JPH0329796B2 - - Google Patents
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- JPH0329796B2 JPH0329796B2 JP58205706A JP20570683A JPH0329796B2 JP H0329796 B2 JPH0329796 B2 JP H0329796B2 JP 58205706 A JP58205706 A JP 58205706A JP 20570683 A JP20570683 A JP 20570683A JP H0329796 B2 JPH0329796 B2 JP H0329796B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
本発明は式：
の化合物の脱アシル化による１，１―ジオキソペ
ニシラノイロキシメチル６―ベーターアミノペニ
シラネートの製造法に関する。 ペニシラン酸１，１―ジオキサイド（サルバク
タム）は、米国特許第4234579号から、効力のあ
るベータラクタマーゼ阻害剤及び抗菌剤として知
られる。 米国特許第4244951号及び第4342772号中におい
て式： （式中RaはＨ又は特定の、既知抗菌剤における
アシル基）、のビスエステル類が記載されている。
例えば、Raは２―フエニルアセチル、２―フエ
ノキシアセチル、Ｄ―２―アミノ―２―フエニル
アセチル、又はＤ―２―アミノ―２―（ｐ―ヒド
ロキシフエニル）アセチルである。更に、Raが
水素である式（）の化合物のアシル化による、
Raが上述のアシル基である化合物の製造法も記
述されている。当化合物はペニシラン酸１，１―
ジオキサイドの適当とする誘導体と、６―保護―
アミノペニシラン酸との縮合反応、及び、Raが
アミノ保護基、例えばベンジロキシカルボニル、
である式（）の保護基を付けた生成物の保護基
除去により製造される。 米国特許第3896110号中において、ペニシリン
Ｇ、又はペニシリンＶの如き天然ペニシリンをハ
ロゲン化リンと反応せしめカルボキシル基を保護
し、これを酸ハライドと反応せしめて、対応する
ペニシリンイミノハライドを製造し、更に、当イ
ミノハライドをアルコールと反応せしめイミノエ
ーテルとした後、加水分解する事による、６―ア
ミノペニシラン酸の製造法が記述されている。 本発明は、 (a) 式： （式中、R1はC6H5CH2又はC6H5OCH2）の
化合物を無水条件下ハロゲン化剤と、反応不活
性有機溶媒及び当量の三級アミンの存在下、−
70゜〜20℃で反応せしめて、例えば、ＺがClの、
式（）（後述）のイミノハライドを製造す
る； (b) 上記イミノハライドを式R2OH（R2は炭素数
１〜４のアルキル）の一級アルコールと−70゜
〜０℃で反応せしめ、ＺがOR2の式（）のイ
ミノエーテルを製造する； (c) 上記イミノエーテルを−70゜〜０℃で水と反
応せしめて目的とする生成物（）を製造す
る； 以上の工程を特徴とする式： の１，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―ベーターアミノペニシラネートの新規製造法を
提供する。 式（）の縮合アミンの従来の製造法に比べ、
ペニシラン酸１，１―ジオキサイドの適当な誘導
体と縮合する前に、天然ペニシリンすなわち、ペ
ニシリンＧ、又はペニシリンＶを脱アシル化し、
アミノ基を保護する必要がないため本発明は有利
である。当方法において、天然ペニシリンは、単
に塩、例えばナトリウム塩に変換する事のみ必要
であり、この塩を例えばクロロメチル１，１―ジ
オキソペニシラネートと縮合せしめて出発化合物
（）を製造し、次に本発明の方法により脱アシ
ル化する。ここで用いる「ハロゲン化剤」は式
（）の出発物質のアミドを、本発明の反応条件
下で、対応するイミノハライドに、出発物質又は
生成物を分解しないで容易に変換出来る試薬であ
る。このようなハロゲン化剤の例は、五塩化リ
ン、ホスゲン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リ
ン、オキザリルクロライドである。特に好適なハ
ロゲン化剤は五塩化リンである。 本発明に用いる特に好適な三級アミンは、ピリ
ジン及びＮ，Ｎ―ジメチルアニリンである。 式： （式中R1は上述で定義したもの、ＺはCl、又
はOR2、R2は上述で定義したもの）、の化合物は
価値ある中間体である。 特にR2がメチルの化合物が好適である。 本発明は次式で表わすペニシラン酸に関連す
る。
ニシラノイロキシメチル６―ベーターアミノペニ
シラネートの製造法に関する。 ペニシラン酸１，１―ジオキサイド（サルバク
タム）は、米国特許第4234579号から、効力のあ
るベータラクタマーゼ阻害剤及び抗菌剤として知
られる。 米国特許第4244951号及び第4342772号中におい
て式： （式中RaはＨ又は特定の、既知抗菌剤における
アシル基）、のビスエステル類が記載されている。
例えば、Raは２―フエニルアセチル、２―フエ
ノキシアセチル、Ｄ―２―アミノ―２―フエニル
アセチル、又はＤ―２―アミノ―２―（ｐ―ヒド
ロキシフエニル）アセチルである。更に、Raが
水素である式（）の化合物のアシル化による、
Raが上述のアシル基である化合物の製造法も記
述されている。当化合物はペニシラン酸１，１―
ジオキサイドの適当とする誘導体と、６―保護―
アミノペニシラン酸との縮合反応、及び、Raが
アミノ保護基、例えばベンジロキシカルボニル、
である式（）の保護基を付けた生成物の保護基
除去により製造される。 米国特許第3896110号中において、ペニシリン
Ｇ、又はペニシリンＶの如き天然ペニシリンをハ
ロゲン化リンと反応せしめカルボキシル基を保護
し、これを酸ハライドと反応せしめて、対応する
ペニシリンイミノハライドを製造し、更に、当イ
ミノハライドをアルコールと反応せしめイミノエ
ーテルとした後、加水分解する事による、６―ア
ミノペニシラン酸の製造法が記述されている。 本発明は、 (a) 式： （式中、R1はC6H5CH2又はC6H5OCH2）の
化合物を無水条件下ハロゲン化剤と、反応不活
性有機溶媒及び当量の三級アミンの存在下、−
70゜〜20℃で反応せしめて、例えば、ＺがClの、
式（）（後述）のイミノハライドを製造す
る； (b) 上記イミノハライドを式R2OH（R2は炭素数
１〜４のアルキル）の一級アルコールと−70゜
〜０℃で反応せしめ、ＺがOR2の式（）のイ
ミノエーテルを製造する； (c) 上記イミノエーテルを−70゜〜０℃で水と反
応せしめて目的とする生成物（）を製造す
る； 以上の工程を特徴とする式： の１，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―ベーターアミノペニシラネートの新規製造法を
提供する。 式（）の縮合アミンの従来の製造法に比べ、
ペニシラン酸１，１―ジオキサイドの適当な誘導
体と縮合する前に、天然ペニシリンすなわち、ペ
ニシリンＧ、又はペニシリンＶを脱アシル化し、
アミノ基を保護する必要がないため本発明は有利
である。当方法において、天然ペニシリンは、単
に塩、例えばナトリウム塩に変換する事のみ必要
であり、この塩を例えばクロロメチル１，１―ジ
オキソペニシラネートと縮合せしめて出発化合物
（）を製造し、次に本発明の方法により脱アシ
ル化する。ここで用いる「ハロゲン化剤」は式
（）の出発物質のアミドを、本発明の反応条件
下で、対応するイミノハライドに、出発物質又は
生成物を分解しないで容易に変換出来る試薬であ
る。このようなハロゲン化剤の例は、五塩化リ
ン、ホスゲン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リ
ン、オキザリルクロライドである。特に好適なハ
ロゲン化剤は五塩化リンである。 本発明に用いる特に好適な三級アミンは、ピリ
ジン及びＮ，Ｎ―ジメチルアニリンである。 式： （式中R1は上述で定義したもの、ＺはCl、又
はOR2、R2は上述で定義したもの）、の化合物は
価値ある中間体である。 特にR2がメチルの化合物が好適である。 本発明は次式で表わすペニシラン酸に関連す
る。
【式】
ペニシラン酸誘導体において、環に結合する置
換基の点線（…）は置換基が環の平面より下にあ
る事を表わしている。このような置換基はアルフ
ア配位にあると言う。反対に環に結合する置換基
の巾広な線（）は置換基が環平面より上にある
事を示し、この配位はベータ配位で表わされる。
ここで示す、環に結合する実線（−）は置換基が
アルフア配位又はベータ配位の両者であり得る事
を示す。 上述の如く、式（）の出発物質とハロゲン化
剤の反応は、反応不活性溶媒及び三級アミンの存
在下で行う。このような溶媒の好適な例は、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、１，２―ジクロルエ
タン、テトラヒドロフランである。特に良好な溶
媒はクロロホルム及びジクロルメタンである。 例えば、ピリジン、トリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ―ジエチルアニリン、ピコリン、Ｎ―
メチル―モルホリン等、多種の脂肪族、芳香族及
びアラールキル三級アミンにより満足すべき結果
が得られるが、特に好適な三級アミンはピリジン
及びＮ，Ｎ―ジメチルアニリンである。 本発明の方法における第一工程の良好な反応温
度は約−70゜〜20℃であり、特に−40゜〜−20℃が
好適である。 式（）の化合物を反応不活性溶媒に溶かし、
良好な反応温度の範囲にまで冷却する。これに三
級アミン及びハロゲン化剤を加える。これらの試
薬は式（）の出発物質に対し、広範なモル比を
用いるが、好適なモル比は当量から１：５：10
〔（）：ハロゲン化剤：三級アミン〕の範囲であ
り、特に、１：１：１〜１：２：２のモル比が好
適である。 出来たイミノハライド中間体は一般に単離せ
ず、効率良くするため、中間体を含む溶液を直接
次の工程に用い、ＺがOR2、R2が上述で定義し
たものである式（）の、対応するイミノエーテ
ルを製造する。イミノハライドからイミノエーテ
ルへの変換は少くとも当量の一級アルコール、
R2OHを−70゜〜０℃で加えて反応せしめる。イ
ミノエーテルはこの条件下で、短時間、例えば10
分〜６時間で形成される。出来たイミノエーテル
中間体を、−70°〜０℃にて、撹拌下、水と、更に
１時間程度反応せしめる。 出来た１，１―ジオキソペニシラノイロキシメ
チル６―ベータ―アミノペニシラネートを当業者
における常法により単離する。例えば混合物の濃
縮、残サを炭酸水素ナトリウム水で洗浄して酸を
中和し、水に不溶の溶媒で抽出、乾燥した抽出液
の留去により、目的の式（）の６―アミノ化合
物が得られる。 一方、６―アミノ化合物（）を含む反応混合
物は、生成物の単離精製の前にアシル化する事が
出来る。例えば、加水分解工程後の反応混合物
を、常法により、Ｄ（−）―２―フエニルグリシ
ルクロライド塩酸塩、又はＤ（−）―２―（４―
ヒドロキシフエニル）グリシルクロライド塩酸塩
を用いてアシル化し、抗菌剤として有益な式
（）の対応する６―アシル化合物を製造する事
が出来る。 以下の実施例は、単に、例示のためにのみ示し
てある。核磁気共鳴スペクトル（NMR）は重水
素化クロロホルム（CDCl3）、又は重水素化ジメ
チルスルホキサイド（DMSO―d6）中で測定し、
ピークの位置はテトラメチルシランから低磁場の
PPMで記録した。次の略号をピーク形に用いて
ある。bs、巾広シングレツト；ｓ，シングレツ
ト；ｄ，ダブレツト；ｔ，トリプレツト；ｑ，ク
アルテツト；ｍ，マルチプレツト。 参考例 １ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―（２―フエニルアセトアミド）―ペニシラネ
ート マグネチツク スターラーを付けた、炎で乾燥
したフラスコ中に、窒素ガス下、0.7ｇ（2.48ミ
リモル）のクロロメチルペニシラネート１，１―
ジオキサイド、２mlのジメチルスルホキサイドを
入れる。撹拌して混合物を溶解せしめた後、2.5
mlのジメチルスルホキサイドに溶かした、ナトリ
ウム６―フエニルアセトアミドペニシラネート
（972mg、2.73ミリモル）の溶液を加え、40mg
（0.25ミリモル）のヨウ化カリウムを加える。混
合物を室温で１晩撹拌し、30mlの冷酢酸エチルを
加える。混合物を冷食塩水（３×30ml）、冷水
（１×30ml）で洗浄する。水層を合併し、冷酢酸
エチルで（30ml）抽出する。合併した有機層を乾
燥（Na2SO4）し、真空下溶媒留去すると、1.29
ｇの生成物を硬い、褐色泡状物を得る。この１ｇ
を10ｇのシリカゲルを用い、酢酸エチル／ヘキサ
ン１：１で流出してカラムクロマトグラフイーを
行う。生成物を含む画分を合併し、真空下留去す
ると370mgの表記生成物を得る。 1H―NMR
（CDCl3）ppm（デルタ）：1.4―1.48（ｍ）、1.62
（ｓ）、3.45（ｄ）、3.65（ｓ）、4.45（ｓ）、4.65（
ｔ）、
5.3―5.8（ｍ）、5.9（ｓ）、6.3（ｄ）および7.4（ｓ
）。
赤外吸収スペクトル（KBr）：1783cm-1。 参考例 ２ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―（２―フエニルアセトアミド）ペニシラネー
ト Ａ クロロメチル６―（２―フエニルアセトアミ
ド）ペニシラネート 100mlの水、200mlのメチレンクロライド、
10.092ｇ（0.0309モル）の85％テトラブチルア
ンモニウムクロライドを、10ｇ（0.028モル）
のナトリウム６―（２―フエニルアセトアミ
ド）ペニシラネートに加える。混合物を室温
で、30分撹拌し、分液ロート中に入れる。層を
分離し、水層を２回、メチレンクロライドで抽
出し有機層を合併する。これを乾燥
（Na2SO4）し、真空下濃縮して、16.6ｇの軟褐
色固形物を得る。これに50mlのクロロヨウドメ
タンを加え窒素ガス下１晩撹拌する。出来た懸
濁液を真空下濃縮して油状物を得る。油状物を
150mlの酢酸エチルに溶かし、水（５×80ml）、
１規定硫酸（３×50ml）、５％炭酸水素ナトリ
ウム水（３×50ml）、食塩水（２×80ml）で
順々に洗浄し乾燥（Na2SO4）する。溶媒を真
空下留去し、硬泡状物質を得る、11ｇ。残サを
７mlの酢酸エチルに溶かし、３mlのヘキサンを
加える。溶液をシリカゲルカラムの上に乗せ、
１：１酢酸エチル／ヘキサンで流出させる。50
mlずつ15分画にし、画分８―12を合併して真空
下濃縮し、黄色油状物を得る。高真空下にて無
色泡状物質を得る。5.3ｇ（49.5％）： 1H―
NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：1.50（ｓ，6H）、
3.60（ｓ，2H）、4.42（ｓ，1H）、5.50to5.92（ｍ，
4H）、6.45（bs，1H）、7.35（ｓ，5H）。 Ｂ 窒素ガス下、４mlのアセトンに溶かした、
383ml（１ミリモル）のクロロメチル６―（２
―フエニルアセトアミド）ペニシラネートの溶
液に、33mg（0.2ミリモル）のヨウ化カリウム
を加える。この混合物に、４mlのアセトンに溶
かした、475mg（１ミリモル）のテトラブチル
アンモニウムペニシラネート１，１―ジオキサ
イドの溶液を加える。反応混合物は、黄色溶媒
から濁つた桃色に変り、徐々に黄色となる。約
１時間撹拌後、反応混合物を真空下濃縮し0.82
ｇの泡状物を得る。これを酢酸エチルに溶かし
２ｇのシリカゲルを加える。混合物を、真空下
留去する。残サをシリカゲル（８ｇ）カラム上
に乗せ、１：１、酢酸エチル／ヘキサンで流出
する。画分７―12を合併し、真空下溶媒留去
し、260mg（45％）の表記生成物を得る。赤外
線吸収スペクトル（KBr）参考例１の生成物
と同定。 参考例 ３ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―（２―フエノキシアセトアミド）ペニシラネ
ート 1.4ｇのカリウム６―（２―フエノキシアセト
アミド）ペニシラネート、845mg、のクロロメチ
ルペニシラネート１，１−ジオキサイド、20mlの
ジメチルスルホキサイド及び数ミリグラムのヨウ
化ナトリウムの混合物を約25℃で１晩撹拌する。
混合物を140mlの氷水中に注ぎ入れ、PHを8.5は調
節する。酢酸エチルで抽出し、抽出液を合併して
水洗する。これを乾燥（Na2SO4）し、真空下留
去すると660mgの粗物質を得る。 この粗物質をシリカゲルを用い、１：１、酢酸
エチル／ヘキサンを流出液として用いてクロマト
グラフイーを行い、230mgの表題生成物を得る。
（13％収率）、IRスペクトル（KBr錠剤）、では
1786cm-1に吸収を示す。NMRスペクトル
（CDCl3）では以下の吸収を示す。7.4 7.4（ｓ），5.85（ｓ），5.45（ｓ），5.05（ｓ），4
.6
（ｔ），4.43（ｓ），4.4（ｓ），3.45（ｄ），1.62（
ｓ），
1.48（ｓ），1.44（ｓ）および1.4（ｓ）ppm。 実施例 １ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―ベータ―アミノペニシラネート 炎で乾燥したフラスコ中に1.85ｇ（3.27ミリモ
ル）の１，１―ジオキソ―ペニシラノイロキシメ
チル６―（２―フエニルアセトアミド）ペニシラ
ネート、10mlのメチレンクロライドを入れる。溶
液を−30℃に冷却し、0.529ml（6.54ミリモル）
のピリジン及び1.362ｇ（6.54ミリモル）の五塩
化リンを加える。混合物を−30℃で１時間撹拌し
氷浴中で40分撹拌する。出来た透明黄色溶液を−
30℃に冷却する。メタノール（16ml）をゆつくり
と加え、混合物を、同温度で30分間撹拌すると、
イミノエーテル（）、Ｚ＝OCH3の溶液を得る。
水９mlを、上述イミノエーテル溶液に加え、真空
下濃縮する。濃縮物を冷却５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液中に注ぎ入れ、メチレンクロライドで抽出
する。合併した有機層を冷食塩水で洗浄する（５
×25ml）。これを乾燥（MgSO4）し、溶媒留去す
ると、油状物を得る。これを冷エチルエーテル
（75ml）中にゆつくり加え、窒素ガス下、20分間、
冷却しながら撹拌する。出来た無色沈澱を過し
て取り、高真空下乾燥して552mgの表記アミンを
得る。 1H―NMR（CDCl3）ppm（デルタ）： 1.33（ｓ，3H），1.49（ｓ，3H），1.45（ｓ，3H），
1.58（ｓ，3H），3.4―3.7（ｍ，2H）、4.33（ｓ，
1H），4.57（ｍ，2H），5.16（ｑ，1H），5.40（ｄ，
1H），5.86（ｓ，2H）。 １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―（２―フエノキシアセトアミド）―ペニシラネ
ート（参考例３で製造）を、対応する６―（２―
フエニル―アセトアミド）ペニシラネート誘導体
の代りに出発物質として用い、同様に反応せしめ
ると、結果は実質的に同じになる。同様に上述の
方法のメタノールの代りに次の無水アルコールを
用いて反応せしめても表記化合物が得られる。 エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、イソブタノール、ｎ―ブタノール。 上述の方法で溶媒として、クロロホルム、アセ
トン、メチレンクロライド又は、その混合物を用
いても、同様に表記化合物が得られる。 参考例 ４ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセトア
ミド）〕―ペニシラネート塩酸塩 Ａ 炎で乾燥したフラスコ中に、1.895ｇ（3.27
ミリモル）の１，１―ジオキソペニシラノイロ
キシメチル６―（２―フエニルアセトアミド）
ペニシラネート及び10mlのメチレンクロライド
を入れる。混合物を窒素ガス下、−35℃（ドラ
イアイス／アセトン）にて撹拌する。0.9ml
（7.03ミリモル）のＮ，Ｎ―ジメチルアニリン
及び0.75ｇ（3.6ミリモル）の五塩化リンを加
え、混合物を−35〜30℃にて、全ての物質が溶
けるまで（約35分間）撹拌する。黄色透明溶液
に、1.14ml（28.1ミリモル）のメタノールを加
え−22゜〜20℃で15分間撹拌するとイミノエー
テル（）、Ｚ＝OCH3を得る。これに0.2mlの
水を加え同温度で15分間撹拌する。 Ｂ 出来た１，１―ジオキソペニシラノイロキシ
メチル６―ベータ―アミノ―ペニシラネートを
含む混合物を−35℃に冷却し、1.83ｇ（14.3ミ
リモル）のＮ，Ｎ―ジメチルアニリンを加え、
次に0.75ｇ（3.46ミリモル）のＤ（−）―２―
フエニルグリシルクロライド塩酸塩を加える。
出来た粘性スラリーを−20℃で30分間撹拌し、
10mlの水に溶かした0.240ｇの炭酸水素ナトリ
ウム水中に20℃で注ぎ入れる。10分間撹拌後、
混合物を分液ロート中に入れ層を分離する。水
層を３×20mlのメチレンクロライドで抽出し、
有機層を合併する。食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒留去し、黄色ゴム
状油状物を得る。油状物をメチレンクロライド
（50ml）に溶かし、ヘキサン（約100ml）をゆつ
くり加えると、粘性の固形物が沈澱する。溶媒
をデカントして除き、真空下乾燥すると1.37ｇ
（66％）の泡状固形物を得る。固形物をエチル
エーテル（２×30ml）で粉砕し、溶媒をデカン
トして除く。得られた固形物を25mlのメチレン
クロライドに溶かす。溶液をドライアイス／ア
セトン浴中で冷却し、ヘキサン（30ml）をゆつ
くり加える。混合物を10分間撹拌し、窒素ガス
下、過する。固形生成物を真空乾燥し1.19ｇ
（57％）の表記化合物を淡黄色固形物として得
る。M.P.164―170℃（分解）。 生成物のNMRスペクトル（DMSO―d6中）
ではテトラメチルシランから低磁場のppmで次
の吸収を示す。 9.4（ｄ，1H），9.0（巾広ｓ，2H），7.4（ｍ，
5H），5.8（ｓ，2H），5.4（ｍ，2H），5.1（巾広
ｓ，2H），4.5（ｓ，1H），4.4（ｓ，1H），3.6
（ｍ，1H），3.3（ｍ，1H），1.4（ｓ，3H）及び
1.3（ｓ，6H）ppm。 生成物のIRスペクトル（KBr、錠剤）では
3400，2950，1790，1690，1320及び990cm-1に
吸収を示す。 13CプロトンデカツプルNMRス
ペクトル（DMSO―d6）では以下の吸収を示
す。（テトラメチルシランより低磁場ppm）。 172.406，171.931，167.563，166.131，
165.749，133.622，129.649，129.015，128.546，
127.873，81.0634，69.7087，67.1798，63.9624，
62.2723，60.6689，58.6824，54.8879，37.6945，
30.1372，26.4151，19.6717，17.7702。 Ｃ 上述の工程Ａの方法に従い、出発物質とし
て、１，１―ジオキソ―ペニシラノイロキシメ
チル６―（２―フエノキシアセトアミド）ペニ
シラネートを用いて、同様に、１，１―ジオキ
ソペニシラノイロキシメチル６―ベータ―アミ
ノ―ペニシラネートを得る。工程Ｂの方法に従
い、これをアシル化し表記生成物を得る。 参考例 ５ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセトア
ミド）〕―ペニシラネート塩酸塩 ５mlのアセトンに溶かした0.055mlのエチルク
ロロホルメート及び１滴のＮ―メチルモルホリン
の溶液に−15℃で、164mgのカリウムＮ―（１−
メチル―２―メトキシカルボニルビニル）―Ｄ―
２―アミノ―２―フエニルアセテートを１度に加
える。−20℃〜−５℃で30分間撹拌し、更に−20
℃に冷却する。混合物に、10mlのクロロホルムに
溶かした353mg（0.76ミリモル）の１，１―ジオ
キソペニシラノイロキシメチル６―アミノペニシ
ラネートの溶液を加える。混合物を−20℃で15分
間撹拌し、室温にまで加温する。過剰のクロロホ
ルムと水を加え、層を分離する。有機層をPH8.5
で水洗し、次に食塩水で洗浄して乾燥
（Na2SO4）する。これを真空下留去し、残サを
３mlのテトラヒドロフラン及び２mlの水の混合物
中に溶かし０℃でPH1.5にする。混合物を０℃で
30分放置し、過剰の１：１、酢酸エチル―ジエチ
ルエーテル及び５mlの水を加える。層を分離し、
水層を２回ジエチルエーテルで洗浄する。水溶液
を凍結乾燥し、100mgの表記化合物を得る。 生成物のNMRスペクトル（DMSO―d6／D20）
は内部標準、テトラメチルシランから低磁場ppm
で次の吸収を示す。 7.48（ｍ，5H），5.9（ｍ，2H），5.47（ｍ，2H），
5.05（ｍ，2H），4.2（ｍ，2H），3.45（ｍ，2H），
1.45（ｍ，6H）及び1.36（ｍ，6H） IRスペクトル（KBr、錠剤）では、1800―
1735cm-1及び1685cm-1に吸収を示す。 参考例 ６ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―〔Ｄ―（２―アミノ―２―ｐ―ヒドロキシフ
エニルアセトアミド）〕ペニシラネート塩酸塩 5.0mlのアセトンに溶かした341mg（0.629ミリ
モル）のテトラブチルアンモニウムＤ―〔２―
（１―メチル―２―メトキシカルボニルビニルア
ミノ）―２―ｐ―ヒドロキシフエニル〕アセテー
トの溶液に、窒素ガス下、１滴のＮ―メチルモル
ホリンを加える。混合物を−20℃に冷却し、５分
間撹拌後、0.060ml（0.628ミリモル）のエチルク
ロロホルメートを加える。10分間撹拌を続け、
276mg（0.598ミリモル）の１，１―ジオキソペニ
シラノイロキシメチル６―ベータ―アミノペニシ
ラネート（実施例４より）のメチレンクロライド
溶液を−30℃で加える。混合物を撹拌して、室温
にまで加温する。溶媒を真空下留去し、残サを酢
酸エチル及び水（PH6.8）の混合物に溶かす。水
層を酢酸エチルで抽出し有機層を合併する。これ
を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）する。真空
下溶媒留去し、375mg（96％）の粗生成物を得る。
これをアセトン（10ml）に溶かし、水（４ml）を
加える。混合物をPH1.6にする。アセトンを留去
し、残サをエチルエーテルで２回洗浄する。水層
を凍結乾燥し、250mg（64％）の純生成物を得る。 1H―NMR（DMSO―d6）ppm（デルタ）： 1.38―1.50（ｍ，12H），3.47（ｍ，2H），4.33
（ｓ，1H），4.5（ｓ，1H），4.97（ｓ，1H），5.07
（ｍ，1H），5.5（ｍ，2H），5.92（ｍ，2H），7.08
（ｍ，4H）。 赤外線吸収スペクトル（KBr）：1780cm-1にベ
ータ―ラクタムピークを示す。 製造例Ａ クロロメチルペニシラネート１，１―ジオキサ
イド 4.66ｇのペニシラン酸１，１―ジオキサイド、
50mlのジクロロメタン、35mlの水の混合物を十分
量のテトラブチルアンモニウムヒドロキサイド
（水中40％）と反応せしめPH6.0にする。ジクロロ
メタン層を分離し、水層を新たなジクロロメタン
（２×50ml）で抽出する。有機層を合併し硫酸ナ
トリウムで乾燥する。これを濃縮し、10.1ｇのペ
ニシリン酸１，１―ジオキサイドのテトラブチル
アンモニウム塩を得る。 上述のテトラブチルアンモニウムペニシラネー
ト―１，１―ジオキサイドを50mlのクロロヨウド
メタンに加える。反応混合物を室温で１晩撹拌す
る。反応混合物を真空下半量に濃縮する。これ
を、200ｇのシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキ
サンを流出液として用い、クロマトグラフイーで
精製する。各30秒毎12mlずつの画分を得、画分41
〜73を合併する。これを濃縮して3.2ｇの表記化
合物を得る。 NMRスペクトル（CDCl3）では以下の吸収を
示す。 1.5（ｓ，3H），1.66（ｓ，3H），3.42（ｄ，2H），
4.38（ｓ，1H），4.6（ｔ，1H）及び5.7（dd，2H）
ppm。 製造例Ｂ テトラブチルアンモニウム Ｄ―〔２―（１−
メチル―２―メトキシカルボニルビニルアミ
ノ）―２―（４―ヒドロキシフエニル）アセテ
ート 300mlのジクロロメタン中に30ｇの４―ヒドロ
キシフエニルグリシン及び50mlの水を加える。こ
れに40％テトラブチルアンモニウムヒドロキサイ
ド水溶液を加え混合物をPH8.5にする。混合物の
層を分離し、上層を除く。上層を硫酸ナトリウム
で飽和し、ジクロロメタンで抽出する。合併した
有機層を乾燥（Na2SO4）し、真空下留去する。
残サのテトラブチルアンモニウム４―ヒドロキシ
フエニルグリシンを50mlのメチルアセテート中に
加え入れ、混合物を約65℃で10分間加熱する。冷
却して表記化合物を得る。過してこれを取りエ
チルエーテルで洗浄し、風乾する。
換基の点線（…）は置換基が環の平面より下にあ
る事を表わしている。このような置換基はアルフ
ア配位にあると言う。反対に環に結合する置換基
の巾広な線（）は置換基が環平面より上にある
事を示し、この配位はベータ配位で表わされる。
ここで示す、環に結合する実線（−）は置換基が
アルフア配位又はベータ配位の両者であり得る事
を示す。 上述の如く、式（）の出発物質とハロゲン化
剤の反応は、反応不活性溶媒及び三級アミンの存
在下で行う。このような溶媒の好適な例は、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、１，２―ジクロルエ
タン、テトラヒドロフランである。特に良好な溶
媒はクロロホルム及びジクロルメタンである。 例えば、ピリジン、トリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ―ジエチルアニリン、ピコリン、Ｎ―
メチル―モルホリン等、多種の脂肪族、芳香族及
びアラールキル三級アミンにより満足すべき結果
が得られるが、特に好適な三級アミンはピリジン
及びＮ，Ｎ―ジメチルアニリンである。 本発明の方法における第一工程の良好な反応温
度は約−70゜〜20℃であり、特に−40゜〜−20℃が
好適である。 式（）の化合物を反応不活性溶媒に溶かし、
良好な反応温度の範囲にまで冷却する。これに三
級アミン及びハロゲン化剤を加える。これらの試
薬は式（）の出発物質に対し、広範なモル比を
用いるが、好適なモル比は当量から１：５：10
〔（）：ハロゲン化剤：三級アミン〕の範囲であ
り、特に、１：１：１〜１：２：２のモル比が好
適である。 出来たイミノハライド中間体は一般に単離せ
ず、効率良くするため、中間体を含む溶液を直接
次の工程に用い、ＺがOR2、R2が上述で定義し
たものである式（）の、対応するイミノエーテ
ルを製造する。イミノハライドからイミノエーテ
ルへの変換は少くとも当量の一級アルコール、
R2OHを−70゜〜０℃で加えて反応せしめる。イ
ミノエーテルはこの条件下で、短時間、例えば10
分〜６時間で形成される。出来たイミノエーテル
中間体を、−70°〜０℃にて、撹拌下、水と、更に
１時間程度反応せしめる。 出来た１，１―ジオキソペニシラノイロキシメ
チル６―ベータ―アミノペニシラネートを当業者
における常法により単離する。例えば混合物の濃
縮、残サを炭酸水素ナトリウム水で洗浄して酸を
中和し、水に不溶の溶媒で抽出、乾燥した抽出液
の留去により、目的の式（）の６―アミノ化合
物が得られる。 一方、６―アミノ化合物（）を含む反応混合
物は、生成物の単離精製の前にアシル化する事が
出来る。例えば、加水分解工程後の反応混合物
を、常法により、Ｄ（−）―２―フエニルグリシ
ルクロライド塩酸塩、又はＤ（−）―２―（４―
ヒドロキシフエニル）グリシルクロライド塩酸塩
を用いてアシル化し、抗菌剤として有益な式
（）の対応する６―アシル化合物を製造する事
が出来る。 以下の実施例は、単に、例示のためにのみ示し
てある。核磁気共鳴スペクトル（NMR）は重水
素化クロロホルム（CDCl3）、又は重水素化ジメ
チルスルホキサイド（DMSO―d6）中で測定し、
ピークの位置はテトラメチルシランから低磁場の
PPMで記録した。次の略号をピーク形に用いて
ある。bs、巾広シングレツト；ｓ，シングレツ
ト；ｄ，ダブレツト；ｔ，トリプレツト；ｑ，ク
アルテツト；ｍ，マルチプレツト。 参考例 １ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―（２―フエニルアセトアミド）―ペニシラネ
ート マグネチツク スターラーを付けた、炎で乾燥
したフラスコ中に、窒素ガス下、0.7ｇ（2.48ミ
リモル）のクロロメチルペニシラネート１，１―
ジオキサイド、２mlのジメチルスルホキサイドを
入れる。撹拌して混合物を溶解せしめた後、2.5
mlのジメチルスルホキサイドに溶かした、ナトリ
ウム６―フエニルアセトアミドペニシラネート
（972mg、2.73ミリモル）の溶液を加え、40mg
（0.25ミリモル）のヨウ化カリウムを加える。混
合物を室温で１晩撹拌し、30mlの冷酢酸エチルを
加える。混合物を冷食塩水（３×30ml）、冷水
（１×30ml）で洗浄する。水層を合併し、冷酢酸
エチルで（30ml）抽出する。合併した有機層を乾
燥（Na2SO4）し、真空下溶媒留去すると、1.29
ｇの生成物を硬い、褐色泡状物を得る。この１ｇ
を10ｇのシリカゲルを用い、酢酸エチル／ヘキサ
ン１：１で流出してカラムクロマトグラフイーを
行う。生成物を含む画分を合併し、真空下留去す
ると370mgの表記生成物を得る。 1H―NMR
（CDCl3）ppm（デルタ）：1.4―1.48（ｍ）、1.62
（ｓ）、3.45（ｄ）、3.65（ｓ）、4.45（ｓ）、4.65（
ｔ）、
5.3―5.8（ｍ）、5.9（ｓ）、6.3（ｄ）および7.4（ｓ
）。
赤外吸収スペクトル（KBr）：1783cm-1。 参考例 ２ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―（２―フエニルアセトアミド）ペニシラネー
ト Ａ クロロメチル６―（２―フエニルアセトアミ
ド）ペニシラネート 100mlの水、200mlのメチレンクロライド、
10.092ｇ（0.0309モル）の85％テトラブチルア
ンモニウムクロライドを、10ｇ（0.028モル）
のナトリウム６―（２―フエニルアセトアミ
ド）ペニシラネートに加える。混合物を室温
で、30分撹拌し、分液ロート中に入れる。層を
分離し、水層を２回、メチレンクロライドで抽
出し有機層を合併する。これを乾燥
（Na2SO4）し、真空下濃縮して、16.6ｇの軟褐
色固形物を得る。これに50mlのクロロヨウドメ
タンを加え窒素ガス下１晩撹拌する。出来た懸
濁液を真空下濃縮して油状物を得る。油状物を
150mlの酢酸エチルに溶かし、水（５×80ml）、
１規定硫酸（３×50ml）、５％炭酸水素ナトリ
ウム水（３×50ml）、食塩水（２×80ml）で
順々に洗浄し乾燥（Na2SO4）する。溶媒を真
空下留去し、硬泡状物質を得る、11ｇ。残サを
７mlの酢酸エチルに溶かし、３mlのヘキサンを
加える。溶液をシリカゲルカラムの上に乗せ、
１：１酢酸エチル／ヘキサンで流出させる。50
mlずつ15分画にし、画分８―12を合併して真空
下濃縮し、黄色油状物を得る。高真空下にて無
色泡状物質を得る。5.3ｇ（49.5％）： 1H―
NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：1.50（ｓ，6H）、
3.60（ｓ，2H）、4.42（ｓ，1H）、5.50to5.92（ｍ，
4H）、6.45（bs，1H）、7.35（ｓ，5H）。 Ｂ 窒素ガス下、４mlのアセトンに溶かした、
383ml（１ミリモル）のクロロメチル６―（２
―フエニルアセトアミド）ペニシラネートの溶
液に、33mg（0.2ミリモル）のヨウ化カリウム
を加える。この混合物に、４mlのアセトンに溶
かした、475mg（１ミリモル）のテトラブチル
アンモニウムペニシラネート１，１―ジオキサ
イドの溶液を加える。反応混合物は、黄色溶媒
から濁つた桃色に変り、徐々に黄色となる。約
１時間撹拌後、反応混合物を真空下濃縮し0.82
ｇの泡状物を得る。これを酢酸エチルに溶かし
２ｇのシリカゲルを加える。混合物を、真空下
留去する。残サをシリカゲル（８ｇ）カラム上
に乗せ、１：１、酢酸エチル／ヘキサンで流出
する。画分７―12を合併し、真空下溶媒留去
し、260mg（45％）の表記生成物を得る。赤外
線吸収スペクトル（KBr）参考例１の生成物
と同定。 参考例 ３ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―（２―フエノキシアセトアミド）ペニシラネ
ート 1.4ｇのカリウム６―（２―フエノキシアセト
アミド）ペニシラネート、845mg、のクロロメチ
ルペニシラネート１，１−ジオキサイド、20mlの
ジメチルスルホキサイド及び数ミリグラムのヨウ
化ナトリウムの混合物を約25℃で１晩撹拌する。
混合物を140mlの氷水中に注ぎ入れ、PHを8.5は調
節する。酢酸エチルで抽出し、抽出液を合併して
水洗する。これを乾燥（Na2SO4）し、真空下留
去すると660mgの粗物質を得る。 この粗物質をシリカゲルを用い、１：１、酢酸
エチル／ヘキサンを流出液として用いてクロマト
グラフイーを行い、230mgの表題生成物を得る。
（13％収率）、IRスペクトル（KBr錠剤）、では
1786cm-1に吸収を示す。NMRスペクトル
（CDCl3）では以下の吸収を示す。7.4 7.4（ｓ），5.85（ｓ），5.45（ｓ），5.05（ｓ），4
.6
（ｔ），4.43（ｓ），4.4（ｓ），3.45（ｄ），1.62（
ｓ），
1.48（ｓ），1.44（ｓ）および1.4（ｓ）ppm。 実施例 １ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―ベータ―アミノペニシラネート 炎で乾燥したフラスコ中に1.85ｇ（3.27ミリモ
ル）の１，１―ジオキソ―ペニシラノイロキシメ
チル６―（２―フエニルアセトアミド）ペニシラ
ネート、10mlのメチレンクロライドを入れる。溶
液を−30℃に冷却し、0.529ml（6.54ミリモル）
のピリジン及び1.362ｇ（6.54ミリモル）の五塩
化リンを加える。混合物を−30℃で１時間撹拌し
氷浴中で40分撹拌する。出来た透明黄色溶液を−
30℃に冷却する。メタノール（16ml）をゆつくり
と加え、混合物を、同温度で30分間撹拌すると、
イミノエーテル（）、Ｚ＝OCH3の溶液を得る。
水９mlを、上述イミノエーテル溶液に加え、真空
下濃縮する。濃縮物を冷却５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液中に注ぎ入れ、メチレンクロライドで抽出
する。合併した有機層を冷食塩水で洗浄する（５
×25ml）。これを乾燥（MgSO4）し、溶媒留去す
ると、油状物を得る。これを冷エチルエーテル
（75ml）中にゆつくり加え、窒素ガス下、20分間、
冷却しながら撹拌する。出来た無色沈澱を過し
て取り、高真空下乾燥して552mgの表記アミンを
得る。 1H―NMR（CDCl3）ppm（デルタ）： 1.33（ｓ，3H），1.49（ｓ，3H），1.45（ｓ，3H），
1.58（ｓ，3H），3.4―3.7（ｍ，2H）、4.33（ｓ，
1H），4.57（ｍ，2H），5.16（ｑ，1H），5.40（ｄ，
1H），5.86（ｓ，2H）。 １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―（２―フエノキシアセトアミド）―ペニシラネ
ート（参考例３で製造）を、対応する６―（２―
フエニル―アセトアミド）ペニシラネート誘導体
の代りに出発物質として用い、同様に反応せしめ
ると、結果は実質的に同じになる。同様に上述の
方法のメタノールの代りに次の無水アルコールを
用いて反応せしめても表記化合物が得られる。 エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、イソブタノール、ｎ―ブタノール。 上述の方法で溶媒として、クロロホルム、アセ
トン、メチレンクロライド又は、その混合物を用
いても、同様に表記化合物が得られる。 参考例 ４ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセトア
ミド）〕―ペニシラネート塩酸塩 Ａ 炎で乾燥したフラスコ中に、1.895ｇ（3.27
ミリモル）の１，１―ジオキソペニシラノイロ
キシメチル６―（２―フエニルアセトアミド）
ペニシラネート及び10mlのメチレンクロライド
を入れる。混合物を窒素ガス下、−35℃（ドラ
イアイス／アセトン）にて撹拌する。0.9ml
（7.03ミリモル）のＮ，Ｎ―ジメチルアニリン
及び0.75ｇ（3.6ミリモル）の五塩化リンを加
え、混合物を−35〜30℃にて、全ての物質が溶
けるまで（約35分間）撹拌する。黄色透明溶液
に、1.14ml（28.1ミリモル）のメタノールを加
え−22゜〜20℃で15分間撹拌するとイミノエー
テル（）、Ｚ＝OCH3を得る。これに0.2mlの
水を加え同温度で15分間撹拌する。 Ｂ 出来た１，１―ジオキソペニシラノイロキシ
メチル６―ベータ―アミノ―ペニシラネートを
含む混合物を−35℃に冷却し、1.83ｇ（14.3ミ
リモル）のＮ，Ｎ―ジメチルアニリンを加え、
次に0.75ｇ（3.46ミリモル）のＤ（−）―２―
フエニルグリシルクロライド塩酸塩を加える。
出来た粘性スラリーを−20℃で30分間撹拌し、
10mlの水に溶かした0.240ｇの炭酸水素ナトリ
ウム水中に20℃で注ぎ入れる。10分間撹拌後、
混合物を分液ロート中に入れ層を分離する。水
層を３×20mlのメチレンクロライドで抽出し、
有機層を合併する。食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒留去し、黄色ゴム
状油状物を得る。油状物をメチレンクロライド
（50ml）に溶かし、ヘキサン（約100ml）をゆつ
くり加えると、粘性の固形物が沈澱する。溶媒
をデカントして除き、真空下乾燥すると1.37ｇ
（66％）の泡状固形物を得る。固形物をエチル
エーテル（２×30ml）で粉砕し、溶媒をデカン
トして除く。得られた固形物を25mlのメチレン
クロライドに溶かす。溶液をドライアイス／ア
セトン浴中で冷却し、ヘキサン（30ml）をゆつ
くり加える。混合物を10分間撹拌し、窒素ガス
下、過する。固形生成物を真空乾燥し1.19ｇ
（57％）の表記化合物を淡黄色固形物として得
る。M.P.164―170℃（分解）。 生成物のNMRスペクトル（DMSO―d6中）
ではテトラメチルシランから低磁場のppmで次
の吸収を示す。 9.4（ｄ，1H），9.0（巾広ｓ，2H），7.4（ｍ，
5H），5.8（ｓ，2H），5.4（ｍ，2H），5.1（巾広
ｓ，2H），4.5（ｓ，1H），4.4（ｓ，1H），3.6
（ｍ，1H），3.3（ｍ，1H），1.4（ｓ，3H）及び
1.3（ｓ，6H）ppm。 生成物のIRスペクトル（KBr、錠剤）では
3400，2950，1790，1690，1320及び990cm-1に
吸収を示す。 13CプロトンデカツプルNMRス
ペクトル（DMSO―d6）では以下の吸収を示
す。（テトラメチルシランより低磁場ppm）。 172.406，171.931，167.563，166.131，
165.749，133.622，129.649，129.015，128.546，
127.873，81.0634，69.7087，67.1798，63.9624，
62.2723，60.6689，58.6824，54.8879，37.6945，
30.1372，26.4151，19.6717，17.7702。 Ｃ 上述の工程Ａの方法に従い、出発物質とし
て、１，１―ジオキソ―ペニシラノイロキシメ
チル６―（２―フエノキシアセトアミド）ペニ
シラネートを用いて、同様に、１，１―ジオキ
ソペニシラノイロキシメチル６―ベータ―アミ
ノ―ペニシラネートを得る。工程Ｂの方法に従
い、これをアシル化し表記生成物を得る。 参考例 ５ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセトア
ミド）〕―ペニシラネート塩酸塩 ５mlのアセトンに溶かした0.055mlのエチルク
ロロホルメート及び１滴のＮ―メチルモルホリン
の溶液に−15℃で、164mgのカリウムＮ―（１−
メチル―２―メトキシカルボニルビニル）―Ｄ―
２―アミノ―２―フエニルアセテートを１度に加
える。−20℃〜−５℃で30分間撹拌し、更に−20
℃に冷却する。混合物に、10mlのクロロホルムに
溶かした353mg（0.76ミリモル）の１，１―ジオ
キソペニシラノイロキシメチル６―アミノペニシ
ラネートの溶液を加える。混合物を−20℃で15分
間撹拌し、室温にまで加温する。過剰のクロロホ
ルムと水を加え、層を分離する。有機層をPH8.5
で水洗し、次に食塩水で洗浄して乾燥
（Na2SO4）する。これを真空下留去し、残サを
３mlのテトラヒドロフラン及び２mlの水の混合物
中に溶かし０℃でPH1.5にする。混合物を０℃で
30分放置し、過剰の１：１、酢酸エチル―ジエチ
ルエーテル及び５mlの水を加える。層を分離し、
水層を２回ジエチルエーテルで洗浄する。水溶液
を凍結乾燥し、100mgの表記化合物を得る。 生成物のNMRスペクトル（DMSO―d6／D20）
は内部標準、テトラメチルシランから低磁場ppm
で次の吸収を示す。 7.48（ｍ，5H），5.9（ｍ，2H），5.47（ｍ，2H），
5.05（ｍ，2H），4.2（ｍ，2H），3.45（ｍ，2H），
1.45（ｍ，6H）及び1.36（ｍ，6H） IRスペクトル（KBr、錠剤）では、1800―
1735cm-1及び1685cm-1に吸収を示す。 参考例 ６ １，１―ジオキソペニシラノイロキシメチル６
―〔Ｄ―（２―アミノ―２―ｐ―ヒドロキシフ
エニルアセトアミド）〕ペニシラネート塩酸塩 5.0mlのアセトンに溶かした341mg（0.629ミリ
モル）のテトラブチルアンモニウムＤ―〔２―
（１―メチル―２―メトキシカルボニルビニルア
ミノ）―２―ｐ―ヒドロキシフエニル〕アセテー
トの溶液に、窒素ガス下、１滴のＮ―メチルモル
ホリンを加える。混合物を−20℃に冷却し、５分
間撹拌後、0.060ml（0.628ミリモル）のエチルク
ロロホルメートを加える。10分間撹拌を続け、
276mg（0.598ミリモル）の１，１―ジオキソペニ
シラノイロキシメチル６―ベータ―アミノペニシ
ラネート（実施例４より）のメチレンクロライド
溶液を−30℃で加える。混合物を撹拌して、室温
にまで加温する。溶媒を真空下留去し、残サを酢
酸エチル及び水（PH6.8）の混合物に溶かす。水
層を酢酸エチルで抽出し有機層を合併する。これ
を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）する。真空
下溶媒留去し、375mg（96％）の粗生成物を得る。
これをアセトン（10ml）に溶かし、水（４ml）を
加える。混合物をPH1.6にする。アセトンを留去
し、残サをエチルエーテルで２回洗浄する。水層
を凍結乾燥し、250mg（64％）の純生成物を得る。 1H―NMR（DMSO―d6）ppm（デルタ）： 1.38―1.50（ｍ，12H），3.47（ｍ，2H），4.33
（ｓ，1H），4.5（ｓ，1H），4.97（ｓ，1H），5.07
（ｍ，1H），5.5（ｍ，2H），5.92（ｍ，2H），7.08
（ｍ，4H）。 赤外線吸収スペクトル（KBr）：1780cm-1にベ
ータ―ラクタムピークを示す。 製造例Ａ クロロメチルペニシラネート１，１―ジオキサ
イド 4.66ｇのペニシラン酸１，１―ジオキサイド、
50mlのジクロロメタン、35mlの水の混合物を十分
量のテトラブチルアンモニウムヒドロキサイド
（水中40％）と反応せしめPH6.0にする。ジクロロ
メタン層を分離し、水層を新たなジクロロメタン
（２×50ml）で抽出する。有機層を合併し硫酸ナ
トリウムで乾燥する。これを濃縮し、10.1ｇのペ
ニシリン酸１，１―ジオキサイドのテトラブチル
アンモニウム塩を得る。 上述のテトラブチルアンモニウムペニシラネー
ト―１，１―ジオキサイドを50mlのクロロヨウド
メタンに加える。反応混合物を室温で１晩撹拌す
る。反応混合物を真空下半量に濃縮する。これ
を、200ｇのシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキ
サンを流出液として用い、クロマトグラフイーで
精製する。各30秒毎12mlずつの画分を得、画分41
〜73を合併する。これを濃縮して3.2ｇの表記化
合物を得る。 NMRスペクトル（CDCl3）では以下の吸収を
示す。 1.5（ｓ，3H），1.66（ｓ，3H），3.42（ｄ，2H），
4.38（ｓ，1H），4.6（ｔ，1H）及び5.7（dd，2H）
ppm。 製造例Ｂ テトラブチルアンモニウム Ｄ―〔２―（１−
メチル―２―メトキシカルボニルビニルアミ
ノ）―２―（４―ヒドロキシフエニル）アセテ
ート 300mlのジクロロメタン中に30ｇの４―ヒドロ
キシフエニルグリシン及び50mlの水を加える。こ
れに40％テトラブチルアンモニウムヒドロキサイ
ド水溶液を加え混合物をPH8.5にする。混合物の
層を分離し、上層を除く。上層を硫酸ナトリウム
で飽和し、ジクロロメタンで抽出する。合併した
有機層を乾燥（Na2SO4）し、真空下留去する。
残サのテトラブチルアンモニウム４―ヒドロキシ
フエニルグリシンを50mlのメチルアセテート中に
加え入れ、混合物を約65℃で10分間加熱する。冷
却して表記化合物を得る。過してこれを取りエ
チルエーテルで洗浄し、風乾する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 式： （式中R1はC6H5CH2又はC6H5OCH2）、の化合
物を無水条件下ハロゲン化物と、反応不活性有
機溶媒及び三級アミンの存在下、−70゜〜20℃で
反応せしめてイミノハライドを製造する； (b) 上記イミノハライドを式R2OH（R2は炭素数
１〜４のアルキル）の一級アルコールと−70゜
〜０℃で反応せしめて、イミノエーテルを製造
する； (c) 上記イミノエーテルを−70゜〜０℃で水と反
応せしめる； 以上の工程を特徴とする式： の化合物の製造法。 ２ R1がC6H5CH2、ハロゲン化剤が五塩化リン、
三級アミンがピリジン又はＮ，Ｎ―ジメチルアニ
リンである特許請求の範囲第１項の方法。 ３ 上述の工程(a)〜(c)において、反応温度が約−
40゜〜−20℃である特許請求の範囲第１項の方法。 ４ 上記溶媒がジクロルメタンである、特許請求
の範囲第１項の方法。 ５ R2がメチル、エチル又はｎ―ブチルである
特許請求の範囲第１項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US06/438,228 US4530792A (en) | 1982-11-01 | 1982-11-01 | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
| US438228 | 1982-11-01 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS5998090A JPS5998090A (ja) | 1984-06-06 |
| JPH0329796B2 true JPH0329796B2 (ja) | 1991-04-25 |
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| JP58205706A Granted JPS5998090A (ja) | 1982-11-01 | 1983-11-01 | １，１−ジオキソペニシラノイロキシメチル−６−ベ−タ−アミノペニシラネ−トの製造法及びその中間体 |
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