JPH0330592B2 - - Google Patents

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JPH0330592B2
JPH0330592B2 JP57501451A JP50145182A JPH0330592B2 JP H0330592 B2 JPH0330592 B2 JP H0330592B2 JP 57501451 A JP57501451 A JP 57501451A JP 50145182 A JP50145182 A JP 50145182A JP H0330592 B2 JPH0330592 B2 JP H0330592B2
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Description

請求の範囲 １ 次の一般式（） 〔式中、 R1及びR2は、同一であり又は異なり、直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキ
ル基、又はフエニル基（場合によつてはハロゲン
原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜
４個のアルキル基、又は直鎖状もしくは分枝鎖状
の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基により置換
されている）であり、あるいはR1及びR2の内一
方は水素であることができ；あるいは R1及びR2は、隣接する炭素原子と一緒になつ
て炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基を構成
することができ、該シクロアルキル基中の１個以
上の炭素原子は場合によつては硫黄原子、酸素原
子、SO基、SO2基又はNR8基により置き換えら
れており、ここでR8は水素、直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基、フエ
ニル核又はベンジル基を表し； R3は、ヒドロキシル基；OR9基（ここで、R9
は直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１〜12個のア
ルキル基である）；
【式】基 （ここでR10は水素又は炭素原子数１〜２個の
アルキル基であり、そしてR11は直鎖状又は分枝
鎖状の炭素原子数１〜12個のアルキル基であ
る）；
【式】基（ここで、R10及びR11は 前記の意味を有する）；
【式】基（ここで、 R12及びR13は同一であるか又は異なり、水素又
は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個
のアルキル基である）；３−フタリジルオキシ
基；又は１−（２，５−ジオキソピロリジン−１
−イル）−エトキシ基であり； R4は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜８個のアルキル基、直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素原子数１〜８個のアシル基、又は
CONH2基であり；あるいは、 R3及びR4は、隣接する炭素原子及び窒素原子
と共にヒダントイン環を構成し； R5及びR6は、同一であるか又は異なり、水素
原子；直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜
８個のアルキル基；フエニル基（場合によつて
は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜４個のアルキル基又は直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基
により置換されている）；又はCH2COOR14基
（ここで、R14は水素原子、又は直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基であ
る）であり； R7及びR8は、その一方が水素であつて、他方
が直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個
のアルキル基、又はフエニル核（場合によつて
は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜４個のアルキル基、又は直鎖状もし
くは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ
基により置換されている）であり；あるいは、 R7及びR8は、両者がメチル基であり；そして、 ｎは０〜２の数である〕 で表される１，４−チアザン−３−カルボン酸誘
導体；並びに該化合物の塩。 ２ 一般式（）において、R1及びR2の両者が
メチル基であるか、又は一方が水素で他方がメチ
ル基を表すことを特徴とする請求の範囲第１項に
記載の誘導体。 ３ 一般式（）において、R3が、ヒドロキシ
ル基、OR9基（ここでR9は直鎖状もしくは分枝
鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基を表す）、
【式】基、又は
【式】（これらの式中、R10は水 素もしくはメチル基を表し、そしてR11は直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜８個のアルキ
ル基を表す）を表すことを特徴とする請求の範囲
第１項又は第２項記載の誘導体。 ４ 一般式（）において、R4が水素又はメチ
ル基を表すことを特徴とする請求の範囲第１項〜
第３項のいずれか１項に記載の誘導体。 ５ 一般式（）において、R5及びR6が、同一
であり又は異なり、水素、直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭素原子数１〜４個のアルキル、又は
CH2COOR14（ここで、R14は水素もしくは炭素原
子数１〜２個のアルキル基を表す）を表すことを
特徴とする請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
１項に記載の誘導体、及びその塩。 ６ 一般式（）において、R5が水素を表し、
そしてR6が直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１
〜４個のアルキル基を表すことを特徴とする請求
の範囲第５項記載の誘導体。 ７ 一般式（）において、ｎが０又は１の値を
有することを特徴とする請求の範囲第１項〜第６
項のいずれか１項に記載の誘導体。 ８ 誘導体が、１−オキソ−２，２，５−トリメ
トル−１，４−チアザン−３−カルボン酸、１−
オキソ−２，２，５−トリメチル−１，４−チア
ザン−３−カルボン酸エチル２，２，４，５−テ
トラメチル−１，４−チアザン−３−カルボン
酸、１−オキソ−２，２，５−トリメチル−１，
４−チアザン−３−カルボン酸１−（ピバロイル
オキシ）エチル、１−オキソ−２，２，５−トリ
メチル−１，４−チアザン−３−カルボン酸１−
（オクチルオキシカルボニル）−メチル、１−オキ
ソ−２，２，５−トリメチル−１，４−チアザン
−３−カルボン酸１−（エトキシカルボニル）エ
チル、５−ブチル−２，２−ジメチル−１，４−
チアザン−３−カルボン酸、２，２−ジメチル−
５−イソプロピル−１，４−チアザン−３−カル
ボン酸、５−メチル−２−フエニル−１，４−チ
アザン−３−カルボン酸、及び３−カルボキシ−
２，２−ジメチル−１，４−チアザン−５−酢酸
エチルから選ばれることを特徴とする請求の範囲
第１項記載の誘導体。 ９ 次の一般式（） 〔式中、 R1及びR2は、同一であり又は異なり、直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキ
ル基、又はフエニル基（場合によつてはハロゲン
原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜
４個のアルキル基、又は直鎖状もしくは分枝鎖状
の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基により置換
されている）であり、あるいはR1及びR2の内一
方は水素であることができ；あるいは R1及びR2は、隣接する炭素原子と一緒になつ
て炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基を構成
することができ、該シクロアルキル基中の１個以
上の炭素原子は場合によつては硫黄原子、酸素原
子、SO基、SO2基又はNR8基により置き換えら
れており、ここでR8は水素、直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基、フエ
ニル核又はベンジル基を表し； R3は、ヒドロキシル基；OR9基（ここで、R9
は直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１〜12個のア
ルキル基である）；
【式】基 （ここでR10は水素又は炭素原子数１〜２個の
アルキル基であり、そしてR11は直鎖状又は分枝
鎖状の炭素原子数１〜12個のアルキル基であ
る）；
【式】基（ここで、R10及びR11は 前記の意味を有する）；
【式】基（ここで、 R12及びR13は同一であるか又は異なり、水素又
は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個
のアルキル基である）；３−フタリジルオキシ
基；又は１−（２，５−ジオキソピロリジニル）−
１−エトキシ基であり； R4は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜８個のアルキル基、直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素原子数１〜８個のアシル基、又は
CONH2基であり；あるいは、 R3及びR4は、隣接する炭素原子及び窒素原子
と共にヒダントイン環を構成し； R5及びR6は、同一であるか又は異なり、水素
原子；直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜
８個のアルキル基；フエニル基（場合によつて
は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜４個のアルキル基又は直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基
により置換されている）；又はCH2COOR14基
（ここで、R14は水素原子、又は直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基であ
る）であり； R7及びR8は、その一方が水素であつて、他方
が直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個
のアルキル基、又はフエニル核（場合によつて
は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜４個のアルキル基、又は直鎖状もし
くは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ
基により置換されている）であり；あるいは、 R7及びR8は、両者がメチル基であり；そして、 ｎは０〜２の数である〕 で表される１，４−チアザン−３−カルボン酸誘
導体；並びに該化合物の塩の製造方法であつて、
式（）の化合物、式（）の化合物、又は式
（）及び（）の化合物、
【式】
【式】
（式中、R1〜R8及びｎは前記の意味を有し、
Ｘはハロゲン、ヒドロキシ基又は容易に除去し得
る基であり、そしてＹはハロゲンである）を環化
して式（）に対応する化合物を得、この環化に
よつて生成した中間体を還元して式（）に対応
する誘導体を得、後者又は中間体、あるいは式
（）の化合物から得られた式（）の誘導体、
及び式（）と式（）の化合物から得られた式
（）の誘導体を、場合によつては酸化し、置換
基R4によるアルキル化もしくはアシル化し、又
はこの置換基R4をCONH2基により置換し、次
に、後者がヒドロキシル基である場合には置換基
R3と共に環化したヒダントインを得ることを特
徴とする方法。 １０ 次の式（） の誘導体を塩基性媒体中で環化することを特徴と
する請求の範囲第９項記載の方法。 １１ トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジン、アルカリ金属水酸化物又は水酸
化アンモニウムを含有する塩基性媒体を使用する
請求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 次の式（） （式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキ
シル基、トシル基、又はメシル基を表す、） の誘導体を、塩基性媒体又は脱水媒体中で環化せ
しめることを特徴とする請求の範囲第９項記載の
方法。 １３ 次の式（） で示される５，６−ジヒドロ−2H−チアザン誘
導体を式（）の１，４−チアザンに還元し、場
合によつては次にこれを酸化して対応するスルホ
キシド又はスルホンを得ることを特徴とする請求
の範囲第９項記載の方法。 １４ 誘導体（）を、次の式（） で示されるシステイン誘導体をα−ハロゲンケト
ン
【式】（式中Ｙは塩素、臭素又はヨ ウ素を表す、）と反応せしめることにより精造す
る請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ 式（）（式中、R4は水素を表す）のアミ
ンを、塩基性媒体中で、反応体R4Z（式中、Ｚは
塩素、臭素もしくはヨウ素のごときハロゲン原
子、又は、例えばトシル基もしくはメシル基のご
とき容易に除去することができる基を表す）によ
りアルキル化又はアシル化して式（式中、R4
は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個
のアルキル基、又は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜４個のアシル基を表す）の誘導体を
製造することを特徴とする請求の範囲第９項記載
の方法。 １６ 式（）（式中、R4は水素を表す）の誘導
体を、式MNCO（式中、Ｍはナトリウム、カリウ
ム、リチウム又はアンモニウムイオンを表す）の
反応体と反応せしめて式（）（式中、R4が
CONH2基を表す）の誘導体を製造することを特
徴とする請求の範囲第９項記載の方法。 １７ 式（）（式中R3はヒドロキシル基を表
し、そしてR4はCONH2基を表す）を、適当であ
れば加熱しながら酸性媒体中に置いて式（）
（式中、R3及びR4は隣接する炭素原子及び窒素原
子と共にヒダントイン環を構成する）の誘導体を
製造することを特徴とする請求の範囲第９項記載
の方法。 １８ 式（）（式中、ｎ＝０である）の誘導体
を酸化剤と反応せしめて式（）（式中、ｎ＝１
又は２である）の誘導体を製造することを特徴と
する請求の範囲第９項記載の方法。 １９ 酸化を、１，４−チアザン環形成のいずれ
かの段階において行うことを特徴とする請求の範
囲第１８項記載の方法。 ２０ 式（）（式中、R3はヒドロキシル基を表
す）の誘導体を、エステル化によりR3がOR9基、
【式】基、又は
【式】 基である誘導体に変換することを特徴とする請求
の範囲第９項記載の方法。 ２１ 式（）（式中、R3はヒドロキシル基、又
はOR9基、
【式】基もしくは
【式】を表す）の誘導体を、アミド 化によりR3が
【式】基である誘導体に変換す ることを特徴とする請求の範囲第９項記載の方
法。 ２２ 式（）（式中R3はOR9基、
【式】基又は
【式】基 を表す）の誘導体を、加水分解又はアミン分解に
より、R3がヒドロキシル基又は
【式】基であ る誘導体に変換することを特徴徴とする請求の範
囲第９項記載の方法。 ２３ 式（）（式中、R3は
【式】基を表す） を、加水分解又はアルコール分解により、R3が
ヒドロキシル基、又はOR9基、
【式】基もしくは
【式】基である誘導体に変換するこ とを特徴とする請求の範囲第９項記載の方法。 ２４ 次の一般式（） 〔式中、 R1及びR2は、同一であり又は異なり、直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキ
ル基、又はフエニル基（場合によつてはハロゲン
原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜
４個のアルキル基、又は直鎖状もしくは分枝鎖状
の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基により置換
されている）であり、あるいはR1及びR2の内一
方は水素であることができ；あるいは R1及びR2は、隣接する炭素原子と一緒になつ
て炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基を構成
することができ、該シクロアルキル基中の１個以
上の炭素原子は場合によつては硫黄原子、酸素原
子、SO基、SO2基又はNR8基により置き換えら
れており、ここでR8は水素、直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基、フエ
ニル核又はベンジル基を表し； R3は、ヒドロキシル基；−OR9基（ここで、
R9は直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１〜12個
のアルキル基である）；
【式】 基 （ここでR10は水素又は炭素原子数１〜２個の
アルキル基であり、そしてR11は直鎖状又は分枝
鎖状の炭素原子数１〜12個のアルキル基であ
る）；
【式】基（ここで、R10及びR11は 前記の意味を有する）；
【式】基（ここで、 R12及びR13は同一であるか又は異なり、水素又
は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個
のアルキル基である）；３−フタリジルオキシ
基；又は１−（２，５−ジオキソピロリジニル）−
１−エトキシ基であり； R4は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜８個のアルキル基、直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素原子数１〜８個のアシル基、又は
CONH2基であり；あるいは、 R3及びR4は、隣接する炭素原子及び窒素原子
と共にヒダントイン環を構成し； R5及びR6は、同一であるか又は異なり、水素
原子；直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜
８個のアルキル基；フエニル基（場合によつて
は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜４個のアルキル基又は直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基
により置換されている）；又はCH2COOR14基
（ここで、R14は水素原子、又は直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基であ
る）であり； R7及びR8は、その一方が水素であつて、他方
が直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個
のアルキル基、又はフエニル核（場合によつて
は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜４個のアルキル基、又は直鎖状もし
くは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ
基により置換されている）であり；あるいは、 R7及びR8は、両者がメチル基であり；そして、 ｎは０〜２の数である〕 で表される１，４−チアザン−３−カルボン酸誘
導体；又は該化合物の塩の少なくとも１つを、適
当な医薬賦形、又は適当であれば他の療法剤と共
に含んでなるこをを特徴とする血栓症の治療又は
予防のための医薬組成物。 ２５ 医薬調剤に常用される添加剤又は賦形剤を
含有する被覆錠剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
溶液、シロツプ、乳濁液又は懸濁液として存在す
ることを特徴とする請求の範囲第２４項記載の組
成物。 ２６ 式（）の誘導体の少なくとも１つの溶
液、特に無菌水、又はピーナツ油もしくはオレイ
ン酸エチル溶液から成ることを特徴とする請求の
範囲第２４項又は第２５項記載の組成物。 明細書 １，４−チアザンカルボン酸誘導体及びその製
造方法並びに該誘導体を含有する医薬組成物 この発明は、１，４−チアザンカルボン酸誘導
体、この化合物の塩、その製造方法、及びこの化
合物の少なくとも１種が存在する医薬組成物、並
びにこの使用方法に関する。 この発明の誘導体は次の一般式（）： により示される。 式中、 R1及びR2は、同一であり又は異なり、直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキ
ル基、又はフエニル基（場合によつてはハロゲン
原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜
４個のアルキル基、又は直鎖状もしくは分枝鎖状
の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基により置換
されている）であり、あるいはR1及びR2の内一
方は水素であることができ；あるいは R1及びR2は、隣接する炭素原子と一緒になつ
て炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基を構成
することができ、該シクロアルキル基中の１個以
上の炭素原子は場合によつては硫黄原子、酸素原
子、SO基、SO2基又はNR8基により置き換えら
れており、ここでR8は水素、直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基、フエ
ニル核又はベンジル基を表し； R3は、ヒドロキシル基；OR9基（ここで、R9
は直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１〜12個のア
ルキル基である）；
【式】基 （ここでR10は水素又は炭素原子数１〜２個の
アルキル基であり、そしてR11は直鎖状又は分枝
鎖状の炭素原子数１〜12個のアルキル基であ
る）；
【式】基（ここで、R10及びR11は 前記の意味を有する）；
【式】基（ここで、 R12及びR13は同一であるか又は異なり、水素又
は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個
のアルキル基である）；３−フタリジルオキシ
基；又は１−（２，５−ジオキソピロリジニル）−
１−エトキシ基であり； R4は水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜８個のアルキル基、直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素原子数１〜８個のアシル基、又は
CONH2基であり；あるいは、 R3及びR4は、隣接する炭素原子及び窒素原子
と共にヒダントイン環を構成し； R5及びR6は、同一であるか又は異なり、水素
原子；直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜
８個のアルキル基；フエニル基（場合によつて
は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜４個のアルキル基又は直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基
により置換されている）；又はCH2COOR14基
（ここで、R14は水素原子、又は直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルキル基であ
る）であり； R7及びR8は、その一方が水素であつて、他方
が直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個
のアルキル基、又はフエニル核（場合によつて
は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素原子数１〜４個のアルキル基、又は直鎖状もし
くは分枝鎖状の炭素原子数１〜４個のアルコキシ
基により置換されている）であり；あるいは、 R7及びR8は、両者がメチル基であり；そして、 ｎは０〜２の数である。 この発明の好ましい形態に従えば、式（）の
次の化合物に関する。すなわち、R1及びR2は、
同一であり又は異なり、水素（いずれか一方の
み）、又は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C4アル
キル基を表わし；R3は、ヒドロキシル基、OR9
基（ここでR9は直鎖状もしくは分枝鎖状C1〜C4
アルキル基を表わす）、
【式】基、 又は
【式】（これらの式中、 R10は水素もしくはメチル基を表わし、そして
R11は直鎖状もしくは分枝鎖状C1〜C8アルキル基
を表わす）を表わし；R4は、水素又はメチル基
を表わし；R5及びR6は、同一であり又は異なり、
水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C4アルキ
ル、又はCH2COOR14（ここで、R14は水素もしく
はC1〜C2アルキル基の表わす）を表わし；R7は
水素を表わし；そしてｎは０又は１の値である化
合物に関する。 式（）の化合物の好ましいクラスは、R1及
びR2が水素（いずれか一方のみ）又はメチル基
を表わし；R3がヒドロキシル基又はOR9基（こ
こでR9は直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C4アル
キル基を表わす）を表わし；R4は水素又はメチ
ル基を表わし；R5は水素を表わし；R6は直鎖状
又は分枝鎖状C1〜C4アルキル基を表わし；R7は
水素を表わし；そして、ｎは０又は１の値をとり
うる化合物である。 この発明の化合物の例としては、１−オキソ−
２，２，５−トリメチル−１，４−チアザン−３
−カルボン酸、１−オキソ−２，２，５−トリメ
チル−１，４−チアザン−３−カルボン酸エチ
ル、２，２，４，５−トナラメチル−１，４−チ
アザン−３−カルボン酸、１−オキソ−２，２，
５−トリメチル−１，４−チアザン−３−カルボ
ン酸１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−オキ
ソ−２，２，５−トリメチル−１，４−チアザン
−３−カルボン酸１−（オクチルオキシカルボニ
ル）−メチル、１−オキソ−２，２，５−トリメ
チル−１，４−チアザン−３−カルボン酸１−
（エトキシカルボニル）−エチル、５−ブチル−
２，２−ジメチル−１，４−チアザン−３−カル
ボン酸、２，２−ジメチル−５−イソプロピル−
１，４−チアザン−３−カルボン酸、５−メチル
−２−フエニル−１，４−チアザン−３−カルボ
ン酸、及び３−カルボキシ−２，２−ジメチル−
１，４−チアザン−５−酢酸エチルが挙げられ
る。 式（）の誘導体が酸付加塩である場合には、
常法に従つてこれを遊離塩基に変え、又は他の酸
との塩に変えることができる。 最も一般に使用される塩は医薬として許容され
る毒性の無い酸付加塩であつて、この場合の適当
な無機酸としては、例えば塩酸、硫酸又は燐酸が
挙げられ、適当な有機酸としては、脂肪族、脂環
族、芳香族、芳香族−脂肪族又は複素環のカルボ
ン酸又はスルホン酸であつて、例えば、蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グ
ルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フ
マル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸、安息香酸、アンスラニル酸、ヒドロキシ安
息香酸、サリチル酸、フエニル酢酸、マンデル
酸、エンボン酸（embonic acid）、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、トルエ
ンスルホン酸、スルフアニル酸、シクロヘキシル
アミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、
β−ヒドロキシプロピオン酸、β−ヒドロキシ酪
酸、蓚酸、マロン酸、ガラクタル酸及びガラクチ
ユロン酸が挙げられる。 塩は又、リジン、グリシン、アルギニン、オル
ニチン、アスパラギン、グルタミン、アラニン、
バリン、スレオニン、セリン、ロイシン、システ
イン及びこれらに類するアミノ酸のごとき天然の
又は合成アミノ酸から誘導することもできる。 R3がOH基を表わす場合には、この発明の化合
物は、そのカルボン酸基と、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモ
ニウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウ
ムのごとき塩基とから構成される塩、並びに内部
塩（２イオン）をも含む。 式（）の化合物は１個以上の不整中心を有す
ることができ、光学異性体、ラセミ体又はジアス
テレオマーの形をとることができ、これらすべて
の形がこの発明の部分を構成する。光学異性体は
立体特異的合成もしくは立体選択的合成により、
又はラセミ体を常法に従つて、例えば、酒石酸、
ジアセチル酒石酸、タルトラニル酸、ジベンゾイ
ル酒石酸及びジトルオイル酒石酸のごとき光学的
に活性な酸との反応によりジアステレオマー塩を
形成し、このジアステレオマー混合物を例えば結
晶化もしくはクロマトグラフイーにより分離し、
そしてこの塩から光学活性塩基を遊離せしめるこ
とにより製造することができる。式（）の光学
活性化合物は又、光学的に活性な出発物質から得
ることもできる。ジアステレオマーの混合物は、
上記のジアステレオマー塩の分離と同様の方法に
より分離することができる。 最近の西洋諸国においては、動脈及び静脈の血
栓症が非常に重大な死亡原因となつており、そし
て特に罹患原因となつている。この発明の生成物
は、血小板の機能に影響を与える物質による治療
とも異なり、又フイブリン溶解酵素
（fibrinolytis enzymes）による治療とも異る新
しい治療方法への接近を可能にする。この発明の
生成物を経口的又は非経口的に投与することによ
り、フイブリン溶解の天然活性化因子の合成及
び／又は遊離が増加し、これにより血中のフイブ
リン溶解活性が増加するため、非常に安全な条件
下で治療に使用できることが予想される。すなわ
ち、経口投与により深部静脈の血栓、及びそのし
ばしば起こる致命的結果である肺動脈塞栓症を予
防し、数週間後外科的処置をすることができた。 又、患者を長期間固定した場合に生ずる表在性
一次又は二次静脈の静脈炎炎を併発する血栓症を
予防することができると予想される。この発明の
生成物はさらに、血液のフイブリン溶解活性が低
下した場合、例えば、外科的処置の後、麻酔中、
又はインスリン治療した糖尿病の場合に使用する
ことができる。最後に、この発明の生成物は、こ
の生成物自体により、又は血小板の瘉着もしくは
凝集を阻止する物質と共に、動脈又は静脈の血栓
性発作を予防することができる。実際に、脳血栓
又は冠血栓（心筋梗塞）患者において、この物質
の適用により危険な再発が予防されることが知ら
れている。 この発明の物質は、経口投与できるので使用が
容易であり、そして、酵素活性を有さず、免疫源
性を有さず、生物中に天然に存在する活性因子を
介して作用するので、常用のフイブリン溶解物質
に比べて長期間にわたつて投与することができ
る。この発明の物質を単独で、又は血小板の凝集
を阻害する物質と共に使用することにより、動脈
及び静脈血栓の治療及び予防への新しい接近が可
能になる。 この発明は又、医薬賦形剤と共に、活性成分と
して一般式（）の化合物の少なくとも１種及
び／又はその塩の１つを含んで成る医薬組成物に
関する。これらの組成物は、経口的、直腸的又は
非経口的に投与できるように調製される。 例えば、経口投与剤は、液体又は固体のいずれ
であつてもよく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉
剤、シロツプ剤又は懸濁液であつてもよい。これ
らの組成物には、医薬製剤に常用される添加剤及
び賦形剤、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、及び
乳糖、澱粉、タルク、ゼラチン、ステアリン酸、
珪酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピ
ロリドン、燐酸カルシウム、炭酸カルシウムのご
とき滑剤、及びこれらに類するものを含有せしめ
ることができる。 これらの製剤は、崩壊、従つて又活性成分の作
用期間を引き伸ばすように調製することができ
る。 水性懸濁液、乳濁液、油性溶液は、シユークロ
ース又はグリセリンのごとき甘味剤、バニラのご
とき香料の存在下で調製することができ、さらに
これらの製剤にはシツクナー、湿滑材及び防腐剤
を含有せしめることができる。 油性乳液及び溶液は、植物性又は動物性油の存
在下で調製し、これらには乳化剤、香料、分散
剤、甘味剤及び酸化防止剤を含めることができ
る。 非経口投与の担体としては、無菌水、ポリビニ
ルピロリドンの水溶液、ピーナツ油、オレイン酸
エチル、又はこれらに類するものを使用する。こ
れらの水性又は油性注射薬には、シツクナー、湿
潤剤、分散剤及びゲル化剤を含有せしめることが
できる。 この発明の化合物は、この発明の一部をなし後
に詳述する方法により製造する。この方法におい
て新規な中間体が製造される場合には、その新規
な中間体及び該中間体の製造方法もこの発明の一
部を構成する。 第１の方法に従えば、エイ・アイ・ビルタネン
（A.I.Virtanen）等によりActa Chem.
Scand.1966年，20，１，163〜１，185に記載さ
れた方法により得られる式（）のビニルチオエ
ーテルを次の式に従つて環化することにより式
（）の誘導体を得る。 式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7、及びｎ
は、前記の通りである。 環化は、塩基性媒体中で行うのが好ましい。塩
基としては、トリエチルアミン、ピリジンもしく
はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのごとき有機塩基、
又は例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物、もしくは水
酸化アンモニウムのごとき無機塩基を使用するこ
とができる。 使用する塩基が有機塩基である場合には、溶剤
としては不活性有機溶剤、例えばクロロホルムも
しくは塩化メチレンのごとき塩素化溶剤、ベンゼ
ン、トルエンもしくは種々の石油エーテル区分の
ごとき芳香族もしくは脂肪族炭化水素、又はアセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもし
くはジメチルスルホキシドのごとき溶剤を使用す
るのが好ましい。塩基が無機塩基である場合に
は、溶剤としては水を使用するのが好ましく、塩
基性溶液の濃度は0.01N〜10N、有利には0.2N〜
2Nとすする。反応は、０℃〜溶剤の還流温度に
おいて行う。しかしながら、特に、反応体又は生
成物に条件が強すぎる場合に異性化しやすい立体
異性体が大量に含まれている場合には、反応を周
囲温度に近い温度において行うのが好ましい。 他の製造方法は、ゼイ・エフ・カルソン（J.F.
Carson）等によりCrg.Chem.29，2203（1964年）
に記載された方法により得られる式（）のシス
テイン誘導体を次の反応式に従つて環化すること
からなる。 式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7、及びｎ
は、前記の通りであり、Ｘは、塩素、臭素もしく
はヨウ素のごときハロゲン原子、ヒドロキシル
基、又はトシル基もしくはメシル基のごとき容易
に除去することができる基を表わす。 環化を塩基性媒体中で行う場合には、第１の方
法において記載した条件をこの方法に適用するこ
とができる。 環化を酸媒体中で行う場合には、塩化水素酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸、硫酸、蟻酸又
は酢酸のごとき鉱酸又は有機酸を使用する。 さらに、例えば五酸化燐、濃硫酸、又はジシク
ロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミ
ドのごとき脱水剤を使用することもできる。 この反応は一般に、不活性有機溶剤、例えば、
クロロホルムもしくは塩化メチレンのごとき塩素
化溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ベンゼン、ジクロロベンゼンもしくは石油エーテ
ルのごとき芳香族もしくは脂肪族炭化水素、又は
ジメチルスルホキシドもしくはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのごとき溶剤中で行う。この反応は
周囲温度と選択した溶剤の還流温度との間の温度
において行う。 他の方法に従えば、下の反応式に示すごとく、
システイン誘導体（）をα−ハロゲンケトン
（）と反応せしめることにより環化して不飽和
環化合物（）を生成せしめ、次にこれを還元し
て誘導体（）を得る。 式中、R1，R2，R3，R5，及びR7は前記の通り
であり、Ｙは、塩素、臭素又はヨウ素のごときハ
ロゲン原子を表わす。 この方法の第１の段階は不活性有機溶剤中、例
えば、メタノール、エタノールもしくはプロパノ
ールのごときアルコール、ジオキサンもしくはテ
トラヒドロフランのごときエーテル、ジメチルス
ルホキシドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのごとき溶剤、又はベンゼンもしくはトルエン
のごとき芳香族炭化水素中で行う。 使用することができる塩基は、水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウムのごときアルカリ金属
水酸化物、又は、例えばナトリウムメタノラート
もしくはカリウムメタノラート、ナトリウムエタ
ノラートもしくはカリウムエタノラート、もしく
はナトリウムｔ−ブタノラートもしくはカリウム
ｔ−ブタノラートのごときアルカリ金属アルコラ
ートである。 反応は、−20℃と溶剤の還流温度との間の温度
において行い、０℃と周囲温度の間の温度におい
て行うのが有利である。 例えば分子篩のごとき脱水剤を有利に反応混合
物に加えることができる。 イミン（）の還元は、水素、及びパラジウ
ム、酸化パラジウム又は炭素上パラジウムのごと
き水素化触媒の存在下で、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル又は氷酢酸のごとき溶剤中で行
う。この反応は常圧において、有利には高圧にお
いて、又は水素化硼素ナトリウムのごときアルカ
リ金属水素化物によりメタノールのごとき溶剤中
で、又は水素化アルミニウムリチウムによりエー
テルもしくはテトラヒドロフランのごとき溶剤中
で行うことができる。 この反応は原則として周囲温度において行う
が、系の反応性に依存して反応混合物を加熱、又
は冷却するのが有利な場合がある。 例えば塩酸、硫酸又は酢酸のごとき酸が反応を
触媒する場合がある。 スルホキシドを得るためには、試薬、例えば、
ヨウ素、水中もしくは酢酸イオンの存在下でもし
くはピリジンと共に臭素、過酢酸、モノ過フタル
酸もしくはｍ−クロロ過安息香酸のごとき過酸、
Ｎ−ブロモサクシンイミドのごときＮ−ハロゲン
サクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウム、もしく
は次亜塩素酸ｔ−ブチルもしくはｉ−プロピルの
ごとき次亜塩素酸化合物、過ヨウ素酸ナトリウム
のごとき過ヨウ素酸化合物、無水酢酸の存在中も
しくはｔ−ブタノール中五酸化バナジウムの存在
区過酸化水素、硝酸アセチルもしくは硝酸セリウ
ムアンモニウムのごとき硝酸化合物、ピリジン中
酸化クロム（）のごとき酸化物、酸素の存在中
五酸化バナジウム、もしくは五酸化窒素、過酸化
物、オゾン、シングレツトもしくはトリプレツト
状態の酸素、硝酸、クロム酸もしくはカロ酸
（Caro′s acid）のごとき酸を使用することがで
き、さらに又他の試薬、例えば塩化スルフリル、
１−クロロベンゾトリアゾール、クロロアミン、
Ｎ−クロロ−ナイロン６，６，ヨウドベンゼンジ
クロリド、ヨウドソベンゼン、ヨウドベンゼンジ
アセテート、Ｎ−クロロトリアゾール、２，４，
４，６−テトラブロモシクロヘキサジエノンもし
くは塩化金酸（HAuCl4）を使用することもでき
る。これらの酸化反応は、例えば水、酢酸、クロ
ロホルム、塩化メチレレン、四塩化炭素、メタノ
ール、ｔ−ブタノール又はアセトンのごとき溶剤
中で行う。 スルホンを得るためには、試薬、例えば、好ま
しくはジルコニウム塩の存在下での過酸化水素、
モノ過フタル酸及びｍ−クロロ過安息香酸のごと
き過酸（過酸による酸化の場合には、遷移金属を
基礎にした触媒を使用するのが有利である）、酸
もしくは塩基媒体中過マンガン酸カリウム、重ク
ロム酸ナトリウムもしくは重クロム酸カリウム、
四酸化オスミウム、酸化セレン、次亜塩素酸ｔ−
ブチル、硝酸、オゾン、好ましくはイリジウム塩
もしくはロジウム塩の存在下での酸素、ヨウドベ
ンゼンジクロリド、又は過ヨウ素酸を使用するの
が好ましく、又は電気化学的酸化を行うこともで
きる。これらの反応は、例えば水、酢酸、クロロ
ホルム、塩化メチレン、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ｔブタノールジオキサ
ン又はアセトンのごとき溶剤中で行う。 ある場合には、上記の酸化反応を、酸化剤に対
して感受性の基を保護した化合物について行うの
が有利である。 上記の環化、還元及び酸化段階は、それぞれの
中間分離することを必要としない連続工程の一部
として行うこともできる。 ｎ＝０である誘導体（）のｎ＝１又は２であ
る誘導体（）への転化は、１，４−チアザン環
形成の任意の段階において行うことができること
は注目すべきことである。 置換基R4が、直鎖状もしくは分枝鎖状C1〜C8
アルキル基、又は直鎖状もしくは分枝鎖状C1〜
C8アシル基であるときは、この基は次の反応に
よるアミンのアルキル化又はアシル化によつて導
入する。 式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及びｎは
前記の通りである。 Ｚは、塩素、臭素もしくはヨウ素のごときハロ
ゲン原子、又は例えばトシル基もしくはメシル基
のごとき容易に除去することができる基を表わ
す。 この反応は、不活性溶媒中、例えば、クロロホ
ルムもしくは塩化メチレンのごとき塩素化炭化水
素、ベンゼン、トルエンもしくは石油エーテルの
ごとき芳香族もしくは脂肪族炭化水素、メタノー
ル及びエタノールのごときアルコール、又はアセ
トニトリル及びエーテル中で行うのが有利であ
る。反応温度は、周囲温度と反応混合物の還流温
度との間の温度とする。反応は、ピリジン、トリ
エチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
のごとき有機塩基の存在下、又はアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩及び重
炭酸塩、もしくは微分砕した石灰のごとき無気塩
基の存在下において有利に行うことができる。 アルキル化誘導体は、常法に従つて対応するア
シル化誘導体を還元することによつても得られ
る。 置換基R4＝CONH2は、次の反応式に示すごと
く常法に従つて、誘導体（）をアルカリ金属イ
ソシアナート又はアンモニウムイソシアナートと
反応せしめることにより導入する。 この式において、R1，R2，R3，R5，R6，R7及
びｎは前記の通りであり、そしてＭは一価陽イオ
ン、例えばナトリウムイオン、カリウムイオン、
リチウムイオン又はアンモニウムイオンを表わ
す。 反応は、常法に従つて常温と還流温度との間の
温度において、水中で行う。 ヒダントイン（XI）は、R3がヒドロキシル基
である誘導体（）を酸の水溶液中で加熱するこ
とによつて得る。 式中、R1，R2，R3，R5，R6，R7及びｎは前記
の通りである。 酸としては鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸も
しくはヨウ化水素酸のごときハロゲン含有酸、硝
酸、硫酸、又は燐酸を使用する。 反応混合物は、一般におよそ溶液の還流温度に
加熱する。 R3がヒドロキシル基である誘導体のR3がOR9
基、
【式】基、又は
【式】である誘導体への転化はエス テル化反応である。酸のエステル化は、種種の方
法により行うことができる非常に一般的な反応で
ある。常法に従つて、酸とアルコールとを塩酸、
硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸のごとき酸触媒
の存在下で反応せしめる。この反応は、無水条件
下で、反応体の１方を大過剰に使用して行うのが
有利である。溶剤としては反応体の一方を使用し
てもよく、又不活性溶剤、例えばクロロホルムも
しくはは四塩化炭素のごとき塩素化炭化水素、又
はベンゼン、トルエンもしくは石油エーテルのご
とき芳香族もしくは脂肪族炭化水素を使用しても
よい。反応温度は、常温と反応混合物の還流温度
の間の温度とする。 他の方法として、適当な装置を使用して、生成
する水をすみやかに留去する方法がある。反応条
件は上記と同様であるが、反応体の一方を大過剰
に存在せしめる必要がない。 エステルの加水分解はエステル化反応と同様の
条件下で行うが、この場合には一方の反応体、す
なわち水を非常に大過剰に使用する。触媒及び温
度条件はエステル化の場合と同様である。 R3がヒドロキシ基、又はOR9基、
【式】基もしくは
【式】のごとき基である誘導体のR3 が
【式】基である誘導体への変換は、化学に おいて非常によく記載されている常用反応であ
り、下に記載する幾つかの方法に従つて行う。 例えば、カルボン酸をアミンと接触せしめ、そ
してこうして生成せしめた塩を、P2O5のごとき
脱水剤の作用と同様にして、熱分解することによ
りアミドに変える。 他の方法は、カルボン酸を酸ハライドに変換
し、そしてアミンと反応せしめてアミドに変える
ことから成る。酸の酸ハライドへの変換は、しば
しば溶剤を使用しないで、塩化チオニル、五塩化
燐又は酸塩化燐を使用して行う。対応する臭化物
も又使用することができる。反応を完全に行うた
めに、反応混合物を50℃と150℃の範囲の温度に
加熱することがしばしば必要である。反応を行う
のに溶剤が必要な場合には、この溶剤としては不
活性溶剤、例えばベンゼン、トルエンもしくは石
油エーテルのごとき炭化水素又はジエチルエーテ
ルのごときエーテルを使用する。 酸ハロゲン化物とアミンとの反応は、反応混合
物を０℃〜−50℃に冷却し、過剰のアミン（２当
量以上のアミン、又は１当量以上のアミンと１当
量以上の第三有機塩基、例えばトリエチルアミ
ン）を導入して行う。常法通り、上記のごとき不
活性有機溶剤、又は水中アミン溶液に、酸塩化物
を加える。 他の方法は、例えばペプチド合成において使用
されるカツプリング剤の存在下でカルボン酸とア
ミンとを反応せしめる方法である。最近では、例
えばシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル
−N′−３−ジメチルアミノプロピル−カルボジ
イミド、ホスフイン、亜燐酸化合物、四塩化珪素
もしくは四塩化チタン、又はEEDQのごとき多く
のカツプリング剤が存在する。 エステルのアミン分解は、常法に従つて、水中
又は不活性有機溶剤中で行う。使用しうる溶剤と
しては、ベンゼンもしくはトルエンのごとき芳香
族炭化水素、ヘキサンもしくは石油エーテルのご
とき脂肪族炭化水素、又は塩化メチレンもしくは
クロロホルムのごときハロゲン化炭化水素を例示
することができる。塩基性度の低いアミン又は立
体障害のあるアミンとの反応においては強塩基の
存在が必須である。上記の反応は、周囲温度と溶
剤の還流温度との間の温度において行う。 採用する条件に依存して、アミドすなわちR3
が
【式】である誘導体の加水分解によりカル ボン酸又はエステルが生成する。 上記のすべての反応によりこの発明の１，４−
シアザン誘導体に容易に接近することが可能であ
る。しかしながら、得られたジアステレオマーの
混合物組成は採用する方法により異る。このジア
ステレオマーの混合物の分割は有機化学の常法に
従つて行う。 次に、この発明の幾つかの誘導体の製造につい
て詳細な例により説明する。これらの例は、この
発明の方法の特徴をさらに説明するためのもので
ある。 実施例１ ２，２−ジメチル−１，４−チアザン
−３−カルボン酸 １Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）−ペニシラミン 100mlのエタノール中17.5ｇ（0.14モル）の２
−ブロモエタノールの溶液を、十分に撹拌しなが
ら、75mlの2N水酸化ナトリウム水溶液中14.9ｇ
（0.10モル）のペニシラミン溶液に滴加し、不活
性雰囲気下（N2）におく。添加が終了した後、
均一な媒体が得るのに十分な量さらにエタノール
を添加し、そしてこの媒体を周囲温度において24
時間撹拌する。濃塩酸により中和した後、アルコ
ールの大部分を減圧下で蒸発せしめ、そして水を
加えて容量を300mlにする。この溶液を、酸型に
調製したダウエツクス（Dowex）50型の樹脂に
固定する。この樹脂を水で洗浄し、そして３の
3Nアンモニア溶液で溶出する。溶出液を蒸発乾
固する。残渣を50mlの水及び500mlのエタノール
で処理する。固形物を取し、そしてイソプロパ
ノールから再結晶化する。これにより9.0ｇ（47
％）の白色固形物を得る。融点148〜150℃。 ２Ｓ−（２−クロロエチル）−ペニシラミン（塩酸
塩） 9.0ｇ（47ミリモル）の上記生成物と350mlの38
％濃度の塩酸からなる混合物を、95℃の浴により
７時間加熱する。混合物を減圧下で蒸発乾固し、
そして残渣をイソプロパノールから再結晶化す
る。こうして、シリカ薄層クロマトグラフイー
（溶剤；BuOH／AcOH／H2O；13：３：５）に
おいて単一な生成物8.9ｇ（78％）を得る。Rf：
0.59。 ３２，２−ジメチル−１，４−シアザン−３−カ
ルボン酸 6.7ｇ（27ミリモル）の上記クロリドを450mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、次に50
mlのトリエチルアミンを加え、そしてこの混合物
を95℃に保持した浴により2.5時間加熱する。次
に混合物を減圧下で蒸発乾固する。残渣を75mlの
水に溶解し、そしてこの溶液を、250mlのダウエ
ツクス50型樹脂上に浸透せしめる。この樹脂を水
で洗浄し、そして1.5のアンモニア溶液で溶出
する。溶出液を、減圧下で400mlの容量まで濃縮
し、酸型のアンバーライト（Amberlite）IRC50
型樹脂100mlにより一夜処理する。樹脂を去し
た後、溶液を30ml容に濃縮する。生じた結晶を
取し、10mlの水に再溶解する。40mlのアセトンを
徐々に添加し、最終生成物を沈澱せしめる。重量
3.1ｇ（66％）。融点320℃（分解）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは予想構
造と一致する。 Ｃ Ｈ Ｎ 元素分析計算値(%) 48.0 7.5 8.0 測定値(%) 47.9 7.4 7.9 実施例２ ２，２，５−（Ｒ，Ｓ）−トリメチル−
１，４−チアザン−３−（Ｓ）−カルボン酸 １ Ｓ−アリルペニシラン 50mlのエタノール中6.6ｇ（4.1ml；55ミリモ
ル）の臭化アリルの溶液、及び35mlの2N水酸化
ナトリウム水溶液を、50mlのエタノール中7.5ｇ
（50ミリモル）のペニシラミン懸濁液に、媒体の
温度を20℃より低く保持しながらゆつくりと、且
つ同時に加える。添加が終了した後、出発チオー
ルの消失を試験しながら（シリカ薄層を使用；溶
剤；BuOH／AcOH／H2O（12：３：５）；ニンヒ
ドリン発色）、混合物を約２時間さらに撹拌する。
溶液を濃塩酸により中和し、そして固形物が生ず
るまで濃縮する。水を加えて容量を300mlにし、
得られた溶液を酸型に調製したスルホン酸型樹脂
（アンバーライトIR120）のカラムにに浸透せし
める。この樹脂を水で洗浄し、１の1Nアンモ
ニア溶液で溶出する。溶出液を蒸発乾固し、残固
形物をイソプロパノールから再結晶化する。こう
して7.8ｇ（82％）の生成物を得る。融点182〜
184℃。 ２Ｓ−（２−ブロモプロピル）−ペニシラミン臭酸
塩 前記の段階の生成物（7.8ｇ；41ミリモル）を、
撹拌しながら、酢酸中臭化水素の40％濃度の溶液
300mlに加える。３時間撹拌した後、反応媒体を
減圧下で蒸発乾固する。残渣をエーテル中で撹拌
し、そして取する。得られた固形物を次の段階
において使用する。重量：14.2ｇ（99％）。融
点：106〜108℃。 ３２，２，５−トリメチル−１，４−チアザン−
３−カルボン酸 上記の生成物（14.2ｇ；40ミリモル）を50mlの
トリエチルアミンを含有するDMF500mlに加え
る。この混合物を、90℃に保持した浴中で2.5時
間加熱し、そして減圧下で蒸発乾固する。残渣を
400mlの水に溶解し、そして、この溶液を酸型に
調整したスルホン酸樹脂（アンバーライト
IR120）500ｇ上に浸透せしめる。この樹脂を２
の水で洗浄し、２の1Nアンモニア溶液で溶
出する。溶出液を減圧下で蒸発乾固し、そして残
渣を500mlの水に溶解し、この溶液を酸型に調製
したカルボン酸樹脂（アンバーライトIRC50）50
mlと共に撹拌する。樹脂を去し、そして液相を
減圧下で蒸発乾固する。残渣を、アセトンと水の
２：１混液50mlに溶解し、そしてこの溶液を冷蔵
庫に置く。３日後、生成した結晶を取する。ア
セトンで洗浄し、そして乾燥した後、3.7ｇ（45
％）の生成物を得る。融点：290℃（分解）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルにより閉
環生成物の構造を確認する。 カール−フイツシヤー（Karl−Fisher）分析
により8.7％の水の存在が示された。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 46.4 8.3 6.8 測定値(%) 46.1 8.5 6.4 ブタノール／酢酸／水（12：３：５）の混液で
展開したシリカ薄層クロマトグラフイーにおい
て、生成物は単一である。しかしながら、シリル
化後の気相クロマトグラフイーにより等比率で２
つのエピマーが存在することが示された。 実施例３ １−（Ｒ，Ｓ）−オキソ−２，２，５−
（Ｓ）−トリメチル−１，４−チアザン−３−
（Ｓ）−カルボン酸 十分に注意して保存してあつた前記の例におけ
る再結晶母液及び生成物の洗浄アセトンを減圧下
で蒸発乾固する。残留した白色固形物を酢酸エチ
ルから再結晶化する。得られた固形物をアセトン
中ですりつぶし、そしてアセトン及び水の混液か
ら再結晶化する。こうして、90％に濃化された
２，２，５−（Ｓ）−トリメチル−１，４−チアザ
ン−３−（Ｓ）−カルボン酸0.57ｇ〔Ｓ−（２−ブ
ロモプロピル）−ペニシラミン臭酸塩に対して７
％〕を得る。融点：328℃（分解）。〔α〕20 D＝131゜
（Ｃ＝0.5；水）。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 50.8 7.8 7.4 測定値(%) 50.5 8.0 7.7 上記の硫化物を10mlの酢酸に溶解し、そして30
％濃度の過酸化水素0.4mlを加える。この混合物
を周囲温度にて24時間撹拌し、そしてシロツプ状
になるまで減圧下で濃縮する。25mlのアセトンを
加え、そして混合物を一夜５℃に保持する。結晶
固形物を取し、そして10mlの水に再溶解する。
この溶液をシロツプが得られるまで濃縮する。上
記の処理を繰り返し、そして、２種類のエピマー
スルホキシドの混合物から成る白色固体生成物
0.29％（47％）を得る。融点：230℃（分解）。I.
R.，N.M.R.，及びマススペクトルは予想構造と
一致する。 カール−フイツシヤー分析により2.2％の水の
存在が示された。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 45.8 7.5 6.7 測定値(%) 45.6 7.4 6.9 実施例４ ２，２，５−（Ｒ）−トリメチル−１，
４−チアザン−３−（Ｓ）−カルボン酸 3.25ml（40.3ミリモル）の新たに蒸留したクロ
ロアセトンを、撹拌しながら、28mlの水中５ｇ
（33.6ミリモル）のＤ−ペニシラミンの懸濁液に
加える。媒体が均一になつた後、反応器を氷浴に
浸漬する。温度が10℃を越えないようにしなが
ら、PHが5.3になるまで20％濃度の水酸化ナトリ
ウム水溶液を滴加し、そして、温度が30℃を越え
ないようにしながら、５mlの塩基含有水中１ｇ
（26.4ミリモル）の水素化硼素ナトリウムの溶液
を滴加する。添加が終了した後、混合物を周囲温
度においてさらに１時間撹拌する。そして、37％
濃度の塩酸水溶液をPHが5.0になるまで、ゆつく
りと加える。最終媒体を減圧下で蒸発乾固し、そ
して残渣を50mlの無水エタノールで処理する。不
溶性物質を去し、そして液を減圧下で蒸発乾
固する。残留した無色油状物を10mlの水に再溶解
する。この溶液を減圧下で蒸発乾固する。得られ
た白色固形物を10mlの水と混合し、そしてこの混
合物を、固形物が溶解するまで還流加熱する。こ
の溶液を周囲温度に４時間そして５℃に一夜保持
して結晶化せしめる。固形物を取し、そして乾
燥する。重量：4.3ｇ（20.7ミリモル；62％）。融
点：310℃（分解）。〔α〕20 D＝＋93゜（Ｃ＝１；水）
。 カール−フイツシヤー分析により8.7％の水が
存在することが示される。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは予想構
造と一致する。高圧液体クロマトグラフイー分析
により最終生成物の単一性が示される。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 46.4 8.3 6.8 測定値(%) 46.3 8.3 6.9 メタノール／酢酸／クロロホルム（６：１：
４）の混液を用いたシリカ薄層クロマトグラフイ
ー分析において、生成物はRf：0.69を有する。 実施例５ １−（Ｒ）−オキソ−２，２，５−（Ｒ）
−トリメチル−１，４−チアザン−３−（Ｓ）−
カルボン酸 酢酸／水（１：１）混液17ml中3.5ｇの前記例
の生成物の溶液を調製し、そして氷浴中で冷却す
る。30％濃度の過酸化水素1.94mlを、５分間にわ
たつて、撹拌しながら滴下する。添加が終了した
後、混合物を、冷却浴中で８時間、そして周囲温
度において10時間撹拌する。これを、60℃を越え
ない温度において、減圧下で蒸発乾固する。残留
した油状物を10mlの水に溶解し、そして溶液を減
圧下で蒸発乾固する。この操作を、固形物が得ら
れるまで繰り返えす。これを６mlの水に溶解す
る。撹拌しながら、15mlのアセトンをゆつくりと
添加する。混合物を周囲温度において１時間撹拌
し、そして過する。こうして目的とするスルホ
キシドの第一の収得物を得る。母液を10℃に冷却
し、10mlのアセトンを加え、そして15分間の結晶
化時間の後混合物を過することにより第二の収
得物を得る。合計重量：2.2ｇ（9.9ミリモル；59
％）。融点：246℃（分解）。〔α〕20 D＝−3.5゜（Ｃ
＝
１；1NHCl）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは予想構
造と一致する。 対応するヒドロクロリドのＸ−線分析により絶
対構造が確認できる。 カール−フイツシヤー分析により8.2％の水が
存在することが示される。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 43.0 7.7 6.3 測定値(%) 43.2 7.6 6.4 シリカ薄層上で、メタノール／酢酸／クロロホ
ルム（６：１：４）の混液で展開するクロマトグ
ラフイーにおいて、生成物はRf：0.42を有する。 高圧液体クロマトグラフイーによる分析によつ
て生成物の単一性が確認される。 実施例６ １−（Ｓ）−オキソ−２，２，５−（Ｒ）
−トリメチル−１，４−チアザン−３−（Ｓ）−
カルボン酸（塩酸塩） 注意深く貯蔵しておいた、前記の例の生成物の
第二の収得物の結晶母液を、減圧下で蒸発乾固す
る。1.3ｇの重量を有する残渣を10mlの水に溶解
し、そしてこの溶液を37％濃度の塩酸水溶液によ
りPH１にする。この溶液を、3.0ｇの湿重量が得
られるまで濃縮し、この残渣を一夜５℃に保持す
る。固形物を取する。このものは水中で79゜の
旋光度を有する。結晶を10mlの水に溶解し、そし
て、シロツプが得られるまで、減圧下で蒸発せし
める。1.5mlのアセトンを加え、そして混合物を
一夜５℃に保持する。これを過する。固形物の
旋光度は84゜である。さらに結晶化操作を行い、
適当な純度の生成物を得る。重量：0.22ｇ（0.9
ミリモル；使用した例４の生成物に対して５％）。
融点：275℃。〔α〕20 D＝＋85゜（Ｃ＝１；水）、＋73
゜
（Ｃ＝１；1NHCl）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは、予想
構造と一致する。 カール−フイツシヤー分析により、0.5％の水
が存在することが示される。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 39.8 6.7 5.8 測定値(%) 39.8 6.7 5.9 高圧液体クロマトグラフイー分析により99.5％
の純度が示される。 実施例７ １，１−オキソ−２，２，５−（Ｒ）−
トリメチル−１，４−チアザン−３−（Ｓ）−カ
ルボン酸 例５の生成物５ｇ（22.4ミリモル）を300mlの
0.5N硫酸に溶解する。300mlの水中2.5ｇの過マン
ガン酸カリウムの溶液を２時間にわたつて加え
る。添加が終わつた後、混合物を周囲温度におい
て２時間撹拌し、そして12mlの蟻酸を加える。混
合物を過し、そして、沈澱が完結するまで
0.5N水酸化バリウム水溶液を加える。混合物を
過し、そして液を、Ｈ 型に調製した強酸型
のイオン交換樹脂のカラムに移す。この樹脂を、
流出液が中性になるまで洗浄し、そして3Nアン
モニア溶液で溶出する。溶出液を、容量が約100
mlになるまで、減圧下で濃縮する。こうして得た
アンモニウム塩の溶液を弱酸型の樹脂のカラムに
浸透せしめる。液を、シロツプが得られるまで
減圧下で蒸発せしめ、そしてこのシロツプに15ml
のアセトンを加える。混合物を２時間撹拌し、そ
して過する。重量：2.7ｇ（11.6ミリモル；52
％）。融点：232℃（分解）。〔α〕20 D＝＋2゜（Ｃ＝
１；1NHCl）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは、予想
構造と一致する。 カール−フイツシヤー分析により、6.2％の水
が存在することが示される。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 40.7 7.1 5.9 測定値(%) 40.7 7.3 5.9 シリカ薄層上で、ブタノール／酢酸／水（５：
２：３）の混液で展開するクロマトグラフイーに
おいて、この生成物はRf：0.38を有する。 実施例８ ５−メチル−１，４−チアザン−３−
カルボン酸のヒダントイン 3.9ｇ（24.0ミリモル）の５−メチル−１，４
−チアザン−３−カルボン酸及び2.3ｇ（28.8ミ
リモル）のイソシアン酸カルウムを、次々と25ml
の水に加える。混合物を沸騰するまで加熱し、そ
して周囲温度まで戻す。こうして得られた５−メ
チル−４−ウレイド−１，４−チアザン−３−カ
ルボン酸を10％濃度の塩酸水溶液34mlで処理す
る。混合物を減圧下で約20mlまで濃縮する。これ
を周囲温度にて１時間撹拌し、そして過する。
最後に、固形物を水から再結晶化する。重量：
2.5ｇ（13.4ミリモル；56％）。融点：189℃（分
解）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは予想構
造に一致する。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 45.2 5.4 15.0 測定値(%) 44.9 5.5 15.1 実施例９ １−オキソ−２，２，５−トリメチル
−１，４−チアザン−３−カルボン酸１−エト
キシカルボニルエチル（蓚酸塩） 37mlの水中例５の生成物3.7ｇ（17.4ミリモル）
の溶液を、PHが９に達するまで、0.5N水酸化カ
リウム水溶液で処理する。この溶液を、減圧下に
て蒸発乾固する。残渣を40mlのDMFに懸濁する。
そして、3.2ｇ（17.6ミリモル）の２−ブロモプ
ロピオン酸エチルを滴加する。媒体を48時間周囲
温度にて撹拌し、そして100mlの水で希釈し、そ
してクロロホルムで抽出する。有機抽出液を乾燥
し、そして減圧下で蒸発乾燥する。残留油状物を
50mlのエタノールに取り出し、最少量の同溶剤中
1.6ｇ（17.6ミリモル）の蓚酸溶液により処理す
る。混合物を30分間撹拌し、そして過する。こ
うして得た固形物をエタノルから再結晶化する。
こうして純生成物4.3ｇ（10.5ミリモル；64％）
を得る。融点：196℃（分解）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは、予想
構造と一致する。 カール−フイツシヤー分析により、3.1％の水
が存在することが示される。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 44.1 6.5 3.4 測定値(%) 44.1 6.7 3.3 シリカ薄層上で、ブタノール／酢酸／水（５：
２：３）の混液により展開するクロマトグラフイ
ーにおいて、この生成物はRf：0.52を有する。 実施例10 １−オキソ−２，５，５−トリメチル
−１，４−チアザン−３−カルボン酸１−ピバ
ロイルオキシエチル（蓚酸塩） 37mlの水中例５の生成物3.7ｇ（16.4ミリモル）
の溶液を、PHが９に達するまで、0.5N水酸化カ
リウム水溶液で処理する。この溶液を、減圧下で
蒸発乾固する。残渣を40mlのDMFに懸濁する。
そして、2.9ｇ（17.6ミリモル）のピバリン酸１
−クロロエチルを、よく撹拌しながら滴下する。
添加を終了した後、40℃にて48時間撹拌を継続す
る。この媒体を100mlの水で希釈し、そしてクロ
ロホルムで抽出する。有機抽出液を乾燥し、そし
て減圧下で蒸発乾固する。残渣を50mlのエタノー
ル、そしてさらに最少容量の同溶剤中1.6ｇ
（17.6ミリモル）の蓚酸の溶液により処理する。
混合物を30分間撹拌し、そして形成された沈澱物
を取する。最後に、これをエタノールから再結
晶化する。こうして4.2ｇ（9.9ミリモル；60％）
の白色結晶固形物を得る。融点：214℃（分解）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは、予想
構造と一致する。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 48.2 6.9 3.3 測定値(%) 48.1 7.2 3.2 シリカ薄層上で、ブタノール／酢酸／水（５：
２：３）の混液により展開するクロマトグラフイ
ーにおいて、この生成物はRf：0.65を有する。 実施例11 ２，２，５−トリメチル−１，４−チ
アザン−３−カルボン酸メチル（塩酸塩） 640mlメタノール中32.2ｇの水酸化カリウムの
溶液を０〜５℃に冷却する。ペニシラミンメチル
エステルの塩酸塩47.9ｇ（0.24モル）を加え、そ
して25.0ｇのクロロアセトンを滴加する。媒体を
最初のPHにおいて１時間撹拌し、そしてエタノー
ル中塩化水素溶液によりPH6.5にする。そして、
6.2ｇの水素化硼素ナトリウムを少量ずつ添加す
る。添加が終了した後、混合物を同一温度にてさ
らに１時間撹拌する。濃塩酸を添加することによ
り過剰量の水素化物を破壊し、そして溶液を10％
濃度の重炭酸塩水溶液で中和する。この水溶液を
クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥し、そし
て減圧下で蒸発乾固する。残留油状物を、50mlの
メタノールと350mlのエーテルとから成る混合物
に溶解する。エーテル中塩化水素の飽和溶液を添
加することにより固形塩酸塩の沈澱が生ずる。こ
れを取し、そしてメタノール溶液にエーテルを
加えることにより２回沈澱せしめる。重量：17.2
ｇ（30％）。融点：204℃（分解）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは、予想
構造と一致する。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 45.1 7.6 5.8 測定値(%) 45.1 7.7 5.8 実施例12 ２，２，４，５−テトラメチル−１，
４−チアザン−３−カルボン酸 1.68ｇ（20ミリモル）の重炭酸ナトリウム及び
1.5ｇ（0.66ml；10.5ミリモル）のヨウ化メチルを
次々と50mlのメタノール中2.1ｇ（10ミリモル）
の２，２，５−トリメチル−１，４−チアザン−
３−カルボン酸溶液に加える。こうして得た媒体
を、周囲温度にて24時間撹拌し、そして前記と同
じ時間にわたり、還流温度に加熱する。これを減
圧下で蒸発乾固し、残渣を100mlの水に入れる。
こうして得た溶液を、Ｈ 型に調製した強酸型の
イオン交換樹脂のカラムに移す。この樹脂を、溶
出液が中性になるまで水で洗浄し、そして1Nア
ンモニア水で溶出する。溶出液を減圧下で蒸発乾
固する。残留した白色固形物を酢酸エチルから再
結晶化する。こうして1.4ｇ（6.8ミリモル；68
％）の純生成物を得る。融点：201℃（分解）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは予想構
造と一致する。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 53.2 8.4 6.9 測定値(%) 52.8 8.5 7.0 メタノールを用いて展開するシリカ薄層上での
クロマトグラフイーにおいて、この生成物は
Rf：0.60を有する。 実施例13 ５−ｎ−ブチル−２，２−ジメチル−
１，４−チアザン−３−カルボン酸（塩酸塩） 7.5ｇ（50ミリモル）のＤ−ペニシラミンを０
℃〜５℃の間に温度保持した40mlの水に加える。
十分に撹拌しながら次のものを同時に滴加する。
すなわち、一方では9.5ｇ（53ミリモル）の１−
ブロモヘキサン−２−オンを約10分間にわたつて
滴加し、他方では25ml（50ミリモル）の2N水酸
化ナトリウム水溶液を約30分間にわたつて滴加す
る。添加が終了した後撹拌及び温度をさらに１時
間保持し、そして温度を約15℃に調整する。50ml
のメタノールを加え、そして塩基を含有する水９
ml中1.5ｇ（39ミリモル）の水素化硼素ナトリウ
ム溶液をゆつくり加える。媒体を周囲温度に戻
し、そしてクロロホルムで抽出する。有機抽出液
を乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固する。残留し
た赤色油状物を50mlのジイソプロピルエーテル中
に取り出し、そして溶液を得るのに十分な量のエ
タノールを加える。そして、エーテル中塩化水素
溶液を、沈澱が完結するまで加え、そして赤褐色
の塊がベージユ色の固形物になるのに十分な量の
エタノールを加える。これを取し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、そして熱エタノールに溶
解する。濁が生ずるまでエチルエーテルを加え、
そしてこの混合物を冷却しておく。結晶を集め、
そして２回純化する。重量：8.0ｇ（30ミリモ
ル；60％）。融点：225℃（分解）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは予想物
質と一致する。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 49.3 8.3 5.2 測定値(%) 49.5 8.2 5.5 シリカ薄層上で、ブタノル／酢酸／水（５：
２：３）の混合物で展開するクロマトグラフイー
において、この生成物はRf：0.62を有する。 実施例14 ５−メチル−２−フエニル−１，４−
チアザン−３−カルボン酸（塩酸塩） １ｇ（4.3ミリモル）のスレオ−β−フエニル
システイン塩酸塩を12mlの水に溶解する。溶液を
氷浴中で冷却し、そして20％濃度の水酸化ナトリ
ウム水溶液でPHを7.0にする。0.42ｇ（4.5ミリモ
ル）の新しく再蒸留したクロロアセトンを加え
る。30分間PHを一定に保持した後、中性になるま
で2N水酸化ナトリウム水溶液を加える。混合物
を、氷浴中でさらに１時間撹拌し、そして塩基を
含有する水２ml中0.13ｇ（3.4ミリモル）の水素
化硼素ナトリウム溶液を加える。こうして、PH
9.1の無色透明な溶液を得る。これを１時間撹拌
し、周囲温度に戻す。37％濃度の塩酸水溶液によ
りPHを6.0にする。この混合物を、減圧下で蒸発
乾固する。残渣を適当に乾燥し、10mlのエタノー
ルに取り出し、そして22％濃度のエタノール中塩
化水素溶液を加える。混合物を15分間撹拌し、そ
して減圧下で蒸発乾固する。残渣を、イソプロパ
ノール／エタノール（４：１）混液から２回再結
晶する。重量：0.66ｇ（2.4ミリモル；56％）。融
点：248℃（分解）。 I.R.，N.M.R.，及びマススペクトルは、予想
構造と一致する。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 52.6 5.9 5.1 測定値(%) 52.3 5.9 5.4 実施例15 １−（Ｒ）−オキソ−２，２，５−（Ｒ）
−トリメチル−１，４−チアジン−３−（Ｓ）−
カルボン酸（中間体を分離せず） 7.4ｇ（80ミリモル）の新しく蒸留したクロロ
アセトンを、十分に撹拌しながら、周囲温度にお
いて、56mlの水中10ｇ（60ミリモル）の(D)−ペニ
シラミン懸濁液に加える。２時間の反応時間の
後、PHが5.3になるまで、20％濃度の水酸化ナト
リウム水溶液を加える（温度20℃）。10mlの水
中２ｇ（50ミリモル）の水素化硼素ナトリウム溶
液を、反応媒体（温度30℃）に滴加する。１時
間の反応時間後、50mlの酢酸を加えることにより
溶液を酸性化する。これに、反応媒体を冷却し
（０℃温度５℃）、そして30％濃度の過酸化水
素2.4ｇ（0.74モル）を滴加する。温度を８時間
にわたり０℃〜５℃の間に保持し、そして４時間
20℃に保持する。混合物を減圧下で濃縮する。残
渣を40mlのエタノールに取り出し、懸濁液を過
し、そして十分に撹拌しながらエタノール性溶液
を240mlの酢酸エチルに加える。20℃に１時間お
いて生成物を結晶化せしめる。 沈澱を取し、そしてアセトンで洗浄する。粗
アミノ酸を、H2O／アセトン（１：４）の混液
から結晶化する。こうして7.4ｇ（33.3ミリモ
ル；54％）の例５の生成物と同一の白色結晶固形
物を得る。 第１表に前記の例の誘導体、及び上記の方法に
従つて製造されるこの発明の他の誘導体を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例16 （薬理試験） この発明の生成物につき一連の薬理学的試験を
行う。その方法を次に記載する。この試験の結果
を第２表に記載する。第２表において第一列の番
号は第１表の第一列の番号と対応する。 LD50はリツチフイールド（Lichtfield）とウイ
ルコクソン（Wilcoxon）の方法（J.Pharmacol.
Exp.Ther.96，99，1949年）の方法に従つて行
い、mg／Kgで示す。生成物は、経口的にマウスに
投与する。 挙動に対する影響をエス・イルウイン（S.
Irwin）（Gorden Res.Conf.on Medicinal
Chem.，133，1959年）の方法から誘導した方法
により試験する。１％のトラガカントゴムを含有
するムシリツジ（mucilage）中に懸濁した物質
を、５匹の雄マウス（CD1系、チヤールスリバ
ー、18時間飼料を供与しないもの）の群に、胃内
ゾンデを通して経口投与する。観察する作用の開
数として試験する投与量は3000〜３mg／Kgとす
る。投与後２，４，６及び24時間後に挙動を観察
する。この時点で症状が持続しておれば観察を延
長する。投与後14日間にわたり死亡数を記録す
る。試験した生成物はいずれもマウスに異状挙動
を起こさせず、又毒性を有しない。
【表】
【表】 フイブリン溶解活性に及ぼす影響の測定 出血時間と失血 １％のトラガカントゴムを含有するムシリジ中
に懸濁した試験すべき物質を、30mg／Kgの投与量
でラツトに経口投与する。投与後１時間目及び３
時間目に血液試料を採取する。遠心分離により血
漿を分離し、そしてオイグロブリン
（euglobulin）を沈澱せしめる。フイブリン溶解
活性はアストラツプ（Astrup）及びムレルツ
（Mullertz）（Arch.Biochem.Biophys.1952年，
40，346）の方法に従つて測定する。0.25％のゼ
ラチンを含有するベロナール緩衝液中オイグロブ
リンの溶液50μlを、0.08％濃度のフイブリン懸濁
液を収容した皿に加える。37℃で18時間インキユ
ベートした後分解領域の直径を測定する。 処理ラツトとプラセボを与えたラツトのフイブ
リン溶解活性の比の関数としてスコアを付ける。
次の意味を有する。 スコア４：フイブリン溶解活性の増加係数0.51〜
0.99 スコア５：フイブリン溶解活性の増加係数１〜
1.5 スコア６：フイブリン溶解活性の増加係数1.6〜
２ スコア７：フイブリン溶解活性の増加係数2.1〜
2.5 スコア８：フイブリン溶解活性の増加係数2.6〜
３ スコア９：フイブリン溶解活性の増加係数3.1。 出血時間を測定するために、周囲温度に２時間
保持したラツトの尾をエーテルで清潔にし、そし
て端から２mmを解剖ナイフで切り取る。処理後１
時間目及び３時間目に出血時間を測定し秒で表示
する。血液を紙に集める。血液を集める前後に
おいて紙の重量を測定することにより失血量を
測定する。 出血時間の増加係数は、処理ラツトの出血時間
とプラセボを与えたラツトの出血時間の比率であ
る。 スコア３は、増加係数0.79〜0.89を表わす。 スコア４は、増加係数0.9〜1.09を表わす。 スコア５は、増加係数1.1〜1.11を表わす。 スコア６は、増加係数1.12〜1.22を表わす。 スコア７は、増加係数1.23〜1.33を表わす。 スコア８は、増加係数1.34〜1.44を表わす。 スコア９は、増加係数1.45を表わす。 失血の増加係数は処理ラツトの失血量と対照ラ
ツトの失血量との比率である。 スコア３は、増加係数0.5を表わす。 スコア４は、増加係数0.51〜0.99を表わす。 スコア５は、増加係数1.0〜1.5を表わす。 スコア６は、増加係数1.6〜２を表わす。 スコア７は、増加係数2.1〜2.5を表わす。 スコア８は、増加係数2.6〜３を表わす。 スコア９は、増加係数3.1を表わす。 この発明の２つの生成物をさらに詳細に評価し
た。これらは誘導体７及び誘導体12（水和型の誘
導体７の遊離塩基）である。 化合物７は、ラツト及びモンキーについて、１
箇月間の毒性試験を行つた。この試験の結果、そ
の耐性は300mg／Kg／dayの投与量まで完全であ
ることが示された。 化合物12の毒性は卓越しており、マウス及びラ
ツトにおいてLD50は８ｇ／Kgより大である。モ
ンキーは800mg／Kgまで完全に耐性を有する。 ４匹ずつの家兎の群に2.5〜50mg／Kgの投与量
で誘導体７を経口投与した場合、投与量に比例し
て血液のフイブリン溶解活性が増加するのが観察
される。この増加は、例えば５mg／Kgを投与した
90分間後３倍である。この効果は反復投与におい
ても生ずる。すなわち、１日２回づつ10mg／Kgを
21日間投与した場合、血液のフイブリン溶解活性
は対照のフイブリン溶解活性の３倍大きくなる。 誘導体12を３〜５mg／Kg／10分で２時間静脈内
投与した場合、投与開始10〜30分後から投与を終
了した後少なくとも３時間にわたつて、フイブリ
ン溶解活性が2.8倍に増加することが観察される。 化合物12の活性は又、ラツト及びモンキーに経
口投与した後においても認められる。最後に、ヒ
トにおいて、100〜800mgの経口投与により、投与
量に比例して血液のフイブリン溶解活性の増加が
生ずる。この発明の新規化合物の日用量は、経口
投与の場合５mg〜２ｇであり、注射又は静脈投与
の場合10mg〜１ｇである。 この発明の生成物は種々の医薬の形で使用する
ことができる。次の例は限定することを意味する
のではなく、この発明の活性生成物を含有する医
薬製剤に関する。この活性生成物は「Ａ」で示す
ものであり、例えば、１−オキソ−２，２，５−
トリメチル−１，４−チアザン−３−カルボン
酸、１−オキソ−２，２，５−トリメチル−１，
４−チアザン−３−カルボン酸エチル、２，２，
４，５−テトラメチル−１，４−チアザン−３−
カルボン酸、１−オキソ−２，２，５−トリメチ
ル−１，４−チアザン−３−カルボン酸１−（ピ
バロイルオキシ）エチル、１−オキソ−２，２，
５−トリメチル−１，４−チアザン−３−カルボ
ン酸（オクチルオキカルボニル）メチル、１−オ
キソ−２，２，５−トリメチル−１，４−チアザ
ン−３−カルボン酸１−（エトキシカルボニル）
エチル、５−ブチル−２，２−ジメチル−１，４
−チアザン−３−カルボン酸、２，２−ジメチル
−５−イソプロピル−１，４−チアザン−３−カ
ルボン酸、５−メチル−２−フエニル−１，４−
チアザン−３−カルボン酸又は３−カルボキシ−
２，２−ジメチル−１，４−チアザン−５−酢酸
エチルを使用することができる。 実施例17 （製剤例） 被覆丸薬 Ａ 50mg スターRX−澱粉（StaRxstarch） 100mg 微結晶セルロース 60mg 結晶微細乳糖 132mg コロイド性シリカ ２mg 水素化ヒマシ油 ６mg Ａ 100mg 第二燐酸カルシウム 95mg グリコール酸ナトリウム澱粉 32.5mg コロイド性シリカ ２mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤 Ａ 500mg マンニトール 95mg ポリビニルピニリドン 27mg ポリエチレングリコール6000粉末 ８mg Ａ 300mg 澱粉 60mg 乳糖 130mg 低粘度エチルセルロース 20mg タルク ５mg エーロシル（Aerosil） ５mg 坐薬 Ａ 500mg α−トコフエロール 10mg ウイテプソール（Witepsol）H15（セミ−グリセ
ライド） 2600mg 注射溶液 Ａ 20mg 塩化ナトリウム 2.5mg クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤によりPH
4.8 注射用水を加えて １ml Ａ 50mg ポリエチレングリコール 300mg エチルアルコール 50mg 注射用水を加えて １ml 100mgの化合物Ａと300mgのアセチルサリチル酸を
含有する被覆丸薬 Ａ 100mg アセチルサリチル酸 300mg エチルセルロース 60mg 乳糖 40mg エーロシル ８mg ステアリン酸マグネシウム ８mg 300mgの化合物Ａと50mgのジピリダモールを含有
する錠剤 Ａ 300mg ジピリダモール（Dipyridamol） 50mg ヒプロメロース（Hypromellose） 25mg 澱粉 100mg ステアリン酸カルシウム ８mg 200mgの化合物Ａと100mgのスルオクチジルを含有
する錠剤 Ａ 200mg スルオクチジル（Suloctidil） 100mg トウイーン80 ８mg エチルセルロース 22mg 乳糖 40mg 澱粉 71mg ステアリン酸マグネシウム ９mg
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