<EMI ID=1.1>
et leur procédé de préparation
La présente invention concerne des agents antibactériens. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés d'acides thiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxyliques utiles comme agents antibactériens, des produits intermédiaires utiles dans la préparation des dérivés d'acides thiazolo[5,4-f]quinoléine8-carboxyliques, des procédés de préparation des dérivés d'acides thiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxyliques, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant des dérivés d'acides thiazolo-
<EMI ID=2.1>
infections bactériennes.
On sait que différents agents antibactériens ont été mis au point, notamment l'acide nalidixique, ainsi que des acides 6-alkyl inférieur-2,3,6,9-tétrahydro-3-alkyl inférieur-2,9-dioxothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxyliques, mais ces composés présentent certains inconvénients. Par exemple, bien que l'acide
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noléine-8-carboxylique exerce une remarquable activité antibactérienne in vitro, il ne possède pas une activité antibactérienne suffisante in vivo.
En conséquence, un objet de la présente invention est de fournir des composés utiles comme agents antibactériens permettant d'éviter les inconvénients des agents antibactériens de la technique antérieure.
Un autre objet de la présente invention est de fournir des composés utiles comme agents antibactériens et également comme produits intermédiaires dans la préparation de composés utiles comme agents antibactériens.
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir des procédés de préparation d'agents antibactériens.
Un autre objet de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un agent antibactérien et un support pharmaceutiquement acceptable.
Ces différents objets de l'invention, ainsi que d'autres ressortiront à la lecture de la description détaillée ciaprès de l'invention.
Suite à des recherches entreprises sur des composés exerçant une puissante activité antibactérienne in vivo et in vitro, on a trouvé que, parmi les différents dérivés d'acides thiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxyliques, les composés répondant
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
alcényle inférieur ou un groupe benzyle, possédaient de façon caractéristique, d'excellentes propriétés pharmacologiques telles qu'une puissante activité antibactérienne in vivo et in vitro, une faible toxicité, une haute concentration dans le sérum et une haute concentration dans les voies urinaires, tandis qu'ils sont utiles pour le traitement des infections bactériennes, en particulier, des infections des voies urinaires.
De même, dans une autre forme de réalisation de l'invention, on a trouvé qu'un composé de formule générale (lll-a) :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
sente un atome d'halogène,. possédait une activité antifongique contre les eumycetes et qu'il était utile non seulement comme agent antifongique contre les eumycetes, mais également comme produit intermédiaire dans la préparation des composés de formule
<EMI ID=9.1>
type représenté dans le schéma réactionnel suivant :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
L'expression !'groupe alkyle inférieur", utilisée dans la présente spécification, désigne un groupe alkyle à chaîne droite contenant 1 à 4 atomes de carbone (c'est-à-dire un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe n-propyle, un groupe n-butyle).
L'expression "groupe alcényle inférieur"; utilisée dans
<EMI ID=12.1>
lisée dans la présente spécification, désigne un groupe alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans sa fraction alkyle, par exemple, un groupe méthylsulfonyle, un groupe éthyl-
<EMI ID=13.1>
nouveaux et ne sont pas décrits dans la littérature ou dans des brevets. Le composé de formule (V-a) :
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
Les différentes étapes décrites ci-dessus sont illustrées plus en détail ci-après :
<EMI ID=16.1>
en utilisant un composé de formule générale (VII) comme matière de départ. Les composée de formule générale (VII) sont des composés connus décrits dans "J. Pharm. Soc. Japan", 71, 1442-1444
<EMI ID=17.1>
brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.659.730.
Etape 1 : Préparation des composés de formule générale (VI)
On peut préparer les composés de formule générale (VI) .
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
d'halogène ou un groupe hydroxy, an faisant réagir un composé de formule générale (Vil) :
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
composé de formule générale (VIII) :
<EMI ID=22.1>
dans laquelle R3 a la signification définie ci-dessus, à une tem-
<EMI ID=23.1>
On peut effectuer la réaction en absence d'un solvant ou en présence d'un solvant approprié inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple, le diméthylformamide, l'acide acétique, un hydrocarbure aromatique (par exemple, le toluène, le benzène, etc.) ou un de leurs mélanges.
On peut utiliser le composé de formule générale (VIIl) en une quantité pratiquement équivalente à celle du composé de formule générale (Vil) .
Lorsqu'on effectue cette réaction dans un solvant, la concentration du composé de formule générale (Vil) dans ce dernier peut être comprise entre environ 5 et 100 gramme % par millilitre, de préférence, entre 10 et 50 gramme % par millilitre.
La durée réactionnelle dépend du composé utilisé; toutefois, elle est généralement comprise entre environ 1 et 20 heures, plus souvent entre 2 et 10 heures. On peut contrôler l'achèvement de la réaction par analyse chromatographique en couche mince (gel de silice G : CHC1-).
<EMI ID=24.1>
(Etape 2A-I)
On peut préparer les composés de formule générale (V) :
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
ou un groupe hydroxy, en chauffant un composé de formule générale
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
posés de formule générale (VI) dans les conditions réactionnelles adoptées et ayant un point d'ébullition élevé. Comme exemples
<EMI ID=29.1>
thyle ou le diphényle. Des concentrations appropriées du composé de formule générale (v) dans le solvant peuvent être comprises entre environ 2 et 20 gramme % par millilitre, de préférence, entre 4 et 15 gramme ,$ par millilitre.
La réaction nécessite généralement une durée d'environ 5 minutes à 2 heures.
<EMI ID=30.1>
(Etape 2A-II)
On peut préparer les composés de formule (IV) :
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
ou un atome d'halogène, tandis que R3 représente un groupe alkyle inférieur, en faisant réagir un composé de formule (v) :
<EMI ID=33.1>
dans laquelle R3 et R4 ont les significations définies ci-dessus, avec un halogénure de phosphore (par exemple, un trihalogénure
de phosphore ou un pentahalogénure de phosphore) ou un oxyhalogénure de phosphore. Parmi les halogénures de phosphore et les oxyhalogénures de phosphore appropriés que l'on peut utiliser lors de cette étape, il y a, par exemple, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore et l'oxychlorure de phosphore, ces composés étant particulièrement préférés.
Un rapport molaire préféré entre l'halogénure de phosphore/oxyhalogénure de phosphore et le composé de formule générale (VI) est d'environ 1:1 à 50:1, un rapport de 2:1 à 15:1 étant particulièrement préféré�- - -
De préférence, on effectue la réaction à une température d'environ 60 à 150[deg.]C en utilisant l'halogénure de phosphore ou l'oxyhalogénure de phosphore en une quantité pratiquement égale ou supérieure (sur une base équivalente) à celle du composé de formule générale (v).
On peut effectuer la réaction en absence d'un solvant ou en présence d'un.solvants approprié inerte dans les conditions réactionnelles. Parmi les solvants appropriés, il y a, par exemple, les hydrocarbures aromatiques (par exemple, le benzène, le toluène, etc.), le chloroforme, le dichloréthane et analogues.
La concentration du composé de formule générale (v) dans le solvant peut se situer entre environ 10 et 50 gramme % par millilitre. La durée réactionnelle est généralement d'environ
30 minutes à 20 heures; toutefois, une durée réactionnelle préférée est comprise entre 1 et 10 heures.
On peut contrôler l'achèvement de la réaction par analyse chromatographique en couche mince (gel de silice G : CHC13). Etape 2 : Préparation des composés de formule générale (IV)
(Etape 2B)
On peut préparer les composés de formule (IV) en faisant
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur et R4 repré-sente un groupe alkyl inférieur-sulfonyle, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, avec un halogénure de phosphore ou un oxyhalogénure de phosphore.
Parmi les halogénures de phosphore et les oxyhalogénures de phosphore expropries que l'on peut utiliser, il y a, par exemple, les trihalogénures de phosphore tels que le trichlorure de phosphore, les pentahalogénures de phosphore tels que le pentachlorure de phosphore et les oxyhalogénures de phosphore tels que l'oxychlorure de phosphore. Un rapport molaire préféré entre l'halogénure de phosphore/oxyhalogénure de phosphore et le compo-
<EMI ID=36.1>
l'halogénure de phosphore ou l'oxyhalogénure de phosphore. Une température réactionnelle appropriée se situe entre environ 30
et 200[deg.]C, de préférence, entre 60 et 150[deg.]C.
En règle générale, on effectue la réaction en présence d'un solvant inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple, dans un hydrocarbure aromatique (par exemple, le benzène,
le toluène, etc.), le chloroforme et le dichloréthane. Toutefois, il n'est pas essentiel d'utiliser un solvant suivant la présente
<EMI ID=37.1>
est d'environ 10 à 50 gramme % par millilitre. La durée réactionnelle peut être comprise entre environ 1 ot 50 heures, de préfé-
<EMI ID=38.1>
Etape 3 : Préparation des composés de formule générale (lll)
On peut préparer les composés de formule générale (lll) :
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
ou un atome d'halogène, R3 représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène, en faisant réagir un composé de formule générale (IV) :
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
dessus, avec un peroxyde.
Parmi les peroxydes appropriés que l'on peut utiliser lors de la réaction, il y a les acides percarboxyliques aliphatiques tels que l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide pertrifluoracétique, l'acide monopermaléique, l'acide monopersuocinique, etc., les acides percarboxyliques aromatiques tels que
<EMI ID=43.1>
réphtalique, l'acide métachloroperbenzoique, etc., de même que les peroxydes inorganiques tels que le peroxyde d'hydrogène, etc.. Parmi ces peroxydes, l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide monopermaléique, l'acide perbenzoïque, le peroxyde d'hydrogène et un de leurs mélanges sont préférés, l'acide monopermaléique étant particulièrement préféré.
On effectue habituellement la réaction à une température comprise entre environ -50 et 150[deg.]C, de préférence, entre -5 et
25[deg.]C.
On peut effectuer la réaction en absence ou en présence d'un solvant inerte approprié mais, de préférence, on effectue
la réaction en présence d'un solvant inerte tel que l'éther diéthylique, le benzène, le dichloréthane, le chloroforme ou l'eau, ou encore dans un acide apparenté ou dans un anhydride du peracide utilisé, par exemple, dans l'acide acétique ou dans l'anhydride acétique lorsqu'on utilise l'acide peracétique comme peroxyde.
On utilise habituellement le peroxyde en une quantité
<EMI ID=44.1>
celle du composé de formule générale (IV). Toutefois, l'emploi d'une importante quantité du peroxyde n'entraîne aucune difficulté sérieuse lors de la réaction.
Un rapport molaire préféré entre le peroxyde et le com-
<EMI ID=45.1>
préférence, de 1 : 1 à 10 : 1.
Lorsqu'on utilise un solvant, une concentration préférée du composé de formule générale (IV) est d'environ 1 à 20 gramme % par millilitre, de préférence, de 2 à 10 gramme % par millilitre.
La durée réactionnelle est habituellement d'environ 10 à. 100 heures, de préférence, de 15 à 50 heures.
<EMI ID=46.1>
un composé de formule générale (III) :
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1> et X représente un atome d'halogène. On effectue cette hydrolyse, de préférence, en utilisant un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un de leurs mélanges, etc. ou encore en utilisant une base telle que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, un. alcoxyde de sodium, etc., dans un solvant approprié tel que l'eau, le méthanol, l'acide acétique ou un de leurs mélanges. On effectue l'hydrolyse à une température comprise à peu près entre la température ambiante et environ 200[deg.]C; toutefois, une température de loin préférée se situe entre 50 et 150[deg.]C.
Les rapports molaires entre la base ou l'acido utilisé et le composé de formule générale (III) sont habituellement d'en-
<EMI ID=49.1>
par millilitre, de préférence, antre 2 et 10 gramme � par millilitre.
La durée réactionnelle est généralement d'environ 1 à
50 heures, de préférence, de 1 à 10 heures.
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1> présente un groupe alkyle inférieur, au lieu du composé de formule R1X, on peut également employer un sulfate de dialkyle inférieur
<EMI ID=53.1>
inférieur.
<EMI ID=54.1>
quantité d'environ 3 à 20 fois, de préférence, de 3 à. 10 fois
(sur une base d'équivalence molaire) celle du composé de formule
<EMI ID=55.1>
d'un solvant approprié mais, de préférence, allé est effectuée dans un solvant tel que l'eau, un alcool (par exemple, le méthanol, l'éthanol, etc.), l'acétone, le toluène, le diméthylformamide, le dioxanne ou un de leurs mélanges.
La réaction se déroule régulièrement en présence d'un accepteur d'acide. Un accepteur d'acide est une substance basique qui, de préférence, forme des sous-produits pouvant être séparés aisément du produit réactionnel désiré. Parmi les accepteurs d'acides appropriés, il y a, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin (par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.), un carbonate de métal alcalin (par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium , etc.), un bicarbonate
<EMI ID=56.1>
de de sodium, etc.), l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium et analogues.
Lorsqu'on utilise un solvant, la concentration du compo-
<EMI ID=57.1>
par millilitre.
On peut effectuer la réaction à une température inférieure à environ 200[deg.]C, mais il est préférable de l'effectuer à une température comprise entre 50 et 120[deg.]C, encore qu'elle se déroule môme à des températures inférieures.
Le rapport molaire entre l'accepteur d'acide et le com-
<EMI ID=58.1>
à 20 : 1, de préférence, de 4:1 à 10 : 1.
La durée réactionnelle est habituellement d'environ 5 à 50 heures, de préférence, de 10 à 30 heures.
<EMI ID=59.1>
(111-a) sont généralement administrées par voie orale, par exemple, sous forme de comprimés, de capsules, d'une poudre, d'une solution, d'une suspension et analogues; toutefois, on peut éventuellement adopter d'autres modes d'administration tels que l'administration par voie intrapéritonéale, par voie sous-cutanée, par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire.
On peut préparer des compositions ou des préparations
<EMI ID=60.1>
ou (lll-a) avec un ou plusieurs diluants ou supports pharmaceutiquement acceptables (par exemple, l'amidon de mais, la gratine,
la gomme adragante, le stéarate de magnésium, le sucrose, le lactose, etc.) et en transformant les compositions ou les préparations d'une manière appropriée en capsules, en comprimée en poudres, en sirops et analogues en adoptant les procédés classiques bien connus dans la technique.
Les dosages appropriés- pour l'administration orale des '
<EMI ID=61.1> Sauf indication contraire, dans les évaluations et les
, exemples ci-après, toutes les parties, tous les pourcentages, tous les rapports et analogues sont en poids. Activité biologique
On compare les activités antibactériennes in vitro avec l'acide 6-éthyl-2,3,6,9-tétrahydro-3-méthyl-2,9-dioxothiazo- lo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylique (appelé ci-après "composé
(D)") et l'acide nalidixique (appelé ci-après "composé (E)") en utilisant le procédé de dilution en tube.
Les résultats obtenus sont indiqués au tableau 1 ci-
<EMI ID=62.1>
"composé (c)") exercent des activités antibactériennes sur les bactéries gram-négatives; en particulier, le composé (A) est aussi actif que le composé (D) et il est plus actif que le composé (E)
in vitro.
Le spectre antibactérien de l'acide 3-benzyl-6-benzyloxy-; 2,3,6,9-tétrahydro-2,9-dioxothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxy- lique (appelé ci-après "composé (B)") est différent de celui des autres composés. Le composé (B) exerce une activité inhibitrice sur les bactéries gram-positives telles que Staphylococcus, Streptococcus, Diplococcus et les autres souches testées.
Le tableau 2 donne les résultats d'études effectuées
<EMI ID=63.1>
de la mucine gastrique à 5 % . On met les composés de test en
<EMI ID=64.1>
administre par voie orale 1 heure et 6 heures après l'infection.
Le composé (A) est plus efficace que le composé (D) pour protéger les souris contre E. Coli n[deg.] 34 et P. Mirabilis
GN 2425, mais le composé (D) n'exerce pas d'activités sur l'organisme testé.
On détermine les concentrations à sec du composé (A)
et du composé (D) dans le sérum chez les souris après l'administration d'une seule dose orale de 50 mg/kg. Les concentrations du composé (A) dans le sérum atteignent une valeur maximale au bout de 1 heure. La valeur maximale pour le composé (A) est environ
12 fois supérieure à celle du composé (D).
On examine également les excrétions urinaires chez des rats à jeun après l'administration d'une seule dose orale de
50 mg/kg. Le composé (A) est supérieur au composé (D) à la fois en ce qui concerne le taux de récupération et la concentration urinaire.
Le composé (A) est excrété dans l'urine environ 7 fois plus rapidement que le composé (D). Les taux de récupération du
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
Tableau 1
Activités antibactériennes in vitro sur des souches classiques
de laboratoire
<EMI ID=67.1>
Tableau 2
Activité in vivo du composé (A) et du composé (D)
<EMI ID=68.1>
Activité antifongique
On teste les activités du 6-oxyde du 2,9-dichloro-
<EMI ID=69.1>
sur les champignons testés. Les concentrations inhibitrices mini- <EMI ID=70.1>
fois plus actif que la griséofulvine in vitro. Toxicité-
Données toxicologiques préliminaires du composé A
�i chez les rats A des rats de sexe femelle de la race Sprague-Dawley-SLC,
<EMI ID=71.1>
1000 à 2000 mg/kg/jour du composé A. A toutes-les doses, le gain du poids du corps diminue légèrement, mais le poids du corps ne diminue pas.. On n'observe aucun symptôme significatif. Lors d'une analyse d'urine on ce qui concerne le pH, la teneur en protéines,
la teneur en glucose, la teneur en cétone et la teneur en sang occulte, on n'observe aucune anomalie. En outre, aux examens macroscopiques, on n'observe aucune découverte anormale.
Les exemples suivants sont donnés afin d'illustrer plus spécifiquement l'invention qui, bien entendu, n'y est nullement limitée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=72.1>
-Pendant 2 heures, on chauffe, à 100 - 110[deg.]C, un mélange de 2,28 g de 6-amino-2-méthylsulfonylbenzothiazole, de 2,16 g <EMI ID=73.1>
formamide.
Par élimination du solvant et recristallisation dans du
<EMI ID=74.1>
jaune pâle d'un point de fusion de 183 - 184[deg.]C.
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=77.1>
aminojbenzothiazole - Etape 1
Pendant 1. heure,.on chauffe, à 120[deg.]C, un mélange de
<EMI ID=78.1>
thylène-malonate de diéthyle et de 30 ml de diméthylformamide.
Par élimination du solvant et recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et de méthanol, on obtient 2,69 g
<EMI ID=79.1>
thiazole sous forme de prismes jaunes d'un point de fusion de
<EMI ID=80.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=81.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=82.1>
léine-8-carboxylate d'éthyle - Etape 2A-I
A 60 ml de "Dowtherm A" , chauffé à 250 - 257[deg.]C, on a-
<EMI ID=83.1>
tes. tout en maintenant la température réactionnelle à 250 -
257[deg.]C. Ensuite, on laisse refroidir le mélange réactionnel.
Par filtration, on recueille les cristaux jaune-brun précipités, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche pour
<EMI ID=84.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=85.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=86.1>
late d'éthyle - Etape 2A-I
A 100 ml de "Dowtherm A" chauffé à 250 - 255[deg.]C, on ajoute 5 g de 2-chloro-6-[bis(2',2'-éthoxycarbonyl)éthénylamino]benzothiazole, puis on agite le mélange pendant 15 minutes tout en maintenant la température à 250 - 255[deg.]C.
Après refroidissement, par filtration, on recueille les cristaux précipités, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 4 g de 2-chloro-9-hydroxythiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux
<EMI ID=87.1>
d'éthyle - Etape 2A-II
Pendant 3 heures, on chauffe à reflux un mélange de
<EMI ID=88.1>
thyle et de 200 ml d'oxychlorure de phosphore. On concentre le mélange réactionnel à un faible volume sous pression réduite et on verse le résidu dans de l'eau glacée, on le neutralise avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la concentre à sec sous pression réduite.
<EMI ID=89.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=90.1>
EXEMPLE 6
<EMI ID=91.1>
8-carboxylate d'éthyle - Etape 2A-II
Pendant 6 heures, on chauffe à reflux un mélange de 3,52 g de 9-hydroxy-2-méthylsulfonylthiazolo[5,4-f]quinoléine-8carboxylate d'éthyle et de 30 ml d'oxychlorure de phosphore.
Après élimination de l'oxychlorure de phosphore en excès sous pression réduite, on ajoute le résidu à de l'eau glacée, on le neutralise avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la concentre sous pression réduite pour ob-
<EMI ID=92.1>
178[deg.]C.
Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol, on obtient des prismes jaune pâle d'un point de fu-
<EMI ID=93.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=94.1>
EXEMPLE
<EMI ID=95.1> quinoléine-8-carboxylate d'éthyle.
EXEMPLE 8
Préparation de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate d'éthyle - Etape 2A-II
<EMI ID=96.1>
trichlorure de phosphore.
On traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 5 pour obtenir le 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine8-carboxylate d'éthyle.
EXEMPLE 9
<EMI ID=97.1>
d'éthyle - Etape 2A-II
Pendant 1 heure, on chauffe à reflux un mélange de 3,09 g de 2-chloro-9-hydroxythiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate d'éthyle, de 20 ml d'oxychlorure de phosphore et de 0,2 g de pentachlorure de phosphore, puis on traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 5 pour obtenir le 2,9-dichlorothiazo-
<EMI ID=98.1>
d'éthyle Etape 2B
Pendant 12 heures, on chauffe à reflux un mélange de
<EMI ID=99.1>
se avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on..-la, concentra sous pression réduite.
On recristallise le produit brut ainsi obtenu dans de
<EMI ID=100.1>
quinoléine-8-carboxylate d'éthyle sous formo d'une poudre jaune pâle.
EXEMPLE 11
<EMI ID=101.1>
d'éthyle - Etape 2B
Pendant 12 heures, on chauffe à reflux un mélange de
<EMI ID=102.1>
thiazole, de 50 ml d'oxychlorure de phosphore et de 100 ml de to- luène.
On traite le mélange obtenu de la même manière qu'à
<EMI ID=103.1>
EXEMPLE 12 Préparation de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate dtéthyle -Etape 2B
Pendant 10 heures, on chauffe à reflux un mélange de
<EMI ID=104.1>
thiazole, de 1,38 g de trichlorure de phosphore et de 50 ml d'oxy-
<EMI ID=105.1>
On traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 10, pour obtenir 2,32 g de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]-
<EMI ID=106.1>
d'éthyle -Etape 2B
Pendant 10 heures, on chauffe à reflux un mélange de <EMI ID=107.1> thiazole, de 2,10 g de pentachlorure de phosphore et de 50 ml d'oxychlorure de phosphore.
On traite le mélange obtenu de la même manière qu'à
<EMI ID=108.1>
d'éthyle - Etape 2B
Pendant 12 heures, on chauffe à reflux un mélange de
<EMI ID=109.1>
benzothiazole et de 100 ml d'oxychlorure de phosphore.
On traite le mélange obtenu de la même manière qu'à
<EMI ID=110.1>
d'éthyle -Etape 2B
Pendant 14 heures, on chauffe à reflux un mélange de 2 g
<EMI ID=111.1>
thiazole et de 40 ml d'oxychlorure de phosphore.
On traite le mélange obtenu de la même manière qu'à
<EMI ID=112.1>
Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol, on obtient des prismes jaune pâle d'un point de fusion de 178 - 179[deg.]C.
Analyse élémentaire :
<EMI ID=113.1>
EXEMPLE 16
Préparation de 6-oxyde de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine- 8-carboxylate d'éthyle -Etape 3
Pendant 55 heures, on agite, à 0 - 5[deg.]C, un mélange de
<EMI ID=114.1>
lution aqueuse de carbonate de sodium à 5 % On agite le mélan- ge obtenu pendant 30 minutes.
On sépare le chloroforme du mélange, on le lave et on
le concentre à sec sous pression réduite, pour obtenir un solide jaune. On lave le produit ainsi obtenu avec de l'acétate d'éthy-
<EMI ID=115.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=116.1>
EXEMPLE 17
Préparation de 6-oxyde de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine-8carboxylate d'éthyle - Etape 3
A une température de 0 - 5[deg.]C, pendant 30 minutes, on agite un mélange de 4,5 g d'anhydride maléique, de 1,56 g d'une so- lution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 35 % et de 80 ml de chloroforme, puis on y ajoute 1 g de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate d'éthyle.
<EMI ID=117.1>
48 heures, on sépare la couche de chloroforme du mélange, on la lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 % et de l'eau et on la concentre à sec sous pression réduite pour obtenir un solide jaune. On lave le produit ainsi obtenu avec de l'acé-tate d'éthyle et l'on obtient 0,90 g de 6-oxyde de 2,9-dichloro-
<EMI ID=118.1>
quinoléine-8-carboxylate d'éthyle - Etape 3
Pendant 30 minutes, à une température de 0 - 5[deg.]C, on agite un mélange de 5,4 g d'anhydride maléique, de 5,4 g d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 35 � et de 200 ml de chloroforme. Au mélange obtenu, on ajoute 3,7 g de 9-chloro-2méthylsulfonylthiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate d'éthyle et l'on agite le mélange à 0 - 5[deg.]C pendant 50 heures.
On traite le mélange réactionnel ainsi obtenu de la même manière qu'à l'exemple 9, pour obtenir 2,78 g de 6-oxyde de 9-chlo-
<EMI ID=119.1>
Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on obtient des prismes jaunes d'un point de fusion de 222[deg.]C (décomposition).
Analyse élémentaire :
<EMI ID=120.1>
EXEMPLE 19
Préparation d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6-hydroxy-2,9-dioxothiazo-
<EMI ID=121.1>
Après avoir traité le mélange avec du charbon, on règle le mélange réactionnel à un pH de 1 - 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré.
<EMI ID=122.1>
pur ayant un point de fusion supérieur à 300[deg.]C. (Rendement : 97 %).
Analyse élémentaire :
<EMI ID=123.1>
EXEMPLE 20
Préparation d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6-hydroxy-2,9-dioxothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylique - Etape 4
<EMI ID=124.1>
14,8 g de 6-oxyde de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine-8carboxylate d'éthyle et de 350 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde
<EMI ID=125.1>
On traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 19 pour obtenir 12 g d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6-hydroxy-
<EMI ID=126.1>
EXEMPLE 22
<EMI ID=127.1>
Pendant 19 heures, on agite à la température ambiante
(environ 20 - 30[deg.]C) un mélange de 1 g d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-
<EMI ID=128.1>
de 15 ml d'eau, de 5 ml de méthanol et de 2,3 g d'iodure de méthyle, puis on ajoute 1 g d'iodure de méthyle au mélange. On agite le mélange obtenu à une température d'environ 50 - 60[deg.]C pendant 7 heures.
Au terme de la réaction, on élimine l'iodure de méthyle en excès et le solvant par distillation sous pression réduite. On règle le résidu à un pH de 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré, puis on chauffe à 90 - 100[deg.]C pendant 1 heure, tout en agitant.
Après avoirxefroidi le mélange réactionnel obtenu, par filtration, on recueille 1,03 g de cristaux blancs qui ont précipité et on les recristallise dans du diméthylformamide pour obtenir l'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6-méthoxy-3-méthyl-2,9-dioxo-
<EMI ID=129.1>
les incolores ayant un point de fusion supérieur à 300[deg.]C. Analyse élémentaire :
<EMI ID=130.1>
EXEMPLE 23
<EMI ID=131.1> <EMI ID=132.1>
méthyle. On agite le mélange obtenu à 30 - 35[deg.]C pendant 6 heures et en outre pendant 12 heures à la température ambiante.
Au terme de la réaction, on traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 22, pour obtenir l'acide
<EMI ID=133.1>
quinoléine-8-carboxylique pur.
EXEMPLE 24
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
de 20 ml d'eau et de 7 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte
<EMI ID=136.1>
60[deg.]C pendant 6,5 heures, tout en agitant.
Après avoir éliminé le méthanol par distillation, on règle le résidu à un pH de 1 par addition d'acide chlorhydrique 6 N et on agite le résidu pendant 1 heure à 90 - 100[deg.]C.
Après refroidissement. par filtration, on recueille
<EMI ID=137.1>
quinoléine-8-carboxylique pur sous forme d'aiguilles blanches d'un point de fusion de 253 - 255[deg.]C (décomposition). (Rendement :
<EMI ID=138.1>
Analyse élémentaire
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 25
<EMI ID=140.1>
dioxothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylique - Etape 5
A un mélange de 1 g d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6-hydroxy-
<EMI ID=141.1>
et de 7 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte 2,77 g de bromure de benzyle et l'on agite le mélange à la température ambiante pendant 44 heures.
Après élimination du méthanol par distillation, on règle le résidu à un pH de 1 par addition d'acide chlorhydrique 6 N et on chauffe le mélange à 90 - 100[deg.]C pendant 1 heure, tout en agitant
On refroidit le mélange réactionnel obtenu et, par filtration, on recueille les cristaux précipités. On recristallise les cristaux bruts obtenus dans un mélange de chloroforme et de méthanol pour obtenir 0,42 g d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6benzyloxy-
<EMI ID=142.1>
forme d'aiguilles blanches d'un point de fusion de 245 - 246[deg.]C.
Analyse élémentaire s
<EMI ID=143.1>
Dans la spécification ci-dessus, les sels pharmaceutique� ment acceptables des composés de l'invention sont des sels de métaux alcalins, de préférence, des sels de sodium et de potassium.
Bien que l'invention ait été décrite en détail et en se référant à ses formes de réalisation spécifiques, l'homme de mé-
<EMI ID=144.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
alcényle inférieur ou un groupe benzyle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.