JPH03291299A - 新規なヘキサペプチド、その中間体、それらの製造法並びに抗アレルギー剤、血管拡張剤もしくは免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なヘキサペプチド、その中間体、それら
の製造法並びに抗アレルギー剤、血管拡張剤もしくは免
疫調節剤に関する。

［従来の技術］ 各種アレルギー疾患の予防及び治療のために種々の薬物
が提案され、開発が行われ、既にいくつかが市販に供さ
れている。

アレルギー症状のうち、即時型アレルギー反応である気
管支喘息、じん麻疹、アレルギー性鼻炎などはＩ型アレ
ルギー反応として分類される。このＩ型アレルギー反応
は、発症機序および抗アレルギー剤の作用機序から一般
に次の三段階から成るものと考えられている。すなわち
、最初体内に侵入した外来性抗原に対して、マクロファ
ージ、Ｔ細胞及びＢ細胞の相互作用によってＩｇＥ抗体
が産生され、このＩｇＥ抗体が組織の肥満細胞や血中の
好塩基球のＦｃレセプターに固着して感作が成立するこ
とになる。この過程が第１段階である。つぎに、再び外
来抗原が体内に侵入すると、細胞のＦｃレセプターに固
着したＩｇＥ抗体と外来性抗原が結合し、抗原抗体反応
が引き金となって細胞膜酵素の活性化、細胞内へのカル
シウムイオンの流入などが起こり、それによって酵素反
応などの生化学的変化、脱顆粒などの組織学的変化が引
き起こされる。その結果、ヒスタミンや５Ｒ３−Ａなど
のケミカルメデイエータ−（化学伝達物質）が細胞外ヘ
遊離される。この過程が第２段階である。第２段階で細
胞外に遊離したケミカルメデイエータ−は、平滑筋の収
縮、毛細血管透過性の亢進及び粘液の分泌を促進し、種
々のアレルギー症状を惹起する。この過程が第３段階で
ある。

従来から知られている抗アレルギー剤のうち、非特異的
減感作療法剤及び抗体産生抑制剤は第１段階に作用する
薬物である。この第１段階のみに特異的に作用する薬物
は市販されていない。第２段階に作用する薬物としては
、クロモグリク酸ナトリウム（以下、ＤＳＣＧと略す）
、トラニラストなどのケミカルメデイエータ−抑制剤が
ある。また第３段階に作用する薬物としては、抗ヒスタ
ミン剤及び気管支拡張剤がある。

更に特公昭６０−２３１８号公報には抗アレルギー性ペ
プチドについての開示がなされている。上記公報によれ
ばこのペプチドは下記の一次構造式％式％ によって示されるように、ＩｇＥ抗体のＦｃ領域のアミ
ノ酸残基５個から成るＩｇＥ抗体由来のペンタペプチド
である。

このペプチドは第１段階のＩｇＥ抗体産生を抑制する作
用は確認されていないが、第２段階の最初に起こる肥満
細胞へのＩｇＥ抗体の結合を阻止すると共に、第２段階
の既に結合したＩｇＥ抗体をこのペプチドで置換するこ
とによって、アレルギー反応を遮断すると考えられる。

［発明が解決しようとする課題］ 従来の抗アレルギー剤の開発は、上記のアレルギー症状
発症の３つの段階のうちの１つの段階に作用する薬物の
開発に向けられ、この３つの段階の連鎖をいずれかの段
階で遮断することによってアレルギー症状発症を予防し
、又は治療しようとしてきた。そしてこのような方法に
よって一応の効果が期待される療法が開発されてきた。

しかしながら、既知のこうした化学療法剤は上記の３つ
の段階の連鎖を完全に遮断するものではない。そのため
、３つの段階の１つに作用する薬剤と他の１つに作用す
る薬剤とを組み合わせて用いることによって、連鎖の遮
断を完全なものとする発想のものに複数個の薬剤を組み
合わせて使用することも行われているが、その効果は必
ずしも期待通りのものではない。

そこで、単一の薬剤で上記のアレルギー症状発症の３つ
の段階のうちの複数の段階に作用しうる薬剤が開発され
た場合には、抗アレルギー剤としての効果が一層高まる
ことが期待され、このような薬剤の開発が望まれている
のである。

また上記のアレルギー症状発症のメカニズムから、Ｉｇ
Ｅ抗体のＦｃ領域由来のペプチド又はそれと類似するペ
プチドを開発することによって優れたアレルギー剤が入
手できる可能性も考えられ、このようなアプローチから
の新規なペプチドの開発も期待されていたのである。

本発明は、ＩｇＥ抗体のＦｃ領域のペプチド部分又はそ
の類似ペプチドを種々合成し、優れた薬理活性をもつ抗
アレルギー性ペプチドを提供することを目的とする。

［課題を解決するための手段］ 上記目的を達成するため、本発明者らはＩｇＥ抗体のＦ
ｃ領域にみられるペプチドに着目し、従来液相法では困
難とされた一Ａｓｐ−Ｇｌｙ−又は−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−
を有すペプチド、それらの誘導体を副反応を抑えながら
収率良く合成する方法を見出し、種々の−Ａｓｐ−ｃ１
ｙ−又は−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−結合を含むオリゴペプチド
を合成して、その抗アレルギー活性を検討した結果、Ｈ
−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨで表わされるヘキサペプチドがヒスタミン遊離を抑
制するとともにＩｇＥ抗体産生を抑制することを見出し
た。

すなわち本発明は、 （１）次の式〔Ｉ〕 Ｈ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ
−ＯＨ（１）（ただし、ＡｌａはＬ−アラニン残基、Ｓ
ｅｒはＬ−セリン残基、ＡｓｐはＬ−アスパラギン酸残
基、Ｇｌｙはグリシン残基、ＬｙｓはＬ−リジン残基を
示す）で表されるヘキサペプチド又はその薬学的に許容
される塩。

（２）次の式［ＩＩ） Ｚ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕　
　　　　　　　　　　（ＩＩ　）（ただし、ＡｌａはＬ
−アラニン残基、ＳｅｒはＬ−セリン残基、ＡｓｐはＬ
−アスパラギン酸残基、Ｇｌｙはグリシン残基、Ｌｙｓ
はＬ−リジン残基、Ｚはベンジルオキシカルボニル基、
Ｂｚｌはベンジル基を示す）で表されるＬ−アラニン−
Ｌ−アスパラギン酸−Ｌ−セリン−Ｌ−アスパラギン酸
−グリシン−Ｌ−リジン誘導体。

（３）次の式　［Ｉ［［） ％式％（） （） （ただし、ＳｅｒはＬ−セリン、ＡｓｐはＬ−アスパラ
ギン酸残基、Ｇｌｙはグリシン残基、ＬｙｓはＬ−リジ
ン残基、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基、Ｂｚ
ｌはベンジル基、２はベンジルオキシカルボニル基を示
す）で表されるＬ−アスパラギン酸−Ｌ−セリン−Ｌ−
アスノくラギン酸−グリシンーＬ−リジン誘導体。

（４）　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ただし、Ｇｌｙはグリ
シン残基、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を示
す）で表されるグリシン誘導体とＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏ
Ｂｚｌ〔ＩＩ〕　（ただし、ＬｙｓはＬ−リジン残基、
２はベンジルオキシカルボニル基、Ｂｚｌはベンジル基
を示す）で表されるし一すシン誘導体を、脱水縮合させ
てＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌとし、酸で
Ｂｏｃ基を外し、これにＢｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）
−ＯＨで表されるＬ−アスパラギン酸誘導体を加え、脱
水縮合させてＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌ
ｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌとし、酸でＢｏｃ基を外し、これ
にＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨで表されるＬ−セリン誘導体を
加え、脱水縮合させてＢｏｃ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ　（ＯＢ
ｚｌ　）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕
とし、酸でＢｏｃ基を外し、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ
）−ＯＨで表されるＬ−アスパラギン酸誘導体を加え、
脱水縮合させてＢｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　１）−Ｓｅ
ｒ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ　）　−Ｇ　１ｙ−Ｌｙｓ　（
Ｚ）　−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕とし、酸でＢｏｃ基を外し、
Ｚ−Ａｌａ−ＯＨで表されるＬ−アラニン誘導体を加え
、脱水縮合させたのち、接触還元することを特徴とする
上記（１）のＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨの製造法。

（５）　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ただし、Ｇｌｙはグリ
シン残基、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を示
す）で表されるグリシン誘導体とＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏ
Ｂｚｌ〔ＩＩ〕　（ただし、ＬｙｓはＬ−リジン残基、
２はベンジルオキシカルボニル基、Ｂｚｌはベンジル基
を示す）で表されるＬ−リジン誘導体を、脱水縮合させ
てＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−ＯＢｚｌ〔ＩＩ
〕とし、次いで酸でＢｏｃ基を外し、これにＢｏｃ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨで表されるＬ−アスパラギン酸
誘導体を加え、脱水縮合させてＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕とし、
酸でＢｏｃ基を外し、これにＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨで表
されるＬ−セリン誘導体を加え、脱水縮合させてＢｏｃ
−Ｓｅｔ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（
Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕とし、酸でＢｏｃ基を外し、Ｂ
ｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨで表されるし−セリン
誘導体を加え、脱水縮合させ、酸でＢｏｃ基を外し、Ｚ
−Ａｌａ−ＯＨで表されるＬ−アラニン誘導体を加え、
脱水縮合させることを特徴とする上記（２）のＺ−Ａｌ
ａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌの製造法。

（６）　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ただし、Ｇｌｙはグリ
シン残基、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を示
す）で表されるグリシン誘導体とＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏ
Ｂｚｌ〔ＩＩ〕　（ただし、ＬｙｓはＬ−リジン残基、
２はベンジルオキシカルボニル基、Ｂｚｌはベンジル基
を示す）で表されるＬ−リジン誘導体を、脱水縮合させ
テＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−ＯＢｚｌ〔ＩＩ
〕とし、酸でＢｏｃ基を外し、これにＢｏｃ−Ａｓｐ　
（ＯＢｚｌ）−ＯＨで表されるＬ−アスパラギン酸誘導
体を加え、脱水縮合させてＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌとし、酸でＢｏｃ基
を外し、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨで表されるＬ−セリン誘
導体を加え、脱水縮合させてＢｏｃ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ　
（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔Ｉ
Ｉ〕とし、酸でＢｏｃ基を外し、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｚｌ）−ＯＨで表されるＬ−アスパラギン酸誘導体を加
え、脱水縮合させることを特徴とする上記（３）のＢｏ
ｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕の製造法。

（７）上記（１）のヘキサペプチド又はその薬学的に許
容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤。

に関するものである。

更に、本発明者らは、式ＣＩ）で表されるヘキサペプチ
ドの薬理作用を鋭意検討したところ、意外にもこれが血
管拡張作用や免疫調節作用をも有することを見出し、本
発明を完成した。

すなわち、本発明は、 （８）上記（１）のヘキサペプチド又はその薬学的に許
容される塩を有効成分として含有する血管拡張剤。

（９）上記（１）のヘキサペプチド又はその薬学的に許
容される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。

に関するものでもある。

本発明のＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
−Ｌｙｓ−ＯＨで表されるヘキサペプチドの薬学的に許
容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩及びカルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、有
機塩基類、有機酸塩、無機酸塩等が挙げられる。

本発明のＺ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ
〔ＩＩ〕で表されるＬ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸
−Ｌ−セリン−Ｌ−アスパラギン酸−グリシン−Ｌ−リ
ジン誘導体はＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨで表されるヘキサペプチドの中間体
である。

本発明のＢｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）　−Ｓｅｒ−Ａ
ｓｐ　（ＯＢｚｌ）　−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚ
ｌ〔ＩＩ〕で表されるＬ−アスパラギン酸−Ｌ−セリン
−Ｌ−アスパラギン酸−グリシン−Ｌ−リジン誘導体は
Ｚ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌの中間体で
ある。

本発明の式〔Ｉ〕で表されるヘキサペプチドＨ−Ａｌａ
−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨは下
記の第１〜１０の工程を経て製造することができる。

第１の工程： 第２の工程： Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕　
−”Ｈ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−０Ｂｚ　１第３の工
程： 第４の工程： Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−
ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕−Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　−Ｇｌｙ
−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−０８ｚｌ第５の工程： Ｂｏａ−３ｅｔ−ＯＨ Ｈ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　
−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕→Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ　（ＯＢ
ｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕第
６の工程： Ｂｏａ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）　−Ｇｌｙ−Ｌ
ｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕−Ｈ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ
〕第７の工程 Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　１　）−Ｓｅｔ−Ａｓｐ　
（ＯＢｚ　１　）−Ｇ　１ｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−０Ｂ
ｚ　１第８の工程 Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ　）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ　（
ＯＢｚｌ　）−Ｇｌ　ｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−０Ｂｚ　
１−”Ｈ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　１　）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ
　（ＯＢｚ　１　）　−Ｇ　１　ｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　
−０Ｂｚ　１第９の工程 Ｚ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ 第１０の工程 Ｚ−Ａｌａ　（ＯＢｚｌ）　−Ｓｅｒ−Ａｓｐ　（ＯＢ
ｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕−
Ｈ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ
−Ｏｆ（ただしＡｌａ、　Ｓｅｒ、　Ａｓｐ、　Ｇｌｙ
、　Ｌｙｓ、　Ｂｏｃ、　Ｚ及びＢｚｌは上記と同じで
次の意味を表わす。

Ａｌａ　：　Ｌ−アラニン残基 Ｓｅｒ　：　Ｌ−セリン残基 Ａｓｐ　：　Ｌ−アスパラギン酸残基 Ｇｌｙニゲリシン残基 Ｌｙｓ　：　Ｌ−リジン残基 Ｂｏｃ　：　ｔ−ブチルオキシカルボニルＺ：ペンジル
オキシ力ルボニル Ｂｚｌ　：ベンジル 第１の工程で用いるα−アミノ基をＢｏａ基で保護した
グリシン誘導体Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＫ、及びα−カルボ
キシル基はＢｚｌ基で保護し、β−カルボキシル基はＺ
基で保護したリジン誘導体Ｈ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚ
ｌ〔ＩＩ〕はＬ体のものを用いる。これらは遊離形又は
塩の形のものが市販されており、容易に入手できる。

Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨとＨ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ
〔ＩＩ〕の脱水縮合反応は次のようにして行なうことが
できる。Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル
等から選ばれる溶媒（混合溶媒でもよい）に溶かし、０
℃以下、好ましくは一８℃以下、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ
に対しモル比で１．０〜１．４倍量のジシクロへキシル
カルボジイミド（以下ＤＣＣと略す）及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢｔと略す）を加えて
撹拌し、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨに対して等モルのＨ−Ｌ
ｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕を加え、０℃以下、好ま
しくは一８℃以下、１〜１０時間、好ましくは４〜６時
間撹拌する。引き続き室温で１〜ｌＯ時間、好ましくは
４〜６時間撹拌する。この段階で温度を初めに０℃以下
とするのは副生物（アシル尿素）の生成を抑えるためで
あり、次いで温度を室温とするのはペプチド結合の形成
を促進させるためである。

反応により生成する副生物及び未反応の原料は濾過、ア
ルカリ洗浄等の適当な方法で除き、溶媒は減圧蒸発等の
方法で除いたのち、再結晶等により、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−
Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕を得る。

第２の工程で、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚ
ｌ〔ＩＩ〕から、Ｂｏｃ基を外すために用いる酸として
はトリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡと略す）、塩酸、臭
化水素酸、ギ酸等がある。これらの酸と共に、アニソー
ル、チオアニソール、フェノール、メタクレゾール等の
カチオン除去剤を加えてもよい。Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙ
ｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌの１０〜３０倍量（モル比）のＴ
ＦＡ等の酸と１〜１．３倍量（モル比）のアニソール等
のカチオン除去剤を加え、Ｂｏｃ基が外れるまで撹拌す
る。反応後、酸及びカチオン除去剤を除くためエーテル
、石油エーテル等の溶媒を加える。沈殿物をとり、真空
乾燥等の適当な方法で乾燥し、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（
Ｚ）−ＯＢｚｌを得る。

第３の工程で、反応に用いる原料の−っ、α−アミノ基
をＢｏｃで保護し、β−カルボキシル基をＢｚｌで保護
したアスパラギン酸誘導体Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ
）−ＯＨはＬ体のものを用いる。これらは遊離形又は塩
の形のものが市販されており、容易に入手できる。

Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨとＨ−Ｇｌｙ−Ｌｙ
ｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕の脱水縮合反応は次のよ
うにして行なうことができる。

Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−ＯＨをジメチルホルム
アミド等の極性の大きい溶媒に溶かし、０℃以下、好ま
しくは一８℃以下、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ
に対しモル比で１．０〜１．４倍量のＤＣＣ及びＨＯＢ
ｔを加え、１〜１０時間、好ましくは４〜６時間撹拌す
る。次いで、第２の工程で得たＨ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ
）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕をＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−
ＯＨに対して等モルとり、ジメチルホルムアミド等の溶
媒に溶かして加え、更に１０℃以下で１〜２４時間撹拌
する。この反応を１０℃以下で行うのはＡｓｐ−Ｇｌｙ
のあいだで起こる副反応（イミド体の生成）を抑えるた
めである。

反応終了後、副生物及び未反応の原料の除去は第１の工
程と同様に行い、再結晶等によりＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕を得
る。

第４の工程では、第３の工程で得たＢｏｃ−Ａｓｐ　（
ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕
を、第２の工程と同様な条件で、酸によりＢｏｃ基を外
す。

第５の工程で、反応に用いる原料の一つ、α−アミノ基
をＢｏｃ基で保護したセリン誘導体、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−
ＯＨはＬ体のものを用いる。これは、遊離形のものが市
販されており、容易に入手できる。

Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨとＨ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−Ｇ
ｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕の脱水縮合反
応は第１の工程の脱水縮合反応の場合と同様に行なう。

第６の工程では、第５の工程で得たＢｏｃ−Ｓｅｒ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔
ＩＩ〕を第２の工程と同様な条件で、酸によりＢｏｃ基
を外す。

第７の工程で、反応に用いる原料の一つ、α−アミノ基
をＢｏｃ基で、β−カルボキシル基をＢｚｌ基で保護し
たアスパラギン酸誘導体、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
−ＯＨはＬ体のものを用いる。これは、遊離形又は塩の
形のものが市販されており、容易に入手できる。

Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−ＯＨとＨ−Ｓｅｒ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔
ＩＩ〕の脱水縮合反応は、第３の工程と同様な条件で行
なう。

第８の工程では、第７の工程で得たＢｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙ
ｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕を第２の工程と同様な条件
で、酸によりＢｏｃ基を外す。

第９の工程では、反応に用いるＺ−Ａｌａ−ＯＨはＬ体
のものを用いる。これは、遊離形のものが市販されてお
り、容易に人手できる。Ｚ−Ａｌａ−ＯＨとＨ−Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ
−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕の脱水縮合反応は
、第３の工程と同様な条件で行なう。

第１０の工程では、第９の工程で得たＺ−Ａｌａ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔Ｉ
Ｉ〕を接触還元により保護基を外して、目的とするヘキ
サペプチドＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｔ−Ａｓｐ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｙｓ−ＯＨを得る。触媒として、Ｐｄ黒や炭素粉
末を担体としたＰｄ炭素触媒等を用い、Ｚ−Ａｌａ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ）−８ｅｔ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌ
ｙ−Ｌｓｙ（Ｚ）−ＯＢｚｌを、例えばメタノール、酢
酸、水の混液等の溶媒に溶かし、水素ガスを通じ撹拌す
ればよい。

反応終了後、触媒をろ過により除く。ろ液は液が少量に
なるまで減圧濃縮し、エーテル等の有機溶媒を加えて振
り混ぜ、未反応の原料及び不純物等を除く。水層から、
ゲルクロマトグラフィー等の通常の精製手段により、精
製されたＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
−Ｌｙｓ−ＯＨを得る。

式〔■〕で表されるヘキサペプチドの薬学的に許容され
る塩は、上記第１０の工程において保護基を外したのち
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又は塩
酸、酢酸等の酸を加え、相当する塩とすることもできる
し、式ＣＩ）で表されるヘキサペプチドを単離したのち
、上記と同様に塩基又は酸を加えて塩とすることもでき
る。

本発明物質の構造、純度の確認は高速液体クロマトグラ
フィー、元素分析、アミノ酸分析等により行う。

本発明の抗アレルギー剤、血管拡張剤又は免疫調節剤は
製薬的に許容される担体又は希釈剤と本化合物又は医薬
品として許容されるその塩からなる製剤を包含する。塩
の好ましい例はナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩及びカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基
類、有機酸塩、無機酸塩等が挙げられる。本製剤は、患
者への投薬後、活性成分が迅速に、持続的に又は遅延的
に遊離するように製剤化することができる。

本発明の抗アレルギー剤、血管拡張剤又は免疫調節剤は
経口的又は非経口的に投与するための形態を適宜に採り
得る。代表的な投与方法としては経口、直腸、皮膚透過
、皮下、静脈内、筋肉内、吸入または鼻腔内経路を含む
種々の経路により投与することができる。

これらの投与方法では、本発明の抗アレルギー剤、血管
拡張剤又は免疫調節剤は種々の薬学的製剤の形態で投与
されうる。これらの薬学的製剤の形態としては、錠剤、
硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ
剤、坐剤、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、ハツプ剤
、注射剤、懸濁剤、吸入剤、エアロゾール剤などがある
。また他の抗アレルギー剤、血管拡張剤、免疫調節剤又
はその他の医薬と共に二重層錠、多重層錠などとするこ
ともできる。さらに錠剤の場合には必要に応じて通常の
剤皮を施し、例えば糖衣錠、腸溶被錠とすることもでき
る。

錠剤、顆粒剤、散剤などの固体製剤とする場合は、製剤
化に当って公知の添加剤、例えば乳糖、ショ糖、ブドウ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、リン酸カルシウ
ム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等を添加することができ
る。

半固体製剤とする場合は、植物性ワックス、ミクロクリ
スタリンワックス、脂肪例えばタローラノリンなどの材
料を添加することができる。

液体製剤とする場合は、添加剤、例えば塩化ナトリウム
、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモンド
油、プロピレングリコール、エチレングリコール、エチ
ルアルコールなどの材料を添加することができる。

式ＣＩ）で表されるペプチドの投与量は、患者の年令、
体重、症状などにより適宜増減することができるが、経
口投与の場合の投与量は１日当たり０．０１〜１０ｍｇ
／ｋｇ、鼻腔内では１回の投与量は０．１〜１００ｍｇ
である。非経口投与の場合の量は１日当たり１０〜１，
０００μｇ／ｋｇである。

［実施例コ 以下に記載する実施例によって本発明を具体的に説明す
る。

（実施例１） Ｂｏｃ−Ａｓ　（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓ　（ＯＢｚ
ｌ）−Ｇｌ　−Ｌ　ｓ（Ｚ）−更３ｚｌ（禅４遣 Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕−ＨＣＩ　（国産
化学製）　２０．３５ｇをジメチルホルムアミド（以下
、ＤＭＦと略す）　３５ｍ１に溶解し、水冷下トリエチ
ルアミン７ｍｌを加え中和したのち、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−
ＯＨ（国産化学製）　８．７６ｇ。

ＨＯＢｔ　（国産化学製）　７．４３ｇ及びＤＣＣ（国
産化学製）１１．３５ｇを加えて３時間、更に４℃で１
６時間撹拌した。副生物のジシクロヘキシル尿素をろ過
により除去後、酢酸エチル３００ｍ１を加え、順次飽和
食塩水、８ｗｔ％炭酸ナトリウム、飽和食塩水、８ｗｔ
％クエン酸、そして飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、再び
少量の酢酸エチルに溶かし、ろ過したのち、溶媒を完全
に留去し、オイル状物質（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ
）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕）　２１．１ｇ　（収率８０％）
を得た。

上記のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ
〕　１３．９８ｇにアニソール２ｍｌ及びＴＦＡ２０ｍ
ｌを加えて溶かし、室温で１時間撹拌しＢｏｃ基を切断
した。エーテル／石油エーテル混合溶液（容量比１　：
　１）　８０ｍ１を加え沈澱させたのち、残渣［Ｈ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）〜０Ｂｚ１４ＦＡ］を水酸化ナト
リウムを含むデシケータ−で吸引乾燥した。

別にＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（国産化学製）
　８．４１ｇ。

ＨＯＢｔ　３．９２ｇ及びＤＣＣ５，９８ｇをとり、Ｄ
ＭＦ２０ｍｌに溶解し、水冷下３時間撹拌し、次いで先
のｕ−ｃｔｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕−
ＴＦＡのトリエチルアミン３．６４ｍ１を含むＤＭＦ　
（１５ｍｌ）溶液を加え、４℃で一晩撹拌した。

ジシクロヘキシル尿素をろ過で除去後、酢酸エチル４０
０ｍ１を加え、次いで飽和食塩水、８ｗｔ％ＮａｚＣＯ
ａ、飽和食塩水、８ｗｔ％クエン酸、飽和食塩水及び水
で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水流酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。石油エーテルで沈澱させ、更
に酢酸エチル／石油エーテルで再沈澱させＢｏｃ−Ａｓ
ｐ　（ＯＢｚｌ）　−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−０Ｂ
ｚ１１４．７５ｇ　（収率７６．９％）を得た。

上記のＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（
Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕　１０．Ｏｇにアニソール２ｍ
ｌ及びＴＦＡ２０ｍｌを加えて溶かし、室温で１時間撹
拌しＢｏｃ基を切断した。エーテル／石油エーテル混合
溶液（容量比１　：　２）　１５０ｍ１を加え沈澱させ
たのち、残渣［Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙ
ｓ（Ｚ）−０Ｂｚ１４ＦＡ］を水酸化ナトリウムを含む
デシケータ−で吸引乾燥した。

別にＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ（国産化学製）　２．８７ｇ
、　ＨＯＢｔ２．１６ｇ及びＤＣＣ３，３０ｇをとり、
ＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、水冷下３時間撹拌し、次いで
先のＨ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−
０Ｂｚ１４ＦＡのトリエチルアミン１　、９６ｍ１を含
むＤＭＦ　（２０ｍｌ）溶液を加え、４℃で一晩撹拌し
た。

ジシクロヘキシル尿素をろ過で除去後、酢酸エチル３０
０ｍ１を加え、飽和食塩水、８ｗｔ％ＮａｚＣＯ３、飽
和食塩水、８ｗｔ％クエン酸、飽和食塩水で順次洗浄し
た。酢酸エチル層を無水流酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。石油エーテルで沈澱させ、更に酢酸エチル
／石油エーテルで再沈澱させＢｏｃ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（
ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕
　５．８３ｇ　（収率５２％）を得た。

上記のＢｏｃ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−
Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｂｚ１１．３１ｇに７ニソール１．２
ｍｌ及びＴＦＡ１２ｍｌを加えて溶かし、室温で１時間
撹拌しＢｏｃ基を切断した。エーテル／石油エーテル混
合溶液（容量比１：１）１００ｍｌを加え沈澱させたの
ち、残渣［Ｈ−３ｅｔ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−
Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕−ＴＦＡコを水酸化ナ
トリウムを含むデシケータ−で吸引乾燥した。

別にＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０８（国産化学製）
　０．６ｇ。

ＨＯＢｔ　０．２７ｇ及びＤＣＣ０，４１ｇをとり、Ｄ
ＭＦｌｏｍｌに溶解し、水冷下３時間撹拌し、次いで先
のＨ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（
Ｚ）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕−ＴＦＡのトリエチルアン０．
２７ｍ１を含むＤＭＦ　（１０ｍｌ）溶液を加え、４℃
で一晩撹拌した。

ジシクロヘキシル尿素をろ過で除去後、酢酸エチル１０
０ｍ１を加え、飽和食塩水、８ｗｔ％Ｎａ２ＣＯ３、飽
和食塩水、８ｗｔ％クエン酸、水で順次洗浄した。

酢酸エチル層を無水流酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。石油エーテルで沈澱させ、更に酢酸エチル／石
油エーテルで再沈澱させＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−
Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−
ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕　Ｏ，７５ｇ（収率４５，６％）を得
た。

融点＝４９〜５１”Ｃ ［αコ”　　二　−２２，０”　　（ｃ＝０．７５　、
　ＤＭＦ）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．７８
元素分析値：　　（Ｃ５３Ｈ６４Ｎａ　０１５・２Ｈ２
０として）（％） ＣＨＮ 理論値：　　５９．９９　　６．５９　　７．９２実測
値：　　５９．７３　　６．２８　　８．６６酸分解後
のアミノ酸分析値＝　（モル比）アスパラギン酸　　２
，２ セリン　　　　　１．０ グリシン　　　　　０．７ リジン　　　　　　０．９ なお、薄層クロマトグラフィーはプレートとしてシリカ
ゲル６０（メルク社製）を用い、展開溶媒はクロロホル
ム／メタノール／水（容量比で８＝３：１）混液で行っ
た。

（実施例２） 実施例１で得たＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−
Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ
〔ＩＩ〕　Ｏ，４ｇにアニソール０．８ｍｌ及びＴＦＡ
８ｍｌを加えて溶かし、室温で１時間撹拌しＢｏｃ基を
切断した。エーテル／石油エーテル混合溶液（容量比１
　：　１）　８０ｍ１を加え沈澱させたのち、残渣［Ｈ
−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−３ｅｔ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ・ＴＦＡ　］を水酸化
ナトリウムを含むデシケータ−で吸引乾燥した。

別？、：：Ｚ−Ａｌａ−ＯＨ（国産化学制）　０．２１
ｇ、　ＨＯＢｔ　Ｏ，１６ｇ及びＤＣＣＯ，２５ｇをと
り、ＤＭＦ３ｍｌに溶解し、水冷下３時間撹拌し、次い
で先のＨ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｂｚ１４ＦＡのトリ
エチルアミン０．０７ｍ１を含むＤＭＦ　（１０ｍｌ）
溶液を加え、４℃で一晩撹拌した。

ジシクロヘキシル尿素をろ過で除去後、酢酸エチル１０
０ｍ１を加え、飽和食塩水、８ｗｔ％Ｎａ２ＣＯｚ、飽
和食塩水、０．１Ｎ　ＨＣＩ及び水で順次洗浄した。酢
酸エチル層を無水流酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。石油エーテルで沈澱させ、更に酢酸エチル／石油
エーテルで再沈澱させＺ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
−８ｅｔ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）
−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕　Ｏ，２８ｇ（収率６３．６％）を
得た。

融点＝５９〜６０°Ｃ ［αコ’６　　：　　−２３，０＠　（ｃ＝０．７９、
ＤＭＦ）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：　０．８０
元素分析値：　　（Ｃ５９８６７Ｎ７０１６・１／２Ｈ
２０として）（％） ＣＨＮ 理論値：　　６２．２０　　６．０１　　８．６１実測
値＋　　６２．６４　　６．７０　　９．５０酸分解後
のアミノ酸分析値＝　（モル比）アスパラギン酸　　２
．０ セリン　　　　　０．９ グリシン　　　　　０．７ アラニン　　　　　１．１ リジン　　　　　　０．９ （実施例３） Ｈ−Ａｌａ−Ａｓ　−Ｓｅｒ−Ａｓ　−Ｇｌ　−Ｌ　５
−ＯＨの実施例２で得たＺ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ
）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ
）−ＯＢｚｌ〔ＩＩ〕　１５０ｍｇにメタノール１０ｍ
１、酢酸４１及び水６ｍｌを加えて溶かし、５％Ｐｄ−
炭素４００ｍｇを加え、水素ガスを５間通じ、すべての
保護基を切断した。Ｐｄ−炭素をろ過により除去し、ろ
液に水を加え、溶媒を減圧下で留去し、エーテルで洗浄
した。再び水を加え、約２ｍｌに減圧濃縮したのち、セ
ファデックスＧ−１０（ファルマシア社製、２．５Ｘ４
２ｃｍ）カラムにかけ、０　、５ｗｔ％酢酸水溶液で展
開し、フラクション４１１１１ずつ分取した。２１〜２
７番目のフラクションに単一性のピークを認め、この部
分を集め凍結乾燥し、ヘキサペプチドＨ−Ａｌａ−Ａｓ
ｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ２８，２ｍ
ｇ　（収率４ｏ％）を得た。

［ａ］官：　−３５，０”　　（ｃ＝０．１６、Ｈ２Ｏ
）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．５０高速液体
クロマトグラフィー：第工図 元素分析値： （Ｃ２２Ｈ３７Ｎ７０１２・２　ＣＨ３ＣＯＯＨ−７Ｈ
２０として）（％） Ｈ 理論値：　　３７．６３　　７．１７ 実測値：　　３７．０８　　６．２０ 酸分解後のアミノ酸分析値： アスパラギン酸　　２．２ セリン　　　　　０，８ １１．８１ １１．８８ （モル比） グリシン　　　　　０．７ アラニン　　　　　１．１ リジン　　　　　　０．８ なお、薄層クロマトグラフィーは、展開溶媒をｎ−ブタ
ノール／ピリジン／酢酸／水（容量比で１：１　：　１
　：　１）混液としたほかは実施例１と同様に行った。

また高速液体クロマトグラフィーはウォーターズ社の高
速液体クロマトグラフィー装置Ｍ６００型で、カラムと
してＹＭＣバックＡ−３０２０ＤＳ（山村化学研究新製
、４．６ｘ１５０ｍｍ）を用い、溶媒は０．０５％ＴＦ
Ａを含む水溶液と０，０５％ＴＦＡを含むアセトニトリ
ルの９５：５　（容量比）混合液、続いて７０：３０（
容量比）混合液を段階的に用い、流速は０．５ｍｌ／ｍ
ｉｎ　、検出波長２２０ｍｍで行った。

［実験例コ 以下の薬理実験例で、式ＣＩ）で表されるペプチドがヒ
スタミン遊離抑制作用とともにＩｇＥ抗体産生抑制作用
を有するため、抗アレルギー剤として利用しうること、
また、このペプチドが血管拡張作用を有するため、心不
全、高血圧症等の疾患の治療に利用しうること、更にほ
このペプチドがマイト−ジエンで刺激したリンパ球の活
性化反応を抑制し、インターロイキン（ＩＬ）−１、Ｔ
ＮＦ等の液性因子の産生能を高める作用を有するため、
慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免
疫疾患の治療に有用な免疫調節剤として利用しうること
を説明する。

（実験例１） ［Ｉ］のペプチドのヒスタミン　　　　　用体重３００
〜３５０ｇの雄性ウィスター系ラットを受動感作し、そ
の腹腔内肥満細胞を用いて試験を行った。受動感作に用
いるラット抗血清はＭｏｔａの方法［Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ、　？、　ｐ、６８１　（１９６４）コおよびＨａ
ｍａｏｋａの方法　［Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、上
１３．　ｐ、９５８　（１９７４）］に準じて作製した
。すなわち、卵白アルブミン（１０ｍｇ／ｋｇ）をウィ
スター系雄ラット（体重２００〜２５０ｇ）の両大腿部
筋肉内に５ｍｌ／ｋｇを注射し、同時に２　ＸｌｏＩＯ
個の百日咳死菌（Ｋｉｌｌｅｄ　Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ
Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）を腹腔内に投与して免疫した。初
回感作から１２日白心エーテル麻酔下に腹部大動脈から
採血し、抗血清を分離した。抗血清は一２０℃で凍結保
存した。抗血清の力価は４８ｈｒラットＰＣＡ反応によ
り測定し、その力価が１２８〜２５６倍のものを実験に
供した。得られた卵白アルブミンラットＩｇＥ血清を２
倍希釈し、その１ｍｌを腹腔内に投与して感作した。感
作４８ｈｒ後にラットを出血致死させ、腹腔内にリン酸
緩衝化液（ＮａＣ１ｇｇ、　ＭＣＩ　０．２ｇ、　Ｎａ
ｚＨＰＯ４・１２Ｈ２ｏ　２．８８ｇ、　ＫＨ２ＰＯ４
０，２ｇ、　ＥＤＴＡ−２ＮａＯ，２ｇ及びウシ血清ア
ルブミン１ｇを精製水に溶かして１リツトルとした溶液
、ｐＨ７，４、以下ＰＢＳ（−）と略記する）１５ｍｌ
を注入し、約２分間軽く腹部をマツサージ後、開腹して
腹腔内細胞を採取した。

この細胞浮遊液を遠心分離（１，００Ｏｒｐｍ、　１０
分間）し、更にＰＢＳ　（−）で再懸濁し、・アラビア
ゴム比重液（比重１．０７５）で重層し、遠心分離（２
，５０Ｏｒｐｍ、　１０分間）した。沈殿した細胞をＰ
ＢＳ（−）で２回洗浄し、新たにＰＢＳ（＋）［ＰＢＳ
（−）のうちＥＤＴＡ・２Ｎａに代えてＣａＣｌ２０．
１ｇを添加した溶液、ＰＢＳ　（十）と略記する］に浮
遊させ、ｌＸ１０５個／ｍｌに調整した後、シリコンで
処理した試験管にその細胞浮遊液を０．８ｍｌずつ分注
し、３７℃で１０分間ブレインキュベートした。細胞浮
遊液を入れた試験管にＰＢＳ　（＋　）で希釈した種々
の溶液の検体溶液を０．１ｍｌ添加し、３７℃で１５分
間インキュベート後、肥満細胞からヒスタミンを浮遊さ
せるために抗原である卵白アルブミン（最終濃度１ｍｇ
／ｍｌ）とフォスフアジチル−Ｌ−セリン（最終濃度１
００μｇ／ｍｇ）の混合溶液０．１ｍｌを加え、さらに
１５分間インキュベートしてヒスタミンを遊離させた。

ただし、比較薬剤の一つのＤＳＣＧは抗原添加３０秒前
に加え、抗原添加後更に１５分間インキュベートした。

氷冷したＰＢＳ（＋）１ｍｌを加え反応を停止させ、２
　、５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清２ｍｌ
をとり、４ｗｔ％過塩素酸溶液１ｍｌを加え、遊離ヒス
タミン量を定量する試料とした。

全ヒスタミン量を定量する試料は無処置の肥満細胞浮遊
液（ＩＸ１０５個／ｍｌ）　０．８ｍｌを１０分間沸騰
水中に置き、次いで４ｗｔ％過塩素酸を添加して、試料
とした。

各試料のヒスタミン量は蛍光法により測定し、次式によ
り、ヒスタミン遊離率（％）を算出した。

ヒスタミン遊離率（％）＝ （遊離ヒスタミン量／全ヒスタミン量）　Ｘ１００式［
ＩＥで表わされるペプチドと比較薬剤のヒスタミン遊離
率（％）を第２図に示した。第２図から明らかなように
、式［ＩＥで表わされるペプチドは１０−’Ｍ以上の濃
度で明らかにヒスタミン遊離抑制作用を示し、その作用
は比較薬剤のＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−ＯＨより強＜　、ＤＳＣＧと同程度又はそれ以上
の強さであった。

［Ｉ　のペプチドのＩＥ　　　産生 免疫動物は、１群５匹のＢＡＬＢ／ｃ雄マウス（６週令
）とし、抗原のジニトロフェニルアスカリス（ＤＮＰ−
Ａｓｃａｒｉｓ）　１０　ｐ　ｇを免疫増強剤の水酸化
アルミニウムゲル４ｍｇに吸着させて、下記に示す２通
りの実験を行った。

一方の実験では式［ＩＥのペプチド１ｍｇを腹腔内に投
与し、３０分間後にＤＮＰ−Ａｓｃａｒｉｓと水酸化ア
ルミニウムゲルを腹腔内に投与し、その後１４日目に採
血して血清を得た。

他方の実験ではＤＮＰ−Ａｓｃａｒｉｓと水酸化アルミ
ニウムゲルを腹腔内に投与し、７日目、１４日目及び２
１日目の計３回、式［ＩＥのペプチド１ｍｇを腹腔内に
投与し、２８日目に採血して血清を得た。

両実験で得られた血清はラットの４８時間ＰＣＡ反応を
行い、抗体価を測定した。

すなわち、Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット（２００〜２５０ｇ
）の背部の皮肉に血清を感作し、４８時間後に０．５ｗ
ｔ％エバンスブルーを含むＤＮＰ−Ａｓｃａｒｉｓ溶液
を尾静脈内に注射し、現われる色素斑を３０分後に測定
してＩｇＥ抗体価を求めた。なお、ＰＣＡ反応で得られ
た抗体価がＩｇＥ抗体であることを確認するために、血
清をあらかじめ５６℃で３時間加熱処置したもので感作
し、同様に操作して、ＰＣＡ反応によって抗体価を測定
した。

式［ＩＥのペプチドを１ｍｇ／ｋｇ投与したときのＩｇ
Ｅ抗体産生量をＰＣＡ反応で求めた抗体価で表わしたも
のが第３図及び第４図である。第３図及び第４図から明
らかなように、式［ＩＥのペプチドはＩｇＥ抗体産生を
強く抑制した。なお、加熱処理血清の抗体価は一方の実
験（第３図の斜線部分）ではほとんどＯであったが、他
方の実験（第４図の斜線部分）では、わずかではあるが
抗体価を示した。

（実験例３） ■　ペプチドの血 体重２．５〜３Ｋｇの雄の家兎の胸部大動脈を摘出し、
幅４ｍｍ、長さ２５〜３０ｍｍの大動脈ラセン条片標本
を作成した。Ｔｙｒｏｄｅ液１０ｍ１中、３７±１℃で
９５容量％酸素及び５容量％炭酸ガスの混合ガスを通気
しながら大動脈ラセン条標本を２ｇ重の負荷をかけて懸
垂し、ｌｈ保って安定させた。次いで塩化カリウムを最
終濃度が１０４ｍＭとなるように、又はノルエピネフリ
ンを最終濃度が１０−６Ｍとなるよう加えて血管収縮を
惹起させ、それぞれに式ＣＩ）のペプチドＨ−Ａｌａ−
Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨを累積
投与して、血管の弛緩反応を観察した。なお、比較薬剤
としてはニトロプルシド（ナトリウム塩）及びベラパミ
ルを用いた。

第１表及び第２表は、それぞれ塩化カリウムで収縮させ
た血管及びノルエピネフリンで収縮させた血管を用いた
ときの、式ＣＩ）のペプチド及び比較薬剤の血管拡張作
用を弛緩率で表した結果である。

第１表及び第２表の結果から、式〔Ｉ〕のペプチドはカ
リウムで引き起こした血管収縮に対してほとんど弛緩作
用を示さないが、ノルエピネフリンで引き起こした血管
収縮に対しては用量依存的に弛緩作用を示し、その作用
はベラパミルよりもニトロプルシドに類似していること
がわかった。

第１表　カリウムで惹起した血管収縮に対する式（１）
のペプチド及び比較薬剤の作用式〔■〕の ペプチド ％ ％ ％ ２．６ ％ ９．８　２２．７ ベラパミル ７．１　６８．３　９７．１　１００ ００ 第２表　ノルエピネフリンで惹起した血管収縮に対する
式ＣＩ）のペプチド及び比較薬剤の作用 ニトロプル シド　　　　１６．１　５９．４　８６．０　９３．８
　９８．８（実験例４） ■　のペプチドの　環　　へ　ぼ 式ＣＩ）で表されるペプチドの循環器系へ及ぼす影響を
調べるため、本ペプチドをラットの静脈内に投与して血
圧、心拍数及び心電図を観察した。

体重３００〜３５０ｇのウィスタ系雄ラットをウレタン
（１，５ｇ／Ｋｇ静注）で麻酔したのち、左側大腿動脈
に挿入したカニユーレからトランスジューサを介して動
脈圧を測定し、また心拍数は心電図（第■誘導）のＲ波
をトリガーとして心拍数歪計により測定した。

なお、本ペプチドはラットの体重ＩＫｇ当り３０ｍｇを
生理食塩水に溶かし大腿静脈から投与した。第５図は本
ペプチドを投与したのちのラットの血圧（平均血圧）及
び心拍数を示したグラフである。

投与直後から血圧の降下が起こり、１分後で血圧は最小
値（投与前の平均血圧に比べ２０％減少）を示した。し
かし投与３分後には投与前の血圧をほぼ回復した。いっ
ぽう、心拍数は投与直後に１０％減少し、その後ゆるや
かに回復する傾向を示した。また心電図では、投与直後
にＱＴ間に軽度の延長が認められたものの、ＱＲ３の幅
は変化がなかった。

（実験例５） ヘパリン存在下採血した健常人から、フィコール−ハイ
パキュー　（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）比重遠心
法にて単核細胞を採取し、ウシ胎児血清（ＦＢＳと略す
、大日本製薬製）を１０容量％添加したＲＰＭｌ−１６
４０培養液（ギブコ社製）にこれを浮遊した。細胞数の
濃度をｌＸ１０６個／ｍｌに調整し、これを９６穴マイ
クロプレート（ファルコン社製）の各ウェルに１００μ
ｌずっ分注した。

次いでＰ　ＨＡ　（Ｐｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎ
ｉｎ）　１８ｇ　／　ｍ　ｌ　。

Ｃｏｎ−Ａ（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ　Ａ）　１０８
ｇ　／　ｍ　１もしくはＰ　ＷＭ（Ｐｏｋｅｗｅｅｄ　
ｍｉｔｏｇｅｎ）　１５　ｔｔ　ｇ　／　ｍ　Ｉの各レ
クチン（いずれも第−化学薬品製）、及び所定濃度のペ
プチド（Ｉ）を添加し、１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ−１
６４０培地を加えて最終液量をＺｏ。

μｌとしたのち、５容量％ＣＯ２インキュベータ内、３
７℃で７２時間培養した。培養終了２４時間前に３Ｈ−
チミジン０．５μＣｉを加え、セル−ハーベスタ−（Ｂ
ｉｏ−Ｌａｂ社製）にて細胞を回収し、液体シンチレー
ションカウンターで３Ｈ−チミジン取込量を測定した。

第３表はその測定結果を示し、表中の数字は平均カウン
ト数（ｃｐｍ）士標準誤差を示す。

第３表の結果から、式ＣＩ）のペプチドは、マイトーゲ
ンを添加しない場合、リンパ球の３Ｈ−チミジン取込量
にあまり影響を及ぼさないが、各レクチン、特にＣｏｎ
−Ａで刺激したリンパ球の３Ｈ−チミジン取込量を強く
抑制することがわかる。

第３表　各種レクチンで刺激したりンバ球の３Ｈ−チミ
ジン取込量 以下余白 第３表（つづき） （実験例６） 液　因　産生　に　ぼ　　　Ｉ　のペプチドの上玉 ヘパリン存在下採血した健常人から、フィコール−ハイ
パキュー比重遠心法で分離した単核細胞を、ＦＢＳＩＯ
容量％を添加したＲＰＭＩ−１６４０培養液に浮遊した
。これを培養チューブ（ファルコン２０５４チューブ）
にＩ　Ｘ　１０６個／ｍｌずつ分注し、式ＣＩ）で表さ
れるペプチドを添加して、インキュベータにて一週間培
養を行った。

培養終了後、遠心して（１，５０Ｏｒｐｍ、１０分間）
、上滑を採取し、培養上清中の液性因子を測定した。イ
ンターロイキン１　（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）はそれぞれアマジャム社及びメドジニックス社の
ラジオイムノアッセイキットで測定した。インターロイ
キン６　（ＩＬ−６）は抗ＩＬ−６抗体（ジエンザイム
社製）を用いた酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）で行った
。測定結果を第４表に示した。なお数値は平均値上標準
誤差を表す。

第４表　リンパ球の液性因子産生能 第４表の結果から、式ＣＩ）のペプチドはＩＬ−１及び
ＴＮＦの産生を促進することがわかる。

［発明の効果］ 本発明により、抗アレルギー剤として優れた性質をもつ
ほかに血管拡張剤及び免疫調節剤としても有用な新規ペ
プチドを提供することができた。

また、式［Ｉｒ）及び式［１１１）で表されるペプチド
誘導体は、式〔Ｉ〕で表されるペプチドを製造する際の
中間体として重要で、この化合物を経由することにより
、式〔Ｉ〕で表されるペプチドを容易に製造することが
できた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ
−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨの高速液体クロマトグラムを示
す。縦軸は２２０ｎｍの紫外線吸収の強度、横軸は溶出
時間（分）である。 第２図は、本発明のＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓ
ｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ及び比較薬剤（Ｈ−Ａｓｐ−
Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ及びＤＳＣＧ）
のヒスタミン遊離率（％）を示したグラフである。縦軸
はヒスタミン遊離率（％）、横軸は化合物及び濃度（Ｍ
）である。 第３図は、本発明のＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓ
ｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨの前投与によって産生された
ＩｇＥ抗体価を示したグラフで、斜線の部分は加熱処理
した血清の抗体価である。 第４図は、ＩｇＥ抗体産生の持続期に本発明のＨ−Ａｌ
ａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨを
投与した場合に産生されたＩｇＥ抗体価を示したグラフ
で、斜線の部分は加熱処理した血清の抗体価である。第
３図及び第４図はそれぞれ縦軸に抗体価、横軸に化合物
及びその投与ｆｔ（ｍｇ／ｋｇ）を示している。 第５図はＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
−Ｌｙｓ−ＯＨの循環器系（血圧及び心拍数）へ及ぼす
影響を示すグラフである。 Ｏ 第 図 ０ ０ 時 間 （分） 第 図 第 図 ０ 第 図 第 図 式〔 〕のペプチド投与後の時間（分）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式〔 I 〕 Ｈ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ
   −ＯＨ〔 I 〕（ただし、ＡｌａはＬ−アラニン残基、
   ＳｅｒはＬ−セリン残基、ＡｓｐはＬ−アスパラギン酸
   残基、Ｇｌｙはグリシン残基、ＬｙｓはＬ−リジン残基
   を示す）で表されるヘキサペプチド又はその薬学的に許
   容される塩。 ２、次の式〔II〕 Ｚ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（Ｏ
   Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔II〕 （ただし、ＡｌａはＬ−アラニン残基、ＳｅｒはＬ−セ
   リン残基、ＡｓｐはＬ−アスパラギン酸残基、Ｇｌｙは
   グリシン残基、ＬｙｓはＬ−リジン残基、Ｚはベンジル
   オキシカルボニル基、Ｂｚｌはベンジル基を示す）で表
   されるＬ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸−Ｌ−セリン
   −Ｌ−アスパラギン酸−グリシン−Ｌ−リジン誘導体。 ３、次の式〔III〕 Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ
   ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ〔III〕 （ただし、ＳｅｒはＬ−セリン、ＡｓｐはＬ−アスパラ
   ギン酸残基、Ｇｌｙはグリシン残基、ＬｙｓはＬ−リジ
   ン残基、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基、Ｂｚ
   ｌはベンジル基、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示
   す）で表されるＬ−アスパラギン酸−Ｌ−セリン−Ｌ−
   アスパラギン酸−グリシン−Ｌ−リジン誘導体。 ４、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ただし、Ｇｌｙはグリシン
   残基、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を示す）
   で表されるグリシン誘導体とＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚ
   ｌ（ただし、ＬｙｓはＬ−リジン残基、Ｚはベンジルオ
   キシカルボニル基、Ｂｚｌはベンジル基を示す）で表さ
   れるＬ−リジン誘導体を、脱水縮合させてＢｏｃ−Ｇｌ
   ｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌとし、酸でＢｏｃ基を外し
   、これにＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨで表される
   Ｌ−アスパラギン酸誘導体を加え、脱水縮合させてＢｏ
   ｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢ
   ｚｌとし、酸でＢｏｃ基を外し、これにＢｏｃ−Ｓｅｒ
   −ＯＨで表されるＬ−セリン誘導体を加え、脱水縮合さ
   せてＢｏｃ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌ
   ｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌとし、酸でＢｏｃ基を外し、Ｂｏ
   ｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨで表されるＬ−アスパラ
   ギン酸誘導体を加え、脱水縮合させてＢｏｃ−Ａｓｐ（
   ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌ
   ｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌとし、酸でＢｏｃ基を外し、Ｚ−
   Ａｌａ−ＯＨで表されるＬ−アラニン誘導体を加え、脱
   水縮合させたのち、接触還元することを特徴とする請求
   項１記載のＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌ
   ｙ−Ｌｙｓ−ＯＨの製造法。 ５、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ただし、Ｇｌｙはグリシン
   残基、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を示す）
   で表されるグリシン誘導体とＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚ
   ｌ（ただし、ＬｙｓはＬ−リジン残基、Ｚはベンジルオ
   キシカルボニル基、Ｂｚｌはベンジル基を示す）で表さ
   れるＬ−リジン誘導体を、脱水縮合させてＢｏｃ−Ｇｌ
   ｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌとし、次いで酸でＢｏｃ基
   を外し、これにＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨで表
   されるＬ−アスパラギン酸誘導体を加え、脱水縮合させ
   てＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）
   −ＯＢｚｌとし、酸でＢｏｃ基を外し、これにＢｏｃ−
   Ｓｅｒ−ＯＨで表されるＬ−セリン誘導体を加え、脱水
   縮合させてＢｏｃ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌ
   ｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌとし、酸でＢｏｃ基を外し
   、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨで表されるＬ−セ
   リン誘導体を加え、脱水縮合させ、酸でＢｏｃ基を外し
   、Ｚ−Ａｌａ−ＯＨで表されるＬ−アラニン誘導体を加
   え、脱水縮合させることを特徴とする請求項２記載のＺ
   −Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢ
   ｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌの製造法。 ６、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ただし、Ｇｌｙはグリシン
   残基、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を示す）
   で表されるグリシン誘導体とＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚ
   ｌ（ただし、ＬｙｓはＬ−リジン残基、Ｚはベンジルオ
   キシカルボニル基、Ｂｚｌはベンジル基を示す）で表さ
   れるＬ−リジン誘導体を、脱水縮合させてＢｏｃ−Ｇｌ
   ｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌとし、酸でＢｏｃ基を外し
   、これにＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨで表される
   Ｌ−アスパラギン酸誘導体を加え、脱水縮合させてＢｏ
   ｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢ
   ｚｌとし、酸でＢｏｃ基を外し、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ
   で表されるＬ−セリン誘導体を加え、脱水縮合させてＢ
   ｏｃ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（
   Ｚ）−ＯＢｚｌとし、酸でＢｏｃ基を外し、Ｂｏｃ−Ａ
   ｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨで表されるＬ−アスパラギン酸
   誘導体を加え、脱水縮合させることを特徴とする請求項
   ３記載のＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ
   （ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌの製造
   法。 ７、請求項１記載のヘキサペプチド又はその薬学的に許
   容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤。 ８、請求項１記載のヘキサペプチド又はその薬学的に許
   容される塩を有効成分として含有する血管拡張剤。 ９、請求項１記載のヘキサペプチド又はその薬学的に許
   容される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。