JPH03291274A - アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品の合成中間体として有用な一般式（１） （式中、Ｒは水素、アルキル、アラルキルまたは置換さ
れていてもよいフェニルを、Ｒ１，Ｒ３は水素、アルキ
ル、アラルキルを示すか、Ｒ１，Ｒ３は互いに結合して
隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示し、
ｎは０〜３個の整数を示す、） により表わされるアミノアルキルモルホリン誘導体の製
造法に関する。

〔従来の技術〕

特開昭５３−９０２７５号公報には、例えば、２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）＝４−エチルモ
ルホリン−３−オンを水素化アルくニウムリチウムにて
還元させて、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアごツメ
チル）−４−エチルモルホリンを得ることが記載されて
いる。特開昭６２−２２８０８２号公報には、４−ベン
ジル−２−クロロメチルモルホリンにカリウムフタルイ
ミドを反応させ、得られたフタルイミド体をヒドラジン
などで処理することにより、２−アミノメチル−４−ベ
ンジルモルホリンを製造する方法が記載されている。ま
た、特開昭６３−２６４４６７号公報には、先のフタル
イ果ドを用いる方法とともに、４−ベンジル−２−クロ
ロメチルモルホリンにアジ化ナトリウムを反応させ、得
られたアジド体を水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウムなどで還元することにより、２
−ア逅ツメチルー４−ベンジルモルホリンを製造する方
法が開示されている。さらに、ヨーロッパ公開特許第３
１１９４８号公報には、４−ペン’；ルー２−’）ロロ
メチルモルホリンなどの活性エステル体に一般式（ＩＩ
Ｉ） （式中、Ｒ４、ＲＳは水素、低級アルキル、ベンジルを
示すか、Ｒ４，Ｒ５は互いに結合して隣接する窒素原子
とともに複素環を形成する基を示す。）により表わされ
るアミノ化剤によりアミノ化し、次いで脱ベンジル化反
応に付すことを特徴とするアミノアルキルモルホリン誘
導体の製造法が記載されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

上述の特開昭５３−９０２７５号、同６２−２２８０８
２号および同６３−２６４４６７号公報の方法を工業的
に利用するに際して、発火の危険性のある水素化アル案
ニウムリチウムや爆発の危険性のあるアジ化カリウムお
よびアジ化ナトリウムまたはそれらとの反応により得ら
れるアジド化合物などを取り扱う必要があり、さらにフ
タルイミドカリウムなど高価な原料または中間体を使用
する必要がある。また、いずれも合成の工程数が長いな
どの欠点も有していた。

さらに、ヨーロッパ公開特許第３１１９４８号公報のア
ミノ化剤を用いる方法では、そのアミノ化反応において
高温、高圧の条件が必要で工業経済上の不利益を有する
ものであった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、アミノアルキルモルホリン誘導体の工業
的な合成法について鋭意研究した結果、容易に入手可能
なモルホリンニトリル誘導体、モルホリンカルバモイル
誘導体またはアミノＴルキルモルホリンー３−オン誘導
体を緩和な条件下で還元することにより、高収率および
安全にアくメチルキルモルホリン誘導体を製造できるこ
とを見いだし、本発明を完成した。

以下余白 即ち、本発明は （１１−形式（ｎ） 〔式中、Ｒは水素、アルキル、アラルキルまたは置換さ
れていてもよいフェニルを、Ｒ１はニトリル、　ＣＨｚ
ＮＲ”Ｒ”または−ＣＯＮＲ”Ｒ３（ここで、ＲｔＲ３
は水素、アルキル、アラルキルを示すか、Ｒ１，Ｒ２は
互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成
する基を示す。）を、Ａは酸素またはＨ□を示し、ｎは
０〜３個の整数を示す。

（ただし、ＡがＲ２の時、Ｒ１は−Ｃ１（、ＮＲ”Ｒ’
でない。）〕 により表わされる化合物をホウ素化合物で還元すること
を特徴とする、−形式（Ｉ）により表わされるアミノア
ルキルモルホリン誘導体の製造法、（２）還元反応にお
いて、ホウ素化合物を還元剤とし、これにルイス酸また
はスルホン酸化合物を組合わせて用いることを特徴とす
る前記１記載のアミノアルキルモルホリン誘導体の製造
法に関する。

本明細書中、アルキルとはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソ＊ブチル、第三級ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ド
デシル、オクタデシルなどの炭素数１〜１８個のアルキ
ルを、アラルキルとは芳香環上にフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン、アルキル、メトキシ、エトキシ
、プロポキシなどのアルコキシ、トリフルオロメチル、
水酸基、ニトロ、アミノから選ばれる置換基の１〜３個
を有していてもよいベンジル、フェニルエチル、フェニ
ルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチルなどを、
置換されていてもよいフェニルとは、環上にハロゲン、
アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、水酸基、
ニトロ、アミノから選ばれる置換基の１〜３個を有して
いてもよいフェニルを、Ｒｚ、Ｒｓが互いに結合して隣
接する窒素原子とともに形成する複素環とは少なくとも
１個の窒素原子を含有した５〜７員複素環であって、ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
ピペラジン、４−メチルピペラジンなどを挙げることが
できる。

〔作　用〕

本発明は、ホウ素化合物を還元剤として用いることによ
って、高収率および緩和な条件下で安全に還元反応を進
行させることができ、さらに、反応中、本発明の還元剤
とルイス酸またはスルホン酸化合物を組合わせることに
より、より好適な条件下で還元反応を行なうことができ
るものである。

本発明において、使用される還元剤であるホウ素化合物
は、ジボラン、テトラボラン、ペンタボラン、ジヒドロ
ボラン、ヘキサボラン、デカボラン、メチルジボラン、
ジメチルジボラン、トリメチルジボラン、テトラメチル
ジボランなどのボラン類、水素化ホウ素リチウム、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムな
どの水素化ホウ素錯化合物などである。

また、還元反応において本発明の還元剤と組合わせるこ
とができるルイス酸としては、塩化アルごニウム、塩化
コバルト、塩化パラジウム、塩化ロジウム、塩化錫、塩
化ニッケル、塩化オスミウム、塩化イリジウム、塩化ガ
リウム、塩化チタンなどを、スルホン酸化合物としては
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸などを挙げることができ
る。

さらに、適当な溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジグライム、ジメチルスルホキシド
、ジメチルスルフィドなどを使用することができる。

反応は上記溶媒中、０〜２００℃の範囲で、好ましくは
室温から使用する溶媒の沸点下にて、１〜４８時間かけ
て行なう。

また、化合物（１）中、Ｒが水素である化合物は、Ｒが
ベンジルである化合物を接触還元に付すことによって脱
ベンジル化しても得ることができる。この反応は化合物
（ｒ）のＲ１，Ｒ３がいかなる場合にも使用することが
できる。

この反応は通常、常温から１５０℃、常圧から１００気
圧によって行なう。溶媒としては水、アルコール類、酢
酸ないしはこれらの混合溶媒などが、触媒としてはパラ
ジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどが用いられ
る。

このようにして得られた化合物（１）は必要に応じ、常
法にて塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸との
塩、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、乳酸
、酢酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸と
の塩とすることができる。

さらに、本発明の化合物（１）においては、不斉炭素数
が存在するので、それに基づく光学異性体および立体異
性体が存在する。したがって、化合物（１）がクセ５体
化合物である場合には、酒石酸、リンゴ酸、Ｎ−アセチ
ルトリプトファン、ｌＯ−カンファスルホン酸、マンデ
ル酸、ジベンゾイル酒石酸などの酸性光学分割剤を用い
ることによって、対応する光学異性体に分割することが
できる。

出発原料として用いた化合物（ＩＩ）は、例えば、特開
昭６２−３０７８５号公報、特開昭５３−９０２７５号
公報、テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ、）第２２巻、１４１頁（１９８１年）
、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｗ、　）第２１＠、７８５頁（
１９７８年）あるいはドイツ特許第２５２０８７２号明
細書に記載の方法によって製造することができる。

また、化合物（Ｕ）でＲ１が−ＣＯＮＲ”Ｒ’で、Ａが
Ｒ２である化合物は新規化合物であり、例えば、特開昭
６２−３０７８５号公報に記載の対応するエステル、も
しくは必要に応してこれを酸クロリド、酸無水物などの
カルボン酸誘導体に導いた後、該当するアミンと反応さ
せるか、または化合物（■）のＲ１がニトリルで、Ａが
Ｒ２である化合物を硫酸または塩酸などにより加水分解
することによ製造することもできる。

以下余白 〔実施例〕 以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。

参考例 濃硫酸２７ｍ１中に４−ベンジルモルホリン−２カルボ
ニトリル２０．２　ｇを加え、６０℃で４時間攪拌した
。反応物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムで中和し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸留して、４−ベンジル
モルホリン−２カルホギサミドを得た。融点１０９〜１
１１℃実施例１ 水素化ホウ素ナトリウム２．３６　ｇのジグライム４０
ｍ１１合物に、４−ベンジルモルホリン−２−カルボニ
トリル２０゜２ｇを加え、次いで、塩化アルミニウム２
．８ｇのジグライム２０ｍ１ｉ液を室温にて滴下した。

９０℃で１時間攪拌後、１規定塩酸２２０ｍ１に注ぎ、
−夜装置した。水酸化ナトリラム溶液で中和し、生成し
た不溶物を除いた後、アンモニア水でアルカリ性として
、クロロホルムで抽出した。抽出液を濃縮後、減圧下に
蒸留して、２−アミノメチル−４−ベンジルモルホリン
を得た。沸点１２５〜１３０℃１０．２５ｍｍＨｇ実施
例２ 参考例により得られた４−ベンジルモルホリン−２−カ
ルボキサくド１．１０　ｇおよび水素化ホウ素ナトリウ
ム０．４７　ｇのジメチルスルホキシド１５ｍ１混合物
に、メタンスルホン酸１１１１のジメチルスルホキシド
１０ｍ１溶液を滴下した。７０℃で７時間攪拌し、中和
後、クロロホルムで抽出した。

抽出液を濃縮後、蒸留して２−アミノメチル−４−ベン
ジルモルホリンを得た。

実施例３ ４−ベンジルモルホリン−２−カルボニトリル２、０２
　ｇのテトラヒドロフラン２０１１１溶液にジポランを
室温で導入し、３時間還流した。過剰のジボランとホウ
素錯体を塩酸で分解し、中和後、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を濃縮後、蒸留して２−アミノメチル−４−
ベンジルモルホリンを得た。

実施例４ ４−ベンジル−５−オキソモルホリン−２−カルボキサ
ミド１１．７ｇおよび水素化ホウ素ナトリウム９．５ｇ
のジメチルスルホキシド−１００＋１混合物に、メタン
スフレホン＃２２ｍｔのジメチルスルホキシド１０ｍ１
溶液を滴下した。７０℃で７時間攪拌し、中和後、クロ
ロホルムで抽出した。抽出物を濃縮後、蒸留して２−ア
ミノメチル−４−ベンジルモルホリンを得た。沸点１５
０〜１６０℃１０．５　ｍ　ｍ　Ｈｇ　＊ 〔発明の効果〕 本発明方法により経済的に得られる一般式（ｒ）の化合
物は医薬品の中間体として有用である。たとえば、−形
式（１）に含まれる２−（アミノメチル〉モルホリン・
２塩酸塩と１−シクロプロピル−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸とを縮合させることによって、１−シクロプロ
ピル６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２
−（アミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（以下、化合物Ａと称する）、融点１
８３〜１８５℃のピリドンカルボン酸化合物に導くこと
ができる。

このようにして得られた化合物Ａはダラム陰性菌に対す
る強い抗菌力を維持しつつ、ダラム陽性菌に対して従来
のピリドンカルボン酸化合物に比べて著しく強い抗菌力
を有すること、実験動物に経口的に投与したとき極めて
良好な吸収を示し、その結果、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　の
抗菌力をそのまま反映して、マウスなどの全身感染実験
において経口投与で十分な感染防御効果を示すこと、さ
らに、経口および非経口的投与において特に問題となる
副作用を示さないなど極めて有用な医薬品である。

手続事甫正書（自発） ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　所　　　大阪府大阪市中央区平野町二丁目６番９号
名称　吉富製薬株式会社 （６７２）　　　代表者　　台　　屋　　　　　正４、
代理人 住　所　　　大阪府大阪市中央区平野町二丁目６番９号
明細書の特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄６
、補正の内容 明細書を次の通り補正する。

（１）　　特許請求の範囲を別紙の通り訂正する。

（２）明細書第３頁５行の「０〜３個」を「０〜３」に
、１２行の「−３−オン」を「−５−オン」に訂正する
。

（３）同書第６頁４行の「−３−オン」を「−３（また
は５）−オン」に訂正する。

（４）同書第７頁下から７行の「０〜３個」を「０〜３
」に訂正する。

以　　　上 特許請求の範囲 （１１−形式（ｎ） 〔式中、Ｒは水素、アルキル、アラルキルまたは置換さ
れていてもよいフェニルを、Ｒ１はニトリル、　ＣＨｔ
ＮＲ”Ｒ”または−ＣＯＮＲ”Ｒ’　　（ここで、Ｒ８
Ｒ３は水素、アルキル、アラルキルを示すか、Ｒ１゜、
Ｒ３は互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環
を形成する基を示す、）を、Ａは酸素またはＨｚを示し
、ｎはＬ二１α艷攻を示す、（ただし、ＡがＲ２の時、
Ｒ１は−ＣＨ！ＮＲ寞Ｒ３でない、）〕により表わされ
る化合物をホウ素化合物で還元することを特徴とする、
−形式（１） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアごメチルキルモルホリン誘導体の製造法。

（２）還元反応において、ホウ素化合物を還元剤とし、
これにルイス酸またはスルホン酸化合物を組合わせて用
いることを特徴とする請求項１記載の製造法。

−８（

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒは水素、アルキル、アラルキルまたは置換さ
   れていてもよいフェニルを、Ｒ＾１はニトリル、−ＣＨ
   ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３または−ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（ここ
   で、Ｒ＾２，Ｒ＾３は水素、アルキル、アラルキルを示
   すか、Ｒ＾２，Ｒ＾３は互いに結合して隣接する窒素原
   子とともに複素環を形成する基を示す。）を、Ａは酸素
   またはＨ＿２を示し、ｎは０〜３個の整数を示す。（た
   だし、ＡがＨ＿２の時、Ｒ＾１は−ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ
   ＾３でない。）〕により表わされる化合物をホウ素化合
   物で還元することを特徴とする、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるアミノアルキルモルホリン誘導体の製
   造法。
2. （２）還元反応において、ホウ素化合物を還元剤とし、
   これにルイス酸またはスルホン酸化合物を組合わせて用
   いることを特徴とする請求項１記載の製造法。