JPH032854B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般名メトプロロールと称され、式
（）： の構造を有する１−イソプロピルアミノ−３−
〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕−２−
プロパノールまたはその酸付加塩の新規な製造法
に関する。

メトプロロールはいわゆるベータ遮断膜（β−
adrenergic blocker）と呼ばれる治療学上重要な
医薬である。ほとんどのベータ遮断膜は心臓のベ
ータ受容体（β−receptor）を遮断するだけでな
く、血管や肺のベータ受容体をも遮断するという
欠点がある。これに対しメトプロロールは心臓の
ベータ受容体のみを遮断するため、心臓病の治療
に重要な医薬である。

従来メトプロロールの製造法としては、たとえ
ばスウエーデン特許第354851号明細書に12種類の
製造法が開示されている。しかしそれらの製造法
はすべてイソプロピルアミノ基を有する側鎖を合
成することに関している。

本発明の目的は簡便かつ新規な方法で高純度の
メトプロロールをうることができる製造法を提供
することにある。

出発物質として式（）： で表わされる１，２−エポキシ−３−〔４−（１−
アセトキシ−２−メトキシエチル）−フエノキシ〕
−プロパンが用いられ、このものをイソプロピル
アミンと反応させることにより式（）： で表わされる１−イソプロピルアミノ−３−〔４
−（１−アセトキシ−２−メトキシエチル）−フエ
ノキシ〕−２−プロパノールがえられる。この式
（）で表わされる化合物は文献未載の新規化合
物である。さらにつぎの工程において、この式
（）で表わされる化合物を接触還元反応または
水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応に供し、
メトプロロール（）に変換される。このものは
つぎに酒石酸塩などに変換される。

出発物質として用いた１，２−エポキシ−３−
〔４−（１−アセトキシ−２−メトキシエチル）フ
エノキシ〕プロパンは、たとえば１，２−エポキ
シ−３−〔４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエ
チル）フエノキシ〕−プロパンと無水酢酸または
４−（１−アセトキシ−２−メトキシエチル）−フ
エノール（またはそのアルカリ金属塩）とエピク
ロルヒドリンから製造することができる。

前述の本発明の製造法はつぎの反応式にしたが
つて進行する。

ベンジル基の接解還元反応自体は公知の反応で
ある（たとえばOrganic Reactions、７，263
（1953）参照）。しかし、α位にアルキル基を有す
るアルキルベンジルエステルまたはアリールベン
ジルエステル上のアルキルエステル基またはアリ
ールエステル基を接触還元反応または水素化ホウ
素ナトリウムにより還元反応によつて水素で置換
する反応は知られていない。すなわちつぎの反応
式で表わされるタイプの反応は未知である。

（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表
わす）。

それゆえ本発明の製造法は、メトプロロール
（）の新規な製造法を提供するのみならず、α
位にアルキル基が置換したベンジルエステル上の
アルキルエステル基およびアリールエステル基を
還元反応により水素で置換する新規な方法をも提
供する。

前述の製造法において、エステル中間体（式
（）で表わされる化合物）は好ましくはつぎの
ようにして単離される。すなわち、反応粗生成物
の水溶液に重ソウを加えてPHを7.5に調節し、さ
らに有機溶媒で抽出する。水に可溶な不純物はこ
こで水層に残される。そのような水溶性の不純物
としてはイソプロピルアミンとエピクロルヒドリ
ンとの反応生成物などがあげられる。

このエステル中間体の単離方法は、本発明者ら
によるフインランド特許出願第773391号、第
781001号および第792950号の各明細書に開示した
方法を改良するものである。すなわちそれらの特
許出願に開示した中間体はケトン基またはアルコ
ール基を有しているが、それらはPH7.5では遊離
せず、水に対して非常に可溶性が大きいため、前
述の方法では単離できなかつた。

このようにエステル中間体（）を容易に単離
できるようになつた結果、つぎの２つの利点(a)お
よび(b)が生じた。

(a) 触媒の必要量がより少量で済み、還元反応が
容易になる。

(b) 還元反応の生成物である未精製のメトプロロ
ールがより高純度となり、最終の精製がより容易
になる。

エステル中間体を単離することなしに全反応工
程を行なうことももちろん可能であるが、エステ
ル中間体を単離する方が好ましい。

１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（１−アセ
トキシ−２−メトキシエチル）フエノキシ〕−２
−プロパノール（）は、相当するエポキシ化合
物（）とイソプロピルアミンをオートクレーブ
中で約100℃で加熱するか、またはトルエンなど
の適当な溶媒中で還流して製造される。

最終工程でベンジルエステル化合物（）は接
触還元されるかまたは水素化ホウ素ナトリウムで
還元される。接触還元は好ましくはパラジウム−
炭素を触媒として行なわれる。反応は室温でも充
分な速度で進行するし、100℃でも進行するが、
非常におどろくべきことは高温よりもむしろ室温
において常圧で行なう方がより速く進行する。水
素化ホウ素ナトリウムを用いた反応は、たとえば
塩化メチレンなどの不活性溶媒中で低温下にトリ
フルオロ酢酸またはメタンスルホン酸を存在させ
て行われる。これらの還元反応によつてえられる
生成物（メトプロロール（））は最後に酒石酸
塩などに変換される。

つぎに実施例をあげて本発明をさらに具体的に
説明する。

実施例 １ （１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（１−ア
セトキシ−２−メトキシエチル）フエノキシ〕
−２−プロパノールの製造） １，２−エポキシ−３−〔４−（１−アセトキシ
−２−メトキシエチル）フエノキシ〕プロパン
11.9ｇおよびイソプロピルアミン30mlをオートク
レーブ中100℃で１時間加熱するか、またはトル
エン30mlに加えて４時間還流した。

つぎに反応液を真空下で蒸発乾固してやや黄色
を帯びた油状物14.3ｇをえた。このものは精製せ
ずにつぎの工程に供した。

実施例 ２ （１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（２−メ
トキシエチル）フエノキシ〕−２−プロパノー
ルの製造） 前記実施例１の方法でえられる油状生成物10.5
ｇを氷酢酸50mlに溶かし、この溶液に10％パラジ
ウム炭素（Pd／Ｃ）触媒0.5ｇを加えた。この反
応液を50℃および常温で計算量の水素が消費され
るまで接触還元した。つぎに触媒を過して除
き、溶媒は真空下で留去した。残渣を水150mlに
溶かし、炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）を加えて、
この水溶液をアルカリ性にした。つぎに生成物を
塩化メチレンで抽出し、水洗したのち乾燥した。
溶媒を留去すると固体のメトプロロール7.4ｇ
（86％）がえられた。このものはさらにヘプタン
などで再結晶した。融点44〜45℃を有する生成物
はさらに酒石酸を含有するアセトン中で相当する
酒石酸塩に変換した。このメトプロロール酒石酸
塩の融点は約120℃であつた。

実施例 ３ （１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（１−ア
セトキシ−２−メトキシエチル）フエノキシ〕
−２−プロパノールの製造） １，２−エポキシ−３−〔４−（１−アセトキシ
−２−メトキシエチル）フエノキシ）プロパン
10.0ｇおよびイソプロピルアミン25mlをオートク
レーブ中に加え100℃で１時間加熱した。このの
ち反応液を真空下で蒸発乾固した。えられた残渣
を５％酢酸50mlに溶かし、トルエンで洗浄して中
性の不純物を除いた。この水溶液に重ソウをPHが
7.5になるまで加えた。生成物を塩化メチレンで
抽出し（30ml×２回）、さらに塩化メチレンを留
去した。かくして無色の油状物約10.5ｇがえられ
た。

生成物の ¹H−NMRスペクトルのチヤートを
第１図に示す。この ¹H−NMRスペクトルのチ
ヤートは内部標準としてテトラメチルシランを用
い、溶媒として重クロロホルム（CDCl₃）を用い
てPerkin−Elmer Ｒ−24Aにより測定したもの
である。

実施例 ４ （１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（２−メ
トキシエチル）フエノキシ〕−２−プロパノー
ルの製造） 前記実施例３の方法でえられる油状生成物10.5
ｇを氷酢酸50mlに溶かし、えられた溶液に10％パ
ラジウム炭素0.3ｇを加えた。この反応液を50〜
60℃および常圧で計算量の水素が消費されるまで
接触還元した。つぎに触媒を過して除き、溶媒
は真空下で留去した。えられた残渣を水80mlに溶
かし、トルエンで洗浄した（20ml×１回）。この
水溶液に炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）を加えてア
ルカリ性としたのち、トルエンで生成物を抽出し
た。トルエン抽出液は水で洗浄したのち溶媒は留
去した。えられた残渣7.9ｇ（収率89％）は室温
で放置しておくと結晶化した（融点45℃）。この
生成物は酒石酸を含有するアセトン中で相当する
酒石酸塩に変換した。この酒石酸塩の融点は119
〜120℃であつた。

実施例 ５ （１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（２−メ
トキシエチル）フエノキシ〕−２−プロパノー
ルの製造） 前記実施例３の方法でえらる１−イソプロピル
アミノ−３−〔４−（１−アセトキシ−２−メトキ
シエチル）−フエノキシ〕−２−プロパノール5.0
ｇを塩化メチレンに溶かし、フラスコ中でチツ素
ガスと通じて、水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH₄）5.0ｇを加えた。さらにトリフルオロ
酢酸20mlを０℃で滴下し、えられる溶液を０℃の
ままで８時間撹拌し、つぎに温度を20〜30℃にま
で昇温させた。反応液を氷水に注入し、水酸化ナ
トリウムを加えてアルカリ性とした。つづいて生
成物を塩化メチレンに抽出し、溶媒を留去した。
残渣をアセトン30mlに溶かし、酒石酸を加えて溶
液のPHを５〜６に調節した。かくして目的物が酒
石酸塩の結晶としてえられた（収量4.2ｇ、融点
117〜120℃）。

実施例 ６ （１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（２−メ
トキシエチル）フエノキシ−２−プロパノール
の製造） トリフルオロ酢酸に代えてメタンスルホン酸20
mlを用いたほかは実施例５と同様にして実験を行
ない、メトプロロールの酒石酸塩をえた（収量
4.0ｇ、融点117〜120℃）。

【図面の簡単な説明】

第１図は１−イソプロピルアミノ−３−〔４−
（１−アセトキシ−２−メトキシエチル）フエノ
キシ〕−２−プロパノールの ¹H−NMRスペクト
ルのチヤートである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) １，２−エポキシ−３−［４−（１−アセ
   トキシ−２−メトキシエチル）−フエノキシ］
   プロパンをイソプロピルアミンと無溶媒または
   有機溶媒中高温で反応させる式（）： で表わされる１−イソプロピルアミノ−３−
   ［４−（１−アセトキシ−２−メトキシエチル）
   フエノキシ］−２−プロパノールに変換する工
   程および (b) 式（）で表わされる化合物のアセトキシ基
   を接触還元するまたはトリフルオロ酢酸または
   メタンスルホン酸を含有する不活性溶媒中で水
   素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する工程か
   らなることを特徴とする式（）： で表わされる１−イソプロピルアミノ−３−
   ［４−（２−メトキシエチル）フエノキシ］−２
   −プロパノールまたは通常の方法で変換された
   その酸付加塩の製造法。