresa tra 40- e 50°c circa.

13) Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che viene condotto a pressione compresa tra quella MONTEDISONS.p.A.

17 atmosferica e 2 atmosfere circa.

14) Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che viene condotto in presenza di una atmosfera i- nerte, preferibilmente scelta tra azoto e argon.

15) Processo per la preparazione di esteri metilici di acidi arilpropionici come sopra descritto ed esemplificato.

16) Esteri metilici di acidi arilpropionici quando ottenuti se condo il processo sopra descritto e rivendicato.

Milano, FG/sg MONTEDISON S.p.A gante .