JPH0329765B2 - - Google Patents
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- JPH0329765B2 JPH0329765B2 JP60121235A JP12123585A JPH0329765B2 JP H0329765 B2 JPH0329765 B2 JP H0329765B2 JP 60121235 A JP60121235 A JP 60121235A JP 12123585 A JP12123585 A JP 12123585A JP H0329765 B2 JPH0329765 B2 JP H0329765B2
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- Japan
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- therapeutic agent
- group
- nucleic acid
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は肝疾患治療剤に関する。
従来の技術
一般に肝臓疾患は肝臓の正常細胞数が減少して
惹起されるものと、肝臓の細胞機能の低下によつ
て引き起されるものとの２つの大別される。 従来より、いくつかの肝疾患治療剤が知られて
いるが、後者の肝毒物等により肝代謝障害が惹起
され、肝細胞の機能低下に基づいておきる肝障
害、例えば、急性又は慢性の肝炎、肝硬変、劇症
肝炎、薬物性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール
性肝炎、脂肪肝あるいは術後肝障害等の肝疾患を
治療する公知の肝疾患治療剤は、その治療効果、
副作用等の問題などで、なお満足されるには至つ
ていない実状にある。 殊に、何らかの原因で食餌等の栄養源を経口摂
取できないか又は困難な患者で低蛋白血症状態あ
るいは低栄養状態におちいつている上記肝疾患患
者に対して、肝疾患自身を治療すると共に、窒素
平衝の維持及び栄養管理をも併せて行ないうる肝
疾患治療剤は従来知られていなかつた。 本発明者らは先に、蛋白質合成を司どる核酸の
構成成分に注目し、該成分につき鋭意研究を重ね
た結果、特定の核酸構成成分を含有する組成物を
輸液剤等の形態で生体内に投与するときには、蛋
白合成を促進し、優れた栄養管理及び窒素平衝の
維持効果を奏することを見い出し、この知見に基
づく発明を完成した（特願昭58−233142号）。 引き続く研究の結果、本発明者らは、上記発明
に係る核酸成分組成物の内のある種のものが、肝
疾患治療効果を奏するという新しい知見を得た。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、新規な肝疾患治療剤を提供すること
を目的とする。更に詳しくは、肝毒物等による肝
代謝障害が惹起され、肝細胞の機能低下に基づい
ておきる肝疾患の治療剤を、殊に経口的な栄養源
の摂取が不可能な之等肝疾患患者に対し、栄養管
理に併せて行ない得る肝疾患治療剤を、提供する
ものである。 問題点を解決するための手段 本発明は下記(1)〜(3)から選ばれるいずれかを有
効成分として含有することを特徴とする肝疾患治
療剤に関わる。 (1) イノシン、シチジン、GMP、ウリジン、チ
ミジン或はIMP（又はイノシン）CMP、GMP、
UMP（又はウリジン）、チミジン (2) CMP、UMP、IMP（又はイノシン）、チミジ
ン (3) AMP、GMP、CMP、UMP、チミジン 〔但しIMPはイノシン−n′−一リン酸を、CMP
はシチジン−n′−一リン酸を、GMPはグニアン
−n′−一リン酸を、UMPはウリジン−n′−一リ
ン酸を、またAMPはアデニン−n′−一リン酸を
それぞれ示す。〕 本発明肝疾患治療剤の有効成分とする上記(1)〜
(3)の各核酸構成成分は、リボヌクレオシド類（イ
ノシン、シチジン及びウリジン）、デオキシリボ
ヌクリオシド類（チミジン）、リボヌクレオチジ
類（AMP、IMP、GMP、CMP及びUMP）に属
しており、之等は遊離形である必要はなく、それ
らの無毒性塩類の形態であつてもよい。 また上記核酸構成成分の略号による表示は
IUPAC−IUBの規定、あるいは当該分野におけ
る慣用記号にしたがうものである。 また上記核酸構成成分の核酸塩基は、ヌクレオ
シド類及びヌクレオチド類は、夫々対応するも
の、例えば核酸塩基であるグアニンは、その配糖
体であるヌクレオシド即ちグアノシンや、該ヌク
レオシドに燐酸が更に結合したヌクレオシド即ち
GMP、GDP又はGTPに相互に代替使用すること
ができ、他の各成分も夫々同様である。 本発明治療剤を有効成分とする上記核酸構成成
分の配合割合は、利用する核酸構成成分の種類、
患者の病態、所望の治療効果等に応じて広い範囲
から適宜選択して決定することができ、特に制限
はない。好ましい有効成分の組み合わせ例につ
き、上記配合割合をモル比で示せば、例えば
CMP：UMP：IMP：チミジン＝４：３：８：１
又は7.5：４：12.5：１、イノシン：シチジン：
GMP：ウリジン：チミジン＝４：４：４：３：
１、AMP：GMP：CMP：UMP：チミジン＝
４：４：４：３：１又はIMP：GMP：CMP：
UMP：チミジン＝４：４：４：３：１あるいは
２：２：２：１：１をあげることができる。上記
組成においても各成分は、その一部又は全部を対
応する核酸塩基、ヌクレオシド又はヌクレオチド
に代替することができる。 本発明治療剤は、一般的に経静脈内投与するた
めの注射剤の形態で使用することが好ましいが、
経口及び経管等で経腸投与するために散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤等の形態として使用す
ることができ、投与単位形態は目的等に応じて適
宜に選択できる。 本発明治療剤の好ましい投与形態としての注射
剤は、肝毒物等により肝代謝障害が惹起され、肝
細胞の機能低下に基づいておきる肝疾患、例え
ば、急性又は慢性肝炎、肝硬変、劇症肝炎、薬物
性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、脂
肪肝あるいは術後肝障害等の肝疾患患者に有効で
ある。殊に之等患者であつて食餌等の栄養源を経
口摂取できないか又は比較的困難な患者に投与さ
れ、これにより、所望の治療効果を奏すると共に
蛋白質代謝回転を速め窒素平衝の維持及び栄養管
理をも行なうことができる。 本発明治療剤は、単独投与でも充分効果が認め
られるが、栄養管理もあわせて考えた場合には通
常のアミノ酸製剤と併用することにより、更に良
好な効果を奏し得る。 又、上記の如く併用投与したアミノ酸の利用率
を倍加し、之等アミノ酸の生体内での蛋白への合
成を助け、エネルギー源としての消費を抑制する
ために例えば、グルコース、フルクトース、キシ
リトール、ソルビトール、マルトース等の糖質を
添加配合することもでき、之等糖質以外にも通常
この種の製剤に添加配合できることが知られてい
る各種成分例えば、脂質、ビタミン類、電解質、
微量元素等を任意に添加配合することにより、よ
り一層の効果が認められる。 上記脂質としては例えば、大豆油、綿実油、ゴ
マ油、卵黄レシチン、大豆レシチン等を、ビタミ
ン類としてはビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミン
B2、ビタミンB6、ニコチン酸、パントテン酸、
ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビオチ
ン、葉酸等を、電解質としては塩化ナトリウム、
酢酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウ
ム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸
二カリウム、リン酸−ナトリウム等を、及び微量
元素としては鉄、亜鉛、マンガン、銅、ヨウ素、
コバルト等を夫々挙げることができる。 本発明治療剤を注射剤として使用する場合のそ
の調製方法は、通常のアミノ酸製剤、電解質製剤
等の輸液剤と実質的に異ならず、例えば代表的に
は注射用蒸留水等に上記各種の核酸構成成分又は
その無毒性塩を混合溶解し、必要に応じて安定化
剤例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリ
ウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウ
ム等、PH調節剤例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リン
ゴ酸、クエン酸又は水酸化ナトリウム等及びその
他の添加剤を加え、得られる水溶液を加熱滅菌又
は無菌過等により無菌化する方法により調製さ
れる。 又、用時に溶解して使用される粉未製剤とする
こともでき、その場合は常法に従い、各種添加剤
を加え、又は加えることなく、例えば凍結乾燥等
の適当な手段により容易に調製することができ
る。 斯くして調製される本発明治療剤のPHは通常の
輸液剤等の注射剤と同様とすることができ、好ま
しくは3.0〜9.0、特に好ましくは5.0〜8.0とする
のがよい。また核酸成分濃度としては0.5〜
10W／Ｖ％、ましくは２〜8W／Ｖ％とするのが
よい。 注射剤形態の本発明治療剤は、無菌水溶液の形
態に調製され、末梢静脈内又は中心静脈等の経静
脈内投与又は経腸投与により投与される。 注射剤形態の本発明治療剤の投与量は一般には
１日成人１人当り約20〜500ml、好ましくは約30
〜200mlを目安としてこれを投与すべき患者の病
理状態、栄養状態、年齢、体重あるいは併用薬剤
等に応じて適宜に増減させることができる。一
方、本発明治療剤を経腸投与する場合、上記注射
剤をそのまま利用してもよいが、散剤、液剤、懸
濁剤、乳剤及び顆粒剤等の形態に調製して使用す
ることもできる。その場合、有効成分は通常の添
加剤と共に目的とする製剤の形態に加工され用い
られる。添加剤としては、使用形態に応じて薬剤
を調製するのに通常使用される希釈剤、充填剤、
増量剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑択剤あるいは賦形剤等を例示できる。 また上記製剤には通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤、保存剤等、更に必要に応じて着色剤、
香料、風味剤、甘味剤等をも含有せしめてもよ
い。これらは本発明治療剤の投与単位形態に応じ
て適宜選択でき、注射剤の場合と同様に優れた効
果を奏し得る。又、液剤、懸濁剤及び乳剤の調製
に際し、等張性の溶液を調製する場合には充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを上記製
剤の形態中に含有せしめてもよい。 更に、上記製剤は注射剤と同様に単独でも投与
できるが、栄養管理もあわせて考えた場合、ブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液あるいは市販の経
腸栄養剤等と混合した調製し、経腸投与すれば一
層好適である。 本発明治療剤の投与単位形態はその目的等に応
じて適宜に選択できる。又、経腸投与用の製剤の
投与量は前記注射剤で投与する有効成分含量と
略々同量を目安として、これを投与すべき患者の
病理状態、栄養状態、年令、体重あるいは併用薬
剤等に応じて適宜増減させて投与すれば良い。 尚、本発明治療剤は患者の病理内容により、従
来公知の杆疾患治療剤と併用することもでき、そ
れによつて上記治療剤単独で投与した場合にみら
れた治癒までの治療期間を著しく短縮できると共
に薬剤の投与量を軽減することもでき、一層好適
である。 実施例 以下、本発明治療剤の代表例につきそれらの製
造例を挙げる。なお、以下の製造例におけるモル
比は概算値を示す。 製造例 １
惹起されるものと、肝臓の細胞機能の低下によつ
て引き起されるものとの２つの大別される。 従来より、いくつかの肝疾患治療剤が知られて
いるが、後者の肝毒物等により肝代謝障害が惹起
され、肝細胞の機能低下に基づいておきる肝障
害、例えば、急性又は慢性の肝炎、肝硬変、劇症
肝炎、薬物性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール
性肝炎、脂肪肝あるいは術後肝障害等の肝疾患を
治療する公知の肝疾患治療剤は、その治療効果、
副作用等の問題などで、なお満足されるには至つ
ていない実状にある。 殊に、何らかの原因で食餌等の栄養源を経口摂
取できないか又は困難な患者で低蛋白血症状態あ
るいは低栄養状態におちいつている上記肝疾患患
者に対して、肝疾患自身を治療すると共に、窒素
平衝の維持及び栄養管理をも併せて行ないうる肝
疾患治療剤は従来知られていなかつた。 本発明者らは先に、蛋白質合成を司どる核酸の
構成成分に注目し、該成分につき鋭意研究を重ね
た結果、特定の核酸構成成分を含有する組成物を
輸液剤等の形態で生体内に投与するときには、蛋
白合成を促進し、優れた栄養管理及び窒素平衝の
維持効果を奏することを見い出し、この知見に基
づく発明を完成した（特願昭58−233142号）。 引き続く研究の結果、本発明者らは、上記発明
に係る核酸成分組成物の内のある種のものが、肝
疾患治療効果を奏するという新しい知見を得た。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、新規な肝疾患治療剤を提供すること
を目的とする。更に詳しくは、肝毒物等による肝
代謝障害が惹起され、肝細胞の機能低下に基づい
ておきる肝疾患の治療剤を、殊に経口的な栄養源
の摂取が不可能な之等肝疾患患者に対し、栄養管
理に併せて行ない得る肝疾患治療剤を、提供する
ものである。 問題点を解決するための手段 本発明は下記(1)〜(3)から選ばれるいずれかを有
効成分として含有することを特徴とする肝疾患治
療剤に関わる。 (1) イノシン、シチジン、GMP、ウリジン、チ
ミジン或はIMP（又はイノシン）CMP、GMP、
UMP（又はウリジン）、チミジン (2) CMP、UMP、IMP（又はイノシン）、チミジ
ン (3) AMP、GMP、CMP、UMP、チミジン 〔但しIMPはイノシン−n′−一リン酸を、CMP
はシチジン−n′−一リン酸を、GMPはグニアン
−n′−一リン酸を、UMPはウリジン−n′−一リ
ン酸を、またAMPはアデニン−n′−一リン酸を
それぞれ示す。〕 本発明肝疾患治療剤の有効成分とする上記(1)〜
(3)の各核酸構成成分は、リボヌクレオシド類（イ
ノシン、シチジン及びウリジン）、デオキシリボ
ヌクリオシド類（チミジン）、リボヌクレオチジ
類（AMP、IMP、GMP、CMP及びUMP）に属
しており、之等は遊離形である必要はなく、それ
らの無毒性塩類の形態であつてもよい。 また上記核酸構成成分の略号による表示は
IUPAC−IUBの規定、あるいは当該分野におけ
る慣用記号にしたがうものである。 また上記核酸構成成分の核酸塩基は、ヌクレオ
シド類及びヌクレオチド類は、夫々対応するも
の、例えば核酸塩基であるグアニンは、その配糖
体であるヌクレオシド即ちグアノシンや、該ヌク
レオシドに燐酸が更に結合したヌクレオシド即ち
GMP、GDP又はGTPに相互に代替使用すること
ができ、他の各成分も夫々同様である。 本発明治療剤を有効成分とする上記核酸構成成
分の配合割合は、利用する核酸構成成分の種類、
患者の病態、所望の治療効果等に応じて広い範囲
から適宜選択して決定することができ、特に制限
はない。好ましい有効成分の組み合わせ例につ
き、上記配合割合をモル比で示せば、例えば
CMP：UMP：IMP：チミジン＝４：３：８：１
又は7.5：４：12.5：１、イノシン：シチジン：
GMP：ウリジン：チミジン＝４：４：４：３：
１、AMP：GMP：CMP：UMP：チミジン＝
４：４：４：３：１又はIMP：GMP：CMP：
UMP：チミジン＝４：４：４：３：１あるいは
２：２：２：１：１をあげることができる。上記
組成においても各成分は、その一部又は全部を対
応する核酸塩基、ヌクレオシド又はヌクレオチド
に代替することができる。 本発明治療剤は、一般的に経静脈内投与するた
めの注射剤の形態で使用することが好ましいが、
経口及び経管等で経腸投与するために散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤等の形態として使用す
ることができ、投与単位形態は目的等に応じて適
宜に選択できる。 本発明治療剤の好ましい投与形態としての注射
剤は、肝毒物等により肝代謝障害が惹起され、肝
細胞の機能低下に基づいておきる肝疾患、例え
ば、急性又は慢性肝炎、肝硬変、劇症肝炎、薬物
性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、脂
肪肝あるいは術後肝障害等の肝疾患患者に有効で
ある。殊に之等患者であつて食餌等の栄養源を経
口摂取できないか又は比較的困難な患者に投与さ
れ、これにより、所望の治療効果を奏すると共に
蛋白質代謝回転を速め窒素平衝の維持及び栄養管
理をも行なうことができる。 本発明治療剤は、単独投与でも充分効果が認め
られるが、栄養管理もあわせて考えた場合には通
常のアミノ酸製剤と併用することにより、更に良
好な効果を奏し得る。 又、上記の如く併用投与したアミノ酸の利用率
を倍加し、之等アミノ酸の生体内での蛋白への合
成を助け、エネルギー源としての消費を抑制する
ために例えば、グルコース、フルクトース、キシ
リトール、ソルビトール、マルトース等の糖質を
添加配合することもでき、之等糖質以外にも通常
この種の製剤に添加配合できることが知られてい
る各種成分例えば、脂質、ビタミン類、電解質、
微量元素等を任意に添加配合することにより、よ
り一層の効果が認められる。 上記脂質としては例えば、大豆油、綿実油、ゴ
マ油、卵黄レシチン、大豆レシチン等を、ビタミ
ン類としてはビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミン
B2、ビタミンB6、ニコチン酸、パントテン酸、
ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビオチ
ン、葉酸等を、電解質としては塩化ナトリウム、
酢酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウ
ム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸
二カリウム、リン酸−ナトリウム等を、及び微量
元素としては鉄、亜鉛、マンガン、銅、ヨウ素、
コバルト等を夫々挙げることができる。 本発明治療剤を注射剤として使用する場合のそ
の調製方法は、通常のアミノ酸製剤、電解質製剤
等の輸液剤と実質的に異ならず、例えば代表的に
は注射用蒸留水等に上記各種の核酸構成成分又は
その無毒性塩を混合溶解し、必要に応じて安定化
剤例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリ
ウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウ
ム等、PH調節剤例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リン
ゴ酸、クエン酸又は水酸化ナトリウム等及びその
他の添加剤を加え、得られる水溶液を加熱滅菌又
は無菌過等により無菌化する方法により調製さ
れる。 又、用時に溶解して使用される粉未製剤とする
こともでき、その場合は常法に従い、各種添加剤
を加え、又は加えることなく、例えば凍結乾燥等
の適当な手段により容易に調製することができ
る。 斯くして調製される本発明治療剤のPHは通常の
輸液剤等の注射剤と同様とすることができ、好ま
しくは3.0〜9.0、特に好ましくは5.0〜8.0とする
のがよい。また核酸成分濃度としては0.5〜
10W／Ｖ％、ましくは２〜8W／Ｖ％とするのが
よい。 注射剤形態の本発明治療剤は、無菌水溶液の形
態に調製され、末梢静脈内又は中心静脈等の経静
脈内投与又は経腸投与により投与される。 注射剤形態の本発明治療剤の投与量は一般には
１日成人１人当り約20〜500ml、好ましくは約30
〜200mlを目安としてこれを投与すべき患者の病
理状態、栄養状態、年齢、体重あるいは併用薬剤
等に応じて適宜に増減させることができる。一
方、本発明治療剤を経腸投与する場合、上記注射
剤をそのまま利用してもよいが、散剤、液剤、懸
濁剤、乳剤及び顆粒剤等の形態に調製して使用す
ることもできる。その場合、有効成分は通常の添
加剤と共に目的とする製剤の形態に加工され用い
られる。添加剤としては、使用形態に応じて薬剤
を調製するのに通常使用される希釈剤、充填剤、
増量剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑択剤あるいは賦形剤等を例示できる。 また上記製剤には通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤、保存剤等、更に必要に応じて着色剤、
香料、風味剤、甘味剤等をも含有せしめてもよ
い。これらは本発明治療剤の投与単位形態に応じ
て適宜選択でき、注射剤の場合と同様に優れた効
果を奏し得る。又、液剤、懸濁剤及び乳剤の調製
に際し、等張性の溶液を調製する場合には充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを上記製
剤の形態中に含有せしめてもよい。 更に、上記製剤は注射剤と同様に単独でも投与
できるが、栄養管理もあわせて考えた場合、ブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液あるいは市販の経
腸栄養剤等と混合した調製し、経腸投与すれば一
層好適である。 本発明治療剤の投与単位形態はその目的等に応
じて適宜に選択できる。又、経腸投与用の製剤の
投与量は前記注射剤で投与する有効成分含量と
略々同量を目安として、これを投与すべき患者の
病理状態、栄養状態、年令、体重あるいは併用薬
剤等に応じて適宜増減させて投与すれば良い。 尚、本発明治療剤は患者の病理内容により、従
来公知の杆疾患治療剤と併用することもでき、そ
れによつて上記治療剤単独で投与した場合にみら
れた治癒までの治療期間を著しく短縮できると共
に薬剤の投与量を軽減することもでき、一層好適
である。 実施例 以下、本発明治療剤の代表例につきそれらの製
造例を挙げる。なお、以下の製造例におけるモル
比は概算値を示す。 製造例 １
【表】
【表】
上記組成となる量の各核酸成分純結晶を注射用
蒸留水に添加し、撹拌溶解した後、PH調節剤とし
て塩酸を用いPHを約7.4にした。次いで得られた
核酸成分水溶液を無菌過し、注射用容器に充填
し、窒素置換後容器を閉塞し、これをオートクレ
ープ中105℃下に40分間滅菌処理して注射剤（総
遊離核酸成分濃度8W／Ｖ％）としての本発明治
療剤を得る。 製造例 ２
蒸留水に添加し、撹拌溶解した後、PH調節剤とし
て塩酸を用いPHを約7.4にした。次いで得られた
核酸成分水溶液を無菌過し、注射用容器に充填
し、窒素置換後容器を閉塞し、これをオートクレ
ープ中105℃下に40分間滅菌処理して注射剤（総
遊離核酸成分濃度8W／Ｖ％）としての本発明治
療剤を得る。 製造例 ２
【表】
上記組成となる量の各核酸成分純結晶を注射用
蒸留水に添加し、撹拌溶解した後、PH調節剤とし
て酢酸を用いPHを約7.3にした。次いで得られた
核酸成分水溶液を無菌過し、注射用容器に充填
し、窒素置換後容器を閉塞し、これをオートクレ
ープ中110℃下に40分間滅菌処理して注射剤（総
遊離核酸成分濃度8W／Ｖ％）としての本発明治
療剤を得る。 製造例 ３
蒸留水に添加し、撹拌溶解した後、PH調節剤とし
て酢酸を用いPHを約7.3にした。次いで得られた
核酸成分水溶液を無菌過し、注射用容器に充填
し、窒素置換後容器を閉塞し、これをオートクレ
ープ中110℃下に40分間滅菌処理して注射剤（総
遊離核酸成分濃度8W／Ｖ％）としての本発明治
療剤を得る。 製造例 ３
【表】
上記組成となる量の各核酸成分純結晶を注射用
蒸留水に添加し、撹拌溶解した後、PH調節剤とし
て塩酸を用いPHを約6.4にした。次いで得られた
核酸成分水溶液を無菌過し、注射用容器に充填
し、窒素置換後容器を閉塞し、これをオートクレ
ープ中105℃下に40分間滅菌処理して注射剤（総
遊離核酸成分濃度8W／Ｖ％）としての本発明治
療剤を得る。 製造例 ４
蒸留水に添加し、撹拌溶解した後、PH調節剤とし
て塩酸を用いPHを約6.4にした。次いで得られた
核酸成分水溶液を無菌過し、注射用容器に充填
し、窒素置換後容器を閉塞し、これをオートクレ
ープ中105℃下に40分間滅菌処理して注射剤（総
遊離核酸成分濃度8W／Ｖ％）としての本発明治
療剤を得る。 製造例 ４
【表】
上記組成となる量の各核酸成分純結晶を注射用
蒸留水に添加し、撹拌溶解した後、PH調節剤とし
て水酸化ナトリウムを用いPHを約8.0にした。次
いで得られた核酸成分水溶液を無菌過し、注射
用容器に充填し、窒素置換後容器を閉塞し、これ
をオートクレープ中105℃下に40分間滅菌処理し
て注射剤（総遊離核酸成分濃度3.4W／Ｙ％）と
しての本発明治療剤を得る。 製造例 ５ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊
離核酸成分濃度8W／Ｖ％）としての本発明治療
剤を得る。
蒸留水に添加し、撹拌溶解した後、PH調節剤とし
て水酸化ナトリウムを用いPHを約8.0にした。次
いで得られた核酸成分水溶液を無菌過し、注射
用容器に充填し、窒素置換後容器を閉塞し、これ
をオートクレープ中105℃下に40分間滅菌処理し
て注射剤（総遊離核酸成分濃度3.4W／Ｙ％）と
しての本発明治療剤を得る。 製造例 ５ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊
離核酸成分濃度8W／Ｖ％）としての本発明治療
剤を得る。
【表】
製造例 ６
製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊
離核酸成分濃度8W／Ｖ％）としての本発明治療
剤を得る。
離核酸成分濃度8W／Ｖ％）としての本発明治療
剤を得る。
【表】
製造例 ７
製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊
離核酸成分濃度5W／Ｖ％）としての本発明治療
剤を得る。
離核酸成分濃度5W／Ｖ％）としての本発明治療
剤を得る。
【表】
製造例 ８
製造例４と同様にして下記組成の注射剤（総遊
離核酸成分濃度7W／Ｖ％）としての本発明治療
剤を得る。
離核酸成分濃度7W／Ｖ％）としての本発明治療
剤を得る。
【表】
製造例 ９
製造例４と同様にして下記組成の注射剤（総遊
離核酸成分濃度8.2W／Ｖ％）としての本発明治
療剤を得る。
離核酸成分濃度8.2W／Ｖ％）としての本発明治
療剤を得る。
【表】
【表】
以下、本発明治療剤を経腸投与用の形態に調製
した代表例につき、それらの製造例を挙げる。 製造例 10 5′−AMP−2Na 2.34ｇ 5′−CMP−2Na 2.20ｇ 5′−GMP−2Na 2.44ｇ 5′−UMP−2Na 1.65ｇ チミジン 0.36ｇ デンプン 91.01ｇ 上記組成となる量の各核酸成分純結晶を60メツ
シユの篩で篩過した後、賦形剤としてのデンプン
を添加し、これを均等に混合して本発明治療剤
（散剤）を得る。 この治療剤における核酸成分5′−AMP−2Na、
5′−CMP−2Na、5′−GMP−2Na、5′−UMP−
2Na及びチミジンの比率はモル比で約４：４：
４：３：１である。又、含量は総遊離核酸成分と
して8W／Ｖ％である。 製造例 11 イノシン 1.06W／Ｖ％ シチジン 1.46 5′−GMP−2Na 2.44 ウリジン 1.10 チミジン 0.36 精製白糖 20.00 パラオキシ安息香酸エチル 0.009 パラオキシ安息香酸ブチル 0.006 精製水を加温し、これに甘味剤としての精製白
糖を添加して撹拌溶解する。冷後、上記組成とな
る量の各核酸成分、更に少量のエタノールに溶解
した保存剤としてのパラオキシ安息香酸エチル及
びパラオキシ安息香酸ブチルを添加して撹拌溶解
する。精製水で液量を合わせた後過し、ガラス
容器に充填し、窒素置換後容器を閉塞し、これを
加熱滅菌処理して本発明治療剤（液剤）を得る。 この治療剤における核酸成分イノシン：シチジ
ン：5′−GMP−2Na：ウリジン：チミジンのモ
ル比は、４：４：４：３：１であり、含量は総遊
離核酸成分として6.8W／Ｖ％である。 製造例 12 製造例11と同様にして、下記各核酸成分を含む
液剤としての本発明治療剤を得る。 5′−CMP−2Na 1.12W／Ｖ％ 5′−GMP−2Na 1.24 5′−UMP−2Na 0.56 5′−IMP−2Na 1.20 チミジン 0.37 この治療剤における核酸成分5′−CMP−
2Na：5′−GMP−2Na：5′−UMP−2Na：5′−
IMP−2Na：チミジンのモル比は、２：２：１：
２：１であり、含量は総遊離核酸成分として
4W／Ｖ％である。 以下、上記各製造例で調製した本発明治療剤
（注射剤）を例にとり、これを動物実験に供した
結果をにつき詳述する。 実施例 １ ガラクトサミン誘発肝障害に対する効果 体重250ｇ前後８週令のウイスター（wistar）
系雄性ラツトを一夜絶食させたのち、代謝ケージ
内で高カロリー輸液を施行できるように右上大静
脈起始部にカテーテル留置術を行つた。このラツ
トに生理食塩水150ml／Kgを24時間にわたり定速
投与して維持したのち、Ｄ−ガラクトサミン塩酸
塩（Galactosamine hydrochloride）を250ml／
Kg腹腔内投与して肝障害を誘起せしめた。この直
後より24時間にわたり高カロリー輸液を施行し
た。 実験群としては、アミノ酸（FAO／WHO処方
の12％市販アミノ酸輸液）、ブドウ糖、電解質及
びビタミンを加えた通常の高カロリー輸液群を対
照群（Ｃ群）とし、これに製造例４で得た本発明
治療剤（以下これを「OG−」とする）を添加
した群（EO群）、ウリジンをOG−の含量と同
量添加した群（EU群）及びアデラビン（株式会
社三和化学研究所製）を添加した群（EA群）を
設定した。 OG−の投与量は、投与アミノ酸に対する核
酸成分の重量比が10分の１となる量とした。また
通常の高カロリー輸液（Ｃ群）の投与アミノ酸量
は８ｇ／Kg／day、総水分量は200ml／Kg／day、
総投与カロリー量は200Kcal／Kg／day、とした。
その組成及びEO群輸液組成は次の通りである。
した代表例につき、それらの製造例を挙げる。 製造例 10 5′−AMP−2Na 2.34ｇ 5′−CMP−2Na 2.20ｇ 5′−GMP−2Na 2.44ｇ 5′−UMP−2Na 1.65ｇ チミジン 0.36ｇ デンプン 91.01ｇ 上記組成となる量の各核酸成分純結晶を60メツ
シユの篩で篩過した後、賦形剤としてのデンプン
を添加し、これを均等に混合して本発明治療剤
（散剤）を得る。 この治療剤における核酸成分5′−AMP−2Na、
5′−CMP−2Na、5′−GMP−2Na、5′−UMP−
2Na及びチミジンの比率はモル比で約４：４：
４：３：１である。又、含量は総遊離核酸成分と
して8W／Ｖ％である。 製造例 11 イノシン 1.06W／Ｖ％ シチジン 1.46 5′−GMP−2Na 2.44 ウリジン 1.10 チミジン 0.36 精製白糖 20.00 パラオキシ安息香酸エチル 0.009 パラオキシ安息香酸ブチル 0.006 精製水を加温し、これに甘味剤としての精製白
糖を添加して撹拌溶解する。冷後、上記組成とな
る量の各核酸成分、更に少量のエタノールに溶解
した保存剤としてのパラオキシ安息香酸エチル及
びパラオキシ安息香酸ブチルを添加して撹拌溶解
する。精製水で液量を合わせた後過し、ガラス
容器に充填し、窒素置換後容器を閉塞し、これを
加熱滅菌処理して本発明治療剤（液剤）を得る。 この治療剤における核酸成分イノシン：シチジ
ン：5′−GMP−2Na：ウリジン：チミジンのモ
ル比は、４：４：４：３：１であり、含量は総遊
離核酸成分として6.8W／Ｖ％である。 製造例 12 製造例11と同様にして、下記各核酸成分を含む
液剤としての本発明治療剤を得る。 5′−CMP−2Na 1.12W／Ｖ％ 5′−GMP−2Na 1.24 5′−UMP−2Na 0.56 5′−IMP−2Na 1.20 チミジン 0.37 この治療剤における核酸成分5′−CMP−
2Na：5′−GMP−2Na：5′−UMP−2Na：5′−
IMP−2Na：チミジンのモル比は、２：２：１：
２：１であり、含量は総遊離核酸成分として
4W／Ｖ％である。 以下、上記各製造例で調製した本発明治療剤
（注射剤）を例にとり、これを動物実験に供した
結果をにつき詳述する。 実施例 １ ガラクトサミン誘発肝障害に対する効果 体重250ｇ前後８週令のウイスター（wistar）
系雄性ラツトを一夜絶食させたのち、代謝ケージ
内で高カロリー輸液を施行できるように右上大静
脈起始部にカテーテル留置術を行つた。このラツ
トに生理食塩水150ml／Kgを24時間にわたり定速
投与して維持したのち、Ｄ−ガラクトサミン塩酸
塩（Galactosamine hydrochloride）を250ml／
Kg腹腔内投与して肝障害を誘起せしめた。この直
後より24時間にわたり高カロリー輸液を施行し
た。 実験群としては、アミノ酸（FAO／WHO処方
の12％市販アミノ酸輸液）、ブドウ糖、電解質及
びビタミンを加えた通常の高カロリー輸液群を対
照群（Ｃ群）とし、これに製造例４で得た本発明
治療剤（以下これを「OG−」とする）を添加
した群（EO群）、ウリジンをOG−の含量と同
量添加した群（EU群）及びアデラビン（株式会
社三和化学研究所製）を添加した群（EA群）を
設定した。 OG−の投与量は、投与アミノ酸に対する核
酸成分の重量比が10分の１となる量とした。また
通常の高カロリー輸液（Ｃ群）の投与アミノ酸量
は８ｇ／Kg／day、総水分量は200ml／Kg／day、
総投与カロリー量は200Kcal／Kg／day、とした。
その組成及びEO群輸液組成は次の通りである。
【表】
※２ 塩野義製薬(株)製
※３ 武田薬品工業(株)製
以上の輸液施行終了30分後に血液及び肝を採取
し血漿中GTO、GPT活性、肝グリコーゲン含量
を指標としてガラクトサミン肝障害の程度を推定
した。 結果を第１表及び第２表に示す。
※３ 武田薬品工業(株)製
以上の輸液施行終了30分後に血液及び肝を採取
し血漿中GTO、GPT活性、肝グリコーゲン含量
を指標としてガラクトサミン肝障害の程度を推定
した。 結果を第１表及び第２表に示す。
【表】
【表】
上記第１表及び第２表に示すように、本発明治
療剤群（EO群）では、血漿GOT、GPT値の低
下、肝グリコーゲン量の上昇が認められ、肝障害
治療効果が明らかであつた。一方、EU群やEA群
では上記効果は認められず、このことから、本発
明治療剤群では、これに含有される各核酸成分が
総合的に作用し、上記優れた効果を発揮したもの
と考えられる。 また上記と同様にして、２日間絶食させた８週
令のウイスター系雄性ラツト（体重250〜280ｇ）
にＤ−ガラクトサミン塩酸塩250mg／Kgを腹空内
投与して作成した被験動物を次の３群に分け、各
供試試薬をそれぞれＤ−ガラクトサミン投与３時
間後に腹空内投与した。 (1) 本発明群： 製造例４で得た本発明治療剤25mg／Kg投与群 (2) 比較群： 仏国医薬特許第5084号処方例４に基く組成物
〔AMP：ATP：GMP：キサントシン−５−リ
ン酸＝100mg：100mg：100mg：100mg／25ml／
Kg〕投与群 (3) 対照群： 0.9％食塩水（25ml／Kg）投与群 上記各供試試薬の投与24時間後に各群ラツトの
腹部大動脈から採血し、血漿を分離し、その
GOT、GPT値及びLDH値を測定した。尚、正常
群として３日間絶食のみの群を設けた。 各群の上記測定値を、平均±標準偏差にて下記
第３表に示す。
療剤群（EO群）では、血漿GOT、GPT値の低
下、肝グリコーゲン量の上昇が認められ、肝障害
治療効果が明らかであつた。一方、EU群やEA群
では上記効果は認められず、このことから、本発
明治療剤群では、これに含有される各核酸成分が
総合的に作用し、上記優れた効果を発揮したもの
と考えられる。 また上記と同様にして、２日間絶食させた８週
令のウイスター系雄性ラツト（体重250〜280ｇ）
にＤ−ガラクトサミン塩酸塩250mg／Kgを腹空内
投与して作成した被験動物を次の３群に分け、各
供試試薬をそれぞれＤ−ガラクトサミン投与３時
間後に腹空内投与した。 (1) 本発明群： 製造例４で得た本発明治療剤25mg／Kg投与群 (2) 比較群： 仏国医薬特許第5084号処方例４に基く組成物
〔AMP：ATP：GMP：キサントシン−５−リ
ン酸＝100mg：100mg：100mg：100mg／25ml／
Kg〕投与群 (3) 対照群： 0.9％食塩水（25ml／Kg）投与群 上記各供試試薬の投与24時間後に各群ラツトの
腹部大動脈から採血し、血漿を分離し、その
GOT、GPT値及びLDH値を測定した。尚、正常
群として３日間絶食のみの群を設けた。 各群の上記測定値を、平均±標準偏差にて下記
第３表に示す。
【表】
上記第３表から明らかなように、本発明群では
本発明治療剤が肝の障害によつて上昇したGOT
値、GPT値及びLDH値を正常化する効果を奏す
ることが判るが、比較群ではかかる効果は殆ど見
られず、このことから本発明治療剤組成物は比較
組成物と対比して、優れた肝疾患の治療及び予防
効果を奏することが明らかである。 その理由としては、比較組成物がプリン系核酸
成分しか含んでいないのに対して、本発明組成物
はウリジン等のピリミジン系核酸成分をも必須の
有効成分とするためと考えられる。 試験例 ２ 四塩化炭素誘発肝障害に対する効果 体重250ｇ前後のウイスター（wistar）系雄性
ラツトを一夜絶食させたのち、代謝ケージ内で高
カロリー輸液を施行できるように右上大静脈起始
部にカテーテル留置術を行つた。このラツトに生
理食塩水150ml／Kgを24時間にわたり定速投与し
て維持したのち、20％四塩化炭素オリーブ油溶液
１ml／Kgを、腹腔内および皮下に半量ずつ投与し
て肝障害を誘起せしめた。この直後より48時間に
わたり高カロリー輸液を施行した。 実験群としては、アミノ酸（FAO／WHO処方
の12％市販アミノ酸輸液）、ブドウ糖、電解質お
よびビタミンを加えた通常の高カロリー輸液群
（C′群、対照群）とし、これにOG−を添加した
群（EO′群）を設けた。通常高カロリー輸液群
（C′群）の投与アミノ酸量は８ｇ／Kg／day、総
投与カロリー量は200Kcal／Kg／dayとし、
EO′群でのOG−投与量は投与アミノ酸に対す
る核酸成分の重量比が10分の１となる量とした。 尚上記C′群及びEO′群の組成は試験例１のＣ群
及びEO群と夫々同一である。 以上の輸液施行終了30分後に下大動脈より採血
し血漿中GTO、GPT活性を測定した。 結果を第４表に示す。
本発明治療剤が肝の障害によつて上昇したGOT
値、GPT値及びLDH値を正常化する効果を奏す
ることが判るが、比較群ではかかる効果は殆ど見
られず、このことから本発明治療剤組成物は比較
組成物と対比して、優れた肝疾患の治療及び予防
効果を奏することが明らかである。 その理由としては、比較組成物がプリン系核酸
成分しか含んでいないのに対して、本発明組成物
はウリジン等のピリミジン系核酸成分をも必須の
有効成分とするためと考えられる。 試験例 ２ 四塩化炭素誘発肝障害に対する効果 体重250ｇ前後のウイスター（wistar）系雄性
ラツトを一夜絶食させたのち、代謝ケージ内で高
カロリー輸液を施行できるように右上大静脈起始
部にカテーテル留置術を行つた。このラツトに生
理食塩水150ml／Kgを24時間にわたり定速投与し
て維持したのち、20％四塩化炭素オリーブ油溶液
１ml／Kgを、腹腔内および皮下に半量ずつ投与し
て肝障害を誘起せしめた。この直後より48時間に
わたり高カロリー輸液を施行した。 実験群としては、アミノ酸（FAO／WHO処方
の12％市販アミノ酸輸液）、ブドウ糖、電解質お
よびビタミンを加えた通常の高カロリー輸液群
（C′群、対照群）とし、これにOG−を添加した
群（EO′群）を設けた。通常高カロリー輸液群
（C′群）の投与アミノ酸量は８ｇ／Kg／day、総
投与カロリー量は200Kcal／Kg／dayとし、
EO′群でのOG−投与量は投与アミノ酸に対す
る核酸成分の重量比が10分の１となる量とした。 尚上記C′群及びEO′群の組成は試験例１のＣ群
及びEO群と夫々同一である。 以上の輸液施行終了30分後に下大動脈より採血
し血漿中GTO、GPT活性を測定した。 結果を第４表に示す。
【表】
上記第４表に示すように、本発明治療剤群
（EO′群）では、血漿GTO、GPT値が低下し、明
らかな肝障害治療効果が認められた。
（EO′群）では、血漿GTO、GPT値が低下し、明
らかな肝障害治療効果が認められた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記(1)〜(3)から選ばれるいずれかを有効成分
として含有することを特徴とする肝疾患治療剤。 (1) イノシン、シチジン、GMP、ウリジン、チ
ミジン或はIMP（又はイノシン）CMP、GMP、
UMP（又はウリジン）、チミジン (2) CMP、UMP、IMP（又はイノシン）、チミジ
ン (3) AMP、GMP、CMP、UMP、チミジン 〔但しIMPはイノシン−n′−一リン酸を、CMP
はシチジン−n′−一リン酸を、GMPはグアニン
−n′−一リン酸を、UMPはウリジン−n′−一リ
ン酸を、またAMPはアデニン−n′−一リン酸を
それぞれ示す。〕 ２ 注射剤形態である特許請求の範囲第１項に記
載の肝疾患治療剤。 ３ 経腸投与用形態である特許請求の範囲第１項
に記載の肝疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12123585A JPS61277619A (ja) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | 肝疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12123585A JPS61277619A (ja) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | 肝疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61277619A JPS61277619A (ja) | 1986-12-08 |
| JPH0329765B2 true JPH0329765B2 (ja) | 1991-04-25 |
Family
ID=14806255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12123585A Granted JPS61277619A (ja) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | 肝疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61277619A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2529605B2 (ja) * | 1989-10-23 | 1996-08-28 | 株式会社大塚製薬工場 | 免疫賦活剤 |
| FR2692784B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1995-06-30 | Pf Medicament | Utilisation de la guanosine, de ses precurseurs et ses derives pour la fabrication de medicaments destines a traiter les deficits fonctionnels cerebraux. |
| AU1113097A (en) * | 1995-12-14 | 1997-07-03 | Mark Borisovich Balazovsky | Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof |
| AU2006203699B2 (en) * | 2000-02-10 | 2010-02-04 | New York University | Adenosine A2A receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis, cirrhosis and fatty liver |
| CN108478589A (zh) * | 2018-06-22 | 2018-09-04 | 河南省南街村（集团）有限公司 | 鸟苷酸二钠在制备肝保护药物中的用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59130221A (ja) * | 1982-10-26 | 1984-07-26 | シ−テイエイ・フイナンツ・アクチエンゲゼルシヤフト | ヒトと動物の遺伝学的変動域内における器官の組織物質の改良剤と改良方法 |
-
1985
- 1985-06-04 JP JP12123585A patent/JPS61277619A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61277619A (ja) | 1986-12-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |