JPS5998090A - １，１−ジオキソペニシラノイロキシメチル−６−ベ−タ−アミノペニシラネ−トの製造法及びその中間体 - Google Patents
１，１−ジオキソペニシラノイロキシメチル−６−ベ−タ−アミノペニシラネ−トの製造法及びその中間体Info
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- JPS5998090A JPS5998090A JP58205706A JP20570683A JPS5998090A JP S5998090 A JPS5998090 A JP S5998090A JP 58205706 A JP58205706 A JP 58205706A JP 20570683 A JP20570683 A JP 20570683A JP S5998090 A JPS5998090 A JP S5998090A
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式：
の化合物の脱アシル化によろ１，１−ジオキンベニシラ
ノイロキシメチル６−ベーターアミノＲニシラネートの
製造法及び中間体イミノクロライド及びイミノ（Ｃ，−
Ｃ４） アルキルエーテルに関する。
ノイロキシメチル６−ベーターアミノＲニシラネートの
製造法及び中間体イミノクロライド及びイミノ（Ｃ，−
Ｃ４） アルキルエーテルに関する。
ペニシラン酸１，１−ジオキサイド（サルバクタム）は
、米国特許第４，２３４，５７９号から、効力のあるベ
ータラクタマーゼ阻害剤及び抗菌剤として知られる。
、米国特許第４，２３４，５７９号から、効力のあるベ
ータラクタマーゼ阻害剤及び抗菌剤として知られる。
米国特許第４，２４４，９５１号及び第４，３４２，７
７２号中において式： ％式％ （式中Ｒ２１はＲ又は特定の、既知抗菌剤におけるアシ
ル基）、の＜乙エステル類が記載されている。
７２号中において式： ％式％ （式中Ｒ２１はＲ又は特定の、既知抗菌剤におけるアシ
ル基）、の＜乙エステル類が記載されている。
例エバ、ＲＦ″は２−フェニルアセチル、２−フェノキ
シアセチル、Ｄ−，２−アミノ−２−フェニルアセチル
、又はＤ−２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセチルである。更に、Ｒａカ水素である式（Ｖ）の
化合物のアシル化による、Ｈａか上述のアシル基である
化合物の製造法も記述されている。半化合物はペニシラ
ン酸１，１−ジオキサイドの適当と′１−る誘導体と、
６−保護−アミノＲニジラン１穀との綜合反応、及び、
Ｈａがアミン保護基、例えばベンジロキシカルボニル、
である式（Ｖ）の保護基を伺けた生成物の保護基除去に
より製造される。
シアセチル、Ｄ−，２−アミノ−２−フェニルアセチル
、又はＤ−２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセチルである。更に、Ｒａカ水素である式（Ｖ）の
化合物のアシル化による、Ｈａか上述のアシル基である
化合物の製造法も記述されている。半化合物はペニシラ
ン酸１，１−ジオキサイドの適当と′１−る誘導体と、
６−保護−アミノＲニジラン１穀との綜合反応、及び、
Ｈａがアミン保護基、例えばベンジロキシカルボニル、
である式（Ｖ）の保護基を伺けた生成物の保護基除去に
より製造される。
米国４（、＃’Ｆ第３，８９６，１１０号中において、
ペニシリンＧ、又ははニジリン■の如き天然ペニシリン
をハロゲン化リンと反応せしめカルボキシル基を保護し
、これを（ｚｌ ／・ライドと反応せしめて、対応する
はニジリンイミノハライド″ン製造し、更に、白イミノ
ハライドをアルコールと反応せしめイミノエーテルとし
た後、加水分解する事による、６−アミノはニジラン酸
の製造法が記述されている。
ペニシリンＧ、又ははニジリン■の如き天然ペニシリン
をハロゲン化リンと反応せしめカルボキシル基を保護し
、これを（ｚｌ ／・ライドと反応せしめて、対応する
はニジリンイミノハライド″ン製造し、更に、白イミノ
ハライドをアルコールと反応せしめイミノエーテルとし
た後、加水分解する事による、６−アミノはニジラン酸
の製造法が記述されている。
本発明は、
（Ｃ１式：
（式中、Ｒ１はＣ６Ｈ５ＣＨ２又はＣ６Ｈ５０ＣＨ２）
の化合物を無水条件下ハロゲン化剤と、反応不活性有槻
浴婬及゛ひ半量の三級アミンの存在下、−７０゜〜２０
℃で反応せしめて、例えば、ＺがＣ１の、式中ｉ） （
後述）のイミノハライドを製造する；（ｂ） 上記イ
ミノハライドを式Ｒ”Ｏ）ｉ （Ｒ２は炭素数１〜４の
アルキル）の−級アルコー＃ト−７０゜〜０°Ｃで反応
ぜしめ、２がＯＲ２の式（■ｕ）のイミノエーテルを製
造する； （Ｃ） 上記イミノエーテルを・−７０°〜Ｏ℃で水
と反応せしめて目的とする生成物（１）を製ノ１５する
：以上の工程を特徴とする式： σ）１．１−ジオキソベニシラノイロキシメチル６−ベ
ーターアミンベニシラネートの新規製造法を提供する。
の化合物を無水条件下ハロゲン化剤と、反応不活性有槻
浴婬及゛ひ半量の三級アミンの存在下、−７０゜〜２０
℃で反応せしめて、例えば、ＺがＣ１の、式中ｉ） （
後述）のイミノハライドを製造する；（ｂ） 上記イ
ミノハライドを式Ｒ”Ｏ）ｉ （Ｒ２は炭素数１〜４の
アルキル）の−級アルコー＃ト−７０゜〜０°Ｃで反応
ぜしめ、２がＯＲ２の式（■ｕ）のイミノエーテルを製
造する； （Ｃ） 上記イミノエーテルを・−７０°〜Ｏ℃で水
と反応せしめて目的とする生成物（１）を製ノ１５する
：以上の工程を特徴とする式： σ）１．１−ジオキソベニシラノイロキシメチル６−ベ
ーターアミンベニシラネートの新規製造法を提供する。
式（Ｉ）の縮合アミンの従来の製造法に比べ、ペニシラ
ン酸１，１−ジオキサイドの適当な誌尋体と縮合する前
に、天然ペニシリンすなわち、ペニシリンＧ、又はペニ
シリンＶを脱アシル化し、アミン基を保へする必要がな
いため本発明は有利である。
ン酸１，１−ジオキサイドの適当な誌尋体と縮合する前
に、天然ペニシリンすなわち、ペニシリンＧ、又はペニ
シリンＶを脱アシル化し、アミン基を保へする必要がな
いため本発明は有利である。
当方法において、天然ペニシリンは、単に塩、例えばナ
トリウム塩に変換１−る事のみ必要であり、この塩を例
えばクロロメチル１，１−ジオキソペニシラネートと縮
合せしめて出発化合物（ｎ）を製造し、次に本発明の方
法により脱アシル化する。ここで用いる「ハロゲン化剤
」は式（ＩＩ）の出発物質のアミドを、本発明の反応条
件下で、対応するイばツバライトゝに、出発物質又は生
成物を分解しないで容易に変換出来る試薬である。この
よりなノ・ロゲン化剤の例は、五塩化リン、ホスゲン、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、オキザリルクロライ
ドである。特に好適なハロゲン化剤は五塩化リンである
。
トリウム塩に変換１−る事のみ必要であり、この塩を例
えばクロロメチル１，１−ジオキソペニシラネートと縮
合せしめて出発化合物（ｎ）を製造し、次に本発明の方
法により脱アシル化する。ここで用いる「ハロゲン化剤
」は式（ＩＩ）の出発物質のアミドを、本発明の反応条
件下で、対応するイばツバライトゝに、出発物質又は生
成物を分解しないで容易に変換出来る試薬である。この
よりなノ・ロゲン化剤の例は、五塩化リン、ホスゲン、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、オキザリルクロライ
ドである。特に好適なハロゲン化剤は五塩化リンである
。
本発明に用いる特に好適な三級アミンは、ピリジン及び
’Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンである。
’Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンである。
本発明は更に、式：
（式中Ｒ１は上述で定義したもの、２はＣｌ 、又はＯ
Ｒ２、Ｒ２は上述で定義したもの）、の、価値ある中間
体を提供する。
Ｒ２、Ｒ２は上述で定義したもの）、の、価値ある中間
体を提供する。
特にＲ２がメチルの化合物が好適である。
本発明は次式で表わすはニジラン酸に関連する。
被ニジラン酸訪導体において、環に結合する置換基の点
線（・・・・りは置換基が環の平面より下にある事を表
わしている。このような置換基はアルファ配位にあると
言う。反対に環に結合する置換基のｒｌＪ広な線（−）
は置換基が環子面より上にある事を示し、この配位はベ
ータ配位で表わされる。
線（・・・・りは置換基が環の平面より下にある事を表
わしている。このような置換基はアルファ配位にあると
言う。反対に環に結合する置換基のｒｌＪ広な線（−）
は置換基が環子面より上にある事を示し、この配位はベ
ータ配位で表わされる。
ここで示す、環に結合する実線（−）は置換基がアルフ
ァ配位又はベータ配位の両者であり得る事を示す。
ァ配位又はベータ配位の両者であり得る事を示す。
上述の如く、式（ＩＩ）の出発物質とハロゲン化剤の反
応は、反応不活性溶媒及び三級アミンの存在下で行う。
応は、反応不活性溶媒及び三級アミンの存在下で行う。
このような溶媒の好適な例は、クロロホルム、ジクロル
メタン、１．２−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン
である。特に良好な溶媒はクロロホルム及びジクロルメ
タンである。
メタン、１．２−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン
である。特に良好な溶媒はクロロホルム及びジクロルメ
タンである。
例えば、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアニリン、ピコリン、Ｎ−メチル−モルホリン等
、多種の脂肪族、芳香族及びアラールキル三級アミンに
より満足１−べき結果が得られるが、特に好適な三級ア
ミンはピリジン及びＮ。
ロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアニリン、ピコリン、Ｎ−メチル−モルホリン等
、多種の脂肪族、芳香族及びアラールキル三級アミンに
より満足１−べき結果が得られるが、特に好適な三級ア
ミンはピリジン及びＮ。
Ｎ−ジメチルアニリンである。
本発明の方法における第一工程の良好な反応温度は約−
７０°〜２０’Ｃであり、特に−４０’ 〜−２０℃が
好適である。
７０°〜２０’Ｃであり、特に−４０’ 〜−２０℃が
好適である。
式（ＩＩ）の化合物を反応不活性溶媒に浴がし、良好な
反応温度の範囲にまで冷却する。これに三級アミン及び
ハロゲン化剤を加える。どれらの試薬は式（ｎ）の出発
物質に対し、広範な売ル比を用いるが、好適なモル比は
当量から１＝５：１０［（川：ハロゲン化剤：三級アば
ン〕の範囲であり、特に、１：１＝１〜１ ：２：２０
モル比が好適である。
反応温度の範囲にまで冷却する。これに三級アミン及び
ハロゲン化剤を加える。どれらの試薬は式（ｎ）の出発
物質に対し、広範な売ル比を用いるが、好適なモル比は
当量から１＝５：１０［（川：ハロゲン化剤：三級アば
ン〕の範囲であり、特に、１：１＝１〜１ ：２：２０
モル比が好適である。
出来たイミノハライドゝ中間体は一般に単離せず、効率
良くするため、中間体を含む溶液を直接次の工程に用い
、きが０工（２、Ｒ２が上述で’ｊＥ ：ｒｋ、したも
のである式ψ１）の、対応するイミノエーテルを製造す
る。イミノハライドからイミノエーテルへの変換は少く
とも当量の一級アルコール、 Ｒ２０Ｈを一７０°〜０
℃で加えて反応せしめる。イミノエーテルはこの条件下
で、短時間、例えば１Ｏ分〜６時間で形成されろ。出来
たイミノエーテル中間体を、−７０°〜ｏ℃にて、攪拌
下、水と、更に１時間程度反応せしめる。
良くするため、中間体を含む溶液を直接次の工程に用い
、きが０工（２、Ｒ２が上述で’ｊＥ ：ｒｋ、したも
のである式ψ１）の、対応するイミノエーテルを製造す
る。イミノハライドからイミノエーテルへの変換は少く
とも当量の一級アルコール、 Ｒ２０Ｈを一７０°〜０
℃で加えて反応せしめる。イミノエーテルはこの条件下
で、短時間、例えば１Ｏ分〜６時間で形成されろ。出来
たイミノエーテル中間体を、−７０°〜ｏ℃にて、攪拌
下、水と、更に１時間程度反応せしめる。
出来た１、１−ジオキンＲニシラノイロキシメチル６−
ベーターアミノベニシラネートを当業者における常法に
より単離する。例えば混合物の濃縮、残すを炭酸水素す
） ＩＪウム水で洗浄して酸を中和し、水に不浴の溶媒
で抽出、乾燥した抽出液の留去により、目的の式（Ｉ）
の６−アミン化合物が得られる。
ベーターアミノベニシラネートを当業者における常法に
より単離する。例えば混合物の濃縮、残すを炭酸水素す
） ＩＪウム水で洗浄して酸を中和し、水に不浴の溶媒
で抽出、乾燥した抽出液の留去により、目的の式（Ｉ）
の６−アミン化合物が得られる。
一方、６−アミン化合物（Ｉ）を含む反応混合物は、生
成物の単離精製の前にアシル化する事が出来る。
成物の単離精製の前にアシル化する事が出来る。
例えば、加水分解工程後の反応混合物を、常法により、
Ｄ（−）−２−フェニルグリシルクロライド塩酸塩、又
はＤ（−ｉ−２−（４−ヒト９０キシフエニル）グリシ
ルクロライビ塩戯塩を用いてアシル化し、抗菌剤として
有益な式（Ｖ）の対応する６−アシル化金物を製造する
皇が出来る。
Ｄ（−）−２−フェニルグリシルクロライド塩酸塩、又
はＤ（−ｉ−２−（４−ヒト９０キシフエニル）グリシ
ルクロライビ塩戯塩を用いてアシル化し、抗菌剤として
有益な式（Ｖ）の対応する６−アシル化金物を製造する
皇が出来る。
以下の実施例は、単に、例示のためにのみ示しである。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は重水素化クロロホル
ム（ＣＤＣ１３）、又は重水素化ジメチルスルホキサイ
ド” （Ｄ Ｍ ５Ｏ−ａ ａ ） 中で測定し、ピ
ークの位置はテトラメチルシランがら低磁場のＰＰＭ
で記録した。次の略号をピーク形に用いである。ｂｓ
、巾広シングレット；ｓ、シングレット；ｄ、ダブレッ
ト；ｔ、トリプレット；ｑ、クアルテット；ｍ、マルチ
プレット。
ム（ＣＤＣ１３）、又は重水素化ジメチルスルホキサイ
ド” （Ｄ Ｍ ５Ｏ−ａ ａ ） 中で測定し、ピ
ークの位置はテトラメチルシランがら低磁場のＰＰＭ
で記録した。次の略号をピーク形に用いである。ｂｓ
、巾広シングレット；ｓ、シングレット；ｄ、ダブレッ
ト；ｔ、トリプレット；ｑ、クアルテット；ｍ、マルチ
プレット。
実施例 １
１．１−ジオキソＲニシラノイロキシメチル６−（２−
フェニルアセトアミド）−ペニシラネートマグネチック
スターラーを付けた、炎で乾燥したフラスコ中に、窒
素ガス下、０．７ ＆ （２，４８ミリモル）のクロロ
メチルペニシラネート１．１−ジオキサイトゝ、２ｒ／
Ｌｌのジメチルスルホキザ・イドを入れる。（り訛拌し
て混合物を俗解せしめた後、２．５ｄのジメチルスルホ
キサイドに市がした、ナトリウム６−フェニルアセトア
ミド８ペニシラネート（９７２ｒｎｇ、 ２．７３ミ
リモル）の浴液な加え、４０〜（０２５ミリモル）のヨ
ウ化カリウムを加えろ。混合物を室温で１晩攪拌し、３
０ｍ１の冷酢酸エチルを加える。混合物を冷食塩水（３
Ｘ３０ｍｌ）、冷水（ＩＸ３０ＩＩＬｌ）で洗浄する。
フェニルアセトアミド）−ペニシラネートマグネチック
スターラーを付けた、炎で乾燥したフラスコ中に、窒
素ガス下、０．７ ＆ （２，４８ミリモル）のクロロ
メチルペニシラネート１．１−ジオキサイトゝ、２ｒ／
Ｌｌのジメチルスルホキザ・イドを入れる。（り訛拌し
て混合物を俗解せしめた後、２．５ｄのジメチルスルホ
キサイドに市がした、ナトリウム６−フェニルアセトア
ミド８ペニシラネート（９７２ｒｎｇ、 ２．７３ミ
リモル）の浴液な加え、４０〜（０２５ミリモル）のヨ
ウ化カリウムを加えろ。混合物を室温で１晩攪拌し、３
０ｍ１の冷酢酸エチルを加える。混合物を冷食塩水（３
Ｘ３０ｍｌ）、冷水（ＩＸ３０ＩＩＬｌ）で洗浄する。
水層を合併し、冷酢岐エチルで（３０ｍ）抽出する。合
併した有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、真空下温媒留
去すると、１．２９．ｉ９の生成物を硬い、褐色泡状物
を得る。この１ｇを１０．？のシリカゲルを用い、酢酸
エチル／ヘキサン１：１で流出してカラムクロマトグラ
フィーを行う。生成物を含む両分を合併し、真空下留去
すると３７０１１Ｑの表記生成物を得６、 Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ（デにり）： １．４−１．４
８ （ｍ）、１．６２ （ｓ） ｔ ３，４５ （ｄ）
ｐ ３−６５ （ｓ） ｔ４．４５ （ｓ） 、４．
６５ （ｔ） 、 ５．３−５．８ （ｍ） 、 ５．
９ （ｓ） ｔ６．３ （ｄ）および７．４ （ｓ）
、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ） ： １７８３ｃｍ
−’。
併した有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、真空下温媒留
去すると、１．２９．ｉ９の生成物を硬い、褐色泡状物
を得る。この１ｇを１０．？のシリカゲルを用い、酢酸
エチル／ヘキサン１：１で流出してカラムクロマトグラ
フィーを行う。生成物を含む両分を合併し、真空下留去
すると３７０１１Ｑの表記生成物を得６、 Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ（デにり）： １．４−１．４
８ （ｍ）、１．６２ （ｓ） ｔ ３，４５ （ｄ）
ｐ ３−６５ （ｓ） ｔ４．４５ （ｓ） 、４．
６５ （ｔ） 、 ５．３−５．８ （ｍ） 、 ５．
９ （ｓ） ｔ６．３ （ｄ）および７．４ （ｓ）
、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ） ： １７８３ｃｍ
−’。
実施例 ２
１．１−ジオキソ、はニシラノイロキシメチル６−Ａ、
クロロメチル６−（２−フェニルアセトアミドＳ）はニ
シラネート １００ｍ１の水、２００ｍＪのメチレンクロライド、１
０．０９２＆（０，０３０９モル）の８５シｂテトラブ
チルアンモニウムクロライドを、１０ 、！７ （０，
０２８モル）のナトリウム６−（２−フェニルアセトア
ミド）ペニシラネートに加える。混合物を室温で、３０
分攪拌し、分液ロート中に入れろ。層を分Ｐｉ［Ｉし、
水層を２回、メチレンクロライド８で抽出し有機層を合
併する。これを乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、真空下濃縮し
て、１６．６＆の軟褐色固形物を得る。これに５０ｍＪ
のクロロヨウトメクンを加え窒素ガス下１晩槓拌する。
クロロメチル６−（２−フェニルアセトアミドＳ）はニ
シラネート １００ｍ１の水、２００ｍＪのメチレンクロライド、１
０．０９２＆（０，０３０９モル）の８５シｂテトラブ
チルアンモニウムクロライドを、１０ 、！７ （０，
０２８モル）のナトリウム６−（２−フェニルアセトア
ミド）ペニシラネートに加える。混合物を室温で、３０
分攪拌し、分液ロート中に入れろ。層を分Ｐｉ［Ｉし、
水層を２回、メチレンクロライド８で抽出し有機層を合
併する。これを乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、真空下濃縮し
て、１６．６＆の軟褐色固形物を得る。これに５０ｍＪ
のクロロヨウトメクンを加え窒素ガス下１晩槓拌する。
出来た（Ｖ濁敢を真空下濃縮して泡状物を得ろ。油状物
を１５０ｍＪの酢ｒＩ校エチルに溶かし、水（５ｘ ８
０ ｍｌ ）、１規定（ｍｒ＋！ （３ｘ５ Ｑ ｍｌ
）、５％炭酸水素ナトリウム水（３Ｘ５０ｄ）、食塩
水（２ｘ ８０ ｍｌ ）で順々に洗浄し乾燥（Ｎａ２
Ｓ０４）する。温媒を真空下留去し、硬泡状物質を得る
、１１ｇ。残すを７ ｍｌの酢酸エチルに俗かし、３Ｔ
Ｌｌのヘキサンを加えろ。（ｂ ｌ＆をシリカゲルカラ
ムの上に乗せ、１：１酢酸エチル／ヘキサンで流出させ
る。５０ｒｎｌずつ１５分画にし、画分８−１２を合併
して真空下濃縮し、黄色油状物を得る。高真空下にて無
色泡状物質を得る。５．３ｇ（４９，５％） ： ’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ｐｐｍ （デルタ）：１．５
０（ｓ、 ６）（）、 ３．６０（ｓ、 ２Ｈ）１４．
４２（ｓ。
を１５０ｍＪの酢ｒＩ校エチルに溶かし、水（５ｘ ８
０ ｍｌ ）、１規定（ｍｒ＋！ （３ｘ５ Ｑ ｍｌ
）、５％炭酸水素ナトリウム水（３Ｘ５０ｄ）、食塩
水（２ｘ ８０ ｍｌ ）で順々に洗浄し乾燥（Ｎａ２
Ｓ０４）する。温媒を真空下留去し、硬泡状物質を得る
、１１ｇ。残すを７ ｍｌの酢酸エチルに俗かし、３Ｔ
Ｌｌのヘキサンを加えろ。（ｂ ｌ＆をシリカゲルカラ
ムの上に乗せ、１：１酢酸エチル／ヘキサンで流出させ
る。５０ｒｎｌずつ１５分画にし、画分８−１２を合併
して真空下濃縮し、黄色油状物を得る。高真空下にて無
色泡状物質を得る。５．３ｇ（４９，５％） ： ’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ｐｐｍ （デルタ）：１．５
０（ｓ、 ６）（）、 ３．６０（ｓ、 ２Ｈ）１４．
４２（ｓ。
１）ｉ）、 ５．５０ ｔｏ ５．９２（ｍ、 ４Ｈ
）、 ６．４５（ｂｓ。
）、 ６．４５（ｂｓ。
ＩＨ）、７．３５（ｓ、５Ｈ）。
Ｂ、窒素ガス下、４ｄのアセトンに浴かした、３８３〜
（１ミリモル）のクロロメチル６−（２−フェニルアセ
トアミド）ペニシラネートの溶液に、３３ｍｙ（０，２
ミリモル）のヨウ化カリウムを加える。この混合物に、
４−のアセトンに溶かした、４７５ｍ９（１ミリモル）
のテトラブチルアンモニウムベニシラネ−）１．１−ジ
オキサイドの浴液を加える。反応混合物は、黄色温媒か
ら濁った桃色に変り、徐々に黄色となる。約１時間攪拌
後、反応混合物を真空下濃縮し０．８２Ｎの泡状物′ｔ
ｆ：得る。これを酢酸エチルに溶かし２Ｉのシリカゲル
を加える。混合物を、真空下留去する。残すをジエチル
／ヘキサンで流出する。両分７−１２を合併し１．真空
下溶媒留去し、２６０ｍｙ（４５％ンの表記生成物を得
る。・赤外線吸収ス凝りトル（ＫＢｒ）で実施例１の生
成物と同定。
（１ミリモル）のクロロメチル６−（２−フェニルアセ
トアミド）ペニシラネートの溶液に、３３ｍｙ（０，２
ミリモル）のヨウ化カリウムを加える。この混合物に、
４−のアセトンに溶かした、４７５ｍ９（１ミリモル）
のテトラブチルアンモニウムベニシラネ−）１．１−ジ
オキサイドの浴液を加える。反応混合物は、黄色温媒か
ら濁った桃色に変り、徐々に黄色となる。約１時間攪拌
後、反応混合物を真空下濃縮し０．８２Ｎの泡状物′ｔ
ｆ：得る。これを酢酸エチルに溶かし２Ｉのシリカゲル
を加える。混合物を、真空下留去する。残すをジエチル
／ヘキサンで流出する。両分７−１２を合併し１．真空
下溶媒留去し、２６０ｍｙ（４５％ンの表記生成物を得
る。・赤外線吸収ス凝りトル（ＫＢｒ）で実施例１の生
成物と同定。
実施例 ３
１．１−ジオキソにニシラノイロキシメチル６−１．４
１のカリウム６−（２−フェノキシアセドアｉトゝ）ペ
ニシラネート、８４５ｍ？、のクロロメチル滅ニシラネ
ート１，１−ジオキサイト８．２０ｍ１のジメチルスル
ホキサイＶ及び数ミリグラムのヨウ化す） ＩＪウムの
混合物を約２５℃で１晩攪拌する。混合物’ｋ１４０Ｗ
Ｌｌの氷水中に注ぎ入れ、ｐＨを８．５は調節する。酢
酸エチルで抽出し、抽出液を合併して水洗する。これを
乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４） Ｌ、、真空下留去すると６６０
〜の粗物質を得る。
１のカリウム６−（２−フェノキシアセドアｉトゝ）ペ
ニシラネート、８４５ｍ？、のクロロメチル滅ニシラネ
ート１，１−ジオキサイト８．２０ｍ１のジメチルスル
ホキサイＶ及び数ミリグラムのヨウ化す） ＩＪウムの
混合物を約２５℃で１晩攪拌する。混合物’ｋ１４０Ｗ
Ｌｌの氷水中に注ぎ入れ、ｐＨを８．５は調節する。酢
酸エチルで抽出し、抽出液を合併して水洗する。これを
乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４） Ｌ、、真空下留去すると６６０
〜の粗物質を得る。
この粗物質をシリカゲルを用（゛、１：１、ｍ酸エチル
／ヘキサンを流出液として用いてクロマトグラフィーを
行い、２３０Ｉｖの表題生成物を得る。
／ヘキサンを流出液として用いてクロマトグラフィーを
行い、２３０Ｉｖの表題生成物を得る。
（１３％収率）、工Ｒスペクト、ｚ（ＫＢｒ錠剤）、で
は１７８６ ｔｘ−”に吸収を示す。ＮｈｌＩＲスはク
トル（Ｃ，ＤＣＡ ３） では以下の吸収を示す。７
．４７．４（ｓ）、５．８５（ｓ）、５．４５（８）、
５．０５（Ｓ）？４．６ （ｔ）ｔ ４．４３ （Ｓ）
、 ４．４ （Ｓ）、 ３．４５ （ｄ）。
は１７８６ ｔｘ−”に吸収を示す。ＮｈｌＩＲスはク
トル（Ｃ，ＤＣＡ ３） では以下の吸収を示す。７
．４７．４（ｓ）、５．８５（ｓ）、５．４５（８）、
５．０５（Ｓ）？４．６ （ｔ）ｔ ４．４３ （Ｓ）
、 ４．４ （Ｓ）、 ３．４５ （ｄ）。
１．６２（Ｓ）、１．４８（Ｓ）、１．４４（Ｓ）およ
てｙ １．４（ｓ）ｐｐｍ。
てｙ １．４（ｓ）ｐｐｍ。
実施例 ４
１．１−：）オキソはニグラノイロキシメチル６−べ炎
で乾燥したフラスコ中に１．８５ｇ（３，２７ミリモル
）の１．１−ジオキソベニシラノイロキシメチル６−１
−フェニルアセトアミド）ペニシラネート、１０ｄのメ
チレンクロライドを入れる。
で乾燥したフラスコ中に１．８５ｇ（３，２７ミリモル
）の１．１−ジオキソベニシラノイロキシメチル６−１
−フェニルアセトアミド）ペニシラネート、１０ｄのメ
チレンクロライドを入れる。
溶液を一３０℃に冷却し、０．５２９ｍ（６，５４ミリ
モル）のピリジン及び１．３６２Ｆ（６，５４ミリモル
）の五塩化リンを加える。混合物ケ−３０°Ｃで１時間
攪拌し水浴中で４０分攪拌する。出来た透明黄色溶液を
一３０℃に冷却する。メタノール（１６ｍε）をゆっく
りと加え、混合物を、同温度で３０分間攪拌すると、イ
ミノエーテル（２）、２＝ＯＣＨ３の溶液を得る。水９
ｒｎｌを、上述イミノエーテルＭ液ｒ加え、真空下濃縮
す−る。濃縮物な冷却５％炭酸水素ナトリウム浴液中に
注ぎ入れ、メチレンクロライドで抽出する。合併した有
機層を冷食塩水で洗浄する（ ５Ｘ２５ｄ）。これを乾
燥（央５Ｏ４） ｔ、、溶媒留去すると、油状物を得
る。
モル）のピリジン及び１．３６２Ｆ（６，５４ミリモル
）の五塩化リンを加える。混合物ケ−３０°Ｃで１時間
攪拌し水浴中で４０分攪拌する。出来た透明黄色溶液を
一３０℃に冷却する。メタノール（１６ｍε）をゆっく
りと加え、混合物を、同温度で３０分間攪拌すると、イ
ミノエーテル（２）、２＝ＯＣＨ３の溶液を得る。水９
ｒｎｌを、上述イミノエーテルＭ液ｒ加え、真空下濃縮
す−る。濃縮物な冷却５％炭酸水素ナトリウム浴液中に
注ぎ入れ、メチレンクロライドで抽出する。合併した有
機層を冷食塩水で洗浄する（ ５Ｘ２５ｄ）。これを乾
燥（央５Ｏ４） ｔ、、溶媒留去すると、油状物を得
る。
これを冷エチルエーテル（７５ｒＩＬｌ）中にゆっくり
加え、翼素ガス下、２０分間、冷却しながら攪拌する。
加え、翼素ガス下、２０分間、冷却しながら攪拌する。
出来た無色沈澱を濾過して取り、高真空下乾燥して５５
２〜の表記アミンを得る。”）ｉ−ｔ４ｈ出（ＣＤＣ１
３）ｐｐｍ（デルタ）： １．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４
５（ｓ、３Ｈ）。
２〜の表記アミンを得る。”）ｉ−ｔ４ｈ出（ＣＤＣ１
３）ｐｐｍ（デルタ）： １．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４
５（ｓ、３Ｈ）。
Ｌ５８ （Ｓ、 ３ Ｈ） ｔ ３．４−３−７ （ｍ
、 ２ Ｈ） 、４．３３ （５−ＩＨ）、 ４．５
７Ｃｍ、 ２）１）、 ５．１６（ｑ、 １）１
）、 ５．４０（ｄ、ＩＨ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）
。
、 ２ Ｈ） 、４．３３ （５−ＩＨ）、 ４．５
７Ｃｍ、 ２）１）、 ５．１６（ｑ、 １）１
）、 ５．４０（ｄ、ＩＨ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）
。
１．１−ジオキソベニシラノイロキシメチル６−（２−
フェニルアセトアミド５）−にニシラネート（実施例３
で製造）を、対応する６−（２−フェニル−アセトアミ
）Ｊ）ｋニシラネート訪専体の代りに出発物質として用
い、同様に反応せしめろと、結果は実質的に同じになる
。同様に上述の方法のメタノールの代りに次の無水アル
コールを用いて反応せしめても表記化合物が得られる。
フェニルアセトアミド５）−にニシラネート（実施例３
で製造）を、対応する６−（２−フェニル−アセトアミ
）Ｊ）ｋニシラネート訪専体の代りに出発物質として用
い、同様に反応せしめろと、結果は実質的に同じになる
。同様に上述の方法のメタノールの代りに次の無水アル
コールを用いて反応せしめても表記化合物が得られる。
エタノール、ｎ−プロパツール、インプロパツール、イ
ソブタンール、ｎ−ブタノール。
ソブタンール、ｎ−ブタノール。
上述の方法で溶媒として、クロロホルム、アセトン、メ
チレンクロライド９又は、その混合物を用いても、同様
に表記化合物が得られる。
チレンクロライド９又は、その混合物を用いても、同様
に表記化合物が得られる。
実施例 ５
１．１−ジオキソベニシラノイロキシメチル６−［Ｄ−
（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）〕Ａ、炎で
乾燥したフラスコ中に、１．８９５９（３，２７ミリモ
ル）の１．ｉ−：）オキソベニシラノイロキシメチル６
−（２−フェニルアセトアミド″′）ペニシラネート及
びｌＱｍＪのメチレンクロライド８を入れる。混合物を
窒素ガス下、−３５°Ｃ（ドライアイス／アセトン）に
て攪拌する。０．９ ｍｌ（７，０３ミリモル）のＮ、
Ｎ −ジメチルアニリン及び０．７５１３．６ミ１，１
モル）の五塩化リンを加え、混合物を一３５〜３０℃に
て、全ての物質が溶けるまで（約３５分間）攪拌する。
（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）〕Ａ、炎で
乾燥したフラスコ中に、１．８９５９（３，２７ミリモ
ル）の１．ｉ−：）オキソベニシラノイロキシメチル６
−（２−フェニルアセトアミド″′）ペニシラネート及
びｌＱｍＪのメチレンクロライド８を入れる。混合物を
窒素ガス下、−３５°Ｃ（ドライアイス／アセトン）に
て攪拌する。０．９ ｍｌ（７，０３ミリモル）のＮ、
Ｎ −ジメチルアニリン及び０．７５１３．６ミ１，１
モル）の五塩化リンを加え、混合物を一３５〜３０℃に
て、全ての物質が溶けるまで（約３５分間）攪拌する。
黄色透明だ液に、１．１４ｍＪ（２８，１ミリモル）の
メタノールを加え一２２°〜２０℃で１５分間攪拌する
とイミノエーテル（■υ、Ｚ−ＯＣＨ３を得る。こハに
Ｑ、 ２ ｍｌの水を加え同温匣で１５分間攪拌する。
メタノールを加え一２２°〜２０℃で１５分間攪拌する
とイミノエーテル（■υ、Ｚ−ＯＣＨ３を得る。こハに
Ｑ、 ２ ｍｌの水を加え同温匣で１５分間攪拌する。
Ｂ、出来た１、１−ジオキソベニシラノイロキシメチル
６−ベーターアミノ−ペニシラネートを會む混合＠な一
３５℃に冷却し、１．８３．９（１４，３ξリモル）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンを加え、次に０．７５．１９
（３，４６ミリモル）のＤ（−１−２−フェニルグリシ
ルクロライド９塩［ｔ４を加えろ。出来た粘性スラリー
を一２０℃で３０分間似；拌し、１０ＴＬｅの水に浴か
した０、２４０．９の炭酸水素ナトリウム水中に２０℃
で注ぎ入れろ。１０分間攪拌後、混合物を分液ロート中
に入れ層に分５ａ−ｑ−る。水層を３×２０ｍ１のメチ
レンクロライド・で抽出し、有伏層を合併する。資・環
水で洗浄し、無水鎖酸ナトリウムで乾燥する。浴謀ｇ７
去し、黄色ゴム状泡状物を得る。油状物をメチレンクロ
ライド（５０ｍＪ）に溶かし、ヘキサン（約１００ｆｆ
ｌｌ）をゆっくり加えると、粘性の固形物が沈澱する。
６−ベーターアミノ−ペニシラネートを會む混合＠な一
３５℃に冷却し、１．８３．９（１４，３ξリモル）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンを加え、次に０．７５．１９
（３，４６ミリモル）のＤ（−１−２−フェニルグリシ
ルクロライド９塩［ｔ４を加えろ。出来た粘性スラリー
を一２０℃で３０分間似；拌し、１０ＴＬｅの水に浴か
した０、２４０．９の炭酸水素ナトリウム水中に２０℃
で注ぎ入れろ。１０分間攪拌後、混合物を分液ロート中
に入れ層に分５ａ−ｑ−る。水層を３×２０ｍ１のメチ
レンクロライド・で抽出し、有伏層を合併する。資・環
水で洗浄し、無水鎖酸ナトリウムで乾燥する。浴謀ｇ７
去し、黄色ゴム状泡状物を得る。油状物をメチレンクロ
ライド（５０ｍＪ）に溶かし、ヘキサン（約１００ｆｆ
ｌｌ）をゆっくり加えると、粘性の固形物が沈澱する。
溶媒をデカントして除き、真空下乾燥すると１．３７．
９（６６％）の泡状固形物を得ろ。固形物をエチルエー
テル（２ｘ３０ａｌ？）で粉砕し、溶媒をデカントして
除く。得られた固形物を２５麻のメチレンクロライドに
浴かす。溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、
ヘキサン（３Ｑｍｌ）をゆっくり加える。
９（６６％）の泡状固形物を得ろ。固形物をエチルエー
テル（２ｘ３０ａｌ？）で粉砕し、溶媒をデカントして
除く。得られた固形物を２５麻のメチレンクロライドに
浴かす。溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、
ヘキサン（３Ｑｍｌ）をゆっくり加える。
混合物を１０分間攪拌し、窒素ガス下、１遇する。
固形生成物を真壁乾燥し１．１９．９（５７％）の表記
化合物を淡黄色固形物として得ろ。Ｍ、 Ｐ、 １６４
−１７０ °Ｃ（分角ＴＩ）。
化合物を淡黄色固形物として得ろ。Ｍ、 Ｐ、 １６４
−１７０ °Ｃ（分角ＴＩ）。
生成物のＮ Ｍ Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−ａ６中）で
はテトラメチルシランから低磁場のｐｐｍ で次σ）吸
収を示１−０ ９．４ （ｄ、 ＩＨ）、 ９．０ （ｂｒｏａｄ ｓ
、 ２Ｈ）、 ７．４ （ｍ。
はテトラメチルシランから低磁場のｐｐｍ で次σ）吸
収を示１−０ ９．４ （ｄ、 ＩＨ）、 ９．０ （ｂｒｏａｄ ｓ
、 ２Ｈ）、 ７．４ （ｍ。
５ＨＬ ５．８（ｓ、２Ｈ）、５．４（ｍ、２Ｈ）、５
．１（巾広ｓ、 ２Ｈ）＋ ４．５（ｓ、 １）（）、
４．４（ｓ、 １ｌ−１）、 ３．６（ｍ、Ｉ Ｈ）
−３，３（ｍ、Ｌ Ｈ）ｙ １４ （ｓｅ ３Ｈ）及び
１．３ （ｓ、 ６Ｈ） ｐｌ）ｍ ０生成物のＩＨス
はクトル（ＫＢ ｒ、錠剤）では３４００．２９５０，
１７９０，１６．９０，１３２０及び９９０ｃｍ−”
に吸収を示す。１３Ｇ プロトンデカップルＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−九） では以下の吸収を示す
。（テトラメチルシランより低磁場ｐｐｍ＞ 。
．１（巾広ｓ、 ２Ｈ）＋ ４．５（ｓ、 １）（）、
４．４（ｓ、 １ｌ−１）、 ３．６（ｍ、Ｉ Ｈ）
−３，３（ｍ、Ｌ Ｈ）ｙ １４ （ｓｅ ３Ｈ）及び
１．３ （ｓ、 ６Ｈ） ｐｌ）ｍ ０生成物のＩＨス
はクトル（ＫＢ ｒ、錠剤）では３４００．２９５０，
１７９０，１６．９０，１３２０及び９９０ｃｍ−”
に吸収を示す。１３Ｇ プロトンデカップルＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−九） では以下の吸収を示す
。（テトラメチルシランより低磁場ｐｐｍ＞ 。
１７２．４０６，１７１，９３１，１６７．５６３．’
６６．１３１゜１６５、７４９．１３３．６２２．１２
９．６４９，１２９，０１５．・１２８．５４６，１２
７，８７３，８１．０６３４．６（Ｌ７０８７゜６７．
１７９８，６３．９６２４，６２．２７２３，６０．６
６８９゜５８．６８２４，５４．８８７９，３７．６９
４５，３０．１３７２゜２６．４１５１，１９．６７１
７，１７．７７０２゜Ｃ０上述の工程への方法に従い、
邑発物ｆヶとして、１．１−ジオキソ−ベニシラノイロ
キシメチル６−（２−フェノキシアセトアミド）ペニシ
ラネートを用いて、同様に、１．１−ジオキソにニシラ
ノイロキシメチル６−ベーターアミノーにニシラネート
を得る。工程Ｂの方法に従い、これをアシル化し表記生
成物を得る。
６６．１３１゜１６５、７４９．１３３．６２２．１２
９．６４９，１２９，０１５．・１２８．５４６，１２
７，８７３，８１．０６３４．６（Ｌ７０８７゜６７．
１７９８，６３．９６２４，６２．２７２３，６０．６
６８９゜５８．６８２４，５４．８８７９，３７．６９
４５，３０．１３７２゜２６．４１５１，１９．６７１
７，１７．７７０２゜Ｃ０上述の工程への方法に従い、
邑発物ｆヶとして、１．１−ジオキソ−ベニシラノイロ
キシメチル６−（２−フェノキシアセトアミド）ペニシ
ラネートを用いて、同様に、１．１−ジオキソにニシラ
ノイロキシメチル６−ベーターアミノーにニシラネート
を得る。工程Ｂの方法に従い、これをアシル化し表記生
成物を得る。
実施例 ６
１，１−ジオギソベニシラノイロキシメチル６−ＣＤ−
（２−アミノ−２−フェニルアセトアミドっ〕−ペニシ
ラネート塩酸塩 ５ＩｒＬｌのアセトンに沼カルだ０．０５５ｍ１のエチ
ルクロロホルメート及び１滴のＮ−メチルモルポリンの
溶液に一１５℃で、１６４１１４１／のカリウムＮ−（
ｌ−メチル−２−メトキシカルボニルビニル）−Ｄ−２
−アミノ−２−フェニルアセテート￥１度に加えろ。−
２０’Ｃ〜−５℃で３０分間攪拌し、更に一２０℃に冷
却する。混合物に、１０ｍ１のクロロホルムに酊がした
３５３■（ｏ、７６＜リモル）の１，１−ジオキソベニ
シラノイロキシメチル６−ア好ノ投ニシラネートの溶液
を加える。混合物を一２０℃で１５分間攪拌し、室温に
まで加温する。
（２−アミノ−２−フェニルアセトアミドっ〕−ペニシ
ラネート塩酸塩 ５ＩｒＬｌのアセトンに沼カルだ０．０５５ｍ１のエチ
ルクロロホルメート及び１滴のＮ−メチルモルポリンの
溶液に一１５℃で、１６４１１４１／のカリウムＮ−（
ｌ−メチル−２−メトキシカルボニルビニル）−Ｄ−２
−アミノ−２−フェニルアセテート￥１度に加えろ。−
２０’Ｃ〜−５℃で３０分間攪拌し、更に一２０℃に冷
却する。混合物に、１０ｍ１のクロロホルムに酊がした
３５３■（ｏ、７６＜リモル）の１，１−ジオキソベニ
シラノイロキシメチル６−ア好ノ投ニシラネートの溶液
を加える。混合物を一２０℃で１５分間攪拌し、室温に
まで加温する。
ｉ、ｉＭ「＋１のクロロホルムと水を加え、層を分離す
る。
る。
有機層をｐｉ−１３，５で水洗し１次に食塩水で洗浄し
て４ｉＺ燥（Ｎａ ２ ｂＯ４） ｉ−る。これを真空
下留去し、残すな３−のテトラヒト゛ロフラン及び２ｒ
ｎｌの水の混合物中に俗がし０℃でｐＨ１，ｓにする。
て４ｉＺ燥（Ｎａ ２ ｂＯ４） ｉ−る。これを真空
下留去し、残すな３−のテトラヒト゛ロフラン及び２ｒ
ｎｌの水の混合物中に俗がし０℃でｐＨ１，ｓにする。
混合物を０℃で３０分放置し、過剰の１：１、酢酸エチ
ル−ジエチルエーテル及び５ｍｌの水を加える。層を分
離し、水層を２回ジエチルエーテルで洗浄する。
ル−ジエチルエーテル及び５ｍｌの水を加える。層を分
離し、水層を２回ジエチルエーテルで洗浄する。
水浴液を凍結乾燥し、１００ｍ０の表記化合物を得る。
生成物のＮＭＲスペクト＃ （ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２ｏ
）は内部標準、テトラメチルシランから低磁場ｐｐｍで
次の吸収を示す。
）は内部標準、テトラメチルシランから低磁場ｐｐｍで
次の吸収を示す。
７．４８ （！ｎｔ ５ Ｈ） −５，９（ｍｙ ２
Ｈ）、５．４７ （ｍ、２ Ｈ） 。
Ｈ）、５．４７ （ｍ、２ Ｈ） 。
５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．４５
（ｍ、２Ｈ）。
（ｍ、２Ｈ）。
１．４５（ｍ、 ６）１）及び１．３６（ｍ、６Ｈ）Ｉ
Ｒスペクト、１１／（ＫＢｒ、錠剤）では、１８００−
１７３５ｃｆｒＬ−”及び１６８５ｃｒＩＬ−’ に吸
収を示す。
Ｒスペクト、１１／（ＫＢｒ、錠剤）では、１８００−
１７３５ｃｆｒＬ−”及び１６８５ｃｒＩＬ−’ に吸
収を示す。
実施例 ７
１．１−ジオキソはニシラノイロキシメチル６−ＣＤ−
（２−アミノ−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミ
ド″′）〕ハニシラネート塩酸塩５．０ｒＩＬｌのアセ
トンに沼かした３ ４１ ｍｙ （０，６２９ミリモル
）のテトラブチルアンモニウムＤ−［２−（１−、）チ
ル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ）−２−ｐ−
ヒドロキシフェニル〕アセテートの溶液に、窒素ガス下
、１滴のＮ−メチルモルホリンを加える。混合物を一２
０℃に冷却し、５分間攪拌後、０．０６０ｍ１（０，６
２８ミリモル）のエチルクロロホルメートを加える。１
ｏ分間攪拌を続け、２７６ｎり（０，５９８ミリモル）
の１，１−ジオキソ投ニシラノイロキシメチル６−ベー
ターアミノ啄ニシラネート（実施例４より）のメチレン
クロライド９溶液を一３０℃で加える。混合物を攪拌し
て、室温にまで加温する。温媒を真空下留去し、残すな
酢酸エチル及び水（ｐＨ６，８）の混合物に浴かす。水
層な酢酸エチルで抽出し有様層を合併する。これを食塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４） ｊる。真空下済媒
留去し、３７５ ｒ１１９（９６％）の粗生成物を得る
。これをアセトン（１０ｄ）に浴かし、水（４ｒｎｌ）
を加える。混合物をｐＨ１，６にする。アセトンを留去
し、残すをエチルエーテルで２回洗浄する。水層な凍結
乾燥し、２５０■（６４％）の純生成物を得る。
（２−アミノ−２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミ
ド″′）〕ハニシラネート塩酸塩５．０ｒＩＬｌのアセ
トンに沼かした３ ４１ ｍｙ （０，６２９ミリモル
）のテトラブチルアンモニウムＤ−［２−（１−、）チ
ル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ）−２−ｐ−
ヒドロキシフェニル〕アセテートの溶液に、窒素ガス下
、１滴のＮ−メチルモルホリンを加える。混合物を一２
０℃に冷却し、５分間攪拌後、０．０６０ｍ１（０，６
２８ミリモル）のエチルクロロホルメートを加える。１
ｏ分間攪拌を続け、２７６ｎり（０，５９８ミリモル）
の１，１−ジオキソ投ニシラノイロキシメチル６−ベー
ターアミノ啄ニシラネート（実施例４より）のメチレン
クロライド９溶液を一３０℃で加える。混合物を攪拌し
て、室温にまで加温する。温媒を真空下留去し、残すな
酢酸エチル及び水（ｐＨ６，８）の混合物に浴かす。水
層な酢酸エチルで抽出し有様層を合併する。これを食塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４） ｊる。真空下済媒
留去し、３７５ ｒ１１９（９６％）の粗生成物を得る
。これをアセトン（１０ｄ）に浴かし、水（４ｒｎｌ）
を加える。混合物をｐＨ１，６にする。アセトンを留去
し、残すをエチルエーテルで２回洗浄する。水層な凍結
乾燥し、２５０■（６４％）の純生成物を得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｕＳＯ−ａ６） ｐｐｍ（デルタ）：
１．３８−１．５０（ｍ、１２Ｈ）、３．４７（ｍ、２
Ｈ）、４．３３（６，ＩＨ）、４．５（Ｂ、ＩＨ）、４
．９７（ｓ、１１（）。
１．３８−１．５０（ｍ、１２Ｈ）、３．４７（ｍ、２
Ｈ）、４．３３（６，ＩＨ）、４．５（Ｂ、ＩＨ）、４
．９７（ｓ、１１（）。
５．０７ （ｍｊ ’１）１）ｔ ５．５ （ｍ、 ２
）ｉ）、 ５．９．２ （ｍ、 ２）ｉ）。
）ｉ）、 ５．９．２ （ｍ、 ２）ｉ）。
７．０８（ｍ、４）−１）。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ： １７８０ｃｒ
ｎ−１にベーターラクタムピークを示す。
ｎ−１にベーターラクタムピークを示す。
製造例 Ａ
クロロメチルベニンラネート１，１−ジオキサイド４．
６６．９のペニシラン酸１，１−ジオキサイト９．５Ｑ
ｒｎｌのジクロロメタン、３５成の水の混合物を十分景
のテトラブチルアンモニウムヒトロイサイＫ（水中４０
％）と反応せしめｐ）１６．０にする。
６６．９のペニシラン酸１，１−ジオキサイト９．５Ｑ
ｒｎｌのジクロロメタン、３５成の水の混合物を十分景
のテトラブチルアンモニウムヒトロイサイＫ（水中４０
％）と反応せしめｐ）１６．０にする。
ジクロロメタン層を分離し、水層な新たなジクロロメタ
ン（２Ｘ５０ｍＡりで抽出１−る。有機層を合併し硫酸
ナトリウムで乾燥する。これを濃縮し、１０．１．９の
ペニシリン酸１，１−ジオキサイト９のテトラブチルア
ンモニウム塩を得る。
ン（２Ｘ５０ｍＡりで抽出１−る。有機層を合併し硫酸
ナトリウムで乾燥する。これを濃縮し、１０．１．９の
ペニシリン酸１，１−ジオキサイト９のテトラブチルア
ンモニウム塩を得る。
上述のテトラブチルアンモニウムベニシラネー）−１，
１−ジオキサイドを５０属のクロロヨウトメタンに加え
る。反応混合物を室温で１晩（骨拌すろ。反応混合物ケ
真空下半量に濃縮する。これを、２００ｇのシリカゲル
にて、酢酸エチル／ヘキサンを流出液として用い、クロ
マトグラフィーで精製する。各５０秒毎１２Ｆ＋１ｆｆ
ｌずつの両分を得、画分４１〜７３を合併する。これを
濃縮して３，２Ｉの表記化合物を得る。
１−ジオキサイドを５０属のクロロヨウトメタンに加え
る。反応混合物を室温で１晩（骨拌すろ。反応混合物ケ
真空下半量に濃縮する。これを、２００ｇのシリカゲル
にて、酢酸エチル／ヘキサンを流出液として用い、クロ
マトグラフィーで精製する。各５０秒毎１２Ｆ＋１ｆｆ
ｌずつの両分を得、画分４１〜７３を合併する。これを
濃縮して３，２Ｉの表記化合物を得る。
ＮＭＲス啄クトり（ＣＤＣ１３）では以下の吸収を示す
。
。
１．５（Ｓ、３Ｈ）、、、１．６６（Ｓ、３Ｈ）、３．
４２（ｄ、２Ｈ）。
４２（ｄ、２Ｈ）。
４．３８（ｓ、１）１）、４．６（ｔ、ＩＨ）及び５．
７ （ｄ ｄ。
７ （ｄ ｄ。
２Ｈ）ｐｐｍ。
製造例 Ｂ
テトラブチルアンモニラＡ Ｄ−（２−（１−メチル
−２−メトキシカルボニルビニルアミノ）−３００ｍＡ
のジクロロメタン中に３０ｇの４−ヒドロキシフェニル
グリシン及び５０−の水を加える。これに４０ソ会テト
ラブチルアンモニウムヒドロキザイド水浴液乞加え混合
物ＹｐＨ８，５にする。
−２−メトキシカルボニルビニルアミノ）−３００ｍＡ
のジクロロメタン中に３０ｇの４−ヒドロキシフェニル
グリシン及び５０−の水を加える。これに４０ソ会テト
ラブチルアンモニウムヒドロキザイド水浴液乞加え混合
物ＹｐＨ８，５にする。
混合物の層を分離し、上層を除く。上層を硫岐ナトリウ
ムで飽和し、ジクロロメタンで抽出する。
ムで飽和し、ジクロロメタンで抽出する。
合併した有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、真空下留去
する。残すのテトラブチルアンモニウム４−ヒドロキシ
フェニルグリシンを５ Ｑ ｍ、ｌのメチルアセテート
中に加え入れ、混合物を約６５℃で１０分間加熱する。
する。残すのテトラブチルアンモニウム４−ヒドロキシ
フェニルグリシンを５ Ｑ ｍ、ｌのメチルアセテート
中に加え入れ、混合物を約６５℃で１０分間加熱する。
冷却して表記化合物を得る。ｊｊ過してこれを取りエチ
ルエーテルで洗浄し、風乾する。
ルエーテルで洗浄し、風乾する。
特許出願人 ファイザー・インコーポレーテッド：一
・１ 代理人 弁理士 湯 浅 恭 三１．・・１し一一−シ （外４名）
・１ 代理人 弁理士 湯 浅 恭 三１．・・１し一一−シ （外４名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 （ａ）式： Ｃ式中Ｒ’ ハＧ６）１５０Ｈ２又ハＣ６Ｈ３（Ｘ；Ｒ
２）、 の化合物を無水条件下ハロゲン化物と、反応不
活性有機溶Ｗ及び三級アミンの存在下、−７０’〜２０
℃で反応せしめてイミノハライドを製造する：（ｂ）上
記イミノハライドを式Ｒ２０Ｈ（Ｆｔ２は炭素数１〜４
のアルキル）、の−級アルコールと一７０°〜θ°Ｃで
反応せしめて、イミノエーテルを製造する： （Ｃ） 上記イミノエーテルを一７０°〜０℃で水と
反応せしめる； 以上の工程を特徴とする式： の化合物の製造法。 ２、Ｒ１がＣ６Ｈ６ＣＨ２，ハロゲン化剤が五塩化リン
、三級アミンがピリジン又はＮ、Ｎ−ジメテルア＝ｙノ
である特許請求の範囲第１項の方法。 ３、上述の工程（ａ）〜（Ｃ）において、反応温度が約
−４０°〜−２０℃である特、ｉ／（、，３♂１氷の範
囲第１項の方法。 ４、上記俗媒かジクロルメタンである、特許１．−１求
の範囲第１項の方法。 ５、Ｒ２がメチル、エチル又はニーブチルである特許請
求の範囲第１項の方法。 ６ 式： （式中、Ｒ１ハＣ６Ｈ５ＣＨ２又ハＣ６Ｈ５０ｃＨ２，
ｚはＧｌ 又は□Ｈ：、 Ｒ２は炭素数１〜４のアルキ
ル）、の化合物。 ７、 ２がＣＩ である特許請求の範囲第６項の化合物
。 ８、Ｒ１がＣ６１（５ＣＨ２である特許請求の範囲第７
項の化合物。 ９ ｚがＯＲ２、Ｒ２がメチル、エチル又はｎ−ノチル
である特許請求の範囲第６項の化合物。 １０、 Ｒ” がＣ６Ｈ５ＣＨ２である特許請求の範
囲第９項の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US438228 | 1982-11-01 | ||
| US06/438,228 US4530792A (en) | 1982-11-01 | 1982-11-01 | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5998090A true JPS5998090A (ja) | 1984-06-06 |
| JPH0329796B2 JPH0329796B2 (ja) | 1991-04-25 |
Family
ID=23739781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58205706A Granted JPS5998090A (ja) | 1982-11-01 | 1983-11-01 | １，１−ジオキソペニシラノイロキシメチル−６−ベ−タ−アミノペニシラネ−トの製造法及びその中間体 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4530792A (ja) |
| EP (1) | EP0108545B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5998090A (ja) |
| KR (1) | KR860001494B1 (ja) |
| AT (1) | ATE24322T1 (ja) |
| AU (1) | AU541962B2 (ja) |
| CA (1) | CA1204736A (ja) |
| CS (1) | CS235986B2 (ja) |
| DD (1) | DD213926A5 (ja) |
| DE (1) | DE3368417D1 (ja) |
| DK (1) | DK163515C (ja) |
| EG (1) | EG15987A (ja) |
| ES (1) | ES8602014A1 (ja) |
| FI (1) | FI76576C (ja) |
| GR (1) | GR78943B (ja) |
| GT (1) | GT198303898A (ja) |
| HU (1) | HU189769B (ja) |
| IE (1) | IE56179B1 (ja) |
| IL (1) | IL70095A (ja) |
| NZ (1) | NZ206108A (ja) |
| PH (1) | PH19573A (ja) |
| PL (1) | PL142735B1 (ja) |
| PT (1) | PT77580B (ja) |
| YU (1) | YU43989B (ja) |
| ZA (1) | ZA838091B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06104671B2 (ja) * | 1990-04-13 | 1994-12-21 | ファイザー・インコーポレーテッド | スルタミシリン中間体の製造方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
| GB2231049A (en) * | 1989-04-14 | 1990-11-07 | Yoshitomi Pharmaceutical | Method for producing diester compounds |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55157589A (en) * | 1979-05-16 | 1980-12-08 | Pfizer | Penicillins of methanediol and bisester of methanediol and penicillanic acid 1*11dioxide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3896110A (en) * | 1971-10-04 | 1975-07-22 | American Home Prod | Process for preparation of 6-aminopenicillanic acid |
| US3929767A (en) * | 1971-11-16 | 1975-12-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process of producing semi-synthetic penicillin |
| FR2275460A1 (fr) * | 1974-06-20 | 1976-01-16 | Schmoller & Bompard | Procede pour la preparation de l'acide 6-aminopenicillanique |
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
| US4376076A (en) * | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
| US4375434A (en) * | 1982-06-21 | 1983-03-01 | Pfizer Inc. | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
-
1982
- 1982-11-01 US US06/438,228 patent/US4530792A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-10-21 PH PH29750A patent/PH19573A/en unknown
- 1983-10-25 DE DE8383306460T patent/DE3368417D1/de not_active Expired
- 1983-10-25 EP EP83306460A patent/EP0108545B1/en not_active Expired
- 1983-10-25 AT AT83306460T patent/ATE24322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-26 CS CS838030A patent/CS235986B2/cs unknown
- 1983-10-28 YU YU2162/83A patent/YU43989B/xx unknown
- 1983-10-28 PL PL1983244352A patent/PL142735B1/pl unknown
- 1983-10-28 CA CA000440002A patent/CA1204736A/en not_active Expired
- 1983-10-28 FI FI833961A patent/FI76576C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 GT GT198303898A patent/GT198303898A/es unknown
- 1983-10-28 PT PT77580A patent/PT77580B/pt unknown
- 1983-10-28 IE IE2539/83A patent/IE56179B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 ZA ZA838091A patent/ZA838091B/xx unknown
- 1983-10-31 DD DD83256136A patent/DD213926A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 DK DK497483A patent/DK163515C/da not_active IP Right Cessation
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- 1983-10-31 GR GR72828A patent/GR78943B/el unknown
- 1983-10-31 AU AU20821/83A patent/AU541962B2/en not_active Expired
- 1983-10-31 NZ NZ206108A patent/NZ206108A/en unknown
- 1983-10-31 HU HU833735A patent/HU189769B/hu unknown
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- 1983-10-31 KR KR1019830005159A patent/KR860001494B1/ko not_active Expired
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- 1983-11-01 EG EG681/83A patent/EG15987A/xx active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55157589A (en) * | 1979-05-16 | 1980-12-08 | Pfizer | Penicillins of methanediol and bisester of methanediol and penicillanic acid 1*11dioxide |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPH06104671B2 (ja) * | 1990-04-13 | 1994-12-21 | ファイザー・インコーポレーテッド | スルタミシリン中間体の製造方法 |
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