JPH03291234A - 移植拒絶反応防止用医薬組成物 - Google Patents
移植拒絶反応防止用医薬組成物Info
- Publication number
- JPH03291234A JPH03291234A JP2093201A JP9320190A JPH03291234A JP H03291234 A JPH03291234 A JP H03291234A JP 2093201 A JP2093201 A JP 2093201A JP 9320190 A JP9320190 A JP 9320190A JP H03291234 A JPH03291234 A JP H03291234A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tnf
- transplantation
- human tnf
- rejection
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- Prior art date
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- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、腫瘍壊死因子（以下ＴＮＦと略す）を有効成
分とする移植拒絶反応防止用医薬組成物に関する。
分とする移植拒絶反応防止用医薬組成物に関する。
（従来の技術）
臓器移植における最大の問題点は移植片の抗原に対する
宿主の免疫応答による拒絶反応である。
宿主の免疫応答による拒絶反応である。
このため臓器移植に際しては、宿主に対する免疫抑制剤
の投与が一般に実施される。しかしながら、免疫抑制剤
の投与は拒絶反応の防止において必ずしも満足のいくも
のではない。
の投与が一般に実施される。しかしながら、免疫抑制剤
の投与は拒絶反応の防止において必ずしも満足のいくも
のではない。
（問題点を解決するための手段）
腫瘍壊死因子、すなわちＴＮＦは多様な生物活性を有す
る公知のサイトカインである。本発明者らはＴＮＦに対
し、その薬理作用について鋭意研究を続けていたところ
、意外にも、ＴＮＦが移植拒絶反応抑制作用を有するこ
とを発見し、該知見に基づきさらに研究を続け、本発明
を完成した。
る公知のサイトカインである。本発明者らはＴＮＦに対
し、その薬理作用について鋭意研究を続けていたところ
、意外にも、ＴＮＦが移植拒絶反応抑制作用を有するこ
とを発見し、該知見に基づきさらに研究を続け、本発明
を完成した。
本発明によれば、移植拒絶反応の防止に有効な量のＴＮ
Ｆと少なくとも一種の医薬投与可能な担体、希釈剤ある
いは賦形剤を含有する移植拒絶反応防止用の新規医薬組
成物が提供される。移植拒絶反応が起こると予想される
あるいは移植拒絶反応が起きた患者の治療に用いられる
本発明の医薬組成物においては、腫瘍壊死因子は、ヒト
由来の細胞から、あるいは組替えＤＮＡ技術によって製
造されるものであることが好ましい。このような組成物
には、例えば、静脈内注射用、筋肉的注射、皮下注射用
、皮肉注射用、経口投与用、直腸内投与用、外部施用用
、局所施用用、点眼用などに適合する投与形態を与える
ことができる。さらに、本発明の医薬組成物はポリペプ
チド組成物に適合する投与形態を与えることができる。
Ｆと少なくとも一種の医薬投与可能な担体、希釈剤ある
いは賦形剤を含有する移植拒絶反応防止用の新規医薬組
成物が提供される。移植拒絶反応が起こると予想される
あるいは移植拒絶反応が起きた患者の治療に用いられる
本発明の医薬組成物においては、腫瘍壊死因子は、ヒト
由来の細胞から、あるいは組替えＤＮＡ技術によって製
造されるものであることが好ましい。このような組成物
には、例えば、静脈内注射用、筋肉的注射、皮下注射用
、皮肉注射用、経口投与用、直腸内投与用、外部施用用
、局所施用用、点眼用などに適合する投与形態を与える
ことができる。さらに、本発明の医薬組成物はポリペプ
チド組成物に適合する投与形態を与えることができる。
腫瘍壊死因子、すなわちＴＮＦは、生存能力のあるマイ
クロバクテリウム ボーヴアイス（Ｍｉｃｒｏ−ｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｃｅ）のバチルスカルメットー
グヱリン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｓｇｅｔｔｅ−Ｇ
ｕｅｒｉｎ）株（ＢＧＧ）を前投与後、細菌のエンドト
キシンを静脈内投与したマウスの血清中から初めて発見
された［プロシーデインゲス・オプ・ナショナル・アカ
デ逅−・オプ・サイエンス・ニー・ニス・ニー（Ｐｒｏ
ｃ、 Ｎａ１．Ａｃａｄ。
クロバクテリウム ボーヴアイス（Ｍｉｃｒｏ−ｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｃｅ）のバチルスカルメットー
グヱリン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｓｇｅｔｔｅ−Ｇ
ｕｅｒｉｎ）株（ＢＧＧ）を前投与後、細菌のエンドト
キシンを静脈内投与したマウスの血清中から初めて発見
された［プロシーデインゲス・オプ・ナショナル・アカ
デ逅−・オプ・サイエンス・ニー・ニス・ニー（Ｐｒｏ
ｃ、 Ｎａ１．Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、υ、Ｓ、Ａ、）７２巻第９号、３６６６−７０
頁（１９７５年）］。
頁（１９７５年）］。
、ＴＮＦを含有するマウス血清は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ
試験で多数のマウス及びヒト形質転換細胞系に対して
細胞傷害活性作用あるいは殺細胞活性を示すが、これら
の作用は正常細胞に対しては非常に弱い。
試験で多数のマウス及びヒト形質転換細胞系に対して
細胞傷害活性作用あるいは殺細胞活性を示すが、これら
の作用は正常細胞に対しては非常に弱い。
ＴＮＦを含有するマウス血清は、マウスに移植可能な腫
瘍の壊死を生じせしめる。ＴＮＦはラット、ウサギ及び
モルモットの血清中にも産生ずる。さらに、ＴＮＦは哺
乳類由来の単核食細胞、繊維芽細胞、Ｂ細胞などによっ
てもある条件下において産生され得るものである。これ
に関しては、ロイド ジェイ・オールド（Ｌｌｏｙｄ
Ｊ、０１ｄ）によってサイエンティフィツク アメリカ
ン（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｍｅｒｉｃａｎ） ２５８
巻第５号５９−７５頁（１９８８年５月）の総説に引用
された文献中に多くの報告がある。
瘍の壊死を生じせしめる。ＴＮＦはラット、ウサギ及び
モルモットの血清中にも産生ずる。さらに、ＴＮＦは哺
乳類由来の単核食細胞、繊維芽細胞、Ｂ細胞などによっ
てもある条件下において産生され得るものである。これ
に関しては、ロイド ジェイ・オールド（Ｌｌｏｙｄ
Ｊ、０１ｄ）によってサイエンティフィツク アメリカ
ン（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｍｅｒｉｃａｎ） ２５８
巻第５号５９−７５頁（１９８８年５月）の総説に引用
された文献中に多くの報告がある。
本発明においては、哺乳類由来の血清あるいは哺乳類由
来の細胞から得られる上記ＴＮＦを活性成分として用い
ることができるが、ヒトの患者に使用するためには、免
疫適合性の点からヒ）ＴＮＦを含有する医薬組成物を用
いることが好ましい。
来の細胞から得られる上記ＴＮＦを活性成分として用い
ることができるが、ヒトの患者に使用するためには、免
疫適合性の点からヒ）ＴＮＦを含有する医薬組成物を用
いることが好ましい。
本発明において使用するのに適したヒトＴＮＦは、組換
えＤＮＡ技術によって製造することができる。あるいは
また、ヒトＴＮＦはヒト由来の細胞を培養することによ
っても製造することができる。
えＤＮＡ技術によって製造することができる。あるいは
また、ヒトＴＮＦはヒト由来の細胞を培養することによ
っても製造することができる。
組換えＤＮＡ技術によりヒ）ＴＮＦを製造する方法の適
例としては、たとえば、シライ ティー（Ｓｈｉｒａｉ
Ｔ、）ら、ネーチャー （Ｎａ ｔｕｒｅ） 、 ３
１３壱８ｏ３−８０６頁（１９８５年）や特開昭６０−
２５２４９６号（欧州特許出願公開第０．１５８，２８
６号に対応）に記載されている。例えば、大腸菌の培養
によって均質なヒトＴＮＦを得ることができる。精製中
のヒトＴＮＦ活性は、Ｌ−Ｍ細胞［アメリカン タイプ
カルチャーコレクション、シーシーエル１．２（Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＴｙｐｅ Ｃｕ１ｔｕｒｅ ｃｏｒｅｃｔ
ｉｏｎ、ＣＣＬ １．２）］ を用いたウィリアムソン
等（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｌ、 ａｌ、）の方法の
変法によるマウスＬ−細胞に対する殺細胞活性によって
知ることができる。従って、必要に応じてより高純度の
ヒトＴＮＦは、ダイアン ペニカ（ＤｉａｎｅＰｅｎｎ
１ｃａ）らがネーチャー （Ｎａ ｔｕｒｅ）、３１
２巻、２〇−２７頁（１９８４年１２月）に記載した方
法や、欧州特許出願公開第１６８２１４号及び第１５５
５４９号等に記載されている他の公知の方法によっても
製造することができる。
例としては、たとえば、シライ ティー（Ｓｈｉｒａｉ
Ｔ、）ら、ネーチャー （Ｎａ ｔｕｒｅ） 、 ３
１３壱８ｏ３−８０６頁（１９８５年）や特開昭６０−
２５２４９６号（欧州特許出願公開第０．１５８，２８
６号に対応）に記載されている。例えば、大腸菌の培養
によって均質なヒトＴＮＦを得ることができる。精製中
のヒトＴＮＦ活性は、Ｌ−Ｍ細胞［アメリカン タイプ
カルチャーコレクション、シーシーエル１．２（Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＴｙｐｅ Ｃｕ１ｔｕｒｅ ｃｏｒｅｃｔ
ｉｏｎ、ＣＣＬ １．２）］ を用いたウィリアムソン
等（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｌ、 ａｌ、）の方法の
変法によるマウスＬ−細胞に対する殺細胞活性によって
知ることができる。従って、必要に応じてより高純度の
ヒトＴＮＦは、ダイアン ペニカ（ＤｉａｎｅＰｅｎｎ
１ｃａ）らがネーチャー （Ｎａ ｔｕｒｅ）、３１
２巻、２〇−２７頁（１９８４年１２月）に記載した方
法や、欧州特許出願公開第１６８２１４号及び第１５５
５４９号等に記載されている他の公知の方法によっても
製造することができる。
ヒトＴＮＦを構成するアミノ酸の数は、ＴＮＦを得るた
めに用いる製造方法によって異なる。たとえば、欧州特
許出願公開第０１５８２８６号に記載されている組換え
ＤＮＡ技術によって製造されるヒ）ＴＮＦは１５５個の
アミノ酸から成る。一方、上記のべ二カ（Ｐｅｎｎｉｃ
ａ）等の方法によって製造されるヒトＴＮＦは１５７個
のアミノ酸と、そのＮ末端に結合した２個のアミノ酸か
らなる配列を有する。
めに用いる製造方法によって異なる。たとえば、欧州特
許出願公開第０１５８２８６号に記載されている組換え
ＤＮＡ技術によって製造されるヒ）ＴＮＦは１５５個の
アミノ酸から成る。一方、上記のべ二カ（Ｐｅｎｎｉｃ
ａ）等の方法によって製造されるヒトＴＮＦは１５７個
のアミノ酸と、そのＮ末端に結合した２個のアミノ酸か
らなる配列を有する。
組換えＤＮＡ技術によって製造されるＴ Ｎ ’Ｆは、
上記のアミノ酸配列のＮ末端にメチオニン残基が結合し
ているポリペプチドと、上記のアミノ酸配列のＮ末端に
ヒトＴＮＦのシグナルペプチドの一部分あるいは全部が
結合している中間体も包含する。自然の変異、あるいは
人為的変異によって、そのポリベチドの活性に有為な変
化を生しることなくポリペプチドをコードするＤＮＡの
構造の一部を変えることは可能である。
上記のアミノ酸配列のＮ末端にメチオニン残基が結合し
ているポリペプチドと、上記のアミノ酸配列のＮ末端に
ヒトＴＮＦのシグナルペプチドの一部分あるいは全部が
結合している中間体も包含する。自然の変異、あるいは
人為的変異によって、そのポリベチドの活性に有為な変
化を生しることなくポリペプチドをコードするＤＮＡの
構造の一部を変えることは可能である。
本発明で用いることのできるヒトＴＮＦは、上記のアミ
ノ酸配列を有するポリペプチドの相同変異体（ｈｏｍｏ
ｌｏｇｏｕｓ ｖａｒｉａｎｔ）に相当する構造を有す
るポリペプチドを包含する。相同変異体の例として、米
国特許第４．６７７、０６３号と第４，６７７．０６４
号に記載されているペプチドが挙げられ、この開示内容
は、参照によって本明細書に記載する。これらすべての
生理活性ペプチドも、以下「ヒトＴＮＦ。
ノ酸配列を有するポリペプチドの相同変異体（ｈｏｍｏ
ｌｏｇｏｕｓ ｖａｒｉａｎｔ）に相当する構造を有す
るポリペプチドを包含する。相同変異体の例として、米
国特許第４．６７７、０６３号と第４，６７７．０６４
号に記載されているペプチドが挙げられ、この開示内容
は、参照によって本明細書に記載する。これらすべての
生理活性ペプチドも、以下「ヒトＴＮＦ。
と称する。
天然のヒ）ＴＮＦは、生化学的修飾あるいは化学的修飾
を受は易く、また、２量体や３量体のような会合体の形
になり易い。天然に産生されるこれらのＴＮＦポリペプ
チドもまた、以下「ヒトＴＮＦ、と称し、本発明の医薬
組成物の活性成分として使用できる。
を受は易く、また、２量体や３量体のような会合体の形
になり易い。天然に産生されるこれらのＴＮＦポリペプ
チドもまた、以下「ヒトＴＮＦ、と称し、本発明の医薬
組成物の活性成分として使用できる。
ＴＮＦは現在、抗癌剤としての臨床研究が進められてい
るほか、抗炎症・鎮痛作用（日本公開特許公報間６２−
２９２７２７ ） 、免疫複合体病として定義される自
己免疫疾患抑制作用（日本公開特許公報間６３−３０４
２６） 、等をも有することが報告されている。しかし
、ＴＮＦが移植拒絶反応を抑制するという報告はいっさ
いなされていない。その反対に、ＴＮＦは移植片拒絶反
応の原因物質の１つではないか、という推測すらなされ
ていたＥロウリ−（Ｌｏｗｒｙ） ら、トランスプラ
ンテーション・プロシーデインゲス（丁ｒａｎｓｐｌａ
ｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ）、第２０巻
、２４５頁、（１９８８年）］、ところが発明者らはマ
ウスを用いた移植拒絶反応の実験モデルにおいて、意外
にもＴＮＦを投与すると移植拒絶反応の発症を抑制する
ことを見出した。すなわち、本発明は既に知られている
作用のいずれとも異なった新しいＴＮＦの作用の発見に
基づくものである。以下にその具体的な実験例をしめす
。
るほか、抗炎症・鎮痛作用（日本公開特許公報間６２−
２９２７２７ ） 、免疫複合体病として定義される自
己免疫疾患抑制作用（日本公開特許公報間６３−３０４
２６） 、等をも有することが報告されている。しかし
、ＴＮＦが移植拒絶反応を抑制するという報告はいっさ
いなされていない。その反対に、ＴＮＦは移植片拒絶反
応の原因物質の１つではないか、という推測すらなされ
ていたＥロウリ−（Ｌｏｗｒｙ） ら、トランスプラ
ンテーション・プロシーデインゲス（丁ｒａｎｓｐｌａ
ｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ）、第２０巻
、２４５頁、（１９８８年）］、ところが発明者らはマ
ウスを用いた移植拒絶反応の実験モデルにおいて、意外
にもＴＮＦを投与すると移植拒絶反応の発症を抑制する
ことを見出した。すなわち、本発明は既に知られている
作用のいずれとも異なった新しいＴＮＦの作用の発見に
基づくものである。以下にその具体的な実験例をしめす
。
１簾班
移植拒絶反応のモデルとして、マウスの同種異型皮膚移
植拒絶反応について検討した。５週齢のＢＡＬＢ／ｃマ
ウス（Ｈ−２ｄ）の腹部皮膚をＣ５７ＢＬ／６マウス（
Ｈ−２ｂ）側背部に藤井の方法（皮膚移植法、免疫学実
験操作法、５６６頁）に従って移植した。移植皮膚を毎
日観察し、移植皮膚拒絶までの日数を生着日数として記
録した。ヒトＴＮＦは、欧州特許出願公開第０．１５８
．２８６号に記載の方法に従って組換えＤＮＡ技術によ
って製造したものを用い、移植の１週間前から１０．０
００単位／匹を１日１回、隔日毎に移植１日前まで計４
回尾静脈内投与した。対照群には、ヒ）ＴＮＦを溶解す
るのに用いた溶液（０，，１２セラチン含有リン酸緩衝
液）をヒトＴＮＦ投与群と同しスケジュール、同し投与
法で投与した。
植拒絶反応について検討した。５週齢のＢＡＬＢ／ｃマ
ウス（Ｈ−２ｄ）の腹部皮膚をＣ５７ＢＬ／６マウス（
Ｈ−２ｂ）側背部に藤井の方法（皮膚移植法、免疫学実
験操作法、５６６頁）に従って移植した。移植皮膚を毎
日観察し、移植皮膚拒絶までの日数を生着日数として記
録した。ヒトＴＮＦは、欧州特許出願公開第０．１５８
．２８６号に記載の方法に従って組換えＤＮＡ技術によ
って製造したものを用い、移植の１週間前から１０．０
００単位／匹を１日１回、隔日毎に移植１日前まで計４
回尾静脈内投与した。対照群には、ヒ）ＴＮＦを溶解す
るのに用いた溶液（０，，１２セラチン含有リン酸緩衝
液）をヒトＴＮＦ投与群と同しスケジュール、同し投与
法で投与した。
移植片拒絶反応の観察によると別表に示すごとく、対照
群では移植１０日前後で移植皮膚の拒絶が起こったのに
対して、ヒトＴＮＦ投与群では移植２０日後から３０日
後に拒絶が観察され、結果として生着日数の１０日から
２０日の延長がみられた。
群では移植１０日前後で移植皮膚の拒絶が起こったのに
対して、ヒトＴＮＦ投与群では移植２０日後から３０日
後に拒絶が観察され、結果として生着日数の１０日から
２０日の延長がみられた。
別表
以上の結果より明らかなる如く、ヒトＴＮＦの投与は移
植拒絶反応の発症を抑制する作用を有していることを示
している。
植拒絶反応の発症を抑制する作用を有していることを示
している。
本発明の移植拒絶反応の治療用医薬組成物は静脈内、筋
肉内、皮下及び皮肉注射剤として、または経口剤、外用
剤、全開、点眼剤として投与することが出来る。
肉内、皮下及び皮肉注射剤として、または経口剤、外用
剤、全開、点眼剤として投与することが出来る。
製剤例としては、溶液または凍結乾燥品が挙げられる。
その製剤化にあったでは、賦形剤として、バレイショデ
ンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、小麦、
デン粉等のデンプン類、ヒドロキシプロピルスターチ等
のデンプン誘導体、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マントニ
トール、ソルビトール等の糖類、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等のセルロース類、塩化ナトリウム、ホウ酸、硫酸
カルシウム、リン酸カルシウム類、沈降炭酸カルシウム
等の無機物質、流動化剤としては、重質酸化マグネシウ
ム、合成ケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水ケイ酸、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、無水ケイ酸、カオ
リン（にａｏｌｉｎ）等、結合剤としては、ポリエチレ
ングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール等の合成高分子及びこれらの誘導体、アラビアゴ
ム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、グ
ルテン等の天然物、安定化剤としては、アルブミン、ゼ
ラチン、グロブリン、プロタミン、プロタミン塩等の蛋
白質、及びアミノ酸類、ｐＨ調節剤としては、塩酸、水
酸化ナトリウム、リン酸塩類、クエン酸塩、炭酸塩等を
使用する事が出来る。
ンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、小麦、
デン粉等のデンプン類、ヒドロキシプロピルスターチ等
のデンプン誘導体、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マントニ
トール、ソルビトール等の糖類、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等のセルロース類、塩化ナトリウム、ホウ酸、硫酸
カルシウム、リン酸カルシウム類、沈降炭酸カルシウム
等の無機物質、流動化剤としては、重質酸化マグネシウ
ム、合成ケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水ケイ酸、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、無水ケイ酸、カオ
リン（にａｏｌｉｎ）等、結合剤としては、ポリエチレ
ングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール等の合成高分子及びこれらの誘導体、アラビアゴ
ム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、グ
ルテン等の天然物、安定化剤としては、アルブミン、ゼ
ラチン、グロブリン、プロタミン、プロタミン塩等の蛋
白質、及びアミノ酸類、ｐＨ調節剤としては、塩酸、水
酸化ナトリウム、リン酸塩類、クエン酸塩、炭酸塩等を
使用する事が出来る。
本発明の医薬ｍ放物は、底入に対するヒトＴＮＦの一日
投与量として、一般に約５０からｉｏｏ、 ｏｏｏ、
ｏｏｏ単位の用量で、好ましくは、局所投与の場合には
、約５０からｓｏｏ、ｏｏｏ単位の用量で、静脈内投与
や筋肉内投与のような一般的な投与のばあい、約１ 、
０００から１０，０００，０００単位の用量で、そして
経口投与の場合には、約１０，０００から１００．００
０，０００単位の用量で移植拒絶反応が起こると予想さ
れるあるいは移植拒絶反応が起きた患者に投与すること
ができる。−日の投与量は患者の年齢や症状によって異
なる。上記のように本発明の医薬組成物は、通常、数日
から数週間にわたり、−日５０から１００．０００．０
００単位の用量で投与することができる。この−日投与
量は、−度に、あるいは数回に分けて患者に投与するこ
とができる。
投与量として、一般に約５０からｉｏｏ、 ｏｏｏ、
ｏｏｏ単位の用量で、好ましくは、局所投与の場合には
、約５０からｓｏｏ、ｏｏｏ単位の用量で、静脈内投与
や筋肉内投与のような一般的な投与のばあい、約１ 、
０００から１０，０００，０００単位の用量で、そして
経口投与の場合には、約１０，０００から１００．００
０，０００単位の用量で移植拒絶反応が起こると予想さ
れるあるいは移植拒絶反応が起きた患者に投与すること
ができる。−日の投与量は患者の年齢や症状によって異
なる。上記のように本発明の医薬組成物は、通常、数日
から数週間にわたり、−日５０から１００．０００．０
００単位の用量で投与することができる。この−日投与
量は、−度に、あるいは数回に分けて患者に投与するこ
とができる。
本発明の医薬組成物は、連日、あるいは、間隔をおいて
投与することができる。その代表的な投与方法の例を次
に示す。
投与することができる。その代表的な投与方法の例を次
に示す。
ａ）１週間から４週間の連日投与
ｂ）６日間毎日投与した後、７日間から数週間の体薬を
はさむ間歇的投与 ｃ）１週間に１回投与 ｄ）５日間毎日投与した後、１ケ月の体薬期間をはさむ
間歇投与。
はさむ間歇的投与 ｃ）１週間に１回投与 ｄ）５日間毎日投与した後、１ケ月の体薬期間をはさむ
間歇投与。
以上のように本発明によれば、移植拒絶反応防止用医薬
組成物の提供が可能となる。
組成物の提供が可能となる。
以下に実施例にて本発明の一実施態様を具体的に説明す
る。
る。
（実施例）
ヒ）ＴＮＦを上記組換えＤＮＡ技術によって調製し、得
られるヒトＴＮＦを用いて下記のＭ戒を持つ注射用凛結
乾燥製剤を調製する。
られるヒトＴＮＦを用いて下記のＭ戒を持つ注射用凛結
乾燥製剤を調製する。
組成
ヒトＴＮＦ
Ｄ−マンニトール
正常血清アルブミン（ヒト）
塩化ナトリウム
リン酸二水素ナトリウム
（水酸化ナトリウムでｐＨ８，０
５００，０００単位
０ ｖｓｇ
０ ｍｇ
２、ＯＢ
３．９ ｍｇ
に調製）
以
上
Claims (1)
- （１）腫瘍壊死因子を有効成分とする移植拒絶反応防止
用医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2093201A JPH03291234A (ja) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | 移植拒絶反応防止用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2093201A JPH03291234A (ja) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | 移植拒絶反応防止用医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03291234A true JPH03291234A (ja) | 1991-12-20 |
Family
ID=14075961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2093201A Pending JPH03291234A (ja) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | 移植拒絶反応防止用医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03291234A (ja) |
-
1990
- 1990-04-10 JP JP2093201A patent/JPH03291234A/ja active Pending
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