JPH0328432B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0328432B2 JPH0328432B2 JP56206272A JP20627281A JPH0328432B2 JP H0328432 B2 JPH0328432 B2 JP H0328432B2 JP 56206272 A JP56206272 A JP 56206272A JP 20627281 A JP20627281 A JP 20627281A JP H0328432 B2 JPH0328432 B2 JP H0328432B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydroxy
- derivative
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、一般式
〔式中、記号Ｒ，R1，R2及びR3は同一であつ
ても又は異なつていてもよく、そして独立して水
素及び（C1〜C4）アルキルから選択され、R4は
水素、（C1〜C4）アルキル、モノ−もしくはジ−
（C1〜C4）アルキルアミノ−（C1〜C4）アルキル、
ハロゲン（C1〜C4）アルカノイル、カルボ（C1
〜C4）アルコキシ、カルボベンジルオキシを表
わし、 R5及びR6は独立して、水素、（C1〜C6）アルキ
ル、（C2〜C6）アルケニル、（C3〜C6）アルキニ
ル、ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキル、（C1〜C4）
アルコキシ（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アル
カノイルオキシ（C1〜C6）アルキル、フエニル
又はフエニル（C1〜C4）アルキルを表わし、こ
こでフエニル基は独立してクロロ、ブロモ、フル
オロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
シ、ヒドロキシ及びヒドロキシ（C1〜C4）アル
キルから選択された１〜３個の置換基で、又はメ
チレンジオキシ基で置換されていてもよく、或い
はR5及びR6は隣接窒素原子と一緒になつて完全
に又は部分的に水素化されている５〜７員の複素
環式環を表わし、それはＯ、Ｎ及びＳから選択さ
れた他のヘテロ原子を含有していてもよくそして
任意に（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシ（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
シ、任意に独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、
ヒドロキシ（C1〜C4）アルキル及び（C1〜C4）
アルコキシから選択された１〜３個の置換基で置
換されていてもよいフエニルから選択された１又
は２個の置換基を有していてもよく、R7及びR8
は水素原子を表わすか又は一緒になつて１，３−
ブタジエニレン基を表わし、それはピリダジン環
と縮合したベンゾ系を形成する〕 の化合物及びそれらの酸化加塩の新規な製造方法
に関するものである。反応式に記されている本
発明の方法は、R7及びR8が上記の如き３，６−
ジハロゲノピリダジンを式NH2−NHR4のヒド
ラジン水和物又はヒドラジン誘導体と反応させ、
その後得られた式の化合物を式の適当に選択
されたジカルボニル化合物と反応させ、そして最
後に得られた６−ハロ−Ｎ−ピロリル−３−ピリ
ダジンアミンを式NHR5R6のアミンと反応させ
て式の希望する化合物を生成することから本質
的になつている多段階方法である。 式のＮ−ピロリルピリダジンアミンはヨーロ
ツパ特許出願公告9655から、抗高血圧症剤として
知られている。該出願によると、式の化合物は
３−ヒドラジノ−６−置換されたアミノピリダジ
ン誘導体を少なくとも等モル量の式
ても又は異なつていてもよく、そして独立して水
素及び（C1〜C4）アルキルから選択され、R4は
水素、（C1〜C4）アルキル、モノ−もしくはジ−
（C1〜C4）アルキルアミノ−（C1〜C4）アルキル、
ハロゲン（C1〜C4）アルカノイル、カルボ（C1
〜C4）アルコキシ、カルボベンジルオキシを表
わし、 R5及びR6は独立して、水素、（C1〜C6）アルキ
ル、（C2〜C6）アルケニル、（C3〜C6）アルキニ
ル、ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキル、（C1〜C4）
アルコキシ（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アル
カノイルオキシ（C1〜C6）アルキル、フエニル
又はフエニル（C1〜C4）アルキルを表わし、こ
こでフエニル基は独立してクロロ、ブロモ、フル
オロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
シ、ヒドロキシ及びヒドロキシ（C1〜C4）アル
キルから選択された１〜３個の置換基で、又はメ
チレンジオキシ基で置換されていてもよく、或い
はR5及びR6は隣接窒素原子と一緒になつて完全
に又は部分的に水素化されている５〜７員の複素
環式環を表わし、それはＯ、Ｎ及びＳから選択さ
れた他のヘテロ原子を含有していてもよくそして
任意に（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシ（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
シ、任意に独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、
ヒドロキシ（C1〜C4）アルキル及び（C1〜C4）
アルコキシから選択された１〜３個の置換基で置
換されていてもよいフエニルから選択された１又
は２個の置換基を有していてもよく、R7及びR8
は水素原子を表わすか又は一緒になつて１，３−
ブタジエニレン基を表わし、それはピリダジン環
と縮合したベンゾ系を形成する〕 の化合物及びそれらの酸化加塩の新規な製造方法
に関するものである。反応式に記されている本
発明の方法は、R7及びR8が上記の如き３，６−
ジハロゲノピリダジンを式NH2−NHR4のヒド
ラジン水和物又はヒドラジン誘導体と反応させ、
その後得られた式の化合物を式の適当に選択
されたジカルボニル化合物と反応させ、そして最
後に得られた６−ハロ−Ｎ−ピロリル−３−ピリ
ダジンアミンを式NHR5R6のアミンと反応させ
て式の希望する化合物を生成することから本質
的になつている多段階方法である。 式のＮ−ピロリルピリダジンアミンはヨーロ
ツパ特許出願公告9655から、抗高血圧症剤として
知られている。該出願によると、式の化合物は
３−ヒドラジノ−６−置換されたアミノピリダジ
ン誘導体を少なくとも等モル量の式
【式】〔式中、Ｒ，R1，R2
及びR3は上記の意味を有する〕のジカルボニル
化合物と反応させることにより製造される。同じ
出願で、式の化合物は文献、特に英国特許
1157642、1373548及び1299421；ベラシオ
（Bellasio）他著Il FarmacoEd.Sci.24、924
（1969）及びピフエリ（Pifferi）他著Journal of
Medicinal Chemistry 18、741（1975）、中に記
されている方法に従つて得られることが教示され
ている。これらの方法は下記の反応式２にまとめ
られている。 式の３，６−ジハロゲンピリダジン誘導体
〔ここでR7及びR8は上記の意味を有しそしてhalo
はクロロ、ブロモ又はアイオドを示す〕を２倍モ
ル量の式R5R6NH〔式中、R5及びR6は上記の如く
である〕の適当なアミンと反応させ、式の化合
物を生成する。このようにして得られた３−ハロ
ゲン−６−ピリダジンアミン誘導体を次に過剰量
の98％ヒドラジン水和物と反応させて、式のヒ
ドラジン誘導体を生成する。上記の反応式に記さ
れている反応工程に従うと、ある数のヒドラジン
ピリダジンアミンが製造できる。しかしながら、
式の化合物中でのハロゲン原子の求核的置換に
対する反応性は、R5R6N−基の塩基性が増加す
ると減じられる。その結果、R5R6N−基が強い
電子給体であるときには化合物の収率は減少
し、従つてこれらの方法により簡便に製造できる
誘導体の数は制限される。さらに、上記の文献を
ベルギー特許744286及び744686並びにドイツ特許
出願7009434と一緒にすると、６−ヒドラジノ−
３−ピリダジンアミンの合成問題を取り扱つてい
る専門家は最初にアミン基をそして次にヒドラジ
ン基をピリダジン環に加えるのを常に好むという
ことが指摘される。我々の研究室において行なわ
れた、反応物の添加順序を逆にするという、すな
わち最初にヒドラジン基をそして次にアミン基を
加えるという、いくつかの試みは、３−ハロゲン
−６−ピリダジニルヒドラジンは高圧もしくは高
温においてすらアミンと反応しないため失敗し
た。さらに、式のヒドラジン誘導体は一般に分
離が難かしく、そのため多くの場合収率は予測よ
り低くなり、従つて簡便に製造できる誘導体の数
は制限される。 アミン基の添加前にピリダジン環にヒドラジン
を加えるような新規な工程に従う本発明の方法は
ヨーロツパ特許出願公告9655中に記されている方
法により得られるものより予期せぬほど大きい収
率で式の化合物を与える。さらに、本発明の方
法はより融通性がありそしてより安全である。実
際に、先行技術の方法に従い３，６−ジハロゲン
ピリダジンから出発するＮ−ピロリルピリダジン
アミンの全収率は５％〜30％の間の収率である
が、本発明に従う全収率は２倍以上でありいずれ
の場合にも30％以上である。上記の如く、別の利
点はこの方法の増大された融通性である。実際に
種々の式R5R6NHのアミノ誘導体をそれらの塩
基性に関係なく最後の反応段階で容易に使用でき
るが、先行技術の方法は−NR5R6基の塩基性の
増大に比例して収率の低下を示す（上記参照〕。
別の利点は本方法がこれまで記されている方法よ
り安全であることであり、その理由は３，６−ジ
ハロゲンピリダジンのピリダジン環へヒドラジン
基を添加する最初の段階は、高濃度ヒドラジン反
応物を使用することによる害が相当なものとなり
はじめる限界値であると考えられている40％値よ
りかなり低い中程度の濃度のヒドラジン水和物
（約５〜25％）を必要とするからである。一方、
先行技術の方法は高濃度のヒドラジン水和物（約
98％）の使用を記している。この濃度においては
明らかに、例えばメルク・インデツクス８版539
頁中に記されている全ての危険性及び欠点は非常
に大きい。 反応式に記されている如く、本発明の方法の
第１段階は、選択された３，６−ジハロゲンピリ
ダジンとヒドラジン水和物との反応からなつてい
る。上記の如く、ヒドラジン水和物は好適には５
〜25％のヒドラジン水和物である。この反応段階
は、反応物又は反応生成物に悪影響を与えないよ
うなハロゲン化水素受体として作用する塩基性剤
の存在下で行なわれる。好適態様によると、塩基
性試薬は式のピリダジン誘導体と等モル量で又
は好適にはそれより過剰量で使用される。そのよ
うな試薬の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属炭酸塩、炭酸水素塩及び水酸化物であ
る。反応混合物は一般に60℃と還流温度の間の温
度に、そして好適には還流温度に、加熱される。
時には、反応混合物の溶解をはやめるために有機
溶媒が加えられ、次に反応の開始前にはそれは真
空中で除去される。反応時間は一般に３〜24時間
である。反応が完了したときに水を加え、そして
時間を節約するために温度を60℃より高く保つて
式のハロゲンピリダジニルヒドラジンの沈殿を
防ぎながら、半モル量又は好適にはわずかに過剰
量の式のジカルボニル化合物を加える。この添
加後に式の化合物が沈殿し、それは普通の工程
に従つて集められそして洗浄される。沈殿を完了
させるためには、沈殿を集める前に溶液を鉱酸、
好適にはハロゲン化水素酸、で中和することが行
なわれる。これをするためには、17％塩酸が特に
有用であると見出されている。 本発明の方法の第二段階では、式の中間生成
物を別量のジカルボニル化合物と反応させて、
式の６−ハロ−Ｎ−ピロリル−３−ピリダジン
アミンを生成する。反応は好適には、還流温度に
加熱しながら適当な有機溶媒中で中間生成物Ｖを
等モル量のジカルボニル化合物及び酸触媒の混
合物に加えることにより行なわれる。適当に使用
できる溶媒は例えば低級アルカン酸及びそれらの
（C1〜C4）アルキルエステル、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど及びそ
れらの混合物である。数種の型の酸性触媒、例え
ばハロゲン化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸及びルイス酸、も使用できるが、低級アルカ
ン酸がそれらが同時に反応溶媒及び触媒として使
用できるため特に適している。低級アルカン酸の
中では、酢酸が好ましい。添加の完了時に式の
中間生成物が沈殿し、それを過により回収し、
そして必要なら普通の工程により精製する。一
方、使用される溶媒系中での式の中間生成物の
溶解度によるが、中間生成物である式の６−ハ
ロ−３−ヒドラジノ−ピリダジンの生成は、中間
生成物に１モル割合又はわずかに過剰量の式
のジカルボニル化合物を直接加えることにより一
段階で達せられる。この場合も、得られた式の
化合物は過により回収され、そして希望するな
ら普通の方法で精製される。最後に、式の６−
ハロ−Ｎ−ピロリル−３−ピリダジンアミン中間
生成物を、好適には求核的置換の際に触媒として
作用する少量のアミンの酸付加塩の存在下で、式
R5R6NHの適当に選択されたアミンとの反応に
より、希望する式の化合物に転化させる。特に
有用な塩はハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩及びヨウ化水素塩である。この反応
段階は適当な有機溶媒、例えば炭素数が３〜６の
アルカノール、例えばプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペ
ンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２
−ペンタノール、４−メチル−３−ペンタノー
ル、１−ヘキサノール、２−ヘキサノールもしく
は３−ヘキサノール、炭素数が５〜７のシクロア
ルカノール、例えばシクロペンタノール、シクロ
ヘキサノールもしくはシクロヘプタノール、炭素
数が２〜４のグリコール及び対応するモノ−もし
くはジ−（C1〜C2）アルキルエーテル又はエステ
ル、例えばエチレングリコール、エチレングリコ
ールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エ
チレングリコールモノイソプロピルエーテル、エ
チレングリコールモノアセテート、１，２−プロ
パンジオール、１，３−プロパンジオール、１，
３−プロパンジオールモノアセテート、１，３−
プロパンジオールモノエチルエーテル、１，２−
ブタンジオール、２，３−ブタンジオール又は
２，３−ブタンジオールモノメチルエーテル、ベ
ンジルアルコール、の存在下で実施できる。 本発明の好適態様に従うと、この反応段階にお
いて反応物並びに溶媒として作用させるために、
大過剰量の適当に選択された式R5R6NHのアミ
ンが使用される。いずれの場合にも、反応混合物
は約85℃と還流温度の間に加熱される。反応時間
は使用される特定の反応物及び反応条件による
が、反応は一般に約２〜12時間で完了する。温度
を85℃以上に保ちながら次に水を加える。分離し
た固体は式の誘導体であり、それは一般的方法
により回収される。時にはこの反応段階はオート
クレーブ中又はパルボンベ中で行なわれ、その結
果高圧及び高温に達することができる。圧力は一
般に自由に高まり、上限は装置が安全に耐えられ
るような圧力であり、一方温度は比較的低温を使
用できる場合でさえ好適には140℃〜200℃の間に
保たれる。 上記の如く、該方法の全収率は30％より常に高
くそしてしばしば50〜70％であるが、同じ３，６
−ジハロゲンピリダジン誘導体から出発する先行
技術の方法の収率は５％〜30％の範囲である。従
つて、本発明の利点は明白である。 式及びの中間生成物は化学文献中にこれま
で記載されておらず、そしてそれも本発明の目的
である。 下記の実施例は、当業界の専門家が本発明を実
施できるような方法を説明するものであるが、本
発明の全体的範囲を制限しようとするものではな
い。 実施例 １ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロール−１−
イル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリダ
ジンアミン Ａ ３，６−ジクロロピリダジン（660ｇ、4.4モ
ル）、98％ヒドラジン水和物（226ｇ、4.4モル）
及び炭酸水素ナトリウム（375ｇ、4.6モル）の
水（1800ml）中懸濁液を撹拌下で２時間にわた
つて還流温度に加熱した。次にエタノール
（100ml）をゆつくりと加え、そして還流をさら
に３時間続けた。水（1000ml）を加え、そして
温度を60℃以上に保ちながらアセトニルアセト
ン（317ｇ、2.78モル）を加えた。温度が上昇
し、そして薄黄色の沈殿が生成した。懸濁液を
17％塩酸で中和し、過後に集められた不溶性
物質を水で、液中にクロロイオンが存在しな
くなるまで洗浄した。生成物を減圧下で50℃〜
60℃において乾燥した。収量756ｇ（93％）、融
点200゜〜202℃。得られた２，５−ヘキサンジ
オン−ビス−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
−ヒドラゾンの構造は、I.R.及びN.M.R.スペ
クトルにより確認された。 Ｂ 上記の反応の生成物（587ｇ、1.6モル）を、
90〜110℃に加熱しながら酢酸（500ml）及びア
セトニルアセトン（183ｇ、1.6モル）にゆつく
りと加えた。添加の完了時に沈殿が分離し、集
められた固体を50％冷酢酸水で洗浄しそして減
圧下で乾燥して557ｇ（78％）の６−クロロ−
Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロール−１−
イル）−３−ピリダジンアミン、融点173゜〜175
℃、を生成した。 Ｃ 上記の生成物（89ｇ、0.4モル）、モルホリン
塩酸塩（0.5ｇ、0.005モル）及びモルホリン
（150ml、1.72モル）の混合物を３時間にわたつ
て還流温度に加熱した。温度を85℃以上に保ち
ながら水を加え、そして得られた懸濁液を１時
間撹拌し、次に過した。集められた不溶性物
質を水で洗浄しそして減圧下で乾燥して106ｇ
の粗生成物を生成した。イソプロパノールから
96ｇ（88％）が標記の生成物状で生成した。融
点190゜〜192℃。 上記の生成物の塩酸塩はヨーロツパ特許出願
公告9655の実施例３に記載されている。 該出願の方法及び英国特許1157642に従う６
−ヒドラジンノ−３−モルホリノ−ピリダジン
から出発する製法によると、標記の生成物は約
25％の収率で得られるが、本発明の方法では同
じ３，６−ジハロゲンピリダジンから出発して
65％の収率であつた。 実施例 ２ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロール−１−
イル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリ
ダジン、塩酸塩 Ｃ 実施例１のＡ及びＢ項に本質的に従つて得ら
れた３−クロロ−（２，５−ジメチル−1H−ピ
ロール−１−イル）−ピリダジン（40ｇ、0.18
モル）、ジエチルアミン塩酸塩（４ｇ）及びジ
エチルアミン（92ｇ、0.126モル）をパルボン
ベ中で、撹拌しながら14時間にわたつて160゜〜
170℃に加熱すると12気圧に達した。溶媒を減
圧下で蒸留した後に、残渣を沸騰エチルエーテ
ル（200ml）中に溶解させ、次に塩化水素を溶
液中に泡立たせた。得られた沈殿を集めそして
乾燥して、44ｇの標記の粗生成物を生成した。
アセトニトリルにより結晶化させて27.2ｇ（51
％）を生成した。融点168℃。 ヨーロツパ特許出願公告9655及びピフエリ他
（引用文献）に従う先行技術方法は標記の生成
物を６％の収率で与えるが、本方法は同じ３，
６−ジクロロピリダジン誘導体から出発して36
％の収率を与えた。 実施例 ３ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロール−１−
イル）−Ｎ−メチル−６−（４−モルホリニル）
−３−ピリダジンアミン Ａ 水（300ml）、３，６−ジクロロピリダジン
（29.8ｇ、0.2モル）、メチルヒドラジン（9.2ｇ、
0.2モル）及び炭酸水素ナトリウム（17.8ｇ、
0.2モル）の混合物を２間にわたつて還流温度
に加熱した。約60℃に冷却した後に、アセトニ
ルアセトン（22.2ｇ、0.2モル）を加え、そし
て撹拌をさらに１時間続けた。次に、混合物を
塩酸で中和し、そして得られた沈殿を集め、エ
チルエーテルから結晶化させて28ｇ（59.2％）
の６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−
ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリ
ダジンアミンを生成し、それの構造はIR及び
NMRスペクトルにより確認された、融点93゜〜
94.5℃。 Ｂ 上記の生成物（10ｇ、0.042モル）をモルホ
リン（70ml、0.86モル）中に溶解させ、そして
約６時間にわたつて還流温度に加熱した。次に
反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣を水で
抽出し、そして過した。集められた固体を充
分洗浄し、そしてヘキサン／ｔ−ブチルエーテ
ル混合物から結晶化させて、10.5ｇ（82％）の
標記の生成物を与えた。融点119゜〜122℃。 従つて全収率は約40％となり、一方先行技術
方法（ヨーロツパ特許出願公告9655及び英国特
許1157642）によると同じ３，６−ジクロロピ
リダジンから出発して約13％の収率が得られ
た。 実施例 ４ 中間生成物である６−クロロ−３−（メチルヒ
ドラジン）−ピリダジンの単離 水、３，６−ジクロロピリダジン、メチルヒド
ラジン及び炭酸水素ナトリウムの混合物を２時間
にわたつて還流させ、次に室温に冷却した。固体
が集められ、そして標記の生成物であると同定さ
れた。融点、104゜〜106℃。IR及びNMRスペク
トルで構造が確認された。
化合物と反応させることにより製造される。同じ
出願で、式の化合物は文献、特に英国特許
1157642、1373548及び1299421；ベラシオ
（Bellasio）他著Il FarmacoEd.Sci.24、924
（1969）及びピフエリ（Pifferi）他著Journal of
Medicinal Chemistry 18、741（1975）、中に記
されている方法に従つて得られることが教示され
ている。これらの方法は下記の反応式２にまとめ
られている。 式の３，６−ジハロゲンピリダジン誘導体
〔ここでR7及びR8は上記の意味を有しそしてhalo
はクロロ、ブロモ又はアイオドを示す〕を２倍モ
ル量の式R5R6NH〔式中、R5及びR6は上記の如く
である〕の適当なアミンと反応させ、式の化合
物を生成する。このようにして得られた３−ハロ
ゲン−６−ピリダジンアミン誘導体を次に過剰量
の98％ヒドラジン水和物と反応させて、式のヒ
ドラジン誘導体を生成する。上記の反応式に記さ
れている反応工程に従うと、ある数のヒドラジン
ピリダジンアミンが製造できる。しかしながら、
式の化合物中でのハロゲン原子の求核的置換に
対する反応性は、R5R6N−基の塩基性が増加す
ると減じられる。その結果、R5R6N−基が強い
電子給体であるときには化合物の収率は減少
し、従つてこれらの方法により簡便に製造できる
誘導体の数は制限される。さらに、上記の文献を
ベルギー特許744286及び744686並びにドイツ特許
出願7009434と一緒にすると、６−ヒドラジノ−
３−ピリダジンアミンの合成問題を取り扱つてい
る専門家は最初にアミン基をそして次にヒドラジ
ン基をピリダジン環に加えるのを常に好むという
ことが指摘される。我々の研究室において行なわ
れた、反応物の添加順序を逆にするという、すな
わち最初にヒドラジン基をそして次にアミン基を
加えるという、いくつかの試みは、３−ハロゲン
−６−ピリダジニルヒドラジンは高圧もしくは高
温においてすらアミンと反応しないため失敗し
た。さらに、式のヒドラジン誘導体は一般に分
離が難かしく、そのため多くの場合収率は予測よ
り低くなり、従つて簡便に製造できる誘導体の数
は制限される。 アミン基の添加前にピリダジン環にヒドラジン
を加えるような新規な工程に従う本発明の方法は
ヨーロツパ特許出願公告9655中に記されている方
法により得られるものより予期せぬほど大きい収
率で式の化合物を与える。さらに、本発明の方
法はより融通性がありそしてより安全である。実
際に、先行技術の方法に従い３，６−ジハロゲン
ピリダジンから出発するＮ−ピロリルピリダジン
アミンの全収率は５％〜30％の間の収率である
が、本発明に従う全収率は２倍以上でありいずれ
の場合にも30％以上である。上記の如く、別の利
点はこの方法の増大された融通性である。実際に
種々の式R5R6NHのアミノ誘導体をそれらの塩
基性に関係なく最後の反応段階で容易に使用でき
るが、先行技術の方法は−NR5R6基の塩基性の
増大に比例して収率の低下を示す（上記参照〕。
別の利点は本方法がこれまで記されている方法よ
り安全であることであり、その理由は３，６−ジ
ハロゲンピリダジンのピリダジン環へヒドラジン
基を添加する最初の段階は、高濃度ヒドラジン反
応物を使用することによる害が相当なものとなり
はじめる限界値であると考えられている40％値よ
りかなり低い中程度の濃度のヒドラジン水和物
（約５〜25％）を必要とするからである。一方、
先行技術の方法は高濃度のヒドラジン水和物（約
98％）の使用を記している。この濃度においては
明らかに、例えばメルク・インデツクス８版539
頁中に記されている全ての危険性及び欠点は非常
に大きい。 反応式に記されている如く、本発明の方法の
第１段階は、選択された３，６−ジハロゲンピリ
ダジンとヒドラジン水和物との反応からなつてい
る。上記の如く、ヒドラジン水和物は好適には５
〜25％のヒドラジン水和物である。この反応段階
は、反応物又は反応生成物に悪影響を与えないよ
うなハロゲン化水素受体として作用する塩基性剤
の存在下で行なわれる。好適態様によると、塩基
性試薬は式のピリダジン誘導体と等モル量で又
は好適にはそれより過剰量で使用される。そのよ
うな試薬の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属炭酸塩、炭酸水素塩及び水酸化物であ
る。反応混合物は一般に60℃と還流温度の間の温
度に、そして好適には還流温度に、加熱される。
時には、反応混合物の溶解をはやめるために有機
溶媒が加えられ、次に反応の開始前にはそれは真
空中で除去される。反応時間は一般に３〜24時間
である。反応が完了したときに水を加え、そして
時間を節約するために温度を60℃より高く保つて
式のハロゲンピリダジニルヒドラジンの沈殿を
防ぎながら、半モル量又は好適にはわずかに過剰
量の式のジカルボニル化合物を加える。この添
加後に式の化合物が沈殿し、それは普通の工程
に従つて集められそして洗浄される。沈殿を完了
させるためには、沈殿を集める前に溶液を鉱酸、
好適にはハロゲン化水素酸、で中和することが行
なわれる。これをするためには、17％塩酸が特に
有用であると見出されている。 本発明の方法の第二段階では、式の中間生成
物を別量のジカルボニル化合物と反応させて、
式の６−ハロ−Ｎ−ピロリル−３−ピリダジン
アミンを生成する。反応は好適には、還流温度に
加熱しながら適当な有機溶媒中で中間生成物Ｖを
等モル量のジカルボニル化合物及び酸触媒の混
合物に加えることにより行なわれる。適当に使用
できる溶媒は例えば低級アルカン酸及びそれらの
（C1〜C4）アルキルエステル、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど及びそ
れらの混合物である。数種の型の酸性触媒、例え
ばハロゲン化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸及びルイス酸、も使用できるが、低級アルカ
ン酸がそれらが同時に反応溶媒及び触媒として使
用できるため特に適している。低級アルカン酸の
中では、酢酸が好ましい。添加の完了時に式の
中間生成物が沈殿し、それを過により回収し、
そして必要なら普通の工程により精製する。一
方、使用される溶媒系中での式の中間生成物の
溶解度によるが、中間生成物である式の６−ハ
ロ−３−ヒドラジノ−ピリダジンの生成は、中間
生成物に１モル割合又はわずかに過剰量の式
のジカルボニル化合物を直接加えることにより一
段階で達せられる。この場合も、得られた式の
化合物は過により回収され、そして希望するな
ら普通の方法で精製される。最後に、式の６−
ハロ−Ｎ−ピロリル−３−ピリダジンアミン中間
生成物を、好適には求核的置換の際に触媒として
作用する少量のアミンの酸付加塩の存在下で、式
R5R6NHの適当に選択されたアミンとの反応に
より、希望する式の化合物に転化させる。特に
有用な塩はハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩及びヨウ化水素塩である。この反応
段階は適当な有機溶媒、例えば炭素数が３〜６の
アルカノール、例えばプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペ
ンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２
−ペンタノール、４−メチル−３−ペンタノー
ル、１−ヘキサノール、２−ヘキサノールもしく
は３−ヘキサノール、炭素数が５〜７のシクロア
ルカノール、例えばシクロペンタノール、シクロ
ヘキサノールもしくはシクロヘプタノール、炭素
数が２〜４のグリコール及び対応するモノ−もし
くはジ−（C1〜C2）アルキルエーテル又はエステ
ル、例えばエチレングリコール、エチレングリコ
ールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エ
チレングリコールモノイソプロピルエーテル、エ
チレングリコールモノアセテート、１，２−プロ
パンジオール、１，３−プロパンジオール、１，
３−プロパンジオールモノアセテート、１，３−
プロパンジオールモノエチルエーテル、１，２−
ブタンジオール、２，３−ブタンジオール又は
２，３−ブタンジオールモノメチルエーテル、ベ
ンジルアルコール、の存在下で実施できる。 本発明の好適態様に従うと、この反応段階にお
いて反応物並びに溶媒として作用させるために、
大過剰量の適当に選択された式R5R6NHのアミ
ンが使用される。いずれの場合にも、反応混合物
は約85℃と還流温度の間に加熱される。反応時間
は使用される特定の反応物及び反応条件による
が、反応は一般に約２〜12時間で完了する。温度
を85℃以上に保ちながら次に水を加える。分離し
た固体は式の誘導体であり、それは一般的方法
により回収される。時にはこの反応段階はオート
クレーブ中又はパルボンベ中で行なわれ、その結
果高圧及び高温に達することができる。圧力は一
般に自由に高まり、上限は装置が安全に耐えられ
るような圧力であり、一方温度は比較的低温を使
用できる場合でさえ好適には140℃〜200℃の間に
保たれる。 上記の如く、該方法の全収率は30％より常に高
くそしてしばしば50〜70％であるが、同じ３，６
−ジハロゲンピリダジン誘導体から出発する先行
技術の方法の収率は５％〜30％の範囲である。従
つて、本発明の利点は明白である。 式及びの中間生成物は化学文献中にこれま
で記載されておらず、そしてそれも本発明の目的
である。 下記の実施例は、当業界の専門家が本発明を実
施できるような方法を説明するものであるが、本
発明の全体的範囲を制限しようとするものではな
い。 実施例 １ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロール−１−
イル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリダ
ジンアミン Ａ ３，６−ジクロロピリダジン（660ｇ、4.4モ
ル）、98％ヒドラジン水和物（226ｇ、4.4モル）
及び炭酸水素ナトリウム（375ｇ、4.6モル）の
水（1800ml）中懸濁液を撹拌下で２時間にわた
つて還流温度に加熱した。次にエタノール
（100ml）をゆつくりと加え、そして還流をさら
に３時間続けた。水（1000ml）を加え、そして
温度を60℃以上に保ちながらアセトニルアセト
ン（317ｇ、2.78モル）を加えた。温度が上昇
し、そして薄黄色の沈殿が生成した。懸濁液を
17％塩酸で中和し、過後に集められた不溶性
物質を水で、液中にクロロイオンが存在しな
くなるまで洗浄した。生成物を減圧下で50℃〜
60℃において乾燥した。収量756ｇ（93％）、融
点200゜〜202℃。得られた２，５−ヘキサンジ
オン−ビス−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
−ヒドラゾンの構造は、I.R.及びN.M.R.スペ
クトルにより確認された。 Ｂ 上記の反応の生成物（587ｇ、1.6モル）を、
90〜110℃に加熱しながら酢酸（500ml）及びア
セトニルアセトン（183ｇ、1.6モル）にゆつく
りと加えた。添加の完了時に沈殿が分離し、集
められた固体を50％冷酢酸水で洗浄しそして減
圧下で乾燥して557ｇ（78％）の６−クロロ−
Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロール−１−
イル）−３−ピリダジンアミン、融点173゜〜175
℃、を生成した。 Ｃ 上記の生成物（89ｇ、0.4モル）、モルホリン
塩酸塩（0.5ｇ、0.005モル）及びモルホリン
（150ml、1.72モル）の混合物を３時間にわたつ
て還流温度に加熱した。温度を85℃以上に保ち
ながら水を加え、そして得られた懸濁液を１時
間撹拌し、次に過した。集められた不溶性物
質を水で洗浄しそして減圧下で乾燥して106ｇ
の粗生成物を生成した。イソプロパノールから
96ｇ（88％）が標記の生成物状で生成した。融
点190゜〜192℃。 上記の生成物の塩酸塩はヨーロツパ特許出願
公告9655の実施例３に記載されている。 該出願の方法及び英国特許1157642に従う６
−ヒドラジンノ−３−モルホリノ−ピリダジン
から出発する製法によると、標記の生成物は約
25％の収率で得られるが、本発明の方法では同
じ３，６−ジハロゲンピリダジンから出発して
65％の収率であつた。 実施例 ２ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロール−１−
イル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリ
ダジン、塩酸塩 Ｃ 実施例１のＡ及びＢ項に本質的に従つて得ら
れた３−クロロ−（２，５−ジメチル−1H−ピ
ロール−１−イル）−ピリダジン（40ｇ、0.18
モル）、ジエチルアミン塩酸塩（４ｇ）及びジ
エチルアミン（92ｇ、0.126モル）をパルボン
ベ中で、撹拌しながら14時間にわたつて160゜〜
170℃に加熱すると12気圧に達した。溶媒を減
圧下で蒸留した後に、残渣を沸騰エチルエーテ
ル（200ml）中に溶解させ、次に塩化水素を溶
液中に泡立たせた。得られた沈殿を集めそして
乾燥して、44ｇの標記の粗生成物を生成した。
アセトニトリルにより結晶化させて27.2ｇ（51
％）を生成した。融点168℃。 ヨーロツパ特許出願公告9655及びピフエリ他
（引用文献）に従う先行技術方法は標記の生成
物を６％の収率で与えるが、本方法は同じ３，
６−ジクロロピリダジン誘導体から出発して36
％の収率を与えた。 実施例 ３ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロール−１−
イル）−Ｎ−メチル−６−（４−モルホリニル）
−３−ピリダジンアミン Ａ 水（300ml）、３，６−ジクロロピリダジン
（29.8ｇ、0.2モル）、メチルヒドラジン（9.2ｇ、
0.2モル）及び炭酸水素ナトリウム（17.8ｇ、
0.2モル）の混合物を２間にわたつて還流温度
に加熱した。約60℃に冷却した後に、アセトニ
ルアセトン（22.2ｇ、0.2モル）を加え、そし
て撹拌をさらに１時間続けた。次に、混合物を
塩酸で中和し、そして得られた沈殿を集め、エ
チルエーテルから結晶化させて28ｇ（59.2％）
の６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−
ピロール−１−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリ
ダジンアミンを生成し、それの構造はIR及び
NMRスペクトルにより確認された、融点93゜〜
94.5℃。 Ｂ 上記の生成物（10ｇ、0.042モル）をモルホ
リン（70ml、0.86モル）中に溶解させ、そして
約６時間にわたつて還流温度に加熱した。次に
反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣を水で
抽出し、そして過した。集められた固体を充
分洗浄し、そしてヘキサン／ｔ−ブチルエーテ
ル混合物から結晶化させて、10.5ｇ（82％）の
標記の生成物を与えた。融点119゜〜122℃。 従つて全収率は約40％となり、一方先行技術
方法（ヨーロツパ特許出願公告9655及び英国特
許1157642）によると同じ３，６−ジクロロピ
リダジンから出発して約13％の収率が得られ
た。 実施例 ４ 中間生成物である６−クロロ−３−（メチルヒ
ドラジン）−ピリダジンの単離 水、３，６−ジクロロピリダジン、メチルヒド
ラジン及び炭酸水素ナトリウムの混合物を２時間
にわたつて還流させ、次に室温に冷却した。固体
が集められ、そして標記の生成物であると同定さ
れた。融点、104゜〜106℃。IR及びNMRスペク
トルで構造が確認された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式 〔式中、Ｒ，R1，R2及びR3は同一であつても
又は異なつていてもよく、そして独立して水素及
び（C1〜C4）アルキルから選択され、R4は水素、
（C1〜C4）アルキル、モノ−もしくはジ−（C1〜
C4）アルキルアミノ−（C1〜C4）アルキル、ハロ
（C1〜C4）アルカノイル、カルボ（C1〜C4）アル
コキシ、カルボベンジルオキシを表わし、 R5及びR6は独立して水素、（C1〜C6）アルキル、
（C3〜C6）アルケニル、（C3〜C6）アルキニル、
ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキル、（C1〜C4）ア
ルコキシ（C1〜C6）アルキル、（C2〜C6）アルカ
ノイルオキシ（C1〜C6）アルキル、フエニル又
はフエニル（C1〜C4）アルキルを表わし、ここ
でフエニル基は独立してクロロ、ブロモ、フルオ
ロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、
ヒドロキシ及びヒドロキシ（C1〜C4）アルキル
から選択された１〜３個の置換基で、又はメチレ
ンジオキシ基で置換されていてもよく、或いは
R5及びR6は隣接窒素原子と一緒になつて完全に
又は部分的に水素化されている５〜７員の複素環
式環を表わし、それはＯ、Ｎ及びＳから選択され
た他のヘテロ原子を含有していてもよく、そして
任意に（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシ（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
シ、任意に上記の如く置換されていてもよいフエ
ニルから選択された１〜２個の置換基を有してい
てもよく、R7及びR8は水素原子を表わすか又は
一緒になつて１，３−ブタジエニレン基を表わ
し、 それはピリダジン環と縮合したベンゾ系を形成す
る〕 の化合物及びそれらの酸付加塩の製造方法におい
て、式 〔式中、R7及びR8は前記の意味を有する〕 の化合物を式NH2NH−R4〔式中、R4は前記の意
味を有する〕のヒドラジン水和物又は適当なヒド
ラジン誘導体と、好適にはハロゲン化水素受体の
存在下で、反応させて式 〔式中、R4，R7及びR8は前記の意味を有する〕 の６−ハロゲン−３−ヒドラジノピリダジン誘導
体を生成し、得られた化合物を次に約半モル量の
式 〔式中、Ｒ，R1，R2及びR3は前記の意味を有
する〕 のジカルボニル化合物と反応させて式 〔式中、Ｒ，R1，R2，R3，R4，R7及びR8は前
記の意味を有する〕 のアルカンジオン−ビス−〔６−ハロ−３−ピリ
ダジニル〕−ヒドラゾンを得、それを等モル量の
前記のジカルボニル化合物で、好適には酸性触
媒及び溶媒の存在下で、処理し、それにより式 〔式中、Ｒ，R1，R2，R3，R7及びR8は前記の
意味を有する〕 の６−ハロ−３−ピロリルピリダジンアミン誘導
体を得、それを過剰量の式R5R6NH〔式中、R5及
びR6は前記の意味を有する〕のアミンと、任意
に適当な酸性触媒の存在下で反応させることを特
徴とする方法。 ２ R1およびR2が水素を表わし、Ｒ及びR3が同
一であつても又は異なつていてもよくそして
（C1〜C4）アルキルを表わし、R5及びR6がそれぞ
れ独立して（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ
（C1〜C6）アルキル又は（C1〜C4）アルコキシ
（C1〜C6）アルキルを表わすか、或いはR5及びR6
が隣接窒素原子と一緒になつて５〜７員の複素環
式環を表わし、それはＯ、Ｎ及びＳから選択され
た他のヘテロ原子を含有していてもよくそして
（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ
（C1〜C4）アルキル及び任意に独立してクロロ、
フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ（C1〜C4）アル
キル及び（C1〜C4）アルコキシから選択された
１〜３個の置換基を有していてもよくフエニルか
ら選択された１又は２個の置換基を有していても
よいような式の化合物を製造するための、特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ３ ３，６−ジハロゲンピリダジン及びヒドラジ
ン水和物又はヒドラジン水和物誘導体の間の反応
をオートクレーブ又はパルボンベ中で、好適には
100゜〜190℃に加熱して、行なう、特許請求の範
囲第１項又は第２項に記載の方法。 ４ モル過剰量の式のジカルボニル化合物を６
−ハロゲン−３−ヒドラジノピリダジン誘導体に
加えて、式の誘導体を直接得る特許請求の範囲
第１項〜第３項のいずれかに記載の方法。 ５ アルカンジオン−ビス−６−ハロゲン−３−
ピリダジンヒドラゾンとジカルボニル化合物の
反応用に適する溶媒が水、（C1〜C4）アルカノー
ル、酢酸もしくはプロピオン酸、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれ
らの混合物から選択され、そして酸触媒がハロゲ
ン化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び
ルイス酸から選択される、特許請求の範囲第１項
〜第４項に記載の方法。 ６ 酢酸が溶媒及び触媒の両方として使用される
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第５項
のいずれかに記載の方法。 ７ 式R5R6NHのアミンの添加を、酸性触媒と
して作用するアミンの酸付加塩の存在下で行な
う、特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに
記載の方法。 ８ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロール−１
−イル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリダ
ジンアミンを製造するための特許請求の範囲第１
項〜第７項のいずれかに記載の方法。 ９ 式のジカルボニル化合物の約半モル割合で
の式の６−ハロゲン−３−ヒドラジノピリダジ
ン誘導体の添加を水性媒体中で実施する、特許請
求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26846/80A IT1150070B (it) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | Procedimento per preparare derivati n-pirrolipiridazinamminici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57128686A JPS57128686A (en) | 1982-08-10 |
| JPH0328432B2 true JPH0328432B2 (ja) | 1991-04-19 |
Family
ID=11220359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56206272A Granted JPS57128686A (en) | 1980-12-22 | 1981-12-22 | Novel manufacture of n-pyrrolylpyridazine amine |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4385179A (ja) |
| EP (1) | EP0054816B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57128686A (ja) |
| KR (1) | KR870001625B1 (ja) |
| AT (1) | ATE14729T1 (ja) |
| CA (1) | CA1173442A (ja) |
| DE (1) | DE3171737D1 (ja) |
| DK (1) | DK566181A (ja) |
| ES (1) | ES8300751A1 (ja) |
| GR (1) | GR74708B (ja) |
| IE (1) | IE52085B1 (ja) |
| IT (1) | IT1150070B (ja) |
| PT (1) | PT74178B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1252788A (en) * | 1985-03-12 | 1989-04-18 | William J. Coates | Pyridazinone derivatives |
| US5622948A (en) * | 1994-12-01 | 1997-04-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1054107B (it) | 1970-12-15 | 1981-11-10 | Isf Spa | Nuove 3,idrazinopiridazine 6,sostituite ad attivita antiiperten siva e loro preparazione |
| ATE3294T1 (de) * | 1978-10-02 | 1983-05-15 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 6-aminosubstituierte n-pyrrolyl-3-pyridazinamine, deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische antihypertensive zusammensetzungen. |
| HU179191B (en) * | 1979-05-07 | 1982-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 6-/substituted amino/-3-pyridazinyl-hydrazines and salts thereof |
-
1980
- 1980-12-22 IT IT26846/80A patent/IT1150070B/it active
-
1981
- 1981-12-06 EP EP81110203A patent/EP0054816B1/en not_active Expired
- 1981-12-06 DE DE8181110203T patent/DE3171737D1/de not_active Expired
- 1981-12-06 AT AT81110203T patent/ATE14729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 GR GR66737A patent/GR74708B/el unknown
- 1981-12-18 US US06/332,272 patent/US4385179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-21 IE IE3005/81A patent/IE52085B1/en unknown
- 1981-12-21 CA CA000392819A patent/CA1173442A/en not_active Expired
- 1981-12-21 PT PT74178A patent/PT74178B/pt unknown
- 1981-12-21 ES ES508175A patent/ES8300751A1/es not_active Expired
- 1981-12-21 DK DK566181A patent/DK566181A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-22 KR KR1019810005072A patent/KR870001625B1/ko not_active Expired
- 1981-12-22 JP JP56206272A patent/JPS57128686A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE14729T1 (de) | 1985-08-15 |
| PT74178B (en) | 1983-05-18 |
| EP0054816A1 (en) | 1982-06-30 |
| JPS57128686A (en) | 1982-08-10 |
| IT1150070B (it) | 1986-12-10 |
| IT8026846A0 (it) | 1980-12-22 |
| IE813005L (en) | 1982-06-22 |
| ES508175A0 (es) | 1982-11-01 |
| CA1173442A (en) | 1984-08-28 |
| DK566181A (da) | 1982-06-23 |
| IE52085B1 (en) | 1987-06-10 |
| US4385179A (en) | 1983-05-24 |
| EP0054816B1 (en) | 1985-08-07 |
| ES8300751A1 (es) | 1982-11-01 |
| DE3171737D1 (en) | 1985-09-12 |
| PT74178A (en) | 1982-01-01 |
| GR74708B (ja) | 1984-07-06 |
| KR830007634A (ko) | 1983-11-04 |
| KR870001625B1 (ko) | 1987-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4110338A (en) | Product and preparation of 1H-tetrazole-5-thiol derivatives | |
| WO2013049605A1 (en) | Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag | |
| JPS6053027B2 (ja) | テトラゾ−ル誘導体 | |
| JPH0328432B2 (ja) | ||
| SU1033002A3 (ru) | Способ получени 2- @ 4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил @ -4-амино-6,7-диметоксихиназолина или его хлористоводородной или бромистоводородной соли | |
| EP0273321B1 (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| CA2584789C (en) | Method for the preparation of aripiprazole, and corresponding intermediates and their preparation | |
| JP2979358B2 (ja) | フェノチアジン誘導体 | |
| JPH02289563A (ja) | ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法 | |
| US4329457A (en) | Process for the preparation of 6-(substituted amino)-3-pyridazinylhydrazines and their salts | |
| US3494921A (en) | 1,4-disubstituted pyridazino(4,5-d) pyridazines | |
| EP0199485B1 (en) | Intermediates and process | |
| JP3346011B2 (ja) | α位に塩素原子を有するピリジン類の製造方法 | |
| HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 | |
| JPH07267950A (ja) | ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| JP4739695B2 (ja) | ５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法、及び該製造方法で得られるトリアゾール誘導体 | |
| JP2657150B2 (ja) | ベンジルピリミジン誘導体 | |
| GB2088376A (en) | Process for Preparing 6-Amino- 3-hydrazinopyridazine Derivatives | |
| JPS606684A (ja) | ７−ホモピペラジン置換−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| JPH0527617B2 (ja) | ||
| JP2010502607A (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| JPS5939884A (ja) | １，２，３−チアジアゾ−ル誘導体の新規な製造方法 | |
| JPS6227069B2 (ja) |